CN102036663A - 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎 - Google Patents

用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗、控制或预防银屑病或者银屑病关节炎的方法。所述方法包括单独或者与第二活性剂联合施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺。本发明还公开了药物组合物和单一单位剂型。

Description

用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
本申请要求2008年3月24日提交的美国临时申请号61/070,514的权益，其全文并入本文作为参考。
1.技术领域
本发明提供通过单独或者与其它治疗相结合施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺(基本上不含其(R)对映异构体)来治疗、预防和/或控制银屑病的方法。
还提供通过单独或者与其它治疗相结合施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺(基本上不含其(R)对映异构体)来治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法。本发明还提供包含特定量的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的药物组合物和制剂形式，其适合在治疗、预防和/或控制银屑病或者银屑病关节炎的方法中应用。
2.背景技术
2.1银屑病和银屑病关节炎
银屑病是以角质形成细胞和内皮肤细胞的过度增殖以及炎症细胞堆积(例如激活的T细胞)为特点的慢性自身免疫性炎症性皮肤病。Griffiths CE，J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.2003，17 Suppl 2：1-5；Creamer JD等，Clin.Exp.Dermatol.1995，20(1)：6-9。此外，最近有证据表明在银屑病的发病过程中包含自然杀伤细胞(NK)和NK T细胞，因为这些细胞产生伽玛干扰素(IFN-γ)，其已经显示在银屑病角质形成细胞增殖中起重要作用。Bos JD等，Br.J.Dermatol.2005，152(6)：1098-107。
临床上银屑病的主要症状是皮肤上有灰色或者银色鳞片，红斑下面有炎症。提出的病理途径的核心是细胞因子、趋化因子，以及由激活的角质形成细胞、树状细胞、嗜中性粒细胞和NK T细胞产生的其它炎症介质，认为它们诱导角质形成细胞增殖和淋巴细胞迁移。Creamer JD等，Clin.Exp.Dermatol.1995，20(1)：6-9；Bos JD等，Br.J.Dermatol.2005，152(6)：1098-107；Bowcock et al.，Nat.Rev.Immunol.2005，5(9)：699-71。在银屑病皮肤损伤中前炎症介质升高，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-12、IFN-γ和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。LaDuca JR等，Dermatol.Clin.2001，19(4)：617-35；Duan H等，J.Dermatol.Sci.2001，26(2)：119-24；Gottlieb et al，J.Immunol.2005，175(4)：2721-9。而且，在银屑病损伤中观察到了抗炎细胞因子IL-10低的表达水平。Asadullah K等，Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy.2004，3(2)：185-92。
因为除IL-10减少外，银屑病的发病机理涉及至少TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8和IL-12的上调，PDE4抑制剂在治疗银屑病过程中可以提供疗效。
银屑病关节炎是一种累及皮肤、关节、肌腱附着位点、韧带和筋膜的慢性炎症性关节炎状况。Gladman，Current Opinion in Rheumatology，″Current concepts in psoriatic arthritis，″2002，14：361-366，和Ruddy et al，Rheumatology，第2卷，第71章，第1071页，第6版，2001。银屑病关节炎通常与银屑病有关。Id.Approximately 7％of patients with psoriasis develop psoriatic arthritis.The Merck Manual，448(第17版，1999)。
银屑病关节炎可能表现为多种临床形式。有五个常见的银屑病关节炎形式：末端指关节的关节炎、破坏性关节炎、与类风湿性关节炎无法区别的对称性关节炎、不对称性少关节型关节炎和脊柱关节病。Ruddy et al，第1073页。在60-80％的患者中银屑病出现在银屑病关节炎发作之前。关节炎和银屑病偶尔同时出现。皮疹可能在关节病之前。
银屑病关节炎的症状包括额外的骨形成、关节僵硬、指炎、肌腱端病、肌腱炎和脊椎炎。Gladman，第362页。大多数患者有典型银屑病模式的皮肤损伤。Ruddy等，第1075页。鳞片状红色斑块、斑点状损伤、脓肿和红皮病是银屑病关节炎患者中能观察到的银屑病皮肤损伤。指甲损伤，包括点蚀、博氏线、白甲病、甲松离、油斑、指甲下过度角化、裂片形出血、半月痕斑和破裂，是与银屑病关节炎的发展密切相关的临床特征。Ruddy等，第1076页。银屑病关节炎的眼睛症状包括结膜炎、虹膜炎、巩膜外层炎、干燥性角结膜炎和主动脉瓣关闭不全。
虽然银屑病关节炎的确切原因是未知的，但是遗传学、环境、免疫学和血管因素都会导致人的易感性。Ruddy等，第1071-72页，和Gladman，第363页。该疾病更可能在直系亲属中发生，他们比普通人群受的影响大。Ruddy等，第1071页。群体研究显示与多功能人白细胞抗原(HLA)相关。British Society for Rheumatology，Rheumatology，2001；40：243，和Gladman，第362页。很多证据表明T细胞介导的过程驱动银屑病关节炎的病理生理学。Ruddy等，第1071和1077页，和Gladman，第363页。激活的T细胞可能有助于提高滑液中细胞因子的产生。Th1细胞因子(例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1-β和IL-10)在银屑病关节炎中比在类风湿性关节炎中更普遍，提示两种疾病可能起因于不同的机理。Ruddy等，第1071页。单核细胞在银屑病关节炎中也起一定作用，并且负责产生基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶可能介导银屑病关节炎患者的关节内的破坏性变化。Gladman，第364页。
世界范围内银屑病关节炎的发生率是1-40％。银屑病关节炎通常在寿命的第4到6个十年中逐步显示出来，但是几乎能在任何年龄发生。男人和女人同样受影响，但是男人主要以脊柱炎形式发生，而女人主要以类风湿形式发生，Ruddy等，第1077页。
迫切需要安全和有效的方法治疗、预防和控制银屑病和银屑病关节炎，特别是对于常规治疗难于控制的患者。另外，需要治疗这种疾病的同时降低或者避免与传统治疗相关的毒性和/或副作用。
3.发明简述
一方面，本发明提供在需要的患者中治疗、预防和/或控制银屑病或者银屑病关节炎的方法。该方法包括给需要这种治疗、预防或控制的患者施用治疗或者预防有效量的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺(″化合物A″)，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物，基本上不含其(R)对映异构体。
在某些实施方案中，所述方法还包括施用治疗或者预防有效量的至少一种第二活性剂，包括但不限于抗炎剂、免疫抑制利、吗替麦考酚酯、生物学试剂或者Cox-2抑制剂。
在另一个实施方案中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物以口服剂型施用，例如片剂和胶囊。
在更进一步的实施方案中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物以表面施用的剂型施用，例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、粉剂、洗液、喷雾剂、搽剂、泥罨剂、气雾剂、溶液剂、乳剂和悬浮剂。
本发明具体的实施方案提供用于治疗、预防和/或控制银屑病或者银屑病关节炎的药物组合物，其包含环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。
本发明提供用于治疗、预防和/或控制银屑病或者银屑病关节炎的单一的剂量单元形式，其包含环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如水合物)或包合物。
优选的方法和组合物利用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的盐或者溶剂化物，最优选是游离碱。
4.附图简述
图1显示在mAb/LPS-诱导的小鼠关节炎模型中两只后爪(左和右的平均值)的组内关节炎抗原得分平均值。
图2显示在mAB/LPS-诱导的小鼠关节抗原模型中后爪厚度的组内平均值。
图3显示在II型胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型中化合物A在降低关节炎的临床严重程度方面的有效性。
图4显示在II型胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型中化合物A在降低关节炎的组织学严重程度方面的有效性。
图5显示在非关节炎小鼠模型中化合物A和咯利普兰对自发行为的影响的对比。
图6显示在未经治疗的胶原蛋白免疫的小鼠中化合物A对细胞因子的产生和T细胞增殖的体外抑制作用。
图7显示化合物A对来源于类风湿性关节炎患者的滑膜细胞产生TNF-α的抑制作用。
图8显示化合物A以剂量依赖方式对LPS-刺激的单核细胞产生TNF-α的抑制作用。
图9显示化合物A对LPS-刺激的人PBMC产生TNF-α的抑制作用。
图10显示化合物A对LPS-刺激的人类全血TNF-α的产生的抑制作用。
图11显示化合物A对PDE4酶活性的抑制作用。
图12显示在PGE2-刺激的人PBMC中化合物A导致cAMP含量的升高。
图13显示化合物A对CD4+IL-5的产生的抑制作用。
图14显示化合物A对fMLF-诱导的LTB4的产生的抑制作用。
图15显示化合物A对fMLF-诱导的嗜中性粒细胞CD18和CD11b表达的抑制作用。
图16显示经化合物A或者环孢素处理，异种移植正常人皮肤和注入银屑病患者NK细胞的小鼠的皮肤厚度。
图17显示经化合物A或者环孢素处理，异种移植正常人皮肤和注入银屑病患者NK细胞的小鼠中角质形成细胞增殖指数。
图18显示经化合物A或者环孢素处理，来自注入银屑病患者NK细胞的小鼠的正常人皮片的TNF-α表达。
图19显示经化合物A或者环孢素处理，来自注入银屑病患者NK细胞的小鼠的正常人皮片的HLA-DR表达。
图20显示经化合物A或者环孢素处理，来自注入银屑病患者NK细胞的小鼠的正常人皮片的ICAM-1的表达。
5.详细说明
5.1定义
本发明所使用的术语“化合物A”是指环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺。
除非另有说明，本发明所使用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于，由药学上可接受的无毒的酸或者碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱制成的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐类，或者由赖氨酸、N，N′-二苯基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙烯磺酸、甲酸、延胡索酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体的盐的实施例如此包括盐酸盐和甲磺酸盐。
除非另有说明，本发明所使用的术语“水合物”表示本发明的化合物或其盐，其进一步包含以非共价的分子间作用力结合的化学计算或者非化学计算量量的水。
除非另有说明，本发明所使用的术语“溶剂化物”表示由一个或多个溶剂分子结合本发明的化合物形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。
除非另有说明，本发明所使用的术语“多晶型物”表示本发明化合物的固态晶体形式或者其复合物。同一化合物的不同多晶型物可显示出不同的物理、化学和/或光谱性质。
除非另有说明，本发明所使用的术语“前药”表示一个化合物的衍生物，其能够在生物条件(体外或者体内)下水解、氧化或者发生其他反应以提供该化合物。前药的实例包括但不限于环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的包含可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸脂、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的衍生物和代谢物。前药通常能使用众所周知的方法制备，例如在Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版，1995)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语“对映体”、“异构体”或者“立体异构体”包括所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的本发明化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构纯”或“对映异构纯”表示一种化合物包含一种立体异构体并且基本上不包含其相反立体异构体或者对映异构体。例如，当一种化合物包含大于或等于80％、90％、95％、98％或者99％的一种立体异构体，和20％、10％、5％、2％、1％或者更少的相反立体异构体时，则该化合物是立体异构纯或者对映异构纯的。“基本上不含其(R)对映异构体”包含于术语立体异构纯或者对映异构纯中。
本发明所使用的术语“副作用”包括但不限于胃肠、肾和肝毒性，白细胞减少，增加由例如血小板减少引起的出血时间，以及延长怀孕期，恶心，呕吐，嗜睡，体虚，头晕，致畸性，锥体外系症状，静坐不能，心脏毒性(包括心血管扰动)，炎症，男性性功能障碍和血清肝酶水平升高。术语“胃肠毒性”包括但不限于胃和肠溃疡和侵蚀。术语“肾毒性”包括但不限于例如乳突坏死和慢性间质性肾炎的这种状况。
本发明所使用的术语“患者”是指哺乳动物，尤其是人。在某些实施方案中，患者是雌性。在更进一步的实施方案中，患者是雄性。在更进一步的实施方案中，患者是儿童。
除非另作说明，本发明所使用的术语“治疗”意指当患者患特定的疾病或者失调时所进行的行为，该行为降低疾病或者失调的严重程度或者症状，或者阻止或者减慢疾病或者失调的进程或者症状。
除非另作说明，本发明所使用的术语“预防”意指在患者开始患特定的疾病或者失调之前所进行的行为，该行为抑制或者降低疾病或者失调的严重程度或者症状。
除非另有说明，本发明所使用的术语控制包括在已经患特定的疾病或者失调的患者中预防该疾病或者失调的复发，和/或使已经患该疾病或者失调的患者处于好转的时间变长。该术语包括调节疾病或者失调的阈值、进展和/或持续时间，或者改变患者对该疾病或者失调响应的方式。
5.2治疗方法和预防
本发明提供治疗、控制和/或预防银屑病或者银屑病关节炎的方法，包括给需要这种治疗、控制或者预防的患者施用治疗或者预防有效量的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或包合物。在该方法中优选使用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的盐或者溶剂化物，最优选其游离碱。
在某些实施方案中，所述方法包括在银屑病或者银屑病关节炎的症状发作之后，施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺(基本上不含其(R)对映异构体)，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或者包合物。
在某些实施方案中，所述方法还包括在症状发作之前通过施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或者包合物来抑制或者阻止银屑病或者银屑病关节炎的症状并解决该疾病本身。有银屑病或者银屑病关节炎病史的患者是预防治疗方案的优选候选人。方法包括给患有或者可能患有银屑病或者银屑病关节炎的患者(例如人)施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或者包合物。
环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺用于急性或者慢性控制银屑病或者银屑病关节炎的预防或者治疗剂量将随疾病或者状况的性质和严重程度，以及所述化合物的施用途径而变化。剂量，也可能是剂量频率，也将根据年龄，体重和患者的个体响应而变化。本领域技术人员适当考虑这些因素后可容易地选择合适的剂量方案。通常，用于本发明所述状况的推荐的每日剂量范围从大约1mg到大约1,000mg每天，以单一剂量每天一次或者以分开剂量在一天中施用。更具体地，该每日剂量以等份的分开剂量每天分两次、三次或四次施用。具体地，每日剂量范围可以是从每天大约5mg到大约500mg，更具体地，在每天大约10mg和大约200mg之间。具体地，每日剂量可以以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、100mg或者200mg的剂量形式施用。在控制患者过程中，治疗可以从低剂量开始，可以是大约1mg到大约25mg，如果需要，根据患者的整体反应增加到每天大约200mg至大约1,000mg，作为单一剂量或分开剂量。在更进一步的实施方案中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的每日剂量为从大约0.01mg到大约100mg每千克患者体重。在某些实施方案中，所述化合物的每日剂量是大约1mg/kg，5mg/kg，10mg/kg或者25mg/kg。
5.2.1与第二活性剂或者治疗的联合治疗
在本发明包括的具体方法中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺与另一种药物(“第二活性剂”)联合施用用于治疗、控制和/或预防银屑病关节炎或者银屑病。
环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺可以与一种或多种第二活性剂联合用于方法中。在某些实施方案中，所述方法包括用于治疗、预防和/或控制银屑病或者银屑病关节炎的协同组合。环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺也可用于减轻与某些第二活性剂相关的副作用或未知作用。反之，某些第二活性剂也可用来减轻与环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺相关的副作用或未知作用。
一种或多种第二活性剂可以与环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺一起用于所述方法中。所述第二活性剂包括但不限于抗炎剂例如非甾体抗炎药(NSAID)，免疫抑制剂，吗替麦考酚酯，生物制剂和Cox-2抑制剂。
第二活性剂可以在施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺之前、之后或同时施用。
在某些感兴趣的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于抗炎剂例如NSAID，包括但不限于双氯芬酸(例如ARTHROTEC)、二氟尼柳(例如DOLOBID)、依托度酸(例如LODINE
Figure BPA00001257599400123
)、非诺洛芬(例如NALFON
Figure BPA00001257599400124
)、布洛芬(例如ADVIL、儿童用ADVIL/MOTRIN、MEDIPREN、MOTRIN、NUPRIN或者PEDIACARE FEVER
Figure BPA00001257599400125
)、吲哚美辛(例如ARTHREXIN
Figure BPA00001257599400126
)、酮洛芬(例如ORUVAIL
Figure BPA00001257599400127
)、酮咯酸(例如TORADOL)、磷霉素氨丁三醇(例如MONURAL
Figure BPA00001257599400129
)、甲氯灭酸(例如Meclomen
Figure BPA000012575994001210
)、萘丁美酮(例如RELAFEN
Figure BPA000012575994001211
)、萘普生(例如ANAPROX
Figure BPA000012575994001212
、ANAPROX
Figure BPA000012575994001213
DS、EC-NAPROSYN
Figure BPA000012575994001214
、NAPRELAN或者NAPROSYN
Figure BPA000012575994001216
)、奥沙普秦(例如DAYPRO
Figure BPA000012575994001217
)、吡罗昔康(例如FELDENE
Figure BPA000012575994001218
)、舒林酸(例如CLINORIL)、以及托美丁(例如TOLECTIN
Figure BPA00001257599400132
DS或者TOLECTIN
Figure BPA00001257599400133
)。
在其它感兴趣的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于抗风湿病程改善药物(DMARD)或者免疫抑制剂，例如但不局限于氨甲蝶呤(Rheumatrex
Figure BPA00001257599400134
)、柳氮磺吡啶(Azulfidine
Figure BPA00001257599400135
)和环孢素(Sandimmune
Figure BPA00001257599400136
或Neroal
Figure BPA00001257599400137
)。
在其它感兴趣的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于吗替麦考酚酯(CellCept
Figure BPA00001257599400138
)。它是广泛用于器官移植的一种免疫抑制剂，并在治疗自身免疫和炎性皮肤失调中受欢迎。
在更进一步感兴趣的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于生物制剂，例如但不限于依那西普(Enbrel
Figure BPA00001257599400139
)、英夫利昔单抗(Remicade
Figure BPA000012575994001310
)和阿达木单抗(Humira
Figure BPA000012575994001311
)。
在更进一步感兴趣的实施方案中，第二活性剂可以包括但不限于Cox-2抑制剂，例如但不限于塞来昔布(Celebrex
Figure BPA000012575994001312
)、伐地昔布(Bextra
Figure BPA000012575994001313
)和美洛昔康(Mobic
Figure BPA000012575994001314
)。
给患者施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺和第二活性剂可以通过相同或者不同的施用途径同时或者序贯施用。用于一种具体的第二活性剂的合适的具体施用途径取决于该第二活性剂本身(例如是否能口服或表面施用而在进入血流之前不分解)和被治疗主体。施用环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的具体施用途径是以片剂或者胶囊剂型口服施用。第二活性剂或者成分的具体施用途径为本领域普通技术人员所熟知。参见例如The Merck Mannual，448(第17版，1999)。
第二活性剂的施用量可以基于所使用的具体药剂、治疗主体、疾病的严重程度和所处阶段，以及同时给病人施用的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺和任何可选的另外第二活性剂的量来确定。本领域普通技术人员根据本领域公知的常规方法能够确定具体的量。开始时，可从第二活性剂的常规治疗剂量开始，然后根据如上所述的因素调整剂量。参见例如Physician′s Desk Reference(第59版，2005)。
在某些实施方案中，第二活性剂以口服、表面、静脉内或者皮下施用，每天分一次到四次服用大约1到大约1,000mg、大约5到大约500mg、大约10到大约350mg或者大约50到大约200mg。第二活性剂的具体剂量将取决于所使用的具体药剂、治疗主体的年龄、疾病的严重程度和所处阶段、以及给患者同时施用的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺和任何可选的另外第二活性剂的剂量。在一个实施方案中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺可以在常规治疗之前、其间或者之后，以大约1mg到大约1,000mg的量，优选大约5mg到大约500mg、更优选大约10mg到大约200mg，每日单独或者与本发明公开的第二活性剂(参见第5.2.1节)联合口服施用。在另一个实施方案中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺的每日剂量可以为大约0.01mg到大约100mg每千克患者体重。
5.3环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺
在某些实施方案中，治疗、控制或预防银屑病或者银屑病关节炎的方法包括给需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或者预防有效量的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或者包合物。不受理论限制，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺为(S)对映异构体，其具有如下结构：
Figure BPA00001257599400151
环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺可以根据题为“Pharmaceutically active isoindoline derivatives”的美国专利号6,667,316，以及2006年10月11日提交的题为“PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(1-PHENYLETHYL)ISOINDOLIN-1-ONE COMPOUNDS”美国临时申请号60/851,152中公开的方法制备，它们的全文并入本文作为参考。
通常，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺可以采用美国专利号6,667,316和美国临时申请号60/851,152描述的方法容易地制备，其在此作为参考。(S)对映异构体可以通过本领域公知的技术从外消旋化合物中分离。实例包括但不限于形成手性盐和使用手性或者高效液相色谱法“HPLC”，以及形成并结晶手性盐。参见，例如Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
在具体的方法中，环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺可以例如通过在N，N-二异丙基乙胺存在下使化合物(6)与环丙酰氯反应来制备。该酰化反应能例如在20℃和25℃之间的温度下在乙酸乙酯中下反应大约4和大约6小时进行。化合物(6)比环丙酰氯比N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为大约1∶1.05∶1.2。
Figure BPA00001257599400161
反应流程
对映异构纯的化合物(6)可用于制备对映异构纯的化合物(7)。或者，制备化合物(7)的外消旋混合物，然后通过常规的拆分技术例如生物学拆分和化学拆分来拆分成对映异构体。
5.4药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备分开的单一单位剂型。药物组合物和剂型包含环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物和第二活性剂。可选择的第二活性剂的实例在本文中有公开(参见例如第5.2.1节)。药物组合物和剂型还可包含一种或多种载体、赋形剂或者稀释剂。
单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻腔、舌下、阴道、膀胱、直肠、包皮膜、眼睛、口腔或者耳)、肠胃外(例如皮下、静脉内、快速推注、肌肉内或动脉内)、表面(例如滴眼剂或者其它眼用制剂)、透皮或者经皮向患者施用。剂型的非限制性实例包括片剂、囊片、胶囊(例如弹性软明胶胶囊)、扁囊剂(cachets)、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、分散剂、栓剂、粉剂、气雾剂(例如喷鼻剂或者吸入剂)、凝胶剂；适于向患者口服或者粘膜施用的液体剂型包括悬浮剂(例如水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或者油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适于向患者肠胃外施用的液体剂型；滴眼剂或者其它适于表面施用的眼用制剂；以及无菌固体(例如结晶性或者无定形固体)，其能够复溶以提供适于向患者肠胃外施用的液体剂型。
剂型的组成、形状和类型通常依其用途而不同。例如，用于治疗急性疾病的剂型与用于治疗慢性相同疾病的剂型相比，可以含有更大量的其组成中的一种或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，可以包含更小量的其组成中的一种或多种活性成分。具体剂型彼此不同的这些和其它方式对于本领域的熟练技术人员是显然的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing，Easton PA(2,000)。
常规的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药剂领域的熟练技术人员所熟知的，本发明提供了合适赋形剂的非限制性实例。一种具体的赋形剂是否适于加入到一种药物组合物或者剂型中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于该剂型对患者的施用方式。例如，口服剂型如片剂可以包含不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性也可能取决于剂型中具体的活性成分。例如，某些活性成分的分解可能被某些赋形剂例如乳糖或者暴露于水而加速。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。从而，本发明涉及包含很少(如果有的话)的乳糖或者其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。本发明所使用的术语“无乳糖”表示存在的乳糖量(如果有的话)不足以实质上增加活性成分的降解速率。
无乳糖的组合物可包括本领域公知的和例如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中所列出的赋形剂。通常，无乳糖组合物包括活性成分、药学上相容的和药学上可接受的量的粘合剂/填充剂和润滑剂。具体的无乳糖剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本发明提供的是包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水能促进某些化合物降解。例如，加入水(例如5％)作为模拟长期储存以确定其特性例如储存期或者经过一段时间后的制剂稳定性的方法在制药领域被广泛接受。参见例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热加速某些化合物的分解。因此，水对制剂的影响具有重要的意义，因为水分和/或湿度在制剂的产生、加工、包装、存储、运输和使用过程中经常遇到。
无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分的成分在低水分或低湿度的条件下制备。如果在产生、包装和/或存储过程中预期确实会接触水分和/或湿度，包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应该保持无水的特性来制备和储存。因此，无水组合最好用已知的防水材料包装，从而使它们包装在合适的制剂盒中。合适的包装的非限制性实例包括密封金属薄膜、塑料、单剂量容器(例如药水瓶)、泡罩包装和带状包装。
本发明提供包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在此被称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或者盐缓冲剂。与赋形剂的量和类型类似，剂型中活性成分的数量和具体类型可以不同，取决于例如但不限于对患者的施用途径等因素。不过，典型的剂型包含大约1mg到大约1,000mg的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。典型的剂型包含大约1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或者200mg的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个具体的实施方案中，一种剂型包含大约1、5、10、25、50、100或者200mg的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰。
5.4.1口服剂型
本发明提供的适于口服施用的药物组合物可以是分散的剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体制剂(例如风味糖浆)。这些剂型包含预定量的活性成分，并可通过本领域公知的制药方法制备。一般地参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing，Easton PA(2,000)。
典型的口服剂型可根据常规的制药混合技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂结合形成紧密混合物而制备。赋形剂可采用多种形式，取决于施用所需要的制剂形式。适用于口服液或者气雾剂的赋形剂的非限制性实例包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的非限制性实施例包括淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊易于施用，它们代表最优的口服剂量单元形式，其中使用固体赋形剂。如果需要，片剂可通过标准的水性或者非水性技术包衣。这种剂型可以通过任意的制药方法制备。通常，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、粉碎的固体载体或者二者同时均匀和紧密掺合来制备，如有必要，再把该产品成形至需要的外观。
例如，片剂可以通过压制或者模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式(例如粉末或者颗粒)的活性成分，可选地与一种赋形剂混合，在合适的机器中压制而成。模制片可以将惰性液体稀释剂润湿的化合物的粉末混合物在合适的机器中压模而成。
可用于口服剂型的赋形剂的非限制性实例包括粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂的非限制性实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉或者其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠盐)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲基纤微素(例如编号2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
适合形式的微晶纤维素的非限制性实例包括但不限于以AVICEL
Figure BPA00001257599400201
(微晶纤维素)PH-101、AVICEL
Figure BPA00001257599400202
(微晶纤维素)PH-103、AVICEL-581(晶态纤维素和羧甲基纤维素钠)、AVICEL
Figure BPA00001257599400204
(微晶纤维素)PH-105(可从FMC公司，美国纤维胶部，Avicel销售处，Marcus Hook，PA获得)销售的材料，以及它们混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL
Figure BPA00001257599400205
-581(晶态纤维素和羧甲基纤维素钠)销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或者低湿的赋形剂或者添加剂包括AVICEL-PH-103TM
Figure BPA00001257599400206
(微晶纤维素)PH-103和淀粉1500
Figure BPA00001257599400207
LM(预胶化淀粉)。
适用于本发明公开的药物组合物和剂型的填充剂的非限制性实例包括滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或者粉末)、微晶纤维素、纤维素粉、葡聚糖(dextrates)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。药物组合物中粘合剂或者填充剂通常为药物组合物或者剂型的大约50％到大约99％重量百分比。
崩解剂用于组合物以提供当暴露于水相环境时即崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能在存储过程中崩解，而包含太少崩解剂不能以需要的速率或者不能在需要的条件下崩解。因此，应当用足够量的崩解剂形成固体口服剂型，既不能太少也不能太多，以免不利地改变活性成分的释放。使用的崩解剂的量依制剂的类型而变，并且本领域普通技术人员容易辨别。典型的药物组合物包括从大约0.5％到大约15％重量百分比的崩解剂，优选从大约1％到大约5％重量百分比的崩解剂。
可用于药物组合物和剂型的崩解剂的非限制性实例包括琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾(polacrilin potassium)、乙醇酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于药物组合物和剂型的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200
Figure BPA00001257599400211
(二氧化硅)，由巴尔的摩W.R.格雷斯公司，MD产生)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL
Figure BPA00001257599400212
(火成二氧化硅)(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果使用的话，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型约1％重量的量应用。
一种具体的固体口服剂型包含环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、无水硅胶和明胶。
5.4.2延迟释放剂型
在某些实施方案中，活性成分可以通过本领域普通技术人员公知的控制释放的方式或者传递装置施用。控制释放的方式或者传递装置的非限制性实例包括在美国专利号：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中描述的那些，每个上述专利并入本文作为参考。这种剂型可通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、等渗系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以产生不同比例的希望的释放效果，从而提供缓释或控释一种或多种活性成分。本领域普通技术人员公知的合适的控释制剂，包括本文所述的，能够容易地选择用于本发明的活性成分。在某些实施方案中，本发明提供适于口服施用并且适于控释的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、胶丸和囊片。
所有控制释放的药物产品都有一个共同目标，即相对于非控释的药物获得改进的药物治疗。理想地，在药物治疗过程中使用最佳设计的控释制剂，特点在于使用最少量的药物物质在最短的时间内治愈或者控制病情。控释制剂的优点包括药物活性的延长、施用频率的降低和病人顺应性的提高。另外，控释制剂能用来影响起作用的时间或者其他特征，例如血药水平，以及能因此影响副作用(例如不利作用)的出现。
大多数控释制剂被设计成一开始释放一定量药物(活性成分)，以迅速产生期望的治疗效果，然后在延长的时间内逐渐地持续释放其余量的药物，以将治疗或者预防效果维持在这一水平。为了在体内维持药物的这个恒定水平，药物必须以能够替换从体内代谢和排泄的药物量的速度从剂型释放。可以通过各种条件促进活性成分的控制释放，包括但不限于pH值、温度、酶、水或者其他生理条件或化合物。
5.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径对患者施用，包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌肉内和动脉内。由于它们施用通常穿过患者防御污染物的天然屏障，因此肠胃外剂型最好是无菌的或者在对患者施用之前消毒。肠胃外剂型的非限制性实例包括注射用溶液、溶解或分散于药学上可接受的载体用于注射的干燥固体、注射用悬浮剂和乳剂。
能用来提供肠胃外剂型的合适的载体是本领域所公知的。合适的载体的非限制性实例包括USP注射用水；水相载体例如但不局限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体例如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增加一种或多种本发明公开的活性成分的溶解度的化合物也可掺入到肠胃外剂型中。例如，环糊精及其衍生物能用来增加环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺及其衍生物的溶解度。
5.4.4表面和粘膜剂型
药物可以表面施用于皮肤及其附件，或者用于各种粘膜。可用的途径包括鼻、舌下、阴道、膀胱、直肠、包皮膜、眼睛、口腔或者耳。很多剂型已经开发成递送有效组分到应用部位以产生局部作用。表面和粘膜剂型的非限制性实例包括喷雾剂、吸入剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、粉剂、洗液、搽剂、泥罨剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、滴眼剂或者其它眼用制剂或者本领域技术人员公知的其它形式。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing，Easton PA(2,000)，和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适于处理口腔粘膜组织的剂型可以配制成漱口水或者口腔凝胶。
能用来提供表面和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料是制药技术领域的技术人员所公知的，并且取决于给定药物组合物或者剂型所应用的具体组织。典型的赋形剂的非限制性实例包括无毒的和药学上可接受的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁烷二醇、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物形成溶液、乳剂或者凝胶。
如果需要，润湿剂例如封闭剂(occlusives)、保湿剂、缓和剂和蛋白质修复剂也可加入到药物组合物和剂型中。这种附加成分的实例是本领域公知的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Mack Publishing，Easton PA(2,000)。
封闭剂是从物理上阻止水分在角质层丢失的物质。非限制性封闭剂的实例包括矿脂、羊毛脂、矿物油、硅氧烷(例如二甲聚硅氧烷)、氧化锌及其组合。优选地，封闭剂是矿脂和羊毛脂，更优选最低浓度为5％的矿脂。
保湿剂是当用于皮肤时吸水和理论上促进角质层水合的物质。不过，被汲到皮肤的水是来自其它细胞的水，并非大气中的水。对于这类润湿剂，来自皮肤的水分蒸发继续进行，并且实际上使干燥变得更糟。保湿剂的非限制性实例包括甘油、山梨醇、脲、α羟基酸、糖及其组合。优选的，保湿剂是α-羟基酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸。
润滑剂是这样的物质，其通过用油滴填充在皮肤剥落之间使皮肤光滑，并且通常不封闭，除非大量使用。当与乳化剂结合时，它们可帮助使油和水保持在角质层。维生素E是一种常用的添加剂，除了作为软化剂外似乎没有作用。同样地，也可加入其它维生素，例如A和D，但是其作用还存疑问。润滑剂的非限制性实例包括矿物油、羊毛脂、脂肪酸、胆固醇、角鲨烯、结构类脂类及其组合。
蛋白质修复剂是通过补充必要的蛋白质来修复皮肤的物质。蛋白质修复剂的非限制性实例包括胶原蛋白、角蛋白、弹性蛋白及其组合。
为了改进一种或多种活性成分的递送，也可调整药物组合物或者剂型的pH值。类似地，可以调整溶剂载体的极性、其离子强度或者张力来改进药物传递。例如，通过封闭敷裹、涂擦或者使用二甲基亚砜作为载体也能增强皮肤的吸收。也可向药物组合物或者剂型中加入化合物例如金属硬脂酸盐(例如硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸锂、硬脂酸钾等等)以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或者亲油性，以便改进药物递送。在这方面，硬脂酸盐可作为制剂的脂质载体，作为乳化剂或者表面活性剂以及作为递送增强剂或者渗透增进剂。活性成分的不同盐、水合物或者溶剂化物可用于进一步调整最终组合物的性质。
6.实施例
某些实施方案通过如下的非限制性实施例加以说明。这些实施例不应该解释为对保护范围的限制。本发明的范围仅通过所附权利要求限定。
6.1实施例1：MAB/LPS-诱导的小鼠关节炎模型
化合物A的抗关节炎活性在mAB/LPS-诱导的雄性BALB/c小鼠的实验性关节炎模型中评价。
mAb/LPS-诱导的小鼠关节炎模型：第0天将100mg/kg剂量水平的单克隆抗体(mAb)鸡尾酒通过尾静脉单次静脉注射(IV)在测试小鼠中起始诱导实验性关节炎，然后在72小时后腹腔注射(IP)脂多糖(LPS)2.5mg/kg。
治疗方案：化合物A使用合适的不锈钢饲喂针通过口服饲喂(PO)施用。恩利(Enbrel)(参考项)通过腹腔注射(IP)施用。化合物A在研究第3天(在单次注射LPS之前1小时)第一次施用，然后在第4、5、6、7、8、9、10、11、12和13天(总共连续治疗11天)每天以每次1、5和25mg/kg施用。化合物A治疗组每个剂量组包括n＝8BALB/c雄鼠。另外，两个同样大小的组用恩利(5mg/kg/天，参考项)或者0.5％的Na CMC/0.25％的吐温80溶液(PO，5ml/kg，载体对照)治疗。
在整个14天的观察期内，除了以竖毛、自发活性减少和轻微腹泻为特点的对LPS注射的常规反应外，在所有治疗动物中没有观察到明显的与治疗有关的不良反应。
关节炎反应：根据研究者的选择，在关节炎诱导(0天)之前和此后研究的第4、5、6、7、9、11和14天，检测每个动物的两只后爪(左和右)的关节炎抗原反应标志。关节炎反应以严重程度递增的顺序(基于Morwell MD生物科学股份有限公司手册)根据如表1所示的等级0-4记分和记录。结果如图1和表2所示。发现以25mg/kg/天的化合物A治疗的动物的关节炎抗原反应得分值在第9天和第14天在统计学上较低(p＜0.05)。
表1.关节炎反应的得分标准
表2.在mAb/LPS-诱导的鼠关节炎模型上的关节炎得分
Figure BPA00001257599400272
0-无反应，正常
1-弱，但明显发红和踝关节肿胀或者发红，并且肿胀限于单独足趾，不管受影响的足趾个数
2-中度发红和踝关节肿胀
3-严重发红和整个爪包括足趾肿胀
4-整个肢体最大程度发炎，累及多个关节
*↓与载体对照相比P＜0.05(Kniskal-Wallis非参数检验)
**↓与载体对照相比P＜0.01(Kniskal-Wallis非参数检验)
***↓与载体对照相比P＜0.001(Kniskal-Wallis非参数检验)
实验性关节炎测量：后爪厚度使用三丰电子数显卡尺测量8天(在第0、4、5、6、7、9、11和14天)，求出左后爪和右后爪平均数的组间平均值。结果如图2和表3所示。25mg/kg/天的化合物A在第9、11和14天重复施用治疗的动物中，数据显著减小(与载体对照相比P＜0.01)。在经1和5mg/kg/天的化合物A重复施用治疗的动物中，第11天出现具有统计学显著意义的值(p＜0.05)。
表3.研究期间后爪的厚度(mm)
Figure BPA00001257599400281
*↓与载体对照相比P＜0.05(单因素ANOVA邓尼特多重比较试验)
**↓与载体对照相比P＜0.01(单因素ANOVA邓尼特多重比较试验)
发现在重复施用25mg/kg/天的化合物A治疗的动物中，后爪厚度相对于关节炎诱导开始(0天)的组间平均变化百分比在第9、11和14天非常显著地降低(P＜0.01)。数据显示在表4中。
表4.研究期间相对于研究开始(0天)后爪厚度的改变百分比(％)
Figure BPA00001257599400282
**↓与载体对照相比P＜0.01(单因素ANOVA邓尼特多重比较试验)
6.2实施例2：II型胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型
本项研究测试化合物A对雄鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型的治疗作用。
胶原蛋白诱导的关节炎动物模型：将纯化自小牛软骨的II型胶原蛋白以4mg/ml溶解于0.1M乙酸中，用等体积的弗氏完全佐剂(CFA)乳化。然后在第1天在DBA/1小鼠(8-12周龄)尾根部的两个位置用100μl该乳化液免疫。
治疗方案和临床得分的测量：每试验组14只动物用载体(0.5％的羧甲基纤维素/0.25％的吐温80)，或者用悬浮于载体的化合物A以5mg/kg或者25mg/kg每天口服一次治疗10天(第1-10天)。实验在第10天结束。使用建立的临床记分系统每天监控小鼠的关节炎标志和得分，其中0＝正常，1＝轻微的肿胀和/或红斑，和2＝明显的水肿。每个肢体分等级，给每只小鼠的满分为8分。另外，爪肿胀度用卡尺测量。结果显示化合物A在25mg/kg降低关节炎的临床严重程度是有效的(图3)。
组织学：实验结束时，被治疗小鼠的爪用甲醛生理盐水固定，脱钙和嵌入石蜡中，切片并用苏木精和曙红染色。关节炎的组织病理学评价利用如下的记分系统在苏木精和曙红染色切片上以双盲方式进行：0，正常；1，没有软骨/骨受累的最小范围滑膜炎；2，滑膜炎累及某些边缘但关节结构保持完整；3，严重滑膜炎并累及正常关节结构丢失。结果显示化合物A在25mg/kg降低关节炎的组织学严重程度(P＜0.05，图4)。
行为学研究：化合物A(25mg/kg/天)对自发行为的作用采用LABORAS(实验动物行为观察记录和分析系统)进行评价，LABORAS是用于检测单一啮齿动物在笼中活动引起的振动的自动化系统。然后用图形识别软件识别和定量行为，包括理毛行为、活动性、攀爬、不动性、和摄食。化合物A对理毛行为、保持不动性的时间或攀爬，几乎没有作用，同时在运动方面仅引起不显著的减少(图5)。
体外过程：将小鼠放血，切除淋巴结。在化合物A存在下，淋巴结细胞(LNC)在体外用抗原(II型胶原蛋白)或者促细胞分裂剂(抗CD3 mAb)刺激。
观察到了对增殖和T细胞因子的产生的深刻影响。结果显示化合物A以剂量依赖方式抑制T细胞增殖，抑制IFN-γ和TNF-α的产生。相反，Th2细胞因子IL-5的产生不受影响(图6)。
结论：化合物A在临床和组织学水平降低关节炎严重程度方面是有效的。重要的是，化合物A对自发行为没有任何较大影响，提示该化合物将比传统的PDE4抑制剂例如咯利普兰更耐受。
6.3实施例3：TNF-α抑制作用
人类风湿性关节炎滑膜细胞：用胶原酶A和DNA酶消化组织来处理类风湿性关节炎滑膜组织样本，以将细胞与基质分离。细胞然后置于RPMI(10％FCS)中并以1×106/孔加入96-孔平板，用化合物A和对照(一式三份)处理。在收获上清液和ELISA分析之前，该细胞在37℃下和5％的CO2中培养48小时。
化合物A在无菌条件下溶解于无菌过滤的二甲基亚砜(DMSO)中。载体对照包含DMSO，其浓度与药物中用作稀释剂的DMSO最高浓度相同。抗TNF-α和IL-1RA均以10μg/ml进行联合治疗，用作阳性对照。
化合物A以剂量依赖的方式有效地抑制TNF-α的产生(图7)。化合物A的IC50是100nM。
单核细胞中LPS-诱导的TNF-α产生：分离自人外周血单个核细胞(PBMC)的单核细胞置于RPMI(10％FCS)中并以1×105/孔加入96-孔平板(5％加热灭活的胎牛血清(FCS)，然后用浓度递增的化合物A和对照(一式三份)处理。继30分钟预培养期后，单核细胞用LPS(10ng/ml)刺激，并在37℃下和5％的CO2中培养24小时。然后收获上清液并用ALISA分析。
结果显示化合物A以剂量依赖的方式抑制LPS刺激的单核细胞的TNF-α产生。化合物A的单核细胞TNF-αIC50值为40nM(图8)。
人PBMC中LPS-诱导的TNF-α产生：人外周血单个核细胞(PBMC)(2×105细胞)一式三份置于96-孔平底Costar组织培养板(Corning，NY，USA)。化合物A溶于DMSO(Sigma)，使用前进一步在培养基中即时稀释。全部样品中DMSO的最终浓度是0.25％。不同浓度的化合物A在剌激前1小时加入到细胞中。在不存在或存在化合物A的情况下，细胞用100ng/ml的LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)刺激。细胞在37℃下和5％的CO2中培养18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释和通过ELISA测定TNF-α水平(Endogen，Boston，MA，USA)(Muller，G.W.等，J Med Chem，1996.39(17)：3238-40)。
结果表明化合物A的PBMC TNF-αIC50为51nM(24ng/ml)的(图9和表5)。
人全血中LPS-诱导的TNF-α产生：通过如上所述的人PBMC中LPS-诱导的TNF-α测试方法来测量化合物A抑制LPS-诱导的人类全血产生TNF-α的能力，除了用新鲜的全血代替PBMC。
化合物A的全血TNF-αIC50为240nM(110ng/ml)(图10和表5)。
小鼠LPS-诱导的血清TNF-α的产生：化合物A在LPS免疫试验之前两小时通过管饲法口服施用给雌性BALB/c小鼠。在LPS免疫试验之后1.5小时抽血，如上所述测量血清TNF-α。
化合物A抑制小鼠LPS-诱导的血清TNF-α水平，1mg/kg口服时为83％(n＝2)，0.1mg/kg口服时为3％(n＝2)。基于这些数据，该模型的ED50在0.1和1mg/kg之间(表5)。
6.4实施例4：PDE4抑制作用
PDE4酶通过凝胶过滤色谱法从U937人单核细胞中纯化(Muller等，1998，Bioorg.&Med.Chem.Lett.1998.8(19)：2669-74)。磷酸二酯酶反应在50mMtris HCl pH7.5、5mM MgCl2、1μM cAMP、10nM[3H]-cAMP中于30℃进行30分钟，煮沸结束，用1mg/ml蛇毒处理，用AG-IXS离子交换树脂(BioRad)分离。
结果表明化合物A的PDE4IC50为100nM(50ng/ml)(图11和表5)。
6.5实施例5：PDE4抑制作用的特异性
化合物A对PDE4的特异性通过在单一浓度(10μM)下对牛PDE1，来源于人血小板的人PDE2、PDE3和PDE5，以及来源于牛视网膜视杆细胞外节的PDE6的作用进行评价。(Hidaka，H.和T.Asano，Biochim Biophys Acta，1976.429(2)：485-97；Nicholson，CD.，R.A.Challiss和M.Shahid，Trends Pharmacol Sci，1991.12(1)：19-27；Baehr，W.，MJ.Devlin和M.L.Applebury，J Biol Chem，1979.254(22)：11699-77；和Gillespie，P.G.和J.A.Beavo，Mol Pharmacol，1989.36(5)：773-81)。在10μM下，化合物A抑制PDE1 30％，抑制PDE2-14％，抑制PDE3 9％，抑制PDE4 95％，抑制PDE5-7％，和抑制PDE6 17％(表5)。
6.6实施例6：PGE2诱导的cAMP升高
前列腺素E2(PGE2)结合于单核细胞、T细胞和其它白细胞的前列腺素受体，从而升高细胞内cAMP水平，抑制细胞反应。PGE2和PDE4抑制剂的组合协同升高这些细胞类型中cAMP水平，在PGE2的存在下，由PDE4抑制剂引起的PBMC中cAMP升高与PDE4抑制剂的抑制活性成正比。
如上所述分离人PBMC，以1×106细胞/孔加入到96-孔板的RPMI-1640中。该细胞一式两份于37℃和5％CO2下用DMSO终浓度为2％中的化合物A在加湿培养皿中预处理1小时。该细胞然后用PGE2(10μM)(Sigma)刺激1小时。细胞用HCl终浓度0.1N裂解来抑制磷酸二酯酶活性，平板冷冻至-20℃。产生的cAMP用cAMP(低pH)免疫分析试剂盒(R&D系统)测定。
结果表明化合物A的PBMC cAMP EC50为6.1μM(2.9μg/ml)(图12和表5)。
6.7实施例7：CD4+T细胞的IL-5产生
CD4+T细胞通过阴性选择分离自新泽西血液中心(East Orange，NJ)获得的人白细胞(Schafer，P.H.等，J Immunol，1999.162(12)：7110-9)。CD4+T细胞用CD3抗体OKT3(从OKT3杂交瘤细胞上清液纯化)和CD28抗体CD28.2(BDPharmingen)(Hatzelmann，A.and C.Schudt，J Pharmacol Exp Ther，2001.297(1)：267-79)刺激。IL-5用ELISA(R&D系统)测定。
结果表明化合物A的IL-5IC50为520nM(250ng/ml)(图13和表5)。
6.8实施例8：FMLF-诱导的嗜中性粒细胞LTB4的产生
甲酰基-Met-Leu-Phe(fMLP，Sigma)是细菌衍生肽，其激活嗜中性粒细胞迅速脱粒化、迁移、和粘附于内皮细胞。嗜中性粒细胞颗粒的内涵物是白三烯B4(LTB4)，一种花生四烯酸代谢产物，其本身是一种嗜中性粒细胞刺激物。测试了化合物A阻断fMLF诱导的嗜中性粒细胞产生LTB4的能力。
人嗜中性粒细胞通过Coligan，J.E.等，Current Protocols in Immunology，R.Coico.编，Vol.2.2002：2-3中描述的葡聚糖沉降法从人白细胞单位中分离。嗜中性粒细胞重悬于不含钙或镁(Bio Whittaker)，含有10mM HEPES pH7.2的磷酸盐缓冲的生理盐水中，以1.7×106细胞/孔的浓度加入96-孔组织培养板。细胞在37℃和5％的CO2下用50μM硫柳汞(Sigma)/1mM CaCl2/1mM MgCl2处理15分钟，然后一式两份用DMSO终浓度为0.01％中的化合物A处理10分钟。嗜中性粒细胞用1μM fMLP刺激30分钟，然后通过加入甲醇(终浓度20％)裂解并在干冰/异丙醇浴中冷冻10分钟。裂解产物在-70℃储存，直到LTB4内涵物通过竞争性LTB4ELISA(R&D系统)测定。
结果表明化合物A的LTB4IC50为10nM(4.7ng/ml)(图14和表5)。
6.9实施例9：FMLF诱导的嗜中性粒细胞的CD18/CD 11B表达
嗜中性粒细胞上的CD18/CD11b(Mac-1)表达用如下的改进方法测定。(Derian，C.K.等，J Immunol，1995.154(1)：308-17)。嗜中性粒细胞按如上所述分离，然后1×106细胞/ml重悬于完全培养基中，在37℃和5％的CO2下，用DMSO终浓度为0.1％中的10、1、0.1、0.01和0μM的化合物A一式两份预处理10分钟。细胞然后用30nM fMLF刺激30分钟，然后冷却至4℃。细胞用兔IgG(杰克逊免疫研究室，Jackson Immuno Research Labs，West Grove，PA，USA)(10μg/1×106细胞)处理，以阻断Fc受体，用CD18-FITC和CD11b-PE(贝克顿·狄更斯)染色，并在FACSCalibur上进行流式细胞分析。从全部样品中扣除在不剌激的情况下CD18/CD11b的表达(平均的荧光)以获得抑制曲线并计算IC50。
结果显示化合物A的CD 18 IC50为23nM(11ng/ml)和CD11b IC50为30nM(14ng/ml)(图15和表5)。
表5.酶、细胞和化合物A体内数据小结
Figure BPA00001257599400351
6.10实施例10：银屑病的治疗
本研究的目的是在人NK细胞导致的银屑病模型中，将化合物A的效力与已批准用于治疗严重斑块型银屑病的环孢素进行比较，该模型将人类皮肤异种移植到灰褐色严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠上。Nickoloff BJ等，Am.J.Pathol.1995，146(3)：580-8；Wrone-Smith T等，J.Clin.Invest.1996，98(8)：1878-87。
本项研究中包括6位银屑病患者，平均年龄42岁，从29到58岁的范围。全部患者有典型的斑块状银屑病。没有患者接受过之前的治疗。也获得了来自7位健康志愿者的正常皮肤用于移植。
健康人皮肤块厚0.4毫米，表面积为3×3厘米，由Rambam医学中心(Isreal)整形外科部的日常整形外科手术的残余皮肤提供。另外，采集25mL银屑病患者的血液样品。
本项研究中包括二十一只(21)灰褐色严重联合免疫缺陷小鼠(SCID)(大约20克重)。通过Nickoloff等，1995；Wrone-Smith等，1996描述的方法将正常人皮肤移植到灰褐色SCID小鼠上。每位志愿者的样品被移植到四只小鼠上，使三个治疗组(n＝7只小鼠/组)同源。
将来自银屑病患者血液的PBMC分离，并在IL-2(100U/mL培养基)存在下培养14天以激活NK细胞，如Gilhar等，J.Invest.Dermatol.2002，119(2)：384-91所述。移植物植入四周后，每只小鼠注射1×107银屑病患者激活的同种异源NK细胞(注射1×107细胞/小鼠，n＝21)。注射两周后，小鼠隔离治疗，每天两次连续14天。所有化合物的剂量为5mg/kg/天，分成每天两次的剂量。为了实行口服饲喂，将小鼠用拇指和食指轻轻夹紧颈部皮毛，并用小指固定住尾部。用注射器通过末端钝化的饲喂弯管插入进食道，将0.05mL体积的1mg/ml化合物A的水溶液每天施用两次(b.i.d)。载体(阴性)对照组饲喂0.05mL(b.i.d)0.5％羧甲纤维素和0.25％吐温80。化合物A和阳性对照(环孢素)组接受类似的施用治疗。治疗开始后两周(注射后4周)，收获皮肤。移植物经组织学和免疫组织化学分析。
皮肤厚度的确定：皮肤移植物的组织学评价通过移植前后的光学显微术进行，双盲观察进行评价。皮肤厚度用测微目镜沿所选表皮至少50个点测得，代表最大和最小厚度。乳突上平板的厚度类似地在每个样品的50个点进行测量。
免疫组织化学染色：以下人抗原的单克隆抗体用于免疫组织化学冷冻切片：抗-HLA-DR(Becton Dickenson，San Jose，CA)和抗-CD54(ICAM-I)(Biodesign，Saco，Maine)。纯化的鼠IgG作为上述抗体的对照。在OCT包埋样品上通过生物素-抗生物素蛋白系统进行免疫组织化学(Vectostain，Vector Laboratories，Burlingame，CA)。
(R&D系统，Minneapolis，MN)在脱蜡和过氧化物酶阻断的切片上使用山羊抗人类TNF-α。标本用柠檬酸盐缓冲液在pH＝6时在微波炉中处理20分钟。然后在室温冷却标本30分钟，并且阻断非特异性结合和抗生物素蛋白-生物素结合。所有洗涤都在磷酸盐缓冲的生理盐水皂苷中进行。抗TNF-α在4℃过夜。然后切片与生物素标记的兔抗山羊-IgG(DAKO，Carpinteria，CA)一起孵育，随后与链霉亲和素辣根过氧化物酶(HRP)(Jackson Immunoresearch，West Grove，PA)一起培养。用3-氨基-9-乙基咔唑(AEC)染色。使用上述方法，通过单克隆抗人Ki-67抗体(Zymed Laboratories，San Francisco，CA，U.S.A.)确定表皮增殖指数为角质形成细胞表达Ki-67的百分比，用EDTA(pH＝8)缓冲液进行抗原修复。
免疫组织化学染色的评分：弥漫染色定义为超过50％的表皮为阳性和高表达，局部染色定义为少于50％的表皮被染色。局部染色可代表非常小区域的阳性表达。
统计分析：统计分析采用Prism4.00(GraphPad软件；圣地亚哥，CA)进行Bonferroni多重比较Post-hoc检验，进行单因素ANOVA。
来自注入银屑病NK细胞的灰褐色SCID小鼠的正常人皮肤移植物的组织学评价：实验由21只小鼠组成，分为3组(n＝7)。根据试验方案，全部小鼠注射来自银屑病患者的NK细胞，然后这些小鼠分成载体、化合物A治疗组和环孢素治疗组。异种移植到用银屑病NK细胞和载体处理的灰褐色SCID小鼠的正常人皮肤显示银屑病特征，包括表皮增厚(棘皮症)、过度角化、角化不全、伴随皮肤淋巴细胞浸润、某些区域保留颗粒层而其它区域缺乏颗粒层。另外，在注射NK细胞的大多数正常移植皮片中观察到网嵴延长，在真皮乳头层内注意到与外周血管淋巴细胞浸润相关的血管扩张。因此，在很多情形下，注射银屑病NK细胞的正常移植皮片显示类似于银屑病的组织学特征，但是伴随有皮炎的某些标志，其支持人皮肤异种移植物/SCID小鼠银屑病模型的应用。
具体地，对异种移植到注射银屑病患者NK细胞的灰褐色SCID小鼠的正常人皮肤的组织学评价证明了所有7个载体治疗组的牛皮癣样组织学特征(表6和7)。化合物A治疗组的组织学评价证明，1/7小鼠显示从银屑病特征中部分恢复和3/7小鼠从银屑病特征中完全恢复，总有效率57％。环孢素治疗组具有42.9％的有效率(1/7部分恢复和2/7完全恢复)，比化合物A低大约14个百分点(表6)。
表6.继治疗之后对人皮肤移植物的组织学的评价
  组织学特征   载体   化合物A   环孢素
  牛皮癣样   7/7   3/7   4/7
  完全恢复   0/7   3/7   2/7
  部分恢复   0/7   1/7   1/7
此外，皮肤厚度用作银屑病特征的一个指标。载体治疗的具有正常人移植皮片和注射银屑病NK细胞的灰褐色SCID小鼠具有1450微米(图16和表7)的平均皮肤厚度。基准值代表7只灰褐色SCID小鼠的平均值±SEM。然而，正常移植皮皮片/注射银屑病NK细胞的灰褐色SCID小鼠用化合物A或环孢素治疗显示其皮肤厚度相对于载体治疗动物减少大约50％，平均值分别为736和804微米(图16和表7)。在药物治疗小鼠中观察到的皮肤厚度减少是显著的(P＜0.0002，单因素ANOVA)。具体地，与载体治疗动物相比，药物诱导的皮肤厚度减少是显著的(化合物A为P＜0.001；环孢素为P＜0.01，Bonferroni多重比较post-hoc检验)(图16)。化合物A表现出环孢素与等效，没有观察到活性差别(环孢素对化合物A：P＞0.05)。
增殖指数也用作另外的银屑病指标，其表示使用免疫组织化学法测量的角质形成细胞表达Ki-67阳性的百分比。基准值代表7只灰褐色SCID小鼠的平均值±SEM。载体治疗的正常移植皮片/注射银屑病NK细胞的灰褐色SCID小鼠有54.1％的角质形成细胞表达Ki-67蛋白，表现出细胞增殖活性(图17和表7)。相反，用化合物A或环孢素治疗的正常移植皮片/注射银屑病NK细胞的灰褐色SCID小鼠显示角质形成细胞增殖指数减少(＞50％)，分别减少至26.2和24.2％(图17和表7)。这些数据证明了化合物A和环孢素导致银屑病NK细胞驱动的角质形成细胞增殖显著减少(P＜0.0005；单因素ANOVA)。具体地，化合物A和环孢素治疗组与载体治疗动物相比，角质形成细胞增殖指数显著减少(分别p＜0.01和0.001，Bonferroni多重比较post-hoc检验)(图7)。但是，化合物A和环孢素组之间的差别不显著，表明这些药剂的整体活性是相似的(环孢素对化合物A：p＞0.05)。
表7.每个人移植皮片的组织学评价、皮肤厚度和角质形成细胞增殖小结
  患者   治疗   组织学评价  皮肤厚度(μm)   增殖指数(％)
  1   载体   牛皮癣样  1314   43.5
  2   载体   牛皮癣样  1981   57.2
  3   载体   牛皮癣样  1572   65.1
  4   载体   牛皮癣样  1520   47.6
  5   载体   牛皮癣样  1366   49.9
Figure BPA00001257599400401
来自注射银屑病NK细胞的灰褐色SCID小鼠的正常人移植皮片的炎性标记物评价：TNF-α，一种在银屑病患者的皮肤损伤中增加的促炎症细胞因子。在本项研究中，载体治疗小鼠的7/7(100％)皮片显示在多细胞中TNF-α高水平表达(图18和表8)。在药物治疗组中观察到了TNF-α表达的向下调节。柱的值代表有效的皮片数除以治疗组皮片总数(有效移植皮片/7总移植皮片)并以百分比表示。具体的，化合物A治疗组组显示4/7皮片很少(2/7)或者阴性(2/7)TNF-α表达细胞，证明皮片的57％部分和完全恢复(图18和表8)。环孢素减少TNF-α表达85.7％(6/7皮片)，4/7(57.1％；很少)和2/7(28.6％；阴性)中分别部分和完全恢复(图18和表8)。这些数据显示化合物A和环孢素具有减轻银屑病炎症症状的潜力。
在银屑病患者中升高的其它促炎症标记物是HLA-DR和ICAM-1。移植到注射银屑病患者NK细胞和载体治疗的灰褐色SCID小鼠的正常皮肤，在移植皮片6/7(85.7％)中整个皮肤具有弥散的HLA-DR和ICAM-1表达模式(注：载体治疗组的一个移植皮片显示阴性HLA-DR表达和局部ICAM-1表达)(图19，图20和表8)。柱的值代表有效的移植皮片数除以治疗组移植皮片总数(有效的移植皮片/7总移植皮片)并以百分比表示。化合物A和环孢素治疗减少HLA-DR和ICAM-1表达。具体的，在化合物A和环孢素治疗组的43％移植皮片中，HLA-DR减少至局部和阴性(0％)表达。在所述的化合物A和环孢素组内的43％恢复结果分成1/7(14.3％)和2/7(28.6％)，分别显示局部和阴性表达(图19和台8)。相应地，化合物A或者环孢素治疗小鼠的4/7(57％)移植皮片中ICAM-1表达减少至局部和阴性表达(局部2/7和阴性2/7)(图20和表8)。
表8.炎性标记物的免疫组织化学染色小结
显示的数值为表达每个标记物的移植皮片总数
Figure BPA00001257599400411
弥漫＝整个表皮的弥漫模式；少数＝很少TNF-α阳性细胞；局部＝表达的局部模式；多个＝多个TNF-α阳性细胞；阴性＝阴性表达(0％)。
总之，皮肤厚度和增殖指数数据，显示化合物A的统计学显著性结果，提示治疗银屑病的有利结果。免疫组织化学染色数据部分说明了化合物A在银屑病中的阳性作用效果。同时，这些数据表明，人皮肤异种移植物/SCID小鼠模型可以作为研究直接针对银屑病的病理生理学机理的潜在试剂的工具。组织学和免疫组织化学评价化合物A的效果提示，化合物A作为一种银屑病的治疗方法是有效的。
本发明引用的所有参考文献被整体并入作为参考。当已经用具体实施方案描述了本发明时，对本领域技术人员来说，显然能够根据所附权利要求陈述的精神和范围作出各种变化和改进。
如上所述的实施方案仅仅意在举例，本领域技术人员通过不常规实验可以认识到或者能够确定具体的化合物、材料和方法的大量等价形式。所有这些等价形式被认为是在所附权利要求包括的范围内。

Claims (20)

1.一种治疗银屑病或者银屑病关节炎的方法，包括给患有银屑病或者银屑病关节炎的患者施用治疗有效量的基本上不含其(R)对映异构体的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺，或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的方法，其中给患者施用具有如下结构式的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺：
Figure FPA00001257599300011
3.如权利要求1所述的方法，其中所述环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺以药学上可接受的盐施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺以药学上可接受的溶剂化物施用。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺以药学上可接受的水合物施用。
6.如权利要求1所述的方法，还包括给患者施用治疗有效量的第二活性剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第二活性剂是抗炎剂、免疫抑制剂、吗替麦考酚酯、生物制剂或者Cox-2抑制剂。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第二活性剂是依那西普。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以口服施用。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述化合物以片剂或者胶囊剂型施用。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺或者其药学上可接受的盐或溶剂化物表面施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物以洗剂或者液体剂型施用。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量为大约1mg到大约1,000mg每天。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述治疗有效量为大约5mg到大约500mg每天。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述治疗有效量为大约10mg到大约200mg每天。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量为大约20mg每天。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述化合物每天施用一次或者两次。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量为大约0.01mg到大约100mg每千克患者体重每天。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述治疗有效量为大约1mg、5mg或25mg每千克患者体重每天。
20.一种治疗银屑病的方法，包括给患有银屑病的患者施用治疗有效量的基本上不含其(R)对映异构体的环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺。
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