JP3226546B2 - スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビター - Google Patents
スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビターInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、哺乳動物におけるTNFαのレベルを減少さ
せる方法および哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ
を抑制する方法およびこれに有用な化合物および組成物
に関するものである。
せる方法および哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ
を抑制する方法およびこれに有用な化合物および組成物
に関するものである。
TNFα、または腫瘍壊死因子α（tumor necrosis fact
or α）は、種々の免疫刺激剤に応答する単核食細胞に
より主として放出されるサイトカイン（cytokine）であ
る。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓
血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック
状態の間にみられるのと同様な急性期の応答（acute ph
ase response）を引き起こす。
or α）は、種々の免疫刺激剤に応答する単核食細胞に
より主として放出されるサイトカイン（cytokine）であ
る。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓
血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック
状態の間にみられるのと同様な急性期の応答（acute ph
ase response）を引き起こす。
過剰または無制限のTNFαの産生は、数多くの疾患を
引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または
毒素ショック症候群［トレーシー（Tracey）ら、ネーチ
ャー（Nature）、330、頁662〜664（1987年）およびヒ
ンシャウ（Hinshaw）ら、サーク ショック（Circ.Shoc
k）、30、頁279〜292（1990年）］；悪液質［デズベ（D
ezube）ら、ランセット（Lancet）、335（8690）、662
（1990年）］；および成人呼吸窮迫症候群（Adult Resp
iratory Distress Syndrome）（ARDS）患者からの肺呼
吸中に12,000pg/mlを超えるTNFα濃度が検出された成人
呼吸窮迫症候群（Adult Respiratory Distress Syndrom
e）［ミラー（Miller）ら、ランセット（Lancet）、２
（8665）、頁712〜714（1989年）］が挙げられる。組換
えTNFαの全身輸液によってもARDSにおいて典型的にみ
られる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ（Ferr
ai−Baliviera）ら、アーク サージ（Arch.Surg.）、1
24（12）、頁1400〜1405（1989年）］。
引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または
毒素ショック症候群［トレーシー（Tracey）ら、ネーチ
ャー（Nature）、330、頁662〜664（1987年）およびヒ
ンシャウ（Hinshaw）ら、サーク ショック（Circ.Shoc
k）、30、頁279〜292（1990年）］；悪液質［デズベ（D
ezube）ら、ランセット（Lancet）、335（8690）、662
（1990年）］；および成人呼吸窮迫症候群（Adult Resp
iratory Distress Syndrome）（ARDS）患者からの肺呼
吸中に12,000pg/mlを超えるTNFα濃度が検出された成人
呼吸窮迫症候群（Adult Respiratory Distress Syndrom
e）［ミラー（Miller）ら、ランセット（Lancet）、２
（8665）、頁712〜714（1989年）］が挙げられる。組換
えTNFαの全身輸液によってもARDSにおいて典型的にみ
られる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ（Ferr
ai−Baliviera）ら、アーク サージ（Arch.Surg.）、1
24（12）、頁1400〜1405（1989年）］。
TNFαは、活性化すると白血球が骨吸収活性を生じさ
せることが知られている関節炎（arthritis）等の骨吸
収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはTNFαが
この活性に寄与していることを示唆している［ベルトリ
ニ（Bertolini）ら、ネーチャー（Nature）、319、頁51
6〜518（1986年）およびジョンソン（Johnson）ら、エ
ンドクリノロジー（Endocrinology）、124（３）、頁14
24〜1427（1989年）］。TNFαは、破骨細胞の形成及び
活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされる
ことによって、イン ビトロ（in vitro）およびイン
ビボ（in vivo）で、骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害
することが分かっている。TNFαは関節炎等の数多くの
骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連
（link）は、腫瘍または宿主組織によるTNFαの産生と
悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連であ
る［カルシ ティッシュー イント（ユーエス）（Calc
i.Tissue Int.（US））、46（Suppl.）、S3〜10（1990
年）］。移植片対宿主反応において、血清中のTNFαレ
ベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連
する［ホラー（Holler）ら、ブラッド（Blood）、75
（４）、頁1011〜1016（1990年）］。
せることが知られている関節炎（arthritis）等の骨吸
収疾患に関係すると考えられ、さらにデータはTNFαが
この活性に寄与していることを示唆している［ベルトリ
ニ（Bertolini）ら、ネーチャー（Nature）、319、頁51
6〜518（1986年）およびジョンソン（Johnson）ら、エ
ンドクリノロジー（Endocrinology）、124（３）、頁14
24〜1427（1989年）］。TNFαは、破骨細胞の形成及び
活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされる
ことによって、イン ビトロ（in vitro）およびイン
ビボ（in vivo）で、骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害
することが分かっている。TNFαは関節炎等の数多くの
骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連
（link）は、腫瘍または宿主組織によるTNFαの産生と
悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連であ
る［カルシ ティッシュー イント（ユーエス）（Calc
i.Tissue Int.（US））、46（Suppl.）、S3〜10（1990
年）］。移植片対宿主反応において、血清中のTNFαレ
ベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連
する［ホラー（Holler）ら、ブラッド（Blood）、75
（４）、頁1011〜1016（1990年）］。
大脳マラリアは、TNFαの血中レベルが高いことに関
連して起こる致命的な超急性神経症候群（hyperacute n
eurological syndrome）であり、最も重篤な合併症がマ
ラリア患者に生じる。血清中のTNFαのレベルは、疾患
の重篤度および急性マラリア発作の患者の予後と直接相
関があった［グラウ（Grau）ら、エヌ イングル ジェ
ー メド（N.Engl.J.Med.）、320（24）、頁1586〜1591
（1989年）］。
連して起こる致命的な超急性神経症候群（hyperacute n
eurological syndrome）であり、最も重篤な合併症がマ
ラリア患者に生じる。血清中のTNFαのレベルは、疾患
の重篤度および急性マラリア発作の患者の予後と直接相
関があった［グラウ（Grau）ら、エヌ イングル ジェ
ー メド（N.Engl.J.Med.）、320（24）、頁1586〜1591
（1989年）］。
TNFαはまた、慢性肺炎（pulmonary inflammatory di
sease）の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着
は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気
である、珪肺症を引き起こす。TNFαに対する抗体は、
マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症（lung fib
rosis）を完全に阻止した［ピグネット（Pignet）ら、
ネーチャー（Nature）、344:頁245〜247（1990年）］。
（血清における及び単離されたマクロファージにおけ
る）高レベルのTNFαの産生が、シリカおよびアスベス
トで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソ
ンエット（Bissonnette）ら、インフラメーション（Inf
lammation）、13（３）、329〜339（1989年）］。ま
た、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロフ
ァージが、正常なドナーからのマクロファージに比し
て、大量のTNFαを常時放出していることが見出された
［バウマン（Baughman）ら、ジェー ラボ クリン メ
ド（J.Lab.Clin.Med.）、115（１）、頁36〜42（1990
年）］。
sease）の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着
は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気
である、珪肺症を引き起こす。TNFαに対する抗体は、
マウスにおいてシリカで誘導される肺線維症（lung fib
rosis）を完全に阻止した［ピグネット（Pignet）ら、
ネーチャー（Nature）、344:頁245〜247（1990年）］。
（血清における及び単離されたマクロファージにおけ
る）高レベルのTNFαの産生が、シリカおよびアスベス
トで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソ
ンエット（Bissonnette）ら、インフラメーション（Inf
lammation）、13（３）、329〜339（1989年）］。ま
た、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロフ
ァージが、正常なドナーからのマクロファージに比し
て、大量のTNFαを常時放出していることが見出された
［バウマン（Baughman）ら、ジェー ラボ クリン メ
ド（J.Lab.Clin.Med.）、115（１）、頁36〜42（1990
年）］。
TNFαはまた、再灌流（reperfusion）後に起こる炎症
性の応答、いわゆる再灌流損傷（reperfusion injury）
にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因
である［ヴェッダー（Vedder）ら、ピーナス（PNAS）、
87、頁2643〜2646（1990年）］。TNFαはまた、内皮細
胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性（pr
o−coagulant activity）の向上や抗凝血物質であるＣ
タンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（th
rombomodulin）の発現のダウンレジュレーションなど
の、種々の凝血促進活性を有している［シェリー（Sher
ry）ら、ジェー セル バイオル（J.Cell.Biol.）、10
7、頁1269〜1277（1988年）］。TNFαは、（炎症の初期
段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心
筋梗塞、脈搏ショック（stroke shock）及び循環ショッ
ク（circulatory shock）などの、様々な重要な疾患に
おける組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進
（pro−inflammatory）活性を有している。内皮細胞上
の細胞間接着分子（intercellular adhesion molecul
e）（ICAM）または内皮性白血球接着分子（endothelial
leukocyte adhesion molecule）（ELAM）等の、接着分
子のTNFαにより誘導された発現が、特に重要である
［ムンロ（Munro）ら、アム ジェー パス（Am.J.Pat
h.）、135（１）、頁121〜132（1989年）］。
性の応答、いわゆる再灌流損傷（reperfusion injury）
にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因
である［ヴェッダー（Vedder）ら、ピーナス（PNAS）、
87、頁2643〜2646（1990年）］。TNFαはまた、内皮細
胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性（pr
o−coagulant activity）の向上や抗凝血物質であるＣ
タンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン（th
rombomodulin）の発現のダウンレジュレーションなど
の、種々の凝血促進活性を有している［シェリー（Sher
ry）ら、ジェー セル バイオル（J.Cell.Biol.）、10
7、頁1269〜1277（1988年）］。TNFαは、（炎症の初期
段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心
筋梗塞、脈搏ショック（stroke shock）及び循環ショッ
ク（circulatory shock）などの、様々な重要な疾患に
おける組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進
（pro−inflammatory）活性を有している。内皮細胞上
の細胞間接着分子（intercellular adhesion molecul
e）（ICAM）または内皮性白血球接着分子（endothelial
leukocyte adhesion molecule）（ELAM）等の、接着分
子のTNFαにより誘導された発現が、特に重要である
［ムンロ（Munro）ら、アム ジェー パス（Am.J.Pat
h.）、135（１）、頁121〜132（1989年）］。
さらに、TNFαは、HIV−１の活性化等のレトロウィル
スの複製の強力な活性化因子であることが現在知られて
いる［デュー（Duh）ら、プロック ナショル アカデ
サイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、86、頁5974〜5978（1
989年）；ポール（Poll）ら、プロック ナショル ア
カデ サイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、87、頁782〜785
（1990年）；モント（Monto）ら、ブラッド（Blood）、
79、頁2670（1990年）；クラウス（Clouse）ら、ジェー
イムノル（J.Immunol.）、142、頁431〜438（1989
年）；ポール（Poll）ら、エイズ レス ヒュム レト
ロウィルス（AIDS Res.Hum.Retrovirus）頁191〜197（1
992年）］。エイズ（AIDS）は、ヒト免疫不全ウィルス
（HIV）によるＴリンパ球の感染から生じる。HIVは、少
なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちHIV−
１、HIV−２及びHIV−３が同定されている。HIV感染の
結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者には
重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われ
る。Ｔリンパ球へのHIVの侵入にはＴリンパ球の活性化
が必要である。HIV−１やHIV−２等の他のウィルスは、
Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウ
ィルスタンパク質の発現および／または複製は、このよ
うなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度
活性化Ｔリンパ球がHIVに感染すると、Ｔリンパ球は、H
IV遺伝子の発現および／またはHIVの複製ができるよう
に、活性化状態で維持され続けなければならない。サイ
トカイン類、特にTNFαは、Ｔリンパ球の活性化を維持
する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介す
るHIVタンパク質の発現および／またはウィルスの複製
に関係がある。したがって、HIVに感染した患者におい
てサイトカイン、特にTNFαの産生を防止（preventio
n）、制御、または阻害（inhibition）することによる
等のサイトカイン活性の干渉によって、HIV感染により
生じるＴリンパ球の活性化の維持の制限が促進される。
スの複製の強力な活性化因子であることが現在知られて
いる［デュー（Duh）ら、プロック ナショル アカデ
サイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、86、頁5974〜5978（1
989年）；ポール（Poll）ら、プロック ナショル ア
カデ サイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、87、頁782〜785
（1990年）；モント（Monto）ら、ブラッド（Blood）、
79、頁2670（1990年）；クラウス（Clouse）ら、ジェー
イムノル（J.Immunol.）、142、頁431〜438（1989
年）；ポール（Poll）ら、エイズ レス ヒュム レト
ロウィルス（AIDS Res.Hum.Retrovirus）頁191〜197（1
992年）］。エイズ（AIDS）は、ヒト免疫不全ウィルス
（HIV）によるＴリンパ球の感染から生じる。HIVは、少
なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちHIV−
１、HIV−２及びHIV−３が同定されている。HIV感染の
結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者には
重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われ
る。Ｔリンパ球へのHIVの侵入にはＴリンパ球の活性化
が必要である。HIV−１やHIV−２等の他のウィルスは、
Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウ
ィルスタンパク質の発現および／または複製は、このよ
うなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度
活性化Ｔリンパ球がHIVに感染すると、Ｔリンパ球は、H
IV遺伝子の発現および／またはHIVの複製ができるよう
に、活性化状態で維持され続けなければならない。サイ
トカイン類、特にTNFαは、Ｔリンパ球の活性化を維持
する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介す
るHIVタンパク質の発現および／またはウィルスの複製
に関係がある。したがって、HIVに感染した患者におい
てサイトカイン、特にTNFαの産生を防止（preventio
n）、制御、または阻害（inhibition）することによる
等のサイトカイン活性の干渉によって、HIV感染により
生じるＴリンパ球の活性化の維持の制限が促進される。
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠
細胞等の関連細胞も、またHIV感染の維持にかかわって
いる。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製
の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化
状態に依存する［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ザ
イムノパソジェネシク オブ エッチアイブイ イン
フェクション，アドバンセス イン イムノロジー（Th
e Immunopathogenesis of HIV Infection,Advances in
Immunology）、57（1989年）］。TNFαなどのサイトカ
イン類は、単核細胞および／またはマクロファージにお
けるHIVの複製を活性化することが示されている［ポリ
（Poli）ら、プロック ナショル アカデ サイ（Pro
c.Natl.Acad.Sci.）、87、頁782〜784（1990年）］た
め、サイトカインの産生または活性の防止、制御、ない
し阻害は、Ｔ細胞に関して、前述したのと同様に、HIV
の進行を制限するのを補助する。さらなる研究によっ
て、イン ビトロ（in vitro）におけるHIVの活性化に
おける共通因子としてTNFαが同定され、さらに、細胞
の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介
した作用の明確な機構が得られた［オズボーン（Osbor
n）ら、ピーナス（PNAS）、86、頁2336〜2340］。この
証拠から、TNFα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルス
の産生を減少させることによる、HIV感染における抗ウ
ィルス効果を有することが示唆される。
細胞等の関連細胞も、またHIV感染の維持にかかわって
いる。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製
の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化
状態に依存する［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ザ
イムノパソジェネシク オブ エッチアイブイ イン
フェクション，アドバンセス イン イムノロジー（Th
e Immunopathogenesis of HIV Infection,Advances in
Immunology）、57（1989年）］。TNFαなどのサイトカ
イン類は、単核細胞および／またはマクロファージにお
けるHIVの複製を活性化することが示されている［ポリ
（Poli）ら、プロック ナショル アカデ サイ（Pro
c.Natl.Acad.Sci.）、87、頁782〜784（1990年）］た
め、サイトカインの産生または活性の防止、制御、ない
し阻害は、Ｔ細胞に関して、前述したのと同様に、HIV
の進行を制限するのを補助する。さらなる研究によっ
て、イン ビトロ（in vitro）におけるHIVの活性化に
おける共通因子としてTNFαが同定され、さらに、細胞
の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介
した作用の明確な機構が得られた［オズボーン（Osbor
n）ら、ピーナス（PNAS）、86、頁2336〜2340］。この
証拠から、TNFα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルス
の産生を減少させることによる、HIV感染における抗ウ
ィルス効果を有することが示唆される。
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在HIV（laten
t HIV）のHIVウィルスの複製は、TNFαにより誘導され
る［フォルクス（Folks）ら、ピーナス（PNAS）、86、
頁2365〜2368（1989年）］。活性を誘導するウィルスに
関する分子機構が、TNFαが細胞の細胞質中に見出され
た遺伝子調節タンパク質（NFκＢ）を活性化できること
から示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの
調節遺伝子配列（LTR）への結合を介してHIVの複製を促
進する［オズボーン（Osborn）ら、ピーナス（PNAS）、
86、頁2336〜2340（1989年）］。AIDSが関連する悪液質
におけるTNFαは、血清中のTNFαの上昇および患者から
の抹消血の単核細胞における高レベルの任意のTNFαの
産生により示唆される［ウライト（Wright）ら、ジェー
イムノル（J.Immunol.）、141（１）、頁99〜104（19
88年）］。
t HIV）のHIVウィルスの複製は、TNFαにより誘導され
る［フォルクス（Folks）ら、ピーナス（PNAS）、86、
頁2365〜2368（1989年）］。活性を誘導するウィルスに
関する分子機構が、TNFαが細胞の細胞質中に見出され
た遺伝子調節タンパク質（NFκＢ）を活性化できること
から示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの
調節遺伝子配列（LTR）への結合を介してHIVの複製を促
進する［オズボーン（Osborn）ら、ピーナス（PNAS）、
86、頁2336〜2340（1989年）］。AIDSが関連する悪液質
におけるTNFαは、血清中のTNFαの上昇および患者から
の抹消血の単核細胞における高レベルの任意のTNFαの
産生により示唆される［ウライト（Wright）ら、ジェー
イムノル（J.Immunol.）、141（１）、頁99〜104（19
88年）］。
TNFαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウ
ィルス（CMV）、インフルエンザウィルス、アデノウィ
ルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによ
る感染に種々の役割を果たしている。
ィルス（CMV）、インフルエンザウィルス、アデノウィ
ルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによ
る感染に種々の役割を果たしている。
したがって、（例えば、本発明の化合物で処理するこ
とにより）TNFαの産生または作用を防止、制御、また
は阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫学的
または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測され
る。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒
素性ショック、乏血性ショック（hemodynamic shock）
や敗血症候群（sepsis syndrome）、後乏血性再潅流障
害（post ischemic reperfusion injury）、マラリア、
ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不
全、線維症（fibrotic disease）、悪液質、移植片の拒
絶反応（graft rejection）、癌、自己免疫疾患、AIDS
における日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊
椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節
性紅斑らい（ENL in leprosy）、放射線による損傷（ra
diation damage）および高酸素による肺胞の損傷が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。TNFαの
影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレド
ニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及
びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュー
トラー（Beutler）ら、サイエンス（Science）、234、
頁470〜474（1985年）;WO 92/11383号）。
とにより）TNFαの産生または作用を防止、制御、また
は阻害することは、数多くの炎症性、感染性、免疫学的
または悪性疾患に対する有力な治療法であると予測され
る。これらとしては、敗血症性ショック、敗血症、内毒
素性ショック、乏血性ショック（hemodynamic shock）
や敗血症候群（sepsis syndrome）、後乏血性再潅流障
害（post ischemic reperfusion injury）、マラリア、
ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不
全、線維症（fibrotic disease）、悪液質、移植片の拒
絶反応（graft rejection）、癌、自己免疫疾患、AIDS
における日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊
椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節
性紅斑らい（ENL in leprosy）、放射線による損傷（ra
diation damage）および高酸素による肺胞の損傷が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。TNFαの
影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレド
ニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及
びモノクローナル抗体の使用までなされてきた［ビュー
トラー（Beutler）ら、サイエンス（Science）、234、
頁470〜474（1985年）;WO 92/11383号）。
核因子κＢ（nuclear factor κＢ）（NFκＢ）は、
多面転写活性化因子（pleiotropic transcriptional ac
tivator）である（レナルド（Lenardo）ら、セル（Cel
l）、1989年、58、頁227〜29）。NFκＢは、種々の疾患
および炎症状態における転写活性化因子として考えられ
ており、以下に限定されるものではないがTNFα等のサ
イトカインレベルを調節し、HIVの転写の活性化因子で
もあると考えられている［ドバイボ（Dbaibo）ら、ジェ
ー バイオル ケム（J.Biol.Chem.）、1993年、頁1776
2〜66;デュー（Duh）ら、プロック ナショル アカデ
サイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、1989年、86、頁5974
〜78;バケレリー（Bachelerie）ら、ネーチャー（Natur
e）、1991年、350、頁709〜12;ボスワズ（Boswas）ら、
ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー
シンドローム（J.Acquired Immune Deficiency Syndr
ome）、1993年、６、頁778〜786;スズキ（Suzuki）ら、
バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン
（Biochem.And Biophys.Res.Comm.）、1993年、193、頁
277〜83;スズキ（Suzuki）ら，バイオケム アンド バ
イオフィズ レス コミュン（Biochem.And Biophys.Re
s.Comm.）、1992年、189、頁1709〜15;スズキ（Suzuk
i）ら、バイオケム モル バイオ イント（Biochem.M
ol.Bio.Int.）、1993年、31（４）、頁693〜700;シャコ
フ（Shakhov）ら、1990年、171、頁35〜47;およびスタ
ール（Staal）ら、プロック ナショル アカデ サイ
ユーエスエー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、1990年、
87、頁9943〜47］。したがって、NFκＢ結合の阻害又は
活性化は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、この
ような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有
効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のNFκＢの作
用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではな
いがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節
症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内
毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼
瘡、結節性紅斑らい、HIV、AIDS、及びAIDSにおける日
和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。
多面転写活性化因子（pleiotropic transcriptional ac
tivator）である（レナルド（Lenardo）ら、セル（Cel
l）、1989年、58、頁227〜29）。NFκＢは、種々の疾患
および炎症状態における転写活性化因子として考えられ
ており、以下に限定されるものではないがTNFα等のサ
イトカインレベルを調節し、HIVの転写の活性化因子で
もあると考えられている［ドバイボ（Dbaibo）ら、ジェ
ー バイオル ケム（J.Biol.Chem.）、1993年、頁1776
2〜66;デュー（Duh）ら、プロック ナショル アカデ
サイ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、1989年、86、頁5974
〜78;バケレリー（Bachelerie）ら、ネーチャー（Natur
e）、1991年、350、頁709〜12;ボスワズ（Boswas）ら、
ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー
シンドローム（J.Acquired Immune Deficiency Syndr
ome）、1993年、６、頁778〜786;スズキ（Suzuki）ら、
バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン
（Biochem.And Biophys.Res.Comm.）、1993年、193、頁
277〜83;スズキ（Suzuki）ら，バイオケム アンド バ
イオフィズ レス コミュン（Biochem.And Biophys.Re
s.Comm.）、1992年、189、頁1709〜15;スズキ（Suzuk
i）ら、バイオケム モル バイオ イント（Biochem.M
ol.Bio.Int.）、1993年、31（４）、頁693〜700;シャコ
フ（Shakhov）ら、1990年、171、頁35〜47;およびスタ
ール（Staal）ら、プロック ナショル アカデ サイ
ユーエスエー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、1990年、
87、頁9943〜47］。したがって、NFκＢ結合の阻害又は
活性化は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、この
ような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有
効に阻害できる。本発明の化合物は、核内のNFκＢの作
用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではな
いがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節
症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内
毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼
瘡、結節性紅斑らい、HIV、AIDS、及びAIDSにおける日
和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。
TNFαおよびNFκＢのレベルは、相互的フィードバッ
クループ（reciprocal feedback loop）の影響を受け
る。前記のように、本発明の化合物は、TNFαおよびNF
κＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、ど
のようにして本発明の化合物がTNFα、NFκＢまたは両
者のレベルを調節するかはこの時点では不明である。
クループ（reciprocal feedback loop）の影響を受け
る。前記のように、本発明の化合物は、TNFαおよびNF
κＢの両者のレベルに影響を与える。しかしながら、ど
のようにして本発明の化合物がTNFα、NFκＢまたは両
者のレベルを調節するかはこの時点では不明である。
多くの細胞機能は、アデノシン３′,5′−環状モノホ
スフェート（cAMP）のレベルによって仲介されうる。こ
のような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び
病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ（Lowe）
及びチェン（Cheng）、ドラッグス オブ ザ フュー
チャー（Drugs of the Future）、17（９）、799〜80
7、1992年）。炎症性白血球におけるcAMPの上昇は、炎
症性白血球の活性化及びその後に生じる炎症メディエイ
ターの放出を阻害することが示された。また、cAMPレベ
ルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
スフェート（cAMP）のレベルによって仲介されうる。こ
のような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び
病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ（Lowe）
及びチェン（Cheng）、ドラッグス オブ ザ フュー
チャー（Drugs of the Future）、17（９）、799〜80
7、1992年）。炎症性白血球におけるcAMPの上昇は、炎
症性白血球の活性化及びその後に生じる炎症メディエイ
ターの放出を阻害することが示された。また、cAMPレベ
ルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
cAMPの不活性化に関する初期の細胞メカニズムは、サ
イクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）
と称する同位酵素群によるcAMPの破壊である（Beavo an
d Reitsnyder,Trends in Pharm.,11,150−155,1990）。
PDE群には７種の既知のものがある。例えば、PDEタイプ
IVの阻害は炎症メディエイターの放出の阻害及び気道の
平滑筋の弛緩双方に特に有効であることが認められる
（Verghese,et al.,Journal of Pharmacology and Expe
rimental Therapeutics,272（３）,1313−1320,199
5）。したがって、PDE IVを特異的に阻害する化合物
は、心臓血管または抗血小板効果などの望ましくない副
作用を最小限に抑えつつ炎症の望ましい阻害及び気道の
平滑筋の弛緩を示す。現在使用されるPDE IV阻害剤で
は、許容できる治療投与量における選択的な作用が不足
する。
イクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）
と称する同位酵素群によるcAMPの破壊である（Beavo an
d Reitsnyder,Trends in Pharm.,11,150−155,1990）。
PDE群には７種の既知のものがある。例えば、PDEタイプ
IVの阻害は炎症メディエイターの放出の阻害及び気道の
平滑筋の弛緩双方に特に有効であることが認められる
（Verghese,et al.,Journal of Pharmacology and Expe
rimental Therapeutics,272（３）,1313−1320,199
5）。したがって、PDE IVを特異的に阻害する化合物
は、心臓血管または抗血小板効果などの望ましくない副
作用を最小限に抑えつつ炎症の望ましい阻害及び気道の
平滑筋の弛緩を示す。現在使用されるPDE IV阻害剤で
は、許容できる治療投与量における選択的な作用が不足
する。
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ、特にPDE
III及びPDE IVの阻害に、並びにそれにより仲介され
る病気の状態の処置に有用である。
III及びPDE IVの阻害に、並びにそれにより仲介され
る病気の状態の処置に有用である。
詳細な記述 本発明は、ここでより詳細に説明されたクラスの非ポ
リペプチドイミド類がTNFαの活性を阻害するという発
見に基づくものである。
リペプチドイミド類がTNFαの活性を阻害するという発
見に基づくものである。
本発明は、次式で表される化合物に関する： ただし、式中、R1は−CH2−、−CH2CO−または−CO
−； R2およびR3は、いっしょになって、（ｉ）非置換また
は一又は二以上の炭素原子１〜10のアルキル基またはフ
ェニル基で置換されたエチレン，（ii）炭素原子１〜10
のアルキル基及びフェニル基よりなる群からそれぞれ他
から独立に選ばれた二つの置換基で置換されたビニレ
ン、または（iii）非置換のまたはニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カ
ルボプロピキシ、アセチル、非置換または炭素原子１〜
３のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭
素原子１〜10のアルキル、炭素原子１〜10のアルコキ
シ、ノルボルニル、フェニルまたはハロ（halo）よりな
る群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくはそれ以上の
置換基で置換された炭素原子５〜10の二価のシクロアル
キルまたはビシクロアルキル； R4は、（ｉ）炭素原子４〜８の直鎖または分岐非置換
アルキル、（ii）非置換またはニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子
１〜10分岐、直鎖またはシクロアルキル、炭素原子１〜
10のアルコキシ、フェニルまたはハロからなる群からそ
れぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換
された炭素原子５〜10のシクロアルキル、（iii）ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル
ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置
換アミノ、炭素原子１〜10のアルキル、炭素原子１〜10
のアルコキシ、炭素原子３〜10のシクロアルキル、炭素
原子３〜10のシクロアルコキシ、フェニルまたはハロよ
りなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上
の置換基で置換されたフェニル、または（iv）非置換ま
たはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキ
シ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カ
ルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、置換アミノ、炭素原子１〜10のアルキル、炭素原
子１〜10のアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群
からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基
で置換された、N,OまたはＳから独立に選ばれた一もし
くはそれ以上のヘテロ原子を含む炭素原子４〜10のヘテ
ロ環、例えば、ピリジンおよびピロリジン；および R5は、−COX、−CN、−CH2COX、炭素原子１〜５のア
ルキル、アリール、−CH2OR、−CH2アリールまたは−CH
2OH; ここで、ＸはNH2、OH、NHR、ＲまたはOR6、 ただし、Ｒは低級アルキル；および R6はアルキルまたはベンジルである。
−； R2およびR3は、いっしょになって、（ｉ）非置換また
は一又は二以上の炭素原子１〜10のアルキル基またはフ
ェニル基で置換されたエチレン，（ii）炭素原子１〜10
のアルキル基及びフェニル基よりなる群からそれぞれ他
から独立に選ばれた二つの置換基で置換されたビニレ
ン、または（iii）非置換のまたはニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カ
ルボプロピキシ、アセチル、非置換または炭素原子１〜
３のアルキル基で置換されたカルバモイル、アセトキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭
素原子１〜10のアルキル、炭素原子１〜10のアルコキ
シ、ノルボルニル、フェニルまたはハロ（halo）よりな
る群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくはそれ以上の
置換基で置換された炭素原子５〜10の二価のシクロアル
キルまたはビシクロアルキル； R4は、（ｉ）炭素原子４〜８の直鎖または分岐非置換
アルキル、（ii）非置換またはニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子
１〜10分岐、直鎖またはシクロアルキル、炭素原子１〜
10のアルコキシ、フェニルまたはハロからなる群からそ
れぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換
された炭素原子５〜10のシクロアルキル、（iii）ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カル
ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置
換アミノ、炭素原子１〜10のアルキル、炭素原子１〜10
のアルコキシ、炭素原子３〜10のシクロアルキル、炭素
原子３〜10のシクロアルコキシ、フェニルまたはハロよ
りなる群からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上
の置換基で置換されたフェニル、または（iv）非置換ま
たはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキ
シ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カ
ルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、置換アミノ、炭素原子１〜10のアルキル、炭素原
子１〜10のアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群
からそれぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基
で置換された、N,OまたはＳから独立に選ばれた一もし
くはそれ以上のヘテロ原子を含む炭素原子４〜10のヘテ
ロ環、例えば、ピリジンおよびピロリジン；および R5は、−COX、−CN、−CH2COX、炭素原子１〜５のア
ルキル、アリール、−CH2OR、−CH2アリールまたは−CH
2OH; ここで、ＸはNH2、OH、NHR、ＲまたはOR6、 ただし、Ｒは低級アルキル；および R6はアルキルまたはベンジルである。
ここで使用された用語「アルキル」は、一価の飽和分
岐又は直鎖の炭化水素鎖を示す。その他の記載がなけれ
ば、かかる鎖は、炭素原子１〜18である。アルキル基の
代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシルなどがある。「低級」で表され
た場合には、アルキル基は、１〜６の炭素原子を含む。
同じ炭素含量は、親の用語「アルケン」や「アルコキ
シ」などの派生用語にも適用される。
岐又は直鎖の炭化水素鎖を示す。その他の記載がなけれ
ば、かかる鎖は、炭素原子１〜18である。アルキル基の
代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシルなどがある。「低級」で表され
た場合には、アルキル基は、１〜６の炭素原子を含む。
同じ炭素含量は、親の用語「アルケン」や「アルコキ
シ」などの派生用語にも適用される。
ここで使用された用語「シクロアルキル（または環状
アルキル）は、一価の飽和環状またはビシクロ炭化水素
鎖を示す。その他の記載がなければ、かかる鎖は１〜18
の炭素原子を含む。かかるシクロアルキル基の代表例に
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロ
ドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シ
クロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタ
デシル、シクロオクタデシル、環状テルペン類などが挙
げられる。「低級」で示されるときは、シクロアルキル
基は３〜６の炭素原子を持つ。同じ炭素含量は、親用語
「シクロアルカン」や「シクロアルコキシ」などの派生
用語にも適用される。
アルキル）は、一価の飽和環状またはビシクロ炭化水素
鎖を示す。その他の記載がなければ、かかる鎖は１〜18
の炭素原子を含む。かかるシクロアルキル基の代表例に
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロ
ドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シ
クロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタ
デシル、シクロオクタデシル、環状テルペン類などが挙
げられる。「低級」で示されるときは、シクロアルキル
基は３〜６の炭素原子を持つ。同じ炭素含量は、親用語
「シクロアルカン」や「シクロアルコキシ」などの派生
用語にも適用される。
ここで使用される用語「置換アミノ」は、ニトロ、シ
アノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、ア
セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子
１〜10のアルキル、炭素原子１〜10のアルコキシ又はフ
ェニルよりなる群からなり、それぞれ独立に選ばれた１
もしくは二以上の置換基を有する一価アミンを示す。
アノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、ア
セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子
１〜10のアルキル、炭素原子１〜10のアルコキシ又はフ
ェニルよりなる群からなり、それぞれ独立に選ばれた１
もしくは二以上の置換基を有する一価アミンを示す。
本発明の代表的な化合物には、次の化合物が含まれ
る： メチル３−スクシニミジル−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピオネート、 メチル３−スクシニミジル−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）プロピオネート、 メチル３−スクシニミジル−（３−シクロペントキシ−
４−メトキシフェニル）プロピオネート、 エチル３−スクシニミジル−（3,4−ジエトキシフェニ
ル）プロピオネート、 メチル３−スクシニミジル−（４−メトキシフェニル）
プロピオネート、 メチル３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイミ
ド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネー
ト、 ３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイミド）−
３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド、 メチル３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイミ
ド）−３−（3,4−エトキシフェニル）プロピオネー
ト、 エチル３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−
（3,4−エトキシフェニル）プロピオネート、 プロピル３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３
−（３−シアノフェニル）プロピオネート、 エチル３−（４′−アミノ−シス−ヘキサヒドロフタル
イミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオ
ネート、 ３−（４′−アミノ−シス−ヘキサヒドロフタルイミ
ド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニト
リル、 エチル３−マレイミド−３−（3,4−ジエトキシフェニ
ル）プロピオネート、 ３−マレイミド−３−（3,4−ジエトキシフェニル）プ
ロピオンアミド、 メチル３−（４−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタ
ルイミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピ
オネート、 メチル３−（３−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタ
ルイミド）−３−（3,4−ジエトキシフェニル）プロピ
オネート、 メチル３−（3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミド）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート、 メチル３−（３−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタ
ルイミド）−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロ
ピオネート、および ３−（３−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミ
ド）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリ
ル。
る： メチル３−スクシニミジル−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）プロピオネート、 メチル３−スクシニミジル−（３−エトキシ−４−メト
キシフェニル）プロピオネート、 メチル３−スクシニミジル−（３−シクロペントキシ−
４−メトキシフェニル）プロピオネート、 エチル３−スクシニミジル−（3,4−ジエトキシフェニ
ル）プロピオネート、 メチル３−スクシニミジル−（４−メトキシフェニル）
プロピオネート、 メチル３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイミ
ド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネー
ト、 ３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイミド）−
３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオンアミド、 メチル３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイミ
ド）−３−（3,4−エトキシフェニル）プロピオネー
ト、 エチル３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３−
（3,4−エトキシフェニル）プロピオネート、 プロピル３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３
−（３−シアノフェニル）プロピオネート、 エチル３−（４′−アミノ−シス−ヘキサヒドロフタル
イミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオ
ネート、 ３−（４′−アミノ−シス−ヘキサヒドロフタルイミ
ド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオニト
リル、 エチル３−マレイミド−３−（3,4−ジエトキシフェニ
ル）プロピオネート、 ３−マレイミド−３−（3,4−ジエトキシフェニル）プ
ロピオンアミド、 メチル３−（４−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタ
ルイミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピ
オネート、 メチル３−（３−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタ
ルイミド）−３−（3,4−ジエトキシフェニル）プロピ
オネート、 メチル３−（3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミド）−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオネート、 メチル３−（３−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタ
ルイミド）−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロ
ピオネート、および ３−（３−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミ
ド）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリ
ル。
最初の好ましいサブクラスは、R4がアリール、R5がCH
2CO2CH3、CNまたはCH2CONH2である化合物である。
2CO2CH3、CNまたはCH2CONH2である化合物である。
化合物は、資格を得た専門家の指示もと、TNFαの好
ましくない効果を抑制するために使用できる。化合物
は、単独で又は処置の必要性に応じて抗生物質、ステロ
イドなどのその他の治療剤と組み合わせて、経口、直腸
からまたは非経口で、哺乳動物に投与できる。経口投与
形態には、錠剤、カプセル、糖衣剤、類似系の圧縮され
た製薬形態が含まれる。20〜100mg/mlを含有する等張性
食塩溶液は、非経口投与であって筋肉内、鞘内、静脈内
および動脈内ルートの投与に使用できる。直腸投与は、
ココアバターのような従来の坦体から形成された座剤類
を用いて行うことができる。
ましくない効果を抑制するために使用できる。化合物
は、単独で又は処置の必要性に応じて抗生物質、ステロ
イドなどのその他の治療剤と組み合わせて、経口、直腸
からまたは非経口で、哺乳動物に投与できる。経口投与
形態には、錠剤、カプセル、糖衣剤、類似系の圧縮され
た製薬形態が含まれる。20〜100mg/mlを含有する等張性
食塩溶液は、非経口投与であって筋肉内、鞘内、静脈内
および動脈内ルートの投与に使用できる。直腸投与は、
ココアバターのような従来の坦体から形成された座剤類
を用いて行うことができる。
投与量レジメは、具体的な指示、患者の年齢、体重、
および一般的な物理的な状態および必要な応答を滴定
（titrate）すべきであるが、一般に、投与量は、単独
又は複数の日々の投与に必要なときに約１〜約500mg/日
である。一般的に、初期の処置レジメは、本発明の化合
物によってその他のTNFα仲介疾病状態に対するTNFα活
性との干渉に有効な公知のもからコピーできる。処置さ
れたそれぞれは、Ｔ細胞数、およびT4/T8の比率、およ
び／またはリバース転写酵素またはウイルスタンパク質
のレベルなどのウイルス血症の測定、および／または悪
液質又は筋肉退化などの問題と関連したシトキン仲介疾
病の進行について定期的にチェックされる。通常の処置
レジメ後に効果が見られないときには、投与されたシト
キン活性干渉剤の量を、例えば一週間に50％まで増加さ
せる。
および一般的な物理的な状態および必要な応答を滴定
（titrate）すべきであるが、一般に、投与量は、単独
又は複数の日々の投与に必要なときに約１〜約500mg/日
である。一般的に、初期の処置レジメは、本発明の化合
物によってその他のTNFα仲介疾病状態に対するTNFα活
性との干渉に有効な公知のもからコピーできる。処置さ
れたそれぞれは、Ｔ細胞数、およびT4/T8の比率、およ
び／またはリバース転写酵素またはウイルスタンパク質
のレベルなどのウイルス血症の測定、および／または悪
液質又は筋肉退化などの問題と関連したシトキン仲介疾
病の進行について定期的にチェックされる。通常の処置
レジメ後に効果が見られないときには、投与されたシト
キン活性干渉剤の量を、例えば一週間に50％まで増加さ
せる。
本発明の化合物は、ウイルス感染、例えばヘルペスウ
イルスまたはウイルス性結膜炎などによって引き起こさ
れるものなどの過度のTNFα産生によって、仲介または
激化された局所疾病状態の処置または予防において、局
所的に使用できる。
イルスまたはウイルス性結膜炎などによって引き起こさ
れるものなどの過度のTNFα産生によって、仲介または
激化された局所疾病状態の処置または予防において、局
所的に使用できる。
化合物は、TNFα産生の防止又は阻害に必要なヒト以
外に、哺乳動物獣医学の処置においても使用される。動
物において処置、治療又は予防のためのTNFα仲介疾病
には、上記のような疾病状態、特にウイルス感染が含ま
れる。例には、ネコ免疫欠損ウイルス、ウマ感染アネミ
ア（anaemia）ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ
ウイルスおよびヒツジの慢性進行性肺炎、及びその他の
レンチウイルスがある。
外に、哺乳動物獣医学の処置においても使用される。動
物において処置、治療又は予防のためのTNFα仲介疾病
には、上記のような疾病状態、特にウイルス感染が含ま
れる。例には、ネコ免疫欠損ウイルス、ウマ感染アネミ
ア（anaemia）ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ
ウイルスおよびヒツジの慢性進行性肺炎、及びその他の
レンチウイルスがある。
ある種のこれらの化合物は、キラリティの中心を持っ
ており、光学異性体として存在できる。これらの異性体
のラセミ化合物及びここの異性体自体、および二つのキ
ラル中心がある場合にはジアステレオ異性体は、本発明
の範囲内である。ラセミ化合物はそのまま使用でき、ま
たはキラル吸収剤を用いるクロマトグラフィーによって
機械的に個々の異性体に分離できる。もしくは、個々の
異性体は、キラル形態で調製でき、または10−樟脳スル
ホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、メトキシ酢酸、酒
石酸、ジアセチル酒石酸、マリック酸、ピロリドン−５
−カルボン酸などの個々の鏡像体などのキラル酸を用い
て塩を形成させ、その後溶解塩基の一つ又は双方を遊離
させ、任意にその他を実質的に含まないいずれか又は双
方を、すなわち光学純度＞95％を有するものを得るため
に、そのプロセスを繰り返すことによって化学的に分離
できる。
ており、光学異性体として存在できる。これらの異性体
のラセミ化合物及びここの異性体自体、および二つのキ
ラル中心がある場合にはジアステレオ異性体は、本発明
の範囲内である。ラセミ化合物はそのまま使用でき、ま
たはキラル吸収剤を用いるクロマトグラフィーによって
機械的に個々の異性体に分離できる。もしくは、個々の
異性体は、キラル形態で調製でき、または10−樟脳スル
ホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、メトキシ酢酸、酒
石酸、ジアセチル酒石酸、マリック酸、ピロリドン−５
−カルボン酸などの個々の鏡像体などのキラル酸を用い
て塩を形成させ、その後溶解塩基の一つ又は双方を遊離
させ、任意にその他を実質的に含まないいずれか又は双
方を、すなわち光学純度＞95％を有するものを得るため
に、そのプロセスを繰り返すことによって化学的に分離
できる。
これらの化合物によって、TNFαの産生の防止又は阻
害は、その分野において公知の方法を用いて都合よく検
定できる。例えば、LPS刺激PBMCにおけるTNFα阻害アッ
セイは次に様に行われる： PBMC単離：通常のドナーからのPBMCは、フィコリ−ハ
イパクー（Ficoll−Hypaque）密度遠心分離によって得
られた。細胞は、10％AB＋血清、2mM Ｌ−グルタミ
ン、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイ
シンを備えるRPMIで培養した。
害は、その分野において公知の方法を用いて都合よく検
定できる。例えば、LPS刺激PBMCにおけるTNFα阻害アッ
セイは次に様に行われる： PBMC単離：通常のドナーからのPBMCは、フィコリ−ハ
イパクー（Ficoll−Hypaque）密度遠心分離によって得
られた。細胞は、10％AB＋血清、2mM Ｌ−グルタミ
ン、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイ
シンを備えるRPMIで培養した。
PBMC懸濁液：薬剤をDMSO（Sigma Chemical）に溶解さ
せ、さらに希釈を補足RPMI中で行った。PBMC懸濁液中の
薬剤の存在または不存在下における最終DMSO濃度は、0.
25重量％であった。薬剤は、50μg/mLから始めるセミlo
g希釈において検定した。薬剤は、LPSの添加の１時間前
に、96ウエル板のPBMC（106細胞/mL）に加えた。
せ、さらに希釈を補足RPMI中で行った。PBMC懸濁液中の
薬剤の存在または不存在下における最終DMSO濃度は、0.
25重量％であった。薬剤は、50μg/mLから始めるセミlo
g希釈において検定した。薬剤は、LPSの添加の１時間前
に、96ウエル板のPBMC（106細胞/mL）に加えた。
細胞刺激：薬剤の存在または不存在下においてPBMC
（106細胞/mL）は、サルモネラ ミネソタ（Salmonella
minnesota）R595（List Biological Labs,Campbell,C
A）からの１μg/mLのLPSで処置して刺激した。細胞を、
その後37℃において18〜20時間インキュベートした。上
澄みを収穫し、直ちにTNFαレベルを検定し、または検
定するまで−70℃で凍結保存した（４日以内）。
（106細胞/mL）は、サルモネラ ミネソタ（Salmonella
minnesota）R595（List Biological Labs,Campbell,C
A）からの１μg/mLのLPSで処置して刺激した。細胞を、
その後37℃において18〜20時間インキュベートした。上
澄みを収穫し、直ちにTNFαレベルを検定し、または検
定するまで−70℃で凍結保存した（４日以内）。
サイトカイン決定：上澄みにおけるTNFα濃度は、製
造業者の指示に従ってヒトTNFαエリザキット（ENDOGE
N,Boston,MA）により決定した。
造業者の指示に従ってヒトTNFαエリザキット（ENDOGE
N,Boston,MA）により決定した。
化合物は、イミド類の調製用に一般的に公知の方法を
用いて調製できる。一般的な反応機構は、次式で示され
る： 次の実施例は、さらに本発明の性質を代表するために
役立つものであるが、本発明の範囲を限定するものとす
べきではなく、その範囲は添付請求の範囲によってのみ
特定される。
用いて調製できる。一般的な反応機構は、次式で示され
る： 次の実施例は、さらに本発明の性質を代表するために
役立つものであるが、本発明の範囲を限定するものとす
べきではなく、その範囲は添付請求の範囲によってのみ
特定される。
実施例１ Ｎ−［１−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−カルボ
メトキシ−メタン］−３−カルボキシプロピオンアミド
｛Ｎ−［１−（3,4−dimethoxyphenyl）−２−carbomet
hoxy−methane］−３−carboxypropionamide｝ 塩化メチレン（20ml）における無水コハク酸（0.50
g、5.0ミリモル）及び３−アミノ−３−（3,4−ジメト
キシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［methyl 3−
amino−３−（3,4−dimethoxyphenyl）propionate hydr
ochloride］（1.38g、5.0ミリモル）の懸濁液に、トリ
メチルアミン（0.75ml、5.4ミリモル）を加え、３〜４
分すると、この混合物は均質になった。この溶液を室温
で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLC（５％メタノール
／塩化メチレン、UV、I2）によってモニターしたとこ
ろ、生成物及び出発材料は同じRf値を有していたが、出
発材料はヨードで暗い黄色に染まっていた。この溶液
を、5N塩酸水溶液（15ml）及び水（10ml）で順次洗浄し
た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で濃縮することによって、白色泡末として以下の生成
物を1.2g（70％）得た:1H NMR（CDCl3）δ7.04−6.89
（m,1H）,6.88−6.72（m,3H）,5.93−5.25（m,1H）,3.8
5（s,3H）,3.84（s,3H）,3.63（s,3H）,3.01−2.71（m,
2H）,2.76−2.39（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ176.2,1
71.8,171.4,149.0,148.5,132.8,118.2,111.2,109.9,55.
9,55.8,51.9,48.6,39.8,30.7,29.5。
メトキシ−メタン］−３−カルボキシプロピオンアミド
｛Ｎ−［１−（3,4−dimethoxyphenyl）−２−carbomet
hoxy−methane］−３−carboxypropionamide｝ 塩化メチレン（20ml）における無水コハク酸（0.50
g、5.0ミリモル）及び３−アミノ−３−（3,4−ジメト
キシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［methyl 3−
amino−３−（3,4−dimethoxyphenyl）propionate hydr
ochloride］（1.38g、5.0ミリモル）の懸濁液に、トリ
メチルアミン（0.75ml、5.4ミリモル）を加え、３〜４
分すると、この混合物は均質になった。この溶液を室温
で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLC（５％メタノール
／塩化メチレン、UV、I2）によってモニターしたとこ
ろ、生成物及び出発材料は同じRf値を有していたが、出
発材料はヨードで暗い黄色に染まっていた。この溶液
を、5N塩酸水溶液（15ml）及び水（10ml）で順次洗浄し
た。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で濃縮することによって、白色泡末として以下の生成
物を1.2g（70％）得た:1H NMR（CDCl3）δ7.04−6.89
（m,1H）,6.88−6.72（m,3H）,5.93−5.25（m,1H）,3.8
5（s,3H）,3.84（s,3H）,3.63（s,3H）,3.01−2.71（m,
2H）,2.76−2.39（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ176.2,1
71.8,171.4,149.0,148.5,132.8,118.2,111.2,109.9,55.
9,55.8,51.9,48.6,39.8,30.7,29.5。
メチル ３−スクシニミジル−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）プロピオネート［methyl 3−succinimidyl−（3,
4−dimethoxyphenyl）propionate］ 無水酢酸（8ml）におけるＮ−［１−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−２−カルボメトキシ−メタン］−３−カ
ルボキシプロピオンアミド（0.61g、1.8ミリモル）及び
酢酸ナトリウム（0.07g、0.9ミリモル）の混合液を30分
間還流した。反応の進行をTLC（10％メタノール／塩化
メチレン、UV）によってモニターしたところ、30分後に
終了した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（50
ml）中に注ぎ入れ、15分間撹拌した。この混合物をエー
テル（25ml）に抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
（25ml）、かん水（10ml）、重炭酸ナトリウム（25ml）
及びかん水（10ml）で順次洗浄した。エーテル層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することによっ
て、褐色の油として以下の粗製産物を0.36g得た。この
粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、10％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製することに
より、油として0.23g（40％）の生成物を得、これを冷
凍した後、白色固体に凝固させた:1H NMR（CDCl3）δ
7.18−7.01（m,2H）,6.90−6.74（m,1H）,5.68−5.54
（m,1H）,3.88（s,3H）,3.86（s,3H）,3.83−3.62（m,1
H）,3.66（s,3H）,3.22−3.04（m,1H）,2.65（s,4H）;
13C NMR（CDCl3）δ177.1,171.1,148.9,148.8,130.5,1
20.5,111.3,110.9,55.9,55.8,51.9,51.4,34.8,27.9;C16
H19NO6に関する分析計算 理論値:C,59.81;H,5.96;N,4.
36,実測値:C,60.00;H,5.98;N,4.26。
ニル）プロピオネート［methyl 3−succinimidyl−（3,
4−dimethoxyphenyl）propionate］ 無水酢酸（8ml）におけるＮ−［１−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−２−カルボメトキシ−メタン］−３−カ
ルボキシプロピオンアミド（0.61g、1.8ミリモル）及び
酢酸ナトリウム（0.07g、0.9ミリモル）の混合液を30分
間還流した。反応の進行をTLC（10％メタノール／塩化
メチレン、UV）によってモニターしたところ、30分後に
終了した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（50
ml）中に注ぎ入れ、15分間撹拌した。この混合物をエー
テル（25ml）に抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液
（25ml）、かん水（10ml）、重炭酸ナトリウム（25ml）
及びかん水（10ml）で順次洗浄した。エーテル層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮することによっ
て、褐色の油として以下の粗製産物を0.36g得た。この
粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、10％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製することに
より、油として0.23g（40％）の生成物を得、これを冷
凍した後、白色固体に凝固させた:1H NMR（CDCl3）δ
7.18−7.01（m,2H）,6.90−6.74（m,1H）,5.68−5.54
（m,1H）,3.88（s,3H）,3.86（s,3H）,3.83−3.62（m,1
H）,3.66（s,3H）,3.22−3.04（m,1H）,2.65（s,4H）;
13C NMR（CDCl3）δ177.1,171.1,148.9,148.8,130.5,1
20.5,111.3,110.9,55.9,55.8,51.9,51.4,34.8,27.9;C16
H19NO6に関する分析計算 理論値:C,59.81;H,5.96;N,4.
36,実測値:C,60.00;H,5.98;N,4.26。
実施例２ メチル ３−（シス−1,2,5,6−テトラヒドロフタルイ
ミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネ
ート［methyl 3−（cis−1,2,5,6−tertahydrophthalim
ido）−３−（3,4−dimethoxyphenyl）propionate］ 20mlの酢酸におけるシス−1,2,5,6−テトラヒドロフ
タル酸無水物（cis−1,2,5,6−tetrahydrophthalic anh
ydride）（0.76g、5.0ミリモル）、３−アミノ−３−
（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸
塩［methyl 3−amino−３−（3,4−dimethoxyphenyl）p
ropionate hydorchloride］（1.38g、5.0ミリモル）、
及び酢酸ナトリウム（0.41g、5.0ミリモル）の窒素下で
撹拌された混合液を、20時間加熱して還流した。冷却さ
れた反応混合液を真空中で濃縮し、残留物を20mlの塩化
メチレンで希釈し、さらに20mlの飽和重炭酸ナトリウム
を少しずつ添加して、得られた混合物を30分間撹拌し
た。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空
中で濃縮することによって、油として粗製産物を得た。
この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、1/9 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することに
より、固体として以下のメチル ３−（シス−1,2,5,6
−テトラヒドロフタルイミド）−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）プロピオネートを0.85g（46％）を得た：
融点:100〜101.5℃;1H NMR（CDCl3/TMS）δ7.00（m,2
H）,5.83（m,2H）,5.77（dd,J＝10.0,5.9Hz,1H,CH）,3.
85（s,6H,2OCH3）,3.62（dd,J＝10.0,16.4Hz,1H）,3.64
（s,3H,OCH3）,3.10（dd,J＝16.4,5.9Hz,1H）,3.00（m,
2H）,2.62−2.45（m,2H）,2.30−2.22（m,2H）;13C NM
R（CDCl3/TMS）δ180.0,179.7,170.3,148.8,130.6,127.
6,127.5,120.1,111.0,110.8,55.8,55.8,51,8,51.4,38.
8,35.3,23.5,23.4;TLC（1/9 EtOAc/ヘキサン,UV）Rf＝
0.34;C20H23NO6に関する分析計算 理論値:C,64.33;H,
6.21;N,3.75,実測値:C,64.29;H,6.19;N,3.68。
ミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネ
ート［methyl 3−（cis−1,2,5,6−tertahydrophthalim
ido）−３−（3,4−dimethoxyphenyl）propionate］ 20mlの酢酸におけるシス−1,2,5,6−テトラヒドロフ
タル酸無水物（cis−1,2,5,6−tetrahydrophthalic anh
ydride）（0.76g、5.0ミリモル）、３−アミノ−３−
（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸
塩［methyl 3−amino−３−（3,4−dimethoxyphenyl）p
ropionate hydorchloride］（1.38g、5.0ミリモル）、
及び酢酸ナトリウム（0.41g、5.0ミリモル）の窒素下で
撹拌された混合液を、20時間加熱して還流した。冷却さ
れた反応混合液を真空中で濃縮し、残留物を20mlの塩化
メチレンで希釈し、さらに20mlの飽和重炭酸ナトリウム
を少しずつ添加して、得られた混合物を30分間撹拌し
た。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空
中で濃縮することによって、油として粗製産物を得た。
この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、1/9 酢酸エチル／ヘキサン）で精製することに
より、固体として以下のメチル ３−（シス−1,2,5,6
−テトラヒドロフタルイミド）−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）プロピオネートを0.85g（46％）を得た：
融点:100〜101.5℃;1H NMR（CDCl3/TMS）δ7.00（m,2
H）,5.83（m,2H）,5.77（dd,J＝10.0,5.9Hz,1H,CH）,3.
85（s,6H,2OCH3）,3.62（dd,J＝10.0,16.4Hz,1H）,3.64
（s,3H,OCH3）,3.10（dd,J＝16.4,5.9Hz,1H）,3.00（m,
2H）,2.62−2.45（m,2H）,2.30−2.22（m,2H）;13C NM
R（CDCl3/TMS）δ180.0,179.7,170.3,148.8,130.6,127.
6,127.5,120.1,111.0,110.8,55.8,55.8,51,8,51.4,38.
8,35.3,23.5,23.4;TLC（1/9 EtOAc/ヘキサン,UV）Rf＝
0.34;C20H23NO6に関する分析計算 理論値:C,64.33;H,
6.21;N,3.75,実測値:C,64.29;H,6.19;N,3.68。
実施例３ メチル ３−（シス−ヘキサヒドロフタルイミド）−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネート［methy
l 3−（cis−hexahydrophthalimido）−３−（3,4−dim
ethoxyphenyl）propionate］ 20mlの酢酸における1,2,5,6−ヘキサヒドロフタル酸
無水物（1,2,5,6−hexahydrophthalic anhydride）（0.
77g、5.0ミリモル）、３−アミノ−３−（3,4−ジメト
キシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（1.38g、5.0
ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（0.40g、4.9ミリモ
ル）の窒素下で撹拌された混合液を、20時間加熱して還
流した。冷却された反応混合液を真空中で濃縮し、残留
物を25mlの塩化メチレンで希釈し、さらに25mlの飽和重
炭酸ナトリウムを少しずつ添加して、得られた混合物を
30分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、濃縮することによって、油として粗製産物を得
た。この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、1/9 EtOAc/ヘキサン）で精製することによ
り、固体として以下のメチル ３−（シス−ヘキサヒド
ロフタルイミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオネートをわずかに黄色がかった白色の固体（ワ
ックス）として0.72g（38％）を得た：融点:92.5〜95
℃;1H NMR（CDCl3/TMS）δ7.02（m,2H,Ar）,6.65（m,1
H,Ar）,5.56（dd,J＝5.5,10.5Hz,1H CHN）,3.86（2s,6
H,2OCH3）,3.74（dd,J＝16.5,10.5Hz,1H）,3.66（s,3H,
OCH3）,3.08（dd,j＝5.5,16.5Hz,1H CHCO）,2.77（m,2
H,橋頭Hs）,1.87−1.55（m,4H）,1.5−1.2（m,4H）;13C
NMR（CDCl3/TMS）δ179.5,179.4,171.1,148.9,148.8,
130.9,120.1,111.0,110.9,55.9,55.8,51.8,51.0,39.6,3
5.2,23.6,23.5,21.6;TLC（1/9 EtOAc/ヘキサン,UV）Rf
＝0.36;C20H25NO6に関する分析計算 理論値:C,63.99;
H,6.71;N,3.73,実測値:C,63.89;H,6.81;H,3.61。
−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネート［methy
l 3−（cis−hexahydrophthalimido）−３−（3,4−dim
ethoxyphenyl）propionate］ 20mlの酢酸における1,2,5,6−ヘキサヒドロフタル酸
無水物（1,2,5,6−hexahydrophthalic anhydride）（0.
77g、5.0ミリモル）、３−アミノ−３−（3,4−ジメト
キシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（1.38g、5.0
ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（0.40g、4.9ミリモ
ル）の窒素下で撹拌された混合液を、20時間加熱して還
流した。冷却された反応混合液を真空中で濃縮し、残留
物を25mlの塩化メチレンで希釈し、さらに25mlの飽和重
炭酸ナトリウムを少しずつ添加して、得られた混合物を
30分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、濃縮することによって、油として粗製産物を得
た。この粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、1/9 EtOAc/ヘキサン）で精製することによ
り、固体として以下のメチル ３−（シス−ヘキサヒド
ロフタルイミド）−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
プロピオネートをわずかに黄色がかった白色の固体（ワ
ックス）として0.72g（38％）を得た：融点:92.5〜95
℃;1H NMR（CDCl3/TMS）δ7.02（m,2H,Ar）,6.65（m,1
H,Ar）,5.56（dd,J＝5.5,10.5Hz,1H CHN）,3.86（2s,6
H,2OCH3）,3.74（dd,J＝16.5,10.5Hz,1H）,3.66（s,3H,
OCH3）,3.08（dd,j＝5.5,16.5Hz,1H CHCO）,2.77（m,2
H,橋頭Hs）,1.87−1.55（m,4H）,1.5−1.2（m,4H）;13C
NMR（CDCl3/TMS）δ179.5,179.4,171.1,148.9,148.8,
130.9,120.1,111.0,110.9,55.9,55.8,51.8,51.0,39.6,3
5.2,23.6,23.5,21.6;TLC（1/9 EtOAc/ヘキサン,UV）Rf
＝0.36;C20H25NO6に関する分析計算 理論値:C,63.99;
H,6.71;N,3.73,実測値:C,63.89;H,6.81;H,3.61。
実施例４ メチル Ｎ−（マレイン酸）−３−アミノ−３−
（３′,4′−ジメトキシフェニル）プロピオネート［me
thyl N−（maleic acid）−３−amino−３−（３′,4′
−dimethoxyphenyl）propionate］ 塩化メチレン（20ml）における３−アミノ−３−
（３′,4′−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル
塩酸塩［methyl）−３−amino−３−（３′,4′−dimet
hoxyphenyl）propionate hydrochloride］（1.38g,5.00
ミリモル）、及び無水マレイン酸（0.49g、5.0ミミリモ
ル）の撹拌懸濁液に、0.75mlのトリエチルアミン（5.4
ミリモル）を添加した。１時間後、この反応混合物を0.
5N塩酸（15ml）及び水（10ml）で洗浄した。有機相を乾
燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮することによって、白色
泡末として以下の生成物を1.59g（94％）得た:1H NMR
（dmso−d6,250 MHZ）δ14.27（br s,1H）,9.35（d,J
＝8.3Hz,1H）,7.05−6.80（m,3H）,6.38（d,J＝12.4Hz,
1H）,6.26（d,J＝12.3Hz,1H）,5.23（m,1H）,3.76（s,3
H）,3.73（s,3H）,3.57（s,3H）,2.85（m,2H）;13C（dm
so−d6,250 MHZ）170.4,165.9,164.2,148.7,148.2,13
3.2,132.4,131.3,118.6,111.6,110.6、55.5,51.1,49.
7。
（３′,4′−ジメトキシフェニル）プロピオネート［me
thyl N−（maleic acid）−３−amino−３−（３′,4′
−dimethoxyphenyl）propionate］ 塩化メチレン（20ml）における３−アミノ−３−
（３′,4′−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル
塩酸塩［methyl）−３−amino−３−（３′,4′−dimet
hoxyphenyl）propionate hydrochloride］（1.38g,5.00
ミリモル）、及び無水マレイン酸（0.49g、5.0ミミリモ
ル）の撹拌懸濁液に、0.75mlのトリエチルアミン（5.4
ミリモル）を添加した。１時間後、この反応混合物を0.
5N塩酸（15ml）及び水（10ml）で洗浄した。有機相を乾
燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮することによって、白色
泡末として以下の生成物を1.59g（94％）得た:1H NMR
（dmso−d6,250 MHZ）δ14.27（br s,1H）,9.35（d,J
＝8.3Hz,1H）,7.05−6.80（m,3H）,6.38（d,J＝12.4Hz,
1H）,6.26（d,J＝12.3Hz,1H）,5.23（m,1H）,3.76（s,3
H）,3.73（s,3H）,3.57（s,3H）,2.85（m,2H）;13C（dm
so−d6,250 MHZ）170.4,165.9,164.2,148.7,148.2,13
3.2,132.4,131.3,118.6,111.6,110.6、55.5,51.1,49.
7。
メチル ３−マレイミド−３−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）プロピオネート［methyl 3−maleimido−３−
（3,4−dimethoxyphenyl）propionate］ 7.5mlの無水酢酸におけるメチル Ｎ−（マレイン
酸）−３−アミノ−３−（３′,4′−ジメトキシフェニ
ル）プロピオネート（1.0g、1.5ミリモル）及び酢酸ナ
トリウム（1.48ミリモル）の混合液を室温で２時間撹拌
した後、20分間加熱して還流した。冷却された（10℃）
反応混合液を50mlの氷水中に注ぎ入れ、15分間撹拌した
後、50mlのジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を
重炭酸ナトリウム（20ml）及びかん水（20ml）で順次洗
浄した。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で濃縮することによって、明るい褐色の油が得られ、
さらにこれをフラッシュクロマトグラフィー（1/1 酢
酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）で精製することによ
り、ワックスとして以下の生成物を0.47g（50％）得
た：融点:75〜76℃;1H NMR（dmso−d6,250 MHZ）δ7.
02（m,2H,Ar）,6.80（m,1H,Ar）,6.64（s,2H,ビニル）,
3.87（s,3H）,3.85（s,3H）,3.7−3.58（m,4H,CH,CO2CH
3）,3.12（dd,J＝5.8,16.5Hz,1H）;13C（dmso−d6,250
MHZ）:170.9,170.5,149.0,148.9,134.0,131.0,120.1,
111.0,110.9,55.9,55.8,51.9,50.7,35.9。C16H17N1O6に
関する分析計算 理論値:C,60.18;H,5.37;N,4.39,実測
値:C,60.18;H,5.40;N,4.32。
ニル）プロピオネート［methyl 3−maleimido−３−
（3,4−dimethoxyphenyl）propionate］ 7.5mlの無水酢酸におけるメチル Ｎ−（マレイン
酸）−３−アミノ−３−（３′,4′−ジメトキシフェニ
ル）プロピオネート（1.0g、1.5ミリモル）及び酢酸ナ
トリウム（1.48ミリモル）の混合液を室温で２時間撹拌
した後、20分間加熱して還流した。冷却された（10℃）
反応混合液を50mlの氷水中に注ぎ入れ、15分間撹拌した
後、50mlのジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を
重炭酸ナトリウム（20ml）及びかん水（20ml）で順次洗
浄した。エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で濃縮することによって、明るい褐色の油が得られ、
さらにこれをフラッシュクロマトグラフィー（1/1 酢
酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）で精製することによ
り、ワックスとして以下の生成物を0.47g（50％）得
た：融点:75〜76℃;1H NMR（dmso−d6,250 MHZ）δ7.
02（m,2H,Ar）,6.80（m,1H,Ar）,6.64（s,2H,ビニル）,
3.87（s,3H）,3.85（s,3H）,3.7−3.58（m,4H,CH,CO2CH
3）,3.12（dd,J＝5.8,16.5Hz,1H）;13C（dmso−d6,250
MHZ）:170.9,170.5,149.0,148.9,134.0,131.0,120.1,
111.0,110.9,55.9,55.8,51.9,50.7,35.9。C16H17N1O6に
関する分析計算 理論値:C,60.18;H,5.37;N,4.39,実測
値:C,60.18;H,5.40;N,4.32。
実施例５ メチル ３−（3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミド）
−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネート［m
ethyl 3−（3,4,5,6−tetrahydrophthalimido）−３−
（3,4−dimethoxyphenyl）propionate］ 酢酸（10ml）における3,4,5,6−テトラヒドロフタル
酸無水物（3,4,5,6−tetrahydrophthalic anhydride）
（0.38g、2.5ミリモル）及び３−アミノ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［meth
yl 3−amino−３−（3,4−dimethoxyphenyl）propionat
e hydrochloride］（0.69g、2.5ミリモル）の撹拌懸濁
液に、酢酸ナトリウム（0.21g、2.5ミリモル）を添加し
た。この懸濁液を窒素下で一晩還流した。酢酸を真空中
で除去することにより、オレンジ色の油を得、これを水
（5ml）中に吸収させて、pHを重炭酸ナトリウムの飽和
溶液を用いて７に調節した。得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した（３×20ml）。混合有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すること
によって、黄色の油として0.62gの粗製産物を得た。こ
の粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、35％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得ら
れた固体を真空中で乾燥することにより、薄黄色の固体
として以下の生成物を0.22g（23％）を得た;1H NMR（C
DCl3）δ7.09−6.99（m,2H）,6.84−6.75（m,1H）,5.60
−5.48（m,1H）,3.87（s,3H）,3.85（s,3H）,3.71−3.5
5（m,1H）,3.65（s,3H）,3.23−3.06（m,1H）,2.38−2.
21（m,4H）,1.85−1.64（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ1
71.1,170.8,148.9,148.7,120.1,111.2,110.9,55.9,55.
8,50.4,36.1,21.2,19.9;C20H23NO6に関する分析計算
理論値:C,64.33;H,6.21;N,3.75,実測値:C,64.25;H,6.1
0;N,3.70。
−３−（3,4−ジメトキシフェニル）プロピオネート［m
ethyl 3−（3,4,5,6−tetrahydrophthalimido）−３−
（3,4−dimethoxyphenyl）propionate］ 酢酸（10ml）における3,4,5,6−テトラヒドロフタル
酸無水物（3,4,5,6−tetrahydrophthalic anhydride）
（0.38g、2.5ミリモル）及び３−アミノ−３−（3,4−
ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩［meth
yl 3−amino−３−（3,4−dimethoxyphenyl）propionat
e hydrochloride］（0.69g、2.5ミリモル）の撹拌懸濁
液に、酢酸ナトリウム（0.21g、2.5ミリモル）を添加し
た。この懸濁液を窒素下で一晩還流した。酢酸を真空中
で除去することにより、オレンジ色の油を得、これを水
（5ml）中に吸収させて、pHを重炭酸ナトリウムの飽和
溶液を用いて７に調節した。得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した（３×20ml）。混合有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すること
によって、黄色の油として0.62gの粗製産物を得た。こ
の粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、35％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得ら
れた固体を真空中で乾燥することにより、薄黄色の固体
として以下の生成物を0.22g（23％）を得た;1H NMR（C
DCl3）δ7.09−6.99（m,2H）,6.84−6.75（m,1H）,5.60
−5.48（m,1H）,3.87（s,3H）,3.85（s,3H）,3.71−3.5
5（m,1H）,3.65（s,3H）,3.23−3.06（m,1H）,2.38−2.
21（m,4H）,1.85−1.64（m,4H）;13C NMR（CDCl3）δ1
71.1,170.8,148.9,148.7,120.1,111.2,110.9,55.9,55.
8,50.4,36.1,21.2,19.9;C20H23NO6に関する分析計算
理論値:C,64.33;H,6.21;N,3.75,実測値:C,64.25;H,6.1
0;N,3.70。
実施例６ メチル ３−（3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミド）
−３−（３′−エトキシ−４′−メトキシフェニル）プ
ロピオネート［methyl 3−（3,4,5,6−tetrahydrophtha
limido）−３−（３′−ethoxy−４′−dimethoxypheny
l）propionate］ 3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物（0.61g、4.0
ミリモル）及び３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチル［methyl 3−am
ino−３−（３−ethoxy−４−methoxypheny1）propiona
te］（1g、４ミリモル）を５分間撹拌、溶融した。溶融
液体を冷却した。得られた粗製産物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチ
レン）で精製することにより、0.78gの若干不純物を含
む固体を得た。固体を再結晶化（ヘキサン／酢酸エチ
ル）することにより、以下の生成物を0.6g（39％）を得
た：融点:104.5〜106.0℃;1H NMR（CDCl3）δ7.09−6.
97（m,2H）,6.85−6.76（m,1H）,5.52（dd,J＝6,9Hz,1
H）,4.10（q,J＝7Hz,2H）,3.84（s,3H）,3.65（s,3H）,
3.61（dd,J＝9.8,16Hz,1H）,3.14（dd,J＝6,16Hz,1H）,
2.38−2.20（m,4H）,1.83−1.64（m,4H）,1.45（t,J＝7
Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）δ171.1,170.8,148.9,148.
1,141.4,131.5,120.0,112.5,111.2,64.3,55.8,51.8,50.
3,36.1,21.2,19.9,14.7;C21H25NO6に関する分析計算
理論値:C,65.10;H,6.50;N,3.62,実測値:C,65.28;H,6.4
6;N,3.50。
−３−（３′−エトキシ−４′−メトキシフェニル）プ
ロピオネート［methyl 3−（3,4,5,6−tetrahydrophtha
limido）−３−（３′−ethoxy−４′−dimethoxypheny
l）propionate］ 3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物（0.61g、4.0
ミリモル）及び３−アミノ−３−（３−エトキシ−４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチル［methyl 3−am
ino−３−（３−ethoxy−４−methoxypheny1）propiona
te］（1g、４ミリモル）を５分間撹拌、溶融した。溶融
液体を冷却した。得られた粗製産物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、３％酢酸エチル／塩化メチ
レン）で精製することにより、0.78gの若干不純物を含
む固体を得た。固体を再結晶化（ヘキサン／酢酸エチ
ル）することにより、以下の生成物を0.6g（39％）を得
た：融点:104.5〜106.0℃;1H NMR（CDCl3）δ7.09−6.
97（m,2H）,6.85−6.76（m,1H）,5.52（dd,J＝6,9Hz,1
H）,4.10（q,J＝7Hz,2H）,3.84（s,3H）,3.65（s,3H）,
3.61（dd,J＝9.8,16Hz,1H）,3.14（dd,J＝6,16Hz,1H）,
2.38−2.20（m,4H）,1.83−1.64（m,4H）,1.45（t,J＝7
Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）δ171.1,170.8,148.9,148.
1,141.4,131.5,120.0,112.5,111.2,64.3,55.8,51.8,50.
3,36.1,21.2,19.9,14.7;C21H25NO6に関する分析計算
理論値:C,65.10;H,6.50;N,3.62,実測値:C,65.28;H,6.4
6;N,3.50。
実施例７ １−（3,4,5,6−テトラヒドロフタルイミド）−１−
（３′−エトキシ−４′−メトキシフェニル）プロパン
［１−（3,4,5,6−tetrahydrophthalimido）−１−
（３′−ethoxy−４′−methoxyphenyl）propane］ 3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物（0.8g、5.0ミ
リモル）及び１−（３′−エトキシ−４′−メトキシフ
ェニル）プロピルアミン［１−（３′−ethoxy−４′−
methoxyphenyl）propylamine］（1g、5.0ミリモル）を
５分間撹拌、溶融した。溶融液体を冷却した。得られた
粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製することに
より、0.6g（35％）の生成物を油として得、これをゆっ
くり凝固させた：融点:51.5〜56.5℃;1H NMR（CDCl3）
δ7.16−6.94（m,2H）,6.87−6.71（m,1H）,4.90（dd,J
＝7,9.2Hz,1H）,4.10（q,J＝7Hz,2H）,3.84（s,3H）,2.
54−2.09（m,6H）,1.89−1.64（m,4H）,1.45（t,J＝7H
z,3H）,0.90（t,J＝7.3Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）δ17
1.1,148.6,147.9,141.1,132.7,120.4,112.7,110.9,64.
2,56.1,55.7,24.6,21.2,19.8,14.7,11.5;C20H25NO4に関
する分析計算 理論値:C,69.95;H,7.34;N,4.08,実測値:
C,70.03;H,7.11;N,4.07。
（３′−エトキシ−４′−メトキシフェニル）プロパン
［１−（3,4,5,6−tetrahydrophthalimido）−１−
（３′−ethoxy−４′−methoxyphenyl）propane］ 3,4,5,6−テトラヒドロフタル酸無水物（0.8g、5.0ミ
リモル）及び１−（３′−エトキシ−４′−メトキシフ
ェニル）プロピルアミン［１−（３′−ethoxy−４′−
methoxyphenyl）propylamine］（1g、5.0ミリモル）を
５分間撹拌、溶融した。溶融液体を冷却した。得られた
粗製産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、２％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製することに
より、0.6g（35％）の生成物を油として得、これをゆっ
くり凝固させた：融点:51.5〜56.5℃;1H NMR（CDCl3）
δ7.16−6.94（m,2H）,6.87−6.71（m,1H）,4.90（dd,J
＝7,9.2Hz,1H）,4.10（q,J＝7Hz,2H）,3.84（s,3H）,2.
54−2.09（m,6H）,1.89−1.64（m,4H）,1.45（t,J＝7H
z,3H）,0.90（t,J＝7.3Hz,3H）;13C NMR（CDCl3）δ17
1.1,148.6,147.9,141.1,132.7,120.4,112.7,110.9,64.
2,56.1,55.7,24.6,21.2,19.8,14.7,11.5;C20H25NO4に関
する分析計算 理論値:C,69.95;H,7.34;N,4.08,実測値:
C,70.03;H,7.11;N,4.07。
実施例８ 各々50mgの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調
製できる： 固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通す
（force）。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を40mlの水に懸濁し、この懸濁
液を100mlの水におけるポリエチレングリコールの煮沸
溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加
え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒
物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的
に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約6mm直径の錠
剤を形成する。
製できる： 固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通す
（force）。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を40mlの水に懸濁し、この懸濁
液を100mlの水におけるポリエチレングリコールの煮沸
溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加
え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒
物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的
に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約6mm直径の錠
剤を形成する。
実施例９ 各々100mgの活性成分を含む錠剤は以下のようにして
調製できる： すべての固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制
的に通す（force）。次に、活性成分、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を40mlの水に懸濁し、この懸濁
液を100mlの熱水に添加する。得られたペーストを粉末
状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒
する。造粒物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の
篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約6m
m直径の錠剤を形成する。
調製できる： すべての固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制
的に通す（force）。次に、活性成分、ラクトース、ス
テアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を40mlの水に懸濁し、この懸濁
液を100mlの熱水に添加する。得られたペーストを粉末
状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒
する。造粒物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の
篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約6m
m直径の錠剤を形成する。
実施例10 各々75mgの活性成分を含む咀嚼用錠剤は以下のように
して調製できる： すべての固形成分をまず0.25mmメッシュ幅の篩に強制
的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトー
スを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、2mm
メッシュ幅の篩に強制的に通し、50℃で乾燥し、1.7mm
メッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分、グリシ
ン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラ
クトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、全
てをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側
に破断溝を有するの約10mm直径の錠剤を形成する。
して調製できる： すべての固形成分をまず0.25mmメッシュ幅の篩に強制
的に通す（force）。次に、マンニトール及びラクトー
スを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、2mm
メッシュ幅の篩に強制的に通し、50℃で乾燥し、1.7mm
メッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分、グリシ
ン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラ
クトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、全
てをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側
に破断溝を有するの約10mm直径の錠剤を形成する。
実施例11 各々10mgの活性成分を含む錠剤は以下のようにして調
製できる： 固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通
す。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デ
ンプンのもう半分を65mlの水に懸濁し、この懸濁液を26
0mlの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に
添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要
であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物
を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的に
通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破
断ノッチを有する約10mm直径の錠剤を形成する。
製できる： 固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通
す。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デ
ンプンのもう半分を65mlの水に懸濁し、この懸濁液を26
0mlの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に
添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要
であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物
を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的に
通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破
断ノッチを有する約10mm直径の錠剤を形成する。
実施例12 各々100mgの活性成分を含むゼラチン乾燥充填カプセ
ル（gelatindry−filled capsule）は以下のようにして
調製できる： ラウリル硫酸ナトリウムを0.2mmメッシュ幅の篩に通
して活性成分中に篩入れ、これらの２成分を10分間よく
混合する。次に、微結晶性セルロースを0.9mmメッシュ
幅の篩を通して加え、すべてを再度10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mmメッシ
ュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合
物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセ
ル中にそれぞれ140mgずつ導入した。
ル（gelatindry−filled capsule）は以下のようにして
調製できる： ラウリル硫酸ナトリウムを0.2mmメッシュ幅の篩に通
して活性成分中に篩入れ、これらの２成分を10分間よく
混合する。次に、微結晶性セルロースを0.9mmメッシュ
幅の篩を通して加え、すべてを再度10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mmメッシ
ュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合
物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセ
ル中にそれぞれ140mgずつ導入した。
実施例13 0.2％注射または輸液用溶液または懸濁液は、例え
ば、以下のように調製できる： 活性成分を1000mlの水に溶解し、ミクロフィルターで
瀘過するかまたは100mlの水中にスラリー化する。緩衝
溶液を添加して、全量を水で2500mlとする。単位服用量
形態（dosage unit form）を調製するために、1.0また
は2.5ml毎の分量をガラス製アンプルに入れる（それぞ
れ、2.0または5.0mgの活性成分を含有する）。
ば、以下のように調製できる： 活性成分を1000mlの水に溶解し、ミクロフィルターで
瀘過するかまたは100mlの水中にスラリー化する。緩衝
溶液を添加して、全量を水で2500mlとする。単位服用量
形態（dosage unit form）を調製するために、1.0また
は2.5ml毎の分量をガラス製アンプルに入れる（それぞ
れ、2.0または5.0mgの活性成分を含有する）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/444 Ｃ０７Ｄ 207/444 209/48 209/48 Ｚ (73)特許権者 999999999 シャイアー，メリー アメリカ合衆国，ニュージャージー州 07060，ノース プレインフィールド, ストーン ストリート ８ (72)発明者 ミュラー，ジョージ，ダブリュー アメリカ合衆国，ニュージャージー州 08807，ブリッジウォーター，ウィンド ミル コート 250 (72)発明者 シャイアー，メリー アメリカ合衆国，ニュージャージー州 07060，ノース プレインフィールド, ストーン ストリート ８ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/40 A61K 31/40 C07D 207/444 C07D 209/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】次式で表される化合物： ただし、式中、R1は−CH2−、−CH2CO−または−CO−； R2およびR3は、いっしょになって、（ｉ）非置換または
炭素原子１〜10のアルキル基またはフェニル基で置換さ
れたエチレン、（ii）炭素原子１〜10のアルキル基及び
フェニル基よりなる群からそれぞれ他から独立に選ばれ
た二つの置換基で置換されたビニレン、または（iii）
非置換のまたはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
セチル、非置換または炭素原子１〜３のアルキル基で置
換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜10のアルキ
ル、炭素原子１〜10のアルコキシ、ノルボルニル、フェ
ニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれた
一もしくはそれ以上の置換基で置換された炭素原子５〜
10の二価シクロアルキル； R4は、（ｉ）非置換またはニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロ
ポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜
10の分岐、直鎖またはシクロアルキル、炭素原子１〜10
のアルコキシ、フェニルまたはハロよりなる群からそれ
ぞれ独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換さ
れた炭素原子５〜10のシクロアルキルまたはビシクロア
ルキル、（ii）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、ア
セチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子１〜10のアルコ
キシ、炭素原子３〜10のシクロアルキルまたはビシクロ
アルキル、炭素原子３〜10のシクロアルコキシまたはビ
シクロアルコキシ、またはハロよりなる群からそれぞれ
独立に選ばれた一もしくは二以上の置換基で置換された
フェニル、（iii）非置換またはニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カル
ボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、
カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原
子１〜10のアルキル、炭素原子１〜10のアルコキシ、フ
ェニルまたはハロよりなる群からそれぞれ独立に選ばれ
た一もしくは二以上の置換基で置換されたピリジンまた
はピロリジン；および R5は、−COX、−CN、−CH2COX、炭素原子１〜５のアル
キル、アリール、−CH2OR、−CH2アリールまたは−CH2O
H; ここで、ＸはNH2、OH、NHRまたはOR6、 ただし、Ｒは低級アルキル；および R6はアルキルまたはベンジルである。 - 【請求項２】R2およびR3は、いっしょになってシクロヘ
キセニル基である請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項３】前記シクロヘキセニル基は置換されている
請求の範囲２に記載の化合物。 - 【請求項４】R2およびR3はいっしょになってシクロヘキ
シル基である請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項５】R2およびR3はいっしょになってエチレンで
ある請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項６】R2およびR3はいっしょになってビニレンで
ある請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項７】R2およびR3はそれぞれフェニル基で置換さ
れてなる請求の範囲６に記載の化合物。 - 【請求項８】R2およびR3はそれぞれメチル基で置換され
てなる請求の範囲６に記載の化合物。 - 【請求項９】R2およびR3はいっしょになってシクロペン
チル基である請求の範囲１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/539,879 US5658940A (en) | 1995-10-06 | 1995-10-06 | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
| US08/539,879 | 1995-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11513387A JPH11513387A (ja) | 1999-11-16 |
| JP3226546B2 true JP3226546B2 (ja) | 2001-11-05 |
Family
ID=24153040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51442097A Expired - Fee Related JP3226546B2 (ja) | 1995-10-06 | 1996-10-04 | スクシンイミドおよびマレイミド サイトカイン インヒビター |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5658940A (ja) |
| EP (1) | EP0862552B1 (ja) |
| JP (1) | JP3226546B2 (ja) |
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| AT (1) | ATE248145T1 (ja) |
| AU (1) | AU723915B2 (ja) |
| CA (1) | CA2233975C (ja) |
| CZ (1) | CZ105398A3 (ja) |
| DE (1) | DE69629716T2 (ja) |
| ES (1) | ES2206600T3 (ja) |
| FI (1) | FI119690B (ja) |
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| HU (1) | HUP9902034A3 (ja) |
| NZ (1) | NZ321001A (ja) |
| PL (1) | PL326063A1 (ja) |
| PT (1) | PT862552E (ja) |
| RU (1) | RU2176242C2 (ja) |
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| WO (1) | WO1997012859A1 (ja) |
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