JPH11513387A - スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビター - Google Patents
スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビターInfo
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Abstract
(57)【要約】
新規なスクシンイミド類およびマレイミド類は、腫瘍壊死因子αやホスホジエステラーゼの抑制剤であり、悪液質、内毒素ショック、レトロウイルス複製、喘息および炎症性状態減少させるために使用される。代表的な実施態様は、メチル３−（３’、４’、５’、６’−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３’’、４’’−ジメトキシフェニル）プロピオネートである。
Description
【発明の詳細な説明】
スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビター発明の背景
本発明は、哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少させる方法および哺乳動
物におけるホスホジエステラーゼを抑制する方法およびこれに有用な化合物およ
び組成物に関するものである。
ＴＮＦα、または腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)は、種々の免疫
刺激剤に応答する単核食細胞により主として放出されるサイトカイン（cytokine
）である。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、
凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応
答(acute phase response)を引き起こす。
過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらと
しては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、
ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャ
ウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１
９９０年）］；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６
９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respirato
ry Distress Syndrome)（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／
ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory
Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５
）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸
液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変
化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ
(Arch．Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
ＴＮＦαは、活性化すると白血球が骨吸収活性を生じさせることが知られてい
る関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはＴ
ＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)
ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョ
ンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１
４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαは、破骨細胞の形成及び活性化の
刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによって、イン ビトロ(in
vitro)およびイン ビボ(in vivo)で、骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害するこ
とが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの
、疾患との最も強固な関連（link）は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産
生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシ ティッ
シュー イント（ユーエス）（Calci.Tissue Int.(US)）、４６（Ｓｕｐｐｌ．
）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦ
αレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holle
r)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］
。
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な
超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併
症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および
急性マラリア発作の患者の予後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イ
ングル ジェー メド(N．Engl．J．Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５
９１（１９８９年）］。
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割
を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の
病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マウスにおいてシ
リカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pign
et)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：頁２４５〜２４７（１９９０年）］。（
血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産
生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビ
ッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３
）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者から
の肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して、大量
のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェ
ー ラボ クリン メド(J．Lab．Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（
１９９０年）］。
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再
灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主
な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２
６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子で
ある凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタ
ンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウ
ンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherr
y)ら、ジエー セル バイオル(J．Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７
７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、
以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック
(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患にお
ける組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有
している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（
ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion mole
cule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重
要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)、１３５（１
）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
さらに、ＴＮＦαは、ＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な
活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショ
ル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１
９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl
．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブ
ラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェ
ー イムノル(J．Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポー
ル(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Retrovir
us)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全
ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶは、少なくとも
三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が
同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患
者には重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へ
のＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２
等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィ
ルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により
仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、
Ｔリンパ球は、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように
、活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦα
は、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が
仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。
したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生
を防止(prevention)、制御、または阻害(inhibition)することによる等のサイト
カイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の活性化の維持
の制限が促進される。
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞も、ま
たＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィル
スの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する
［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチア
イブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopat
hogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology)、５７（１９８９年）
］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージ
におけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロッ
ク ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８
４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止、制御、ないし
阻害は、Ｔ細胞に関して、前述したのと同様に、ＨＩＶの進行を制限するのを補
助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性
化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質におい
て発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボ
ーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠か
ら、ＴＮ
Ｆα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩ
Ｖ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(Iatent HIV)のＨＩＶウィル
スの複製は、ＴＮＦαにより誘導される［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS
)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに
関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞質中に見出された遺伝子調節タンパク
質（ＮＦκＢ）を活性化できることから示唆され、この遺伝子調節タンパク質は
ウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する
［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９
８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦα
の上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの
産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.)
、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。
ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、イ
ンフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウ
ィルスによる感染に種々の役割を果たしている。
したがって、（例えば、本発明の化合物で処理することにより）ＴＮＦαの産
生または作用を防止、制御、または阻害することは、数多くの炎症性、感染性、
免疫学的または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測される。これらとし
ては、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodyn
amic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischem
ic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、う
っ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft r
ejectio
n)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウ
マチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線に
よる損傷(radiation damage)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキ
サメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモ
ノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュートラー(Beutler)ら、サイエ
ンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１
３８３号］。
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleio
tropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)
、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状
態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではな
いがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でも
あると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol
．Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナシ
ョル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４
〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０
、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン
デフィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immune Deficiency Syndrome)、
１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド
バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９３
年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオ
フィズ レス
コミュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７
０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem．
Mol．Bio．Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shak
hov)ら、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロ
ック ナショル アカデ サイユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１
９９０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害又は活
性化は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介
して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のＮＦκ
Ｂの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関
節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック
、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍
性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤ
Ｓ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。
ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciproca
l feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦα
およびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、どのようにして
本発明の化合物がＴＮＦα、ＮＦκＢまたは両者のレベルを調節するかはこの時
点では不明である。
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状モノホスフェート（ｃＡＭＰ
）のレベルによって仲介されうる。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症
性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(C
heng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９
）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は、
炎症性白血球の活性化
及びその後に生じる炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また
、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
ｃＡＭＰの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオ
チドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称する同位酵素群によるｃＡＭＰの破壊
である（Beavo and Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150−155,1990）。Ｐ
ＤＥ群には７種の既知のものがある。例えば、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は炎症メ
ディエイターの放出の阻害及び気道の平滑筋の弛緩双方に特に有効であることが
認められる（Verghese，et al.，Journal of Pharmacology and Experimental T
herapeutics，272(3)，1313-1320,1995）。したがって、ＰＤＥ ＩＶを特異的
に阻害する化合物は、心臓血管または抗血小板効果などの望ましくない副作用を
最小限に抑えつつ炎症の望ましい阻害及び気道の平滑筋の弛緩を示す。現在使用
されるＰＤＥ ＩＶ阻害剤では、許容できる治療投与量における選択的な作用が
不足する。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ ＩＩＩ及びＰＤＥ
ＩＶの阻害に、並びにそれにより仲介される病気の状態の処置に有用である。詳細な記述
本発明は、ここでより詳細に説明されたクラスの非ポリペプチドイミド類がＴ
ＮＦαの活性を阻害するという発見に基づくものである。
本発明は、次式で表される化合物に関する：
ただし、式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−または−ＣＯ−；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、（ｉ）非置換または一又は二以上の炭素原子１〜
１０のアルキル基またはフェニル基で置換されたエチレン，（ii）炭素原子１〜
１０のアルキル基及びフェニル基よりなる群からそれぞれ他から独立に選ばれた
二つの置換基で置換されたビニレン、または（iii）非置換のまたはニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ
、アセチル、非置換または炭素原子１〜３のアルキル基で置換されたカルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜
１０のアルキル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、ノルボルニル、フェニルまた
はハロ（halo）よりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくはそれ以上の置
換基で置換された炭素原子５〜１０の二価のシクロアルキルまたはビシクロアル
キル；
Ｒ4は、（ｉ）炭素原子４〜８の直鎖または分岐非置換アルキル、（ii）非置
換またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ
、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０の分岐、直鎖またはシクロアル
キル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群からそれ
ぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換された炭素原子５〜１０の
シクロアルキル、
（iii）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ
、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０のアルキル、炭素原子１〜１０
のアルコキシ、炭素原子３〜１０のシクロアルキル、炭素原子３〜１０のシクロ
アルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もし
くは二以上の置換基で置換されたフェニル、または（ｉｖ）非置換またはニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポ
キシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ
、置換アミノ、炭素原子１〜１０のアルキル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、
フェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の
置換基で置換された、Ｎ，ＯまたはＳから独立に選ばれた一もしくはそれ以上の
ヘテロ原子を含む炭素原子４〜１０のヘテロ環；および
Ｒ5は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＸ、炭素原子１〜５のアルキル、アリ
ール、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2アリールまたは−ＣＨ2ＯＨ；
ここで、ＸはＮＨ2、ＯＨ、ＮＨＲ、ＲまたはＯＲ6、
ただし、Ｒは低級アルキル；および
Ｒ6はアルキルまたはベンジルである。
ここで使用された用語「アルキル」は、一価の飽和分岐又は直鎖の炭化水素鎖
を示す。その他の記載がなければ、かかる鎖は、炭素原子１〜１８である。アル
キル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデ
シル、ヘプタデシル、
オタタデシルなどがある。「低級」で表された場合には、アルキル基は、１〜６
の炭素原子を含む。同じ炭素含量は、親の用語「アルケン」や「アルコキシ」な
どの派生用語にも適用される。
ここで使用された用語「シクロアルキル（または環状アルキル）は、一価の飽
和環状またはビシクロ炭化水素鎖を示す。その他の記載がなければ、かかる鎖は
１〜１８の炭素原子を含む。かかるシクロアルキル基の代表例には、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル
、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサ
デシル、シクロヘプタデシル、シクロオクタデシル、環状テルペン類などが挙げ
られる。「低級」で示されるときは、シクロアルキル基は３〜６の炭素原子を持
つ。同じ炭素含量は、親用語「シクロアルカン」や「シクロアルコキシ」などの
派生用語にも適用される。
ここで使用される用語「置換アミノ」は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子１〜１０のアルキ
ル、炭素原子１〜１０のアルコキシ又はフェニルよりなる群からなり、それぞれ
独立に選ばれた１もしくは二以上の置換基を有する一価アミンを示す。
本発明の代表的な化合物には、次の化合物が含まれる：
メチル３−スクシニミジル−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート、
メチル３−スクシニミジル−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオ
ネート、
メチル３−スクシニミジル−（３−シクロペントキシ−４−メトキシフ
ェニル）プロピオネート、
エチル３−スクシニミジル−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート、
メチル３−スクシニミジル−（４−メトキシフェニル）プロピオネート、
メチル３−（シス−１，２，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロピオネート、
３−（シス−１，２，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３，４−ジ
メトキシフェニル）プロピオンアミド、
メチル３−（シス−１，２，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３，
４−エトキシフェニル）プロピオネート、
エチル３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−（３，４−エトキシフェ
ニル）プロピオネート、
プロピル３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−（３−シアノフェニル
）プロピオネート、
エチル３−（４’−アミノ−シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−（３，４
−ジメトキシフェニル）プロピオネート、
３−（４’−アミノ−シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）プロピオニトリル、
エチル３−マレイミド−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート、
３−マレイミド−３−（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオンアミド、
メチル３−（４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート、
メチル３−（３−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−
（３，４−ジエトキシフェニル）プロピオネート、
メチル３−（３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオネート、
メチル３−（３−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオネート、および３−（３−アミノ−
３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３−ヒドロキシフェニル
）プロピオニトリル。
最初の好ましいサブクラスは、Ｒ4がアリール、Ｒ5がＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＮ
またはＣＨ2ＣＯＮＨ2である化合物である。
化合物は、資格を得た専門家の指示もと、ＴＮＦαの好ましくない効果を抑制
するために使用できる。化合物は、単独で又は処置の必要性に応じて抗生物質、
ステロイドなどのその他の治療剤と組み合わせて、経口、直腸からまたは非経口
で、哺乳動物に投与できる。経口投与形態には、錠剤、カプセル、糖衣剤、類似
系の圧縮された製薬形態が含まれる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含有する等張性
食塩溶液は、非経口投与であって筋肉内、鞘内、静脈内および動脈内ルートの投
与に使用できる。直腸投与は、ココアバターのような従来の坦体から形成された
座剤類を用いて行うことができる。
投与量レジメは、具体的な指示、患者の年齢、体重、および一般的な物理的な
状態および必要な応答を滴定（titrate）すべきであるが、一般に、投与量は、
単独で又は複数の日々の投与に必要なときに約１〜約５００ｍｇ／日である。一
般的に、初期の処置レジメは、本発明の化合物によってその他のＴＮＦα仲介疾
病状態に対するＴＮＦα活性との干渉に有効な公知のもからコピーできる。処置
されたそれぞれは、Ｔ細胞数、およびＴ４／Ｔ８の比率、および／またはリバー
ス転写酵素またはウイルスタンパク質のレベルなどのウイルス血症の測定、およ
び／または悪液質又は筋肉退化などの問題と関連したシトキン仲介疾病の進行に
ついて定期的にチェックされる。通常の処置レジメ後に効果が見られないときに
は、投与されたシトキン活性干渉剤の量を、例えば一週間に５０％まで増加させ
る。
本発明の化合物は、ウイルス感染、例えばヘルペスウイルスまたはウイルス性
結膜炎などによって引き起こされるものなどの過度のＴＮＦα産生によって、仲
介または激化された局所疾病状態の処置または予防において、局所的に使用でき
る。
化合物は、ＴＮＦα産生の防止又は阻害に必要なヒト以外に、哺乳動物獣医学
の処置においても使用される。動物において処置、治療又は予防のためのＴＮＦ
α仲介疾病には、上記のような疾病状態、特にウイルス感染が含まれる。例には
、ネコ免疫欠損ウイルス、ウマ感染アネミア（anaemia）ウイルス、ヤギ関節炎
ウイルス、ビスナウイルスおよびヒツジの慢性進行性肺炎、及びその他のレンチ
ウイルスがある。
ある種のこれらの化合物は、キラリティの中心を持っており、光学異性体とし
て存在できる。これらの異性体のラセミ化合物及びここの異性体自体、および二
つのキラル中心がある場合にはジアステレオ異性体は、本発明の範囲内である。
ラセミ化合物はそのまま使用でき、またはキラル吸収剤を用いるクロマトグラフ
ィーによって機械的に個々の異性体に分離できる。もしくは、個々の異性体は、
キラル形態で調製でき、または１０−樟脳スルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳
酸、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、マリック酸、ピロリドン−５−
カルボン酸などの個々の鏡像体などのキラル酸を用いて塩を形成させ、その後溶
解塩基の一つ又は双方を遊離させ、任意にその他を実質的に含まないいずれか又
は双方を、すなわち光学純度＞９５％を有するものを得るために、そのプロセス
を繰り返すことによって化学的に分離できる。
これらの化合物によって、ＴＮＦαの産生の防止又は阻害は、その分
野において公知の方法を用いて都合よく検定できる。例えば、ＬＰＳ刺激ＰＢＭ
ＣにおけるＴＮＦα阻害アッセイは次に様に行われる：
ＰＢＭＣ単離：通常のドナーからのＰＢＭＣは、フィコリ−ハイパクー（Fico
ll-Hypaque）密度遠心分離によって得られた。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍ
Ｍ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレ
プトマイシンを備えるＲＰＭＩで培養した。
ＰＢＭＣ縣濁液：薬剤をＤＭＳＯ（Sigma Chemical）に溶解させ、さらに希釈
を補足ＲＰＭＩ中で行った。ＰＢＭＣ縣濁液中の薬剤の存在または不存在下にお
ける最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５重量％であった。薬剤は、５０μｇ／ｍＬか
ら始めるセミｌｏｇ希釈において検定した。薬剤は、ＬＰＳの添加の１時間前に
、９６ウエル板のＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に加えた。
細胞刺激：薬剤の存在または不存在下においてＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）
は、サルモネラ ミネソタ（Salmonella minnesota）Ｒ５９５（List Biologica
l Labs，Campbell，CA）からの１μｇ／ｍＬのＬＰＳで処置して刺激した。細胞
を、その後３７℃において１８〜２０時間インキュベートした。上澄みを収穫し
、直ちにＴＮＦαレベルを検定し、または検定するまで−７０℃で凍結保存した
（４日以内）。
サイトカイン決定：上澄みにおけるＴＮＦα濃度は、製造業者の指示に従って
ヒトＴＮＦαエリザキット（ENDOGEN，Boston，MA）により決定した。
化合物は、イミド類の調製用に一般的に公知の方法を用いて調製できる。一般
的な反応機構は、次式で示される：
次の実施例は、さらに本発明の性質を代表するために役立つものであるが、本
発明の範囲を限定するものとすべきではなく、その範囲は添付請求の範囲によっ
てのみ特定される。
実施例１
Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−カルボメトキシ−メタン］−
３−カルボキシプロピオンアミド{N-[1-(3,4-dimethoxypheny 1)-2-carbomethox
y-methane]-3-carboxypropionamide}
塩化メチレン（２０ｍｌ）における無水コハク酸（０．５０ｇ、５．０ミリモ
ル）及び３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル
塩酸塩[methyl 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pro
pionate hydrochloride]（１．３８ｇ、５．０ミリモル）の懸濁液に、トリメチ
ルアミン（０．７５ｍｌ、５．４ミリモル）を加え、３〜４分すると、この混合
物は均質になった。この溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ
（５％メタノール／塩化メチレン、ＵＶ、Ｉ2）によってモニターしたところ、
生成物及び出発材料は同じＲｆ値を有していたが、出発材料はヨードで暗い黄色
に染まっていた。この溶液を、５Ｎ塩酸水溶液（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）
で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮す
ることによって、白色泡末として以下の生成物を１．２ｇ（７０％）得た：1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７
２（ｍ，３Ｈ），５．９３−５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．７１（ｍ，２Ｈ）
，２．７６−２．３９（ｍ，４Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７６．２，
１７１．８，１７１．４，１４９．０，１４８．５，１３２．８，１１８．２，
１１１．２，１０９．９，５５．９，５５．８，５１．９，４８．６，３９．８
，３０．７，２９．５。
メチル ３−スクシニミジル−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート
[methyl 3-succinimidyl-(3,4-dimethoxyphenyl)propionate]
無水酢酸（８ｍｌ）におけるＮ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−カルボメトキシ−メタン］−３−カルボキシプロピオンアミ
ド（０．６１ｇ、１．８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．９ミ
リモル）の混合液を３０分間還流した。反応の進行をＴＬＣ（１０％メタノール
／塩化メチレン、ＵＶ）によってモニターしたところ、３０分後に終了した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、１５分間撹拌
した。この混合物をエーテル（２５ｍｌ）に抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水
溶液（２５ｍｌ）、かん水（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）及びか
ん水（１０ｍｌ）で順次洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で濃縮することによって、褐色の油として以下の粗製産物を０．３６ｇ得
た。この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エ
チル／塩化メチレン）で精製することにより、油として０．２３ｇ（４０％）の
生成物を得、これを冷凍した後、白色固体に凝固させた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）δ７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７４（ｍ，１Ｈ），
５．６８−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ
），３．８３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．
０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７
７．１，１７１．１，１４８．９，１４８．８，１３０．５，１２０．５，１１
１．３，１１０．９，５５．９，５５．８，５１．９，５１．４，３４．８，２
７．９；Ｃ16Ｈ19ＮＯ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，５．
９６；Ｎ，４．３６，実測値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．９８；Ｎ，４．２６。
実施例２
メチル ３−（シス−１，２，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３
，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート[methyl 3-(cis-1,2,5,6-tetrahydr
ophthalimido)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionate]
２０ｍｌの酢酸におけるシス−１，２，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物
(cis-1,2,5,6-tetrahydrophthalic anhydride)（０．７６ｇ、５．０ミリモル）
、３−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩
[methyl 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionate hydrochloride]（１．３
８ｇ、５．０ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．４１ｇ、５．０ミリモル）
の窒素下で撹拌された混合液を、２０時間加熱して還流した。冷却された反応混
合液を真空中で濃縮し、残留物を２０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、さらに２０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウムを少しずつ添加して、得られた混合物を３０分間撹
拌した。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮することに
よって、油として粗製産物を得た。この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、１／９ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、固体
として以下のメチル ３−（シス−１，２，５，６−テトラヒドロフタルイミド
）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネートを０．８５ｇ（４６％
）を得た：融点：１００〜１０１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ
７．００（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０
，５．
９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．８５（ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ3），３．６２（ｄｄ，
Ｊ＝１０．０，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．
１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．
６２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ１８０．０，１７９．７，１７０．３，１４８．８，
１３０．６，１２７．６，１２７．５，１２０．１，１１１．０，１１０．８，
５５．８，５５．８，５１．８，５１．４，３８．８，３５．３，２３．５，２
３．４；ＴＬＣ（１／９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，ＵＶ）Ｒｆ＝０．３４；Ｃ20
Ｈ23ＮＯ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，６．２１；Ｎ，３
．７５，実測値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，６．１９；Ｎ，３．６８。
実施例３
メチル ３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）プロピオネート[methyl 3-(cis-hexahydrophthalimido)-3-(3,4-dime
thoxyphenyl)propionate]
２０ｍｌの酢酸における１，２，５，６−ヘキサヒドロフタル酸無水物(1,2,5
,6-hexahydrophthalic anhydride)（０．７７ｇ、５．０ミリモル）、３−アミ
ノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（１．３８
ｇ、５．０ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．４０ｇ、４．９ミリモル）の
窒素下で撹拌された混合液を、２０時間加熱して還流した。冷却された反応混合
液を真空中で濃縮し、残留物を２５ｍｌの塩化メチレンで希釈し、さらに２５ｍ
ｌの飽和重炭酸ナ
トリウムを少しずつ添加して、得られた混合物を３０分間撹拌した。有機相を分
離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮することによって、油として粗製産物を
得た。この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１／９ Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、固体として以下のメチル ３−（
シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
ピオネートをわずかに黄色がかった白色の固体（ワックス）として０．７２ｇ（
３８％）を得た：融点：９２．５〜９５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）
δ７．０２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．６５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），５．５６（ｄｄ
，Ｊ＝５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ ＣＨＮ），３．８６（２ｓ，６Ｈ，２ＯＣ
Ｈ3），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ
，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ ＣＨ
ＣＯ），２．７７（ｍ，２Ｈ，橋頭Ｈｓ），１．８７−１．５５（ｍ，４Ｈ），
１．５−１．２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ）δ１７９．
５，１７９．４，１７１．１，１４８．９，１４８．８，１３０．９，１２０．
１，１１１．０，１１０．９，５５．９，５５．８，５１．８，５１．０，３９
．６，３５．２，２３．６，２３．５，２１．６；ＴＬＣ（１／９ ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン，ＵＶ）Ｒｆ＝０．３６；Ｃ20Ｈ25ＮＯ6に関する分析計算 理論値
：Ｃ，６３．９９；Ｈ，６．７１；Ｎ，３．７３，実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ
，６．８１；Ｎ，３．６１。
実施例４
メチル Ｎ−（マレイン酸）−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェ
ニル）プロピオネート[methyl N-(maleic acid)-3-amino-3-(3',4'-dimethoxyph
enyl)propionate]
塩化メチレン（２０ｍｌ）における３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキ
シフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩[methyl )-3-amino-3-(3',4'-dimethoxy
phenyl)propionate hydrochloride]（１．３８ｇ、５．００ミリモル）、及び無
水マレイン酸（０．４９ｇ、５．０ミミリモル）の撹拌懸濁液に、０．７５ｍｌ
のトリエチルアミン（５．４ミリモル）を添加した。１時間後、この反応混合物
を０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫
酸ナトリウム）し、濃縮することによって、白色泡末として以下の生成物を１．
５９ｇ（９４％）得た：1Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ6，２５０ ＭＨＺ）δ１４
．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５
−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６
（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ
），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ）；13
Ｃ（ｄｍｓｏ−ｄ6，２５０ ＭＨＺ）１７０．４，１６５．９，１６４．２，
１４８．７，１４８．２，１３３．２，１３２．４，１３１．３，１１８．６，
１１１．６，１１０．６、５５．５，５１．１，４９．７。
メチル ３−マレイミド−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオネート
[methyl 3-maleimido-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionate]
７．５ｍｌの無水酢酸におけるメチル Ｎ−（マレイン酸）−３−アミノ−３
−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロピオネート（１．０ｇ、１．５ミリ
モル）及び酢酸ナトリウム（１．４８ミリモル）の混合液を室温で２時間撹拌し
た後、２０分間加熱して還流した。冷却された（１０℃）反応混合液を５０ｍｌ
の氷水中に注ぎ入れ、１５分間撹拌した後、５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出
した。エーテル層を重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）及びかん水（２０ｍｌ）で順
次洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮することに
よって、明るい褐色の油が得られ、さらにこれをフラッシュクロマトグラフィー
（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）で精製することにより、ワック
スとして以下の生成物を０．４７ｇ（５０％）得た：融点：７５〜７６℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ6，２５０ ＭＨＺ）δ７．０２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），
６．８０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．６４（ｓ，２Ｈ，ビニル），３．８７（ｓ，
３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ，ＣＯ2Ｃ
Ｈ3），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ（ｄｍｓｏ
−ｄ6，２５０ ＭＨＺ）：１７０．９，１７０．５，１４９．０，１４８．９
，１３４．０，１３１．０，１２０．１，１１１．０，１１０．９，５５．９，
５５．８，５１．９，５０．７，３５．９。Ｃ16Ｈ17Ｎ1Ｏ6に関する分析計算
理論値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，５．３７；Ｎ，４．３９，実測値：Ｃ，６０．１
８；Ｈ，５．４０；Ｎ，４．３２。
実施例５
メチル ３−（３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３，４−
ジメトキシフェニル）プロピオネート[methyl 3-(3,4,5,6-tetrahydrophthalimi
do)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionate]
酢酸（１０ｍｌ）における３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物(3,4
,5,6-tetrahydrophthalic anhydride)（０．３８ｇ、２．５ミリモル）及び３−
アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩[methy
l 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionate hydrochloride]（０．６９ｇ、
２．５ミリモル）の撹拌懸濁液に、酢酸ナトリウム（０．２１ｇ、２．５ミリモ
ル）を添加した。この懸濁液を窒素下で一晩還流した。酢酸を真空中で除去する
ことにより、オレンジ色の油を得、これを水（５ｍｌ）中に吸収させて、ｐＨを
重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて７に調節した。得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した（３×２０ｍｌ）。混合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油として０．６２ｇの粗製
産物を得た。この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５
％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた固体を真空中で乾燥するこ
とにより、薄黄色の固体として以下の生成物を０．２２ｇ（２３％）を得た：1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．
７５（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），
３．８５
（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．
２３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１
．６４（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７１．１，１７０．８，
１４８．９，１４８．７，１２０．１，１１１．２，１１０．９，５５．９，５
５．８，５０．４，３６．１，２１．２，１９．９；Ｃ20Ｈ23ＮＯ6に関する分
析計算 理論値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，６．２１；Ｎ，３．７５，実測値：Ｃ，
６４．２５；Ｈ，６．１０；Ｎ，３．７０。
実施例６
メチル ３−（３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−３−（３’−エ
トキシ−４’−メトキシフェニル）プロピオネート[methyl 3-(3,4,5,6-tetrahy
drophthalimido)-3-(3'-ethoxy-4'-dimethoxyphenyl)propionate]
３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物（０．６１ｇ、４．０ミリモル
）及び３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
メチル[methyl 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propionate]（１ｇ、４
ミリモル）を５分間撹拌、溶融した。溶融液体を冷却した。得られた粗製産物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチレン）
で精製することにより、０．７８ｇの若干不純物を含む固体を得た。固体を再結
晶化（ヘキサン／酢酸エチル）することにより、以下の生成物を０．６ｇ（３９
％）を得
た：融点：１０４．５〜１０６．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０９−
６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ
＝６，９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３
Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６Ｈｚ，１Ｈ）
，３．１４（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，４Ｈ
），１．８３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７１．１，１７０．８，１４８．９，１４８．１
，１４１．４，１３１．５，１２０．０，１１２．５，１１１．２，６４．３，
５５．８，５１．８，５０．３，３６．１，２１．２，１９．９，１４．７；Ｃ21
Ｈ25ＮＯ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，６．５０；Ｎ，
３．６２，実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．５０。
実施例７
１−（３，４，５，６−テトラヒドロフタルイミド）−１−（３’−エトキシ−
４’−メトキシフェニル）プロパン[1-(3,4,5,6-tetrahydrophthalimido)-1-(3'
-ethoxy-4'-methoxyphenyl)propane]
３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物（０．８ｇ、５．０ミリモル）
及び１−（３’−エトキシ−４’−メトキシフェニル）プロピルアミン[1-(3'-e
thoxy-4'-methoxyphenyl)propylamine]（１ｇ、５．０ミリモル）を５分間撹拌
、溶融した。溶融液体を冷却した。得られた粗製産物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、２％酢酸エチ
ル／塩化メチレン）で精製することにより、０．６ｇ（３５％）の生成物を油と
して得、これをゆっくり凝固させた：融点：５１．５〜５６．５℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ７．１６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７１（ｍ
，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．０９（ｍ，６Ｈ），１
．８９−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７１．１，１
４８．６，１４７．９，１４１．１，１３２．７，１２０．４，１１２．７，１
１０．９，６４．２，５６．１，５５．７，２４．６，２１．２，１９．８，１
４．７，１１．５；Ｃ20Ｈ25ＮＯ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，６９．９５
；Ｈ，７．３４；Ｎ，４．０８，実測値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，７．１１；Ｎ，
４．０７。
実施例８
各々５０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活
性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び
デンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この
懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する
。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造
粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通
し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例９
各々１００ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。
次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を
混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍ
ｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を
加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ
幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形
成する。
実施例１０
各々７５ｍｇの活性成分を含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)
。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒
して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッ
シュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分、グリシン及びサッカリンを注意深く
混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、
全てをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約
１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例１１
各々１０ｍｇの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性成分、
ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合
する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの
水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを
粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物
を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、
両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を
形成する。
実施例１２
各々１００ｍｇの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-fil
led capsule)は以下のようにして調製できる：
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して活性成分中に篩
入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０
．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最
後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さ
らに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カ
プセル中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
実施例１３
０．２％注射または輸液用溶液または縣濁液は、例えば、以下のように調製で
きる：
活性成分を１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過するかまたは
１００ｍｌの水中にスラリー化する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００
ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０また
は２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプルに
入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇの活性成分を含有する）。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ
31/40 31/40
６０６ ６０６
Ｃ０７Ｄ 207/444 Ｃ０７Ｄ 207/444
209/48 209/48 Ｚ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ミュラー，ジョージ，ダブリュー
アメリカ合衆国，ニュージャージー州
08807，ブリッジウォーター，ウィンドミ
ル コート 250
(72)発明者 シャイアー，メリー
アメリカ合衆国，ニュージャージー州
07060，ノース プレインフィールド，ス
トーン ストリート ８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．次式で表される組成物： ただし、式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−または−ＣＯ−； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、（ｉ）非置換または炭素原子１〜１０のアルキル 基またはフェニル基で置換されたエチレン，（ii）炭素原子１〜１０のアルキル 基及びフェニル基よりなる群からそれぞれ他から独立に選ばれた二つの置換基で 置換されたビニレン、または（iii）非置換のまたはニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、非 置換または炭素原子１〜３のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキシ 、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０のアルキル 、炭素原子１〜１０のアルコキシ、ノルボルニル、フェニルまたはハロよりなる 群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくはそれ以上の置換基で置換された炭素原 子５〜１０の二価シクロアルキル； Ｒ4は、（ｉ）炭素原子４〜８の直鎖または分岐非置換アルキル、（ii）非置 換またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ 、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１ 〜１０の分岐、直鎖またはシクロアルキル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、フ ェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置 換基で置換された炭素原子５〜１０のシクロアルキルまたはビシクロアルキル、 （iii）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ 、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０のアルキル、炭素原子１〜１０ のアルコキシ、炭素原子３〜１０のシクロアルキルまたはビシクロアルキル、炭 素原子３〜１０のシクロアルコキシまたはビシクロアルコキシ、フェニルまたは ハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換さ れたフェニル、（ｉｖ）非置換またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ ルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、ア セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０の アルキル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群から それぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換された、Ｎ，Ｏまたは Ｓから独立に選ばれた一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む炭素原子４〜１０ のヘテロ環；および Ｒ5は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＸ、炭素原子１〜５のアルキル、アリ ール、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2アリールまたは−ＣＨ2ＯＨ； ここで、ＸはＮＨ2、ＯＨ、ＮＨＲ、ＲまたはＯＲ6、 ただし、Ｒは低級アルキル；および Ｒ6はアルキルまたはベンジルである。 ２．Ｒ2およびＲ3は、ともにシクロヘキセニル基である請求の範囲１に記載の組 成物。 ３．前記シクロヘキセニル基は置換されている請求の範囲２に記載の組 成物。 ４．Ｒ2およびＲ3はともにシクロヘキシル基である請求の範囲１に記載の組成物 。 ５．Ｒ2およびＲ3はともにエチレンである請求の範囲１に記載の組成物。 ６．Ｒ2およびＲ3はともにビニレンである請求の範囲１に記載の組成物。 ７．Ｒ2およびＲ3はそれぞれフェニル基で置換されてなる請求の範囲６に記載の 組成物。 ８．Ｒ2およびＲ3はそれぞれメチル基で置換されてなる請求の範囲６に記載の組 成物。 ９．Ｒ2およびＲ3はともにシクロペンチル基である請求の範囲１に記載の組成物 。 10．次式で表される組成物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物におけ るＴＮＦαのレベルを低減する方法： ただし、式中、Ｒ1は−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＯ−または−ＣＯ−； Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、（ｉ）非置換または炭素原子１〜１０のアルキル 基またはフェニル基で置換されたエチレン，（ii）炭素原子１〜１０のアルキル 基及びフェニル基よりなる群からそれぞれ他から独立に選ばれた二つの置換基で 置換されたビニレン、または（iii）非置 換のまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキ シ、カルボプロポキシ、アセチル、非置換または炭素原子１〜３のアルキル基で 置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換 アミノ、炭素原子１〜１０のアルキル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、ノルボ ルニル、フェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは それ以上の置換基で置換された炭素原子５〜１０の二価シクロアルキル； Ｒ4は、（ｉ）炭素原子４〜８の直鎖または分岐非置換アルキル、（ii）非置 換またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ 、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０の分岐、直鎖またはシクロアル キル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群からそれ ぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換された炭素原子５〜１０の シクロアルキルまたはビシクロアルキル、（iii）ニトロ、シアノ、トリフルオ ロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カル バモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原 子１〜１０のアルキル、炭素原子１〜１０のアルコキシ、炭素原子３〜１０のシ クロアルキルまたはビシクロアルキル、炭素原子３〜１０のシクロアルコキシま たはビシクロアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選 ばれた一もしくは二以上の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）非置換または ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボ プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、 アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜１０のアルキル、炭素原子１〜１０のアルコ キシ、フェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた一も しくは二以上の置換基で置換された、Ｎ，ＯまたはＳから独立に選ばれた一もし くはそれ以上のヘテロ原子を含む炭素原子４〜１０のヘテロ環；および Ｒ5は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＸ、炭素原子１〜５のアルキル、アリ ール、−ＣＨ2ＯＲ、−ＣＨ2アリールまたは−ＣＨ2ＯＨ； ここで、ＸはＮＨ2、ＯＨ、ＮＨＲ、ＲまたはＯＲ6、 ただし、Ｒは低級アルキル；および Ｒ6はアルキルまたはベンジルである。 11．請求の範囲１に記載の有効量の組成物を投与することを特徴とする哺乳動物 のＴＮＦα活性化レトロウイルス複製を抑制する方法。 12．請求の範囲６に記載の有効量の組成物を投与することを特徴とする哺乳動物 のＴＮＦα活性化レトロウイルス複製を抑制する方法。 13．ＴＮＦαを抑制するために一回または複数の投与に有効な量の、請求の範囲 １に記載の組成物を含む製薬組成物。 14．ＴＮＦαを抑制するために一回または複数の投与に有効な量の、請求の範囲 ６に記載の組成物を含む製薬組成物。 15．請求の範囲１に記載の組成物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物 においてホスホジエステラーゼを抑制する方法。 16．ホスホジエステラーゼを抑制するために一回または複数の投与に有効な量の 、請求の範囲１に記載の組成物を含む製薬組成物。
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