CN105050624A - 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法 - Google Patents

利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105050624A
CN105050624A CN201480014497.0A CN201480014497A CN105050624A CN 105050624 A CN105050624 A CN 105050624A CN 201480014497 A CN201480014497 A CN 201480014497A CN 105050624 A CN105050624 A CN 105050624A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diketone
methoxyphenyl
ethoxy
methysulfonylethyl
acetylaminoisoindoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480014497.0A
Other languages
English (en)
Inventor
罗伯特·达
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50549444&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105050624(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of CN105050624A publication Critical patent/CN105050624A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

本发明披露了用于治疗、控制或预防银屑病关节炎的方法。具体方法包括单独给予或连同第二活性剂一起给予阿普斯特。

Description

利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
1.技术领域
本文提供了通过单独给予或连同其他治疗剂一起给予阿普斯特(apremilast)来治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法。本文还提供了包含适用于治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法的特定量的阿普斯特的药物组合物和剂型。
2.背景技术
银屑病关节炎是一种慢性炎性关节炎病症，其影响皮肤，关节，腱、韧带、和筋膜的插入部位。Gladman,CurrentOpinioninRheumatology,"Currentconceptsinpsoriaticarthritis,"2002,14:361-366，以及Ruddy等人,Rheumatology，第2卷，第71章，第1071页，第6版，2001。银屑病关节炎通常与银屑病相关(同上)。大约7％的银屑病患者发展成银屑病关节炎。TheMerckManual,448(第17版，1999)。
银屑病关节炎可以呈现各种各样的临床模式。银屑病关节炎有5种一般模式：远端指间关节的关节炎，破坏性关节炎，难以与类风湿性关节炎区分的对称性多关节炎，非对称性少关节炎，以及脊柱关节病。Ruddy等人，第1073页。在60-80％的患者中，银屑病表现出在银屑病关节炎发作之前出现。偶尔地，关节炎和银屑病同时出现。关节病可以先于皮疹出现。
银屑病关节炎的症状包括额外的骨形成、关节僵硬、指(趾)炎、起止点病、腱炎、和脊柱炎。Gladman，第362页。大多数患者具有皮肤病变的典型的银屑病模式。Ruddy等人，第1075页。鳞屑、红斑、滴状病变、脓湖、和红皮病是在患有银屑病关节炎的患者中可以看到的银屑病皮肤病变。指甲病变，包括压凹形成、博氏线、白甲病、甲剥离、油斑、甲下角化过度、裂片形出血、斑弧影、和龟裂，是与银屑病关节炎显著相关的发展的临床特征。Ruddy等人，第1076页。银屑病关节炎的眼部症状包括结膜炎、虹膜炎、巩膜外层炎、干燥性角膜结膜炎和主动脉瓣关闭不全。
虽然银屑病关节炎的确切原因是未知的，但遗传、环境、免疫学、和血管因素会促进人的易感性。Ruddy等人，第1071-72页，以及Gladman，第363页。相比于一般人群，此疾病更可能发生在受影响的一级亲属中。Ruddy等人，第1071页。群体研究已经表明，多种人白细胞抗原(HLA)是相关联的。BritishSocietyforRheumatology,Rheumatology,2001；40:243，以及Gladman，第362页。许多证据表明，T细胞介导的过程驱动银屑病关节炎的病理生理学。Ruddy等人，第1071页和第1077页，以及Gladman，第363页。活化的T细胞可以有助于在滑液中发现的细胞因子的生产增强。Th1细胞因子(例如，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1-β和IL-10)在银屑病关节炎中比在类风湿性关节炎中更加普遍存在，这提示，上述两种疾病可以来自不同的机制。Ruddy等人，第1071页。单核细胞也在银屑病关节炎中发挥作用并负责基质金属蛋白酶的生产，其可以介导患有银屑病关节炎的患者的关节中的破坏性变化。Gladman，第364页。
从世界范围来看，银屑病关节炎的发生率是1-40％。银屑病关节炎通常在生命的第四到第六个十年发展，但它能够在几乎任何年龄发生。男性和女性同等地受影响，但男性多以脊柱炎形式发生，而女性则多以类风湿性形式发生。Ruddy等人，第1077页。
显著需要用于治疗、预防和控制银屑病关节炎的安全且有效方法，尤其是对于用常规治疗方法难治疗的患者。另外，需要治疗这种疾病，同时减少或避免相关与常规治疗方法的毒性和/或副作用。
3.发明内容
本文提供了在对其有需要的人中用于治疗、预防和/或控制银屑病关节炎的方法。所述方法包括向需要这样的治疗、预防或控制的患者给予治疗或预防有效量的阿普斯特、或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如，水合物)或笼合物。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗银屑病关节炎的方法，该方法包括向患有银屑病关节炎的患者口服给予递增剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮、或其可药用前药、多晶型物、盐、或溶剂化物，其中起始剂量为约10mg/天至约20mg/天，且最大剂量为约40mg/天至约100mg/天。
在一些实施方式中，上述方法包括以下初始滴定时间表：
(i)在给药第一天的早上给予10mg；
(ii)在给药第二天的早上给予10mg，并在午后给予10mg；
(iii)在给药第三天的早上给予10mg，并在午后给予20mg；
(iv)在给药第四天的早上给予20mg，并在午后给予20mg；
(v)在给药第五天的早上给予20mg，并在午后给予30mg；以及
(vi)在给药第六天和随后每一天的早上给予20mg，并在午后给予20mg。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括给予治疗或预防有效量的至少一种第二活性剂，所述第二活性剂包括但不限于抗炎剂、免疫抑制剂、麦考酚酸吗乙酯、生物学药剂、或Cox-2抑制剂。
在另一种实施方式中，以诸如片剂和胶囊剂的剂型口服给予阿普斯特、或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物(例如，水合物)或笼合物。
4.发明详述
4.1定义
如在本文中所使用的，术语“阿普斯特(apremilast)”是指(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其也被称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺。阿普斯特具有以下结构：
如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语“可药用盐”包括但不限于制备自可药用无毒酸或碱的盐，包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱。本文提供的适合的可药用碱加成盐包括制备自铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的金属盐或制备自赖氨酸、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。
如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语“水合物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量量或非化学计量量的水。
如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶剂分子与本文提供的化合物的缔合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语“多晶型物”是指本文提供的化合物或其络合物的固体结晶形式。相同化合物的不同的多晶型物可以呈现不同的物理、化学和/或光谱性质。
如在本文中所使用的并且除非另有说明，术语“前药”是指化合物的衍生物，在生物学条件下(体外或体内)其可以水解、氧化、或以其他方式反应，以提供上述化合物。前药的实例包括但不限于阿普斯特的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。能够利用公知的方法来制备前药，如由1Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery,172-178,949-982(ManfredE.Wolffed.,第5版，1995)描述的那些方法。
如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语“对映体”、“异构体”或“立体异构体”包括本文提供的所有对映体/立体异构体纯和对映体/立体异构体富集化合物。
如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语“立体异构体纯”或“对映体纯”是指一种化合物，其包含一种立体异构体并且基本上不含它的相反立体异构体或对映体。例如，当化合物包含大于或等于80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的一种立体异构体，以及20％、10％、5％、4％、3％、2％、1％或更少的相反立体异构体时，则上述化合物是立体异构体或对映体纯的。术语立体异构体纯或对映体纯包括“基本上不含它的(R)对映体”。
如在本文中所使用的，术语“不利影响”包括但不限于胃肠道、肾和肝毒性、白细胞减少、出血时间的增加(由于例如，血小板减少)、和妊娠期延长、恶心、呕吐、嗜睡、无力、头晕、畸形形成、锥体外系症状、静坐不能、心脏毒性包括心血管功能障碍、炎症、男性性功能障碍、和血清肝酶水平升高。术语“胃肠毒性”包括但不限于胃和肠溃疡和糜烂。术语“肾毒性”包括但不限于这样的病症如乳头坏死和慢性间质性肾炎。
如在本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，尤其是人。在一些实施方式中，患者是女性。在进一步的实施方式中，患者是男性。在进一步的实施方式中，患者是儿童。
如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语“治疗”设想为当患者患有特定疾病或病症时发生的降低疾病或病症的严重性或症状，或延迟或减缓疾病或病症的进展或症状的行为。
如在本文中所使用的，除非另有说明，术语“预防”设想为在患者开始罹患特定疾病或病症以前发生的抑制或降低疾病或病症的严重性或症状的行为。
如在本文中所使用的，并且除非另有说明，术语“控制”包括在已经罹患疾病或病症的患者中预防特定疾病或病症的复发，和/或延长已罹患疾病或病症的患者处于缓解状态的时间。该术语包括调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间，或改变患者响应疾病或病症的方式。
4.2治疗和预防方法
本文提供了用于治疗、控制和/或预防银屑病关节炎的方法，该方法包括向需要这样的治疗、控制或预防的患者给予治疗或预防有效量的阿普斯特，或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或笼合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括，在症状的发作以前，通过给予阿普斯特，或其可药用前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或笼合物来抑制或避免银屑病关节炎的症状以及解决疾病本身。具有银屑病或银屑病关节炎病史的患者是预防方案的优选候选者。
在某些实施方式中，以30mg/天的剂量向患有银屑病关节炎的患者每日两次口服给予阿普斯特。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗银屑病关节炎的方法，该方法包括向患有银屑病关节炎的患者口服给予递增剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，或其可药用前药、多晶型物、盐、或溶剂化物，其中起始剂量为约10mg/天至约20mg/天，以及最大剂量为约40mg/天至约100mg/天。
在一些实施方式中，上述方法包括以下初始滴定时间表：
(i)在给药第一天的早上给予10mg；
(ii)在给药第二天的早上给予10mg，并在午后给予10mg；
(iii)在给药第三天的早上给予10mg，并在午后给予20mg；
(iv)在给药第四天的早上给予20mg，并在午后给予20mg；
(v)在给药第五天的早上给予20mg，并在午后给予30mg；以及
(vi)在给药第六天和随后每一天的早上给予20mg，并在午后给予20mg
在一些实施方式中，剂量方案可以表示如下：
在一种实施方式中，按照上述时间表来给予立体异构体纯阿普斯特，(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
在一些实施方式中，基于化合物的总重量百分比，立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约90wt％的(+)异构体。
在一些实施方式中，基于化合物的总重量百分比，立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约95wt％的(+)异构体。
在一些实施方式中，基于化合物的总重量百分比，立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约96wt％的(+)异构体。
在一些实施方式中，基于化合物的总重量百分比，立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约97wt％的(+)异构体。
在一些实施方式中，基于化合物的总重量百分比，立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约98wt％的(+)异构体。
在一些实施方式中，基于化合物的总重量百分比，立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约99wt％的(+)异构体。
在一些实施方式中，在初始滴定时间表以后，以约20mg的量，一天两次给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
在一些实施方式中，在初始滴定时间表以后，以约30mg的量，一天两次给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
在一些实施方式中，每天一次或两次给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
在一些实施方式中，以片剂形式给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。在一些实施方式中，片剂包含10mg、20mg或30mg剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
在一些实施方式中，本文提供的方法进一步包括向患者给予治疗有效量的第二活性剂。在一些实施方式中，第二活性剂是抗炎剂、免疫抑制剂、麦考酚酸吗乙酯、生物学药剂、或Cox-2抑制剂。在一些实施方式中，第二活性剂是非甾体抗炎剂。在一些实施方式中，第二活性剂是疾病缓解抗风湿剂(disease-modifyinganti-rheumaticagent)。在一些实施方式中，第二活性剂是甲氨蝶呤。在一些实施方式中，第二活性剂是柳氮磺胺吡啶。在一些实施方式中，第二活性剂是来氟米特(lefunomide)。在一些实施方式中，第二活性剂是依那西普。在一些实施方式中，第二活性剂是口服皮质类固醇。在一些实施方式中，第二活性剂是泼尼松。
在一些实施方式中，患者已接受过针对银屑病关节炎的前期治疗。在一些实施方式中，前期治疗是使用缓解疾病的抗风湿性药物。在一些实施方式中，银屑病关节炎对于前期治疗是难治性的。
在一些实施方式中，银屑病关节炎是对称性多关节炎、非对称性少关节炎、远端指间关节炎、破坏性关节炎(arthritismutilans)、或主要脊柱炎(predominantspondylitis)。
在一些实施方式中，所述方法包括给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，基本上不含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的任何盐、溶剂化物、或前药形式。
在一些实施方式中，所述方法包括给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的可药用盐。
在一些实施方式中，所述方法包括给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的可药用溶剂化物。
4.2.1组合疗法
在此实施方式包括的特定方法中，连同另一种药物(“第二活性剂”)一起给予阿普斯特，用于治疗、控制和/或预防银屑病关节炎或银屑病。
在某些实施方式中，所述方法包括用于治疗、预防和/或控制银屑病或银屑病关节炎的协同组合。阿普斯特还可以用来缓解与一些第二活性剂相伴随的不利影响。
在上述方法中，可以连同阿普斯特一起使用一种或多种第二活性剂。可以在阿普斯特之前、在阿普斯特之后、或与阿普斯特同时，给予第二活性剂。在一些实施方式中，一种或多种第二活性剂选自由抗炎剂如非甾体抗炎药(NSAID)、免疫抑制剂、局部用类固醇、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、Cox-2抑制剂、TNF-α抑制剂、抗风湿药、抗银屑病药、白细胞介素抑制剂、麻醉性镇痛药组合、水杨酸盐/酯、糖皮质激素和局部用发赤药组成的组。
在一种实施方式中，第二活性剂选自由抗炎剂、免疫抑制剂、麦考酚酸吗乙酯、生物学药剂、或Cox-2抑制剂组成的组。
在一种实施方式中，第二活性剂是柳氮磺胺吡啶。
在一种实施方式中，第二活性剂是来氟米特。
在一种实施方式中，第二活性剂是口服皮质类固醇。
在一种实施方式中，第二活性剂是依那西普。
在一些实施方式中，第二活性剂可以包括但不限于抗炎剂如NSAID，包括但不限于双氯芬酸(例如，)、二氟尼柳(例如，)、依托度酸(例如，)、非诺洛芬(例如，)、布洛芬(例如，ADVIL、CHILDREN'SADVIL/MOTRIN、MEDIPREN、MOTRIN、NUPRIN或PEDIACARE)、吲哚美辛(例如，)、酮洛芬(例如，)、酮咯酸(例如，)、磷霉素氨丁三醇(例如，)、甲氯芬那酸(例如，)、萘丁美酮(例如，)、萘普生(例如，DS、或)、噁丙嗪(例如，)、吡罗昔康(例如，)、舒林酸(例如，)、和托美丁(例如，DS或)。
在其他实施方式中，第二活性剂可以包括但不限于缓和疾病的抗风湿药(DMARD)或免疫抑制剂如但不限于甲氨蝶呤柳氮磺胺吡啶来氟米特和环孢菌素(或)。
在其他实施方式中，第二活性剂是口服皮质类固醇，如但不限于布地奈德地塞米松、氟氢可的松(乙酸盐)、氢化可的松、甲基强的松、泼尼松龙、和泼尼松。
在其他实施方式中，第二活性剂可以包括但不限于麦考酚酸吗乙酯免疫抑制剂，其广泛应用于器官移植并有利于治疗自身免疫和炎性皮肤疾病。
在进一步的实施方式中，第二活性剂可以包括但不限于生物剂如依那西普英夫利昔单抗和阿达木单抗
在进一步的实施方式中，第二活性剂可以包括但不限于Cox-2抑制剂如塞来考昔伐地考昔和美洛昔康
在一些实施方式中，一种或多种选择性活性剂选自由阿维A、阿达木单抗、阿氯米松、阿来法塞、芦荟、安西奈德、乳酸铵/尿素、乳酸铵/卤倍他索、地蒽酚、苯佐卡因/吡拉明/氧化锌、倍他米松、倍他米松/卡泊三烯、卡泊三烯、氯倍他索、氯可托龙、煤焦油、煤焦油/水杨酸、促皮质素、环孢菌素、地奈德、去羟米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、氢化可的松/普莫卡因、羟基脲、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、甲氧沙林、莫米松、普莫卡因、泼尼松、泼尼松龙、泼尼卡酯、雷琐辛、他扎罗汀、曲安西龙和优特克单抗(ustekinumab)组成的组。
在一些实施方式中，一种或多种选择性活性剂选自由阿贝西普、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚/氢可酮、对乙酰氨基酚/曲马多、阿达木单抗、阿仑单抗、氢氧化铝/阿司匹林/碳酸钙/氢氧化镁、阿那白滞素、阿司匹林、金诺芬、金硫葡糖、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、塞来考昔、赛妥珠单抗、软骨素、可的松、促皮质素、环磷酰胺、环孢菌素、达克珠单抗、地塞米松、双氯芬酸、双氯芬酸/米索前列醇、二氟尼柳、多西环素、艾美拉唑、艾美拉唑/萘普生、依那西普、依托度酸、法莫替丁、法莫替丁/布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、氨基葡萄糖、金硫丁二钠、戈利木单抗、羟氯喹、布洛芬、吲哚美辛、英夫利昔单抗、干扰素、干扰素γ-1b、酮洛芬、兰索拉唑、兰索拉唑/萘普生、来氟米特、左旋咪唑、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲氨蝶呤、甲基强的松、甲泼尼龙、水杨酸甲酯、二甲胺四环素、麦考酚酸吗乙酯、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、青霉胺、苯妥英、吡罗昔康、泼尼松、樱草油、利妥昔单抗、罗非考昔、双水杨酯、舒林酸、柳氮磺胺吡啶、四环素、塔西单抗、托法替尼(tofacitinib)、托美丁、曲马多、曲安西龙、水杨酸三乙醇胺和伐地考昔组成的组。
在一些实施方式中，一种或多种选择性活性剂选自由阿贝西普、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚/氢可酮、对乙酰氨基酚/曲马多、阿维A、阿达木单抗、阿氯米松、阿来法塞、阿仑单抗、芦荟、氢氧化铝/阿司匹林/碳酸钙/氢氧化镁、安西奈德、乳酸铵/尿素、乳酸铵/卤倍他索、阿那白滞素、地蒽酚、阿司匹林、金诺芬、金硫葡糖、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、苯佐卡因/吡拉明/氧化锌、倍他米松、倍他米松/卡泊三烯、卡泊三烯、塞来考昔、赛妥珠单抗、软骨素、氯倍他索、氯可托龙、煤焦油、煤焦油/水杨酸、促皮质素、可的松、环磷酰胺、环孢菌素、达克珠单抗、地奈德、去羟米松、地塞米松、双氯芬酸、双氯芬酸/米索前列醇、二氟拉松、二氟尼柳、多西环素、艾美拉唑、艾美拉唑/萘普生、依那西普、依托度酸、法莫替丁、法莫替丁/布洛芬、非诺洛芬、醋酸氟轻松、氟氢缩松、氟比洛芬、福他替尼(fostamatinib)、氨基葡萄糖、金硫丁二钠、戈利木单抗、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、氢化可的松/普莫卡因、羟基脲、羟氯喹、布洛芬、吲哚美辛、英夫利昔单抗、干扰素、干扰素γ-1b、依鲁替尼(ibrutinib)、酮洛芬、兰索拉唑、兰索拉唑/萘普生、来氟米特、来那度胺、左旋咪唑、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基强的松、甲泼尼龙、水杨酸甲酯、二甲胺四环素、莫米松、麦考酚酸吗乙酯、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、青霉胺、苯妥英、吡罗昔康、泊马度胺(pomalidomide)、普莫卡因、泼尼松、泼尼松龙、泼尼卡酯、樱草油、雷琐辛、利妥昔单抗、罗非考昔、双水杨酯、舒林酸、柳氮磺胺吡啶、他扎罗汀、四环素、塔西单抗、托法替尼(tofacitinib)、托美丁、曲马多、曲安西龙、水杨酸三乙醇胺、优特克单抗(ustekinumab)、伐地考昔、3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、和(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮组成的组。
在一些实施方式中，一种或多种选择性活性剂选自由Btk抑制剂、cereblon靶向剂、Tyk2抑制剂、Syk抑制剂、JNK抑制剂、MK2抑制剂、ERP5抑制剂、PD-1抑制剂、TIMP-3抑制剂、IKK-2抑制剂、LH2B抑制剂、PKC-θ抑制剂、IRAK4抑制剂、ROCK抑制剂、和ROR-γ-T抑制剂组成的组。
能够通过相同或不同的给予途径同时地或序贯地向患者给予阿普斯特和第二活性剂。用于特定第二活性剂的特定给予途径的适宜性将取决于第二活性剂本身(例如，它是否能够口服或局部给予而不会在进入血流前分解)和待治疗的受试者。用于第二活性剂或组分的特定给药途径是本领域技术人员已知的。参见，例如，TheMerckManual,448(第17版，1999)。
能够基于所使用的具体药剂、待治疗的受试者、疾病的严重性和阶段以及阿普斯特和同时给予患者的任何可选的另外的第二活性剂的量来确定给予的第二活性剂的量。按照本领域中已知的常规程序，本领域普通技术人员能够确定该特定量。在开始的时候，可以从治疗中常规使用的第二活性剂的量开始，并按照以上描述的因素来调节该量。参见，例如，Physician’sDeskReference(第59版，2005)。
在某些实施方式中，以约1至约1,000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每天一次至四次口服、局部、静脉内或皮下给予第二活性剂。第二活性剂的特定量取决于所使用的具体药剂、待治疗受试者的年龄、疾病的严重性和阶段以及阿普斯特和同时给予患者的任何可选的另外的第二活性剂的量。
4.3阿普斯特
不受理论的限制，认为阿普斯特是具有以下结构的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的(+)对映体：
可以按照在美国专利号6,962,940、7,208,516、7,427,638、或7,893,101(各自的全部内容以引用方式结合于本文)中披露的方法来制备阿普斯特。在一种具体的方法中，可以例如通过以下过程来制备阿普斯特。
在回流下加热1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基胺(1.0g，3.7mmol)和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(751mg，3.66mmol)在乙酸(20mL)中的搅拌溶液15小时。在真空中除去溶剂以产生油状物。所得油状物的层析产生作为黄色固体的产物(1.0g，59％产率)：mp,144℃；1HNMR(CDCl3)δ:1.47(t,J＝7.0Hz,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3),2.88(s,3H,CH3),3.75(dd,J＝4.4,14.3Hz,1H,CH),3.85(s,3H,CH3),4.11(q,J＝7Hz,2H,CH2),5.87(dd,J＝4.3,10.5Hz,1H,NCH),6.82-6.86(m,1H,Ar),7.09-7.11(m,2H,Ar),7.47(d,J＝7Hz,1H,Ar),7.64(t,J＝8Hz,1H,Ar),8.74(d,J＝8Hz,1H,Ar),9.49(brs,1H,NH)；13CNMR(CDCl3)δ:14.61,24.85,41.54,48.44,54.34,55.85,64.43,111.37,112.34,115.04,118.11,120.21,124.85,129.17,130.96,136.01,137.52,148.54,149.65,167.38,169.09,169.40；针对C22H24NO7S的分析计算为：C,57.38；H,5.25；N,6.08。实测为：C,57.31；H,5.34；N,5.83。
3-氨基苯二甲酸的制备：在氮气气氛下，将10％Pd/C(2.5g)、3-硝基苯二甲酸(75.0g，355毫摩尔)和乙醇(1.5L)装载到2.5L帕尔氢化器中。将氢气装入反应容器直至达到55psi。振摇混合物13小时，将氢气压力维持在50和55psi之间。释放氢气并用氮气吹扫混合物3次。通过硅藻土床过滤悬浮液并用甲醇冲洗。在真空中浓缩滤液。在醚中再淤浆化得到的固体并通过真空过滤加以分离。在真空中干燥固体至恒重，从而提供54g(84％产率)的作为黄色产物的3-氨基苯二甲酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.17(s,2H),6.67(d,1H),6.82(d,1H),7.17(t,1H),8-10(br,s,2H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ:112.00,115.32,118.20,131.28,135.86,148.82,169.15,170.09。
3-氨基苯二甲酸酐的制备：将1L3颈圆底烧瓶配备上机械搅拌器、温度计、和冷凝器，并在其中装入3-氨基苯二甲酸(108g，596mmol)和乙酸酐(550mL)。加热反应混合物以回流3小时，然后冷却至约25℃并且再进一步冷却至0-5℃1小时。通过真空过滤来收集结晶固体并用醚洗涤。在环境温度下并在真空中干燥固体产物至恒重，从而产生75g(61％产率)的作为白色产物的3-乙酰氨基苯二甲酸酐。1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(s,3H),7.76(d,1H),7.94(t,1H),8.42(d,1H),9.84(s,1H)。
2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺的拆分：将3L的3颈圆底烧瓶配备上机械搅拌器、温度计、和冷凝器并装入2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺(137.0g，500mmol)、N-乙酰基-L-亮氨酸(52g，300mmol)、和甲醇(1.0L)。加热搅拌淤浆以回流1小时。使得冷却搅拌的混合物降至环境温度并在环境温度下再继续搅拌3小时。过滤淤浆并用甲醇(250L)洗涤。使固体风干，然后在环境温度下并在真空中干燥至恒重，从而产生109.5g(98％产率)的粗产物(85.8％ee)。将粗固体(55.0g)和甲醇(440mL)回流1小时，冷却至室温并在环境温度下再搅拌3小时。过滤淤浆并用甲醇(200mL)洗涤滤饼。使固体风干，然后在30℃下并在真空中干燥至恒重，从而产生49.6g(90％回收率)的(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙酰基-L-亮氨酸盐(98.4％ee)。手性HPLC(1/99EtOH/20mMKH2PO4pH7.0,UltronChiralES-OVS，来自AgilentTechnologies,150mmx4.6mm,0.5mL/分钟，240nm)：18.4分钟(S-异构体，99.2％)，25.5分钟(R-异构体，0.8％)。
阿普斯特的最终制备：将500mL的3颈圆底烧瓶配备上机械搅拌器、温度计、和冷凝器。在反应容器中装入(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰)-乙-2-基胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(25g，56mmol，超过98％)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(12.1g，58.8mmol)、和冰乙酸(250mL)。回流混合物过夜，然后冷却至<50℃。在真空中除去溶剂，然后将残余物溶解于乙酸乙酯。用水(250mLx2)、饱和NaHCO3水溶液(250mLx2)、盐水(250mLx2)洗涤得到的溶液，并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，然后由含有乙醇(150mL)和丙酮(75mL)的二元溶剂重结晶该残余物。通过真空过滤来分离固体并用乙醇(100mLx2)洗涤。在60℃下并在真空中干燥产物至恒重，从而得到19.4g(75％产率)的98％ee的阿普斯特。手性HPLC(15/85EtOH/20mMKH2PO4pH5,UltronChiralES-OVS，来自AgilentTechnology,150mmx4.6mm,0.4mL/分钟，240nm)：25.4分钟(S-异构体，98.7％)，29.5分钟(R-异构体，1.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(t,3H),2.26(s,3H),2.87(s,3H),3.68-3.75(dd,1H),3.85(s,3H),4.07-4.15(q,2H),4.51-4.61(dd,1H),5.84-5.90(dd,1H),6.82-8.77(m,6H),9.46(s,1H)；13C-NMR(DMSO-d6)δ:14.66,24.92,41.61,48.53,54.46,55.91,64.51,111.44,112.40,115.10,118.20,120.28,124.94,129.22,131.02,136.09,137.60,148.62,149.74,167.46,169.14,169.48。
4.4药物组合物和剂型
药物组合物能够用于制备单独的单一单位剂型。药物组合物和剂型可以包含阿普斯特或其可药用盐或溶剂化物以及第二活性剂。本文披露了可选的第二活性剂的实例(参见，例如，第5.2.1节)。药物组合物和剂型可以进一步包含一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。
本文提供的适用于口服给予的药物组合物可以呈现为离散剂型，例如但不限于片剂(例如，可咀嚼片剂)、囊片剂、胶囊剂和液体制剂(例如，调味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性组分并且能够通过本领域技术人员公知的制药方法来制备。一般参见，Remington’sPharmaceuticalSciences,第20版,MackPublishing,EastonPA(2,000)。
根据常规药物配制技术，通过将将活性组分与至少一种赋形剂合并为紧密混合物(intimateadmixture)来制备典型的口服剂型。赋形剂可以采取多种形式，其取决于所期望用于给药的制剂形式。适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂的非限制性实例包括水、二醇、油、醇类、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，散剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于它们易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，采用固体赋形剂。如果需要的话，可以通过标准水性或非水性技术来涂布片剂。能够通过任何制药方法来制备上述剂型。通常，通过均匀地和紧密地混合活性组分与液体载体、细分的固体载体或两者，然后将产物成形为所期望的形式(如果必要的话)来制备药物组合物和剂型。
例如，能够通过压制或模塑来制备片剂。能够通过在适合的机器中压制具有自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性组分(可选地与赋形剂混合)来制备压制片剂。能够通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制作模制片剂。
可以用于口服剂型的赋形剂的非限制性实例包括粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂的非限制性实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他藻酸盐、黄芪胶粉、瓜尔胶、纤维素以及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、(例如，编号2208、2906、2910)、微晶纤维素以及它们的混合物。
微晶纤维素的适宜形式的非限制性实例包括但不限于以(微晶纤维素)PH-101、(微晶纤维素)PH-103、AVICEL(晶体纤维素和羧甲基纤维素钠)、(微晶纤维素)PH-105(可获自FMCCorporation、AmericanViscoseDivision、AvicelSales、MarcusHook、PA)、以及它们的混合物销售的材料。一种具体粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，其出售为AVICEL(晶体纤维素和羧甲基纤维素钠)。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括(微晶纤维素)PH-103和淀粉LM(预胶凝淀粉)。
适用于本文披露的药物组合物和剂型的填料的非限制性实例包括滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉以及它们的混合物。在药物组合物中的粘合剂或填料的存在量通常为药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比。
崩解剂在组合物中用来提供片剂，当暴露于含水环境时其会崩解。包含过多崩解剂的片剂会在储存时发生崩解，而包含过少崩解剂的片剂则会不能以所期望的速率或在所期望的条件下崩解。因此，既不太多也不太少的足够量的崩解剂以使不会决定性地改变活性组分的释放，被用来形成固体口服剂型。崩解剂的用量随剂型类型而变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量百分比的崩解剂，优选约1至约5重量百分比的崩解剂。
能够用于药物组合物和剂型的崩解剂的非限制性实例包括琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、羧甲基淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶以及它们的混合物。
能够用于药物组合物和剂型的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇，其他二醇类、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂以及它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶((硅石)，由W.R.GraceCo.ofBaltimore,MD制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由DegussaCo.ofPlano,TX销售)、(热解法二氧化硅)(热解二氧化硅产品，由CabotCo.ofBoston,MA出售)以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂的通常用量为其所加入其中的药物组合物或剂型的小于约1wt％。
剂型的非限制性实例包括片剂；囊片剂；胶囊剂，如软明胶胶囊剂；扁囊剂；药片；锭剂；分散体；栓剂；散剂；气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如，含水或非含水液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
剂型的组成、形状和类型通常会取根据其使用而有所不同。例如，在疾病的急性治疗中使用的剂型可以包含比在相同疾病的慢性治疗中使用的剂型更大量的一种或多种活性组分。其中具体剂型将彼此会有所不同的这些和其他方式对于本领域技术人员而言将是显而易见的。参见，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences,第20版,MackPublishing,EastonPA(2,000)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适合的赋形剂是制药领域的技术人员公知的并且本文提供了适合赋形剂的非限制性实例。特定赋形剂是否适用于加入药物组合物或剂型取决于本领域中公知的各种因素，包括但不限于将剂型给予患者的方式。特定赋形剂的适宜性还可以取决于剂型中的具体活性组分。例如，一些赋形剂如乳糖或者当暴露于水时，会加速一些活性组分的分解。包含伯胺或仲胺的活性组分对于上述加速分解尤其敏感。
在某些实施方式中，本文提供了包含活性组分的无水药物组合物和剂型，这是因为水会促进一些化合物的降解。例如，水的添加(例如，5％)在制药领域中作为一种模拟长期储存来确定特性如剂型随时间的保存期或稳定性的方式被广泛接受。参见，例如。JensT.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,第2版,MarcelDekker,NY,NY,1995,pp.379-80。事实上，水和加热会加速一些化合物的分解。因此，水对剂型的影响可以有重大意义，这是因为水分和/或湿度是在剂型的制造、处理、包装、储存、运输和使用过程中经通常会遇到的。
能够利用无水或含低水分的成分以及低水分或低湿度条件来制备无水药物组合物和剂型。如果预计在制造、包装和/或储存过程中存在与水分和/或湿气的实质性接触，则包含乳糖和至少一种活性组分(其包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选是无水的。
应制备和储存无水药物组合物以维持其无水特性。因此，优选利用已知可防止暴露于水的材料来包装无水组合物，以使得能够将它们包括在适合的处方试剂盒中。适合包装的非限制性实例包括气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文还提供了包含一种或多种降低活性组分将分解的速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本文中被称作“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。就像赋形剂的量和类型一样，在剂型中活性组分的量和具体类型可以不同，这取决于多种因素例如但不限于将其给予患者的途径。然而，典型的口服剂型包含10mg、20mg或30mg的阿普斯特。在一种特定实施方式中，口服剂型是10mg、20mg或30mg片剂。
4.5延迟释放剂型
在某些实施方式中，可以通过受控释放方式或通过递送装置(其是本领域技术人员公知的)来给予活性组分。受控释放方式或递送装置的非限制性实例包括那些在以下美国专利号中描述的受控释放方式或递送装置：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自以引用方式结合于本文。这样的剂型可以用来提供一种或多种活性组分的缓慢或受控释放，其中利用，例如，羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球或它们的组合来提供所期望的释放曲线(以不同的比例)。本领域普通技术人员已知的适合的受控释放剂型(包括本文描述的那些剂型)能够容易地被选择以用于活性组分。在某些实施方式中，本文提供了适用于口服给予的单一单位剂型，例如但不限于片剂、胶囊剂、软胶囊和囊片剂(其适于受控释放)。
所有受控释放药物产品具有共同目标：相对于它们的非受控对应物，改善药物治疗。理想地，在药物治疗中优化设计的受控释放制剂的使用的特征在于，利用最少药物在最短时间内治愈或控制病症。受控释放剂型的优点包括药物的延长活性、减小的剂量频率和增加的患者依从性。此外，受控释放剂型可以用来影响起效的时间或其他特性，例如药物的血液水平，并因此能够影响副(例如，不良)作用的发生。
大多数受控释放剂型被设计为在初始释放立即产生所期望的治疗效果的一定量的药物(活性组分)，然后逐渐并持续地释放其他量的药物以在延长的时间期间维持这种水平的治疗或预防效果。为了在体内维持这种恒定水平的药物，药物必须以替换从身体代谢和排泄的药物的量的速率从剂型释放。能够通过各种条件来刺激活性组分的受控释放，包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
5.实施例
通过以下非限制性实施例来说明一些实施方式。实施例不应该被解释为是限制其范围。
5.1在II期临床研究中阿普斯特在银屑病关节炎患者中的生物活性
在北美和欧洲对银屑病关节炎(PsA)患者进行了II期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。招募了两百位受试者(平均年龄为51岁；53％男性和47％女性)。PsA的平均持续时间为7.8年；平均关节压痛个数为22，平均关节肿胀个数为10(在基线处)(Moll&Wright标准)。治疗组之间的基线特征是良好平衡的。随机给予患者阿普斯特(20mg，两次/天；40mg，一次/天)或安慰剂，时间为12周。允许稳定剂量的NSAID、皮质类固醇(≤10mg/天泼尼松或等效物)、和甲氨蝶呤。然后用活性药物治疗总共126位受试者，延期12周(总共24周)，包括40位安慰剂受试者，他们以1:1的比率接受两个剂量方案的阿普斯特。
结果：168位受试者完成了12周治疗期。20mgBID和40mgQD剂量的阿普斯特满足主要终点(primaryendpoint)，即在第12周时的ACR20。疗效结果示于下表。在可评价的受试者中，在第24周时保持响应(对于20mgBID和40mgQD，ACR20分别为40％和39.1％)。在延期中切换到阿普斯特的安慰剂受试者在第24周时实现和原先分配给阿普斯特的受试者类似的响应(对于安慰剂到20mgBID以及安慰剂到40mgQD，ACR20分别为35％和40％)。
5种最常见的不良事件(AE)是恶心、腹泻、头痛、鼻咽炎、和疲劳。由于AE造成的中止，对于阿普斯特受试者(分别为20mgBID，40mgQD)为9％和6％，对于安慰剂组为3％。由于缺乏疗效造成的中止，对于阿普斯特受试者(分别为20mgBID，40mgQD)为7％和0％，对于安慰剂组为15％。在12周研究期间，8位受试者报告严重的AE(SAE)(4位为20mgBID，0位为40mgQD，4位为安慰剂)；在延期中7位受试者报告SAE。在阿普斯特和安慰剂组之间在感染方面没有明显差异且没有发生死亡。
结论：研究结果表明，阿普斯特显著改善了PsA的表现和症状。大多数不良事件是轻度至中度的，且没有导致中止。结果是非常有前途的，并且满足阿普斯特在PsA患者中的有效性和安全性。
5.2在III期临床研究中阿普斯特在银屑病关节炎患者中的生物活性
在类似设计的三个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(研究PALACE1、PALACE2、和PALACE3)中评估了阿普斯特的安全性和有效性。随机化总共1493位患有活动性PsA(≥3个肿胀关节和≥3个压痛关节)的成年患者，尽管以前或目前用缓和疾病的抗风湿药(DMARD)疗法进行了治疗。在这些研究中招募的患者具有PsA的诊断至少6个月。在PALACE3中，需要直径为至少2cm的银屑病皮肤病变。允许以前进行国用生物制剂(包括TNF阻断剂)的治疗。
在3项研究的整个过程中，将患者随机分配为安慰剂(n＝496)、阿普斯特20mg(n＝500)、或阿普斯特30mg(n＝497)，每日两次口服。在试验期间，允许患者接受稳定剂量的伴随的甲氨蝶呤(MTX)(≤25mg/周)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)(≤2g/天)、来氟米特(LEF)(≤20mg/天)、低剂量口服皮质类固醇(相当于≤10mg的泼尼松/天)、和/或非甾体抗炎药(NSAID)。基于在基线处小分子DMARD使用来对治疗分配(treatmentassignment)进行分层。排除对于>3种的用于PsA的制剂(小分子或生物制剂)、或对于>1种生物TNF阻断剂治疗失败的患者。
主要终点是在第16周时达到AmericanCollegeofRheumatology(ACR)20响应的患者的百分比。收集和分析安慰剂对照功效数据至第24周。在3项研究的整个过程中招募患有PsA的每种亚型的患者，包括对称性多关节炎(62.0％)、非对称性少关节炎(26.9％)、远端指间(DIP)关节炎(6.2％)、破坏性关节炎(2.7％)、和主要脊柱炎(2.1％)。PsA疾病的中位持续时间是5年。患者接受使用至少一种DMARD(65.2％)、MTX(54.5％)、SSZ(9.0％)、LEF(7.4％)、低剂量口服皮质类固醇(13.9％)、和NSAID(70.7％)的伴随疗法。在76.4％患者中报告仅用小分子DMARD的前期治疗，在22.4％患者中报告用生物DMARD的前期治疗。
结果：下表1中列出了在PALACE1中达到ACR20、50和70响应的患者的百分比。相比于有或无DMARD的安慰剂，有或无DMARD的阿普斯特使得PsA的表现和症状得到显著改善，如在第16周时具有ACR20响应的患者的比例所证明的。在第16周时，还显示出ACR50和ACR70响应的改善。响应持续至第24周。在研究PALACE2和PALACE3中获得了类似的结果。
表1：在PALACE1中具有ACR响应的患者的比例
aN是随机化和所治疗患者的数目
在第24周时在用阿普斯特30mgBID治疗长达24周的患者中观察到43.5％的ACR20响应率，其独立于在第16周时的响应。在第16周时为非应答者的安慰剂患者在第24周时被认为是非应答者。在研究PALACE2和PALACE3中观察到类似的改善。
当单独地或连同小分子DMARD一起使用时，在用阿普斯特治疗的患者中ACR20响应高于用安慰剂治疗的患者。在第16周时，相比于在安慰剂+DMARD组中的23.6％(26/110)，用阿普斯特并伴随有DMARD治疗的患者的响应率是33.0％(35/106患者)。在第16周时，相比于在安慰剂组中的10.3％(6/58)，单独用阿普斯特治疗的患者的响应率是46.8％(29/62患者)。
通过使用阿普斯特，观察到更大比例的实现ACR20响应的患者，而不管之前是否使用过小分子或之前是否使用过生物DMARD。在第16周时，相比于在安慰剂+DMARD组中的4.9％(2/41)，之前已经用小分子和/或生物DMARD治疗过的用阿普斯特治疗的患者的响应率是26.8％(11/41患者)。相比于在安慰剂+DMARD组中的23.3％(28/120)，在生物幼稚患者(biologicnaivepatient)中，在第16周时，在那些用阿普斯特并伴随有DMARD治疗的患者中，响应率是41.1％(51/124患者)。在研究PALACE2和PALACE3中观察到类似的结果。
在研究PALACE1中，相比于用于每种ACR组分的安慰剂，相比于在第16周和第24周时的安慰剂，阿普斯特30mgBID获得了显著更大的改善(表2)。在研究PALACE2和PALACE3中观察到类似的结果。
表2：在PALACE1中，ACR组分的百分比改善
a：评分0-78
b：评分0-76
c：VAS＝视觉模拟评分；0＝最好，100＝最差
d：HAQ-DI＝健康评估问卷残疾指数；0＝最好，3＝最差；度量受试者进行以下事项的能力：穿衣/打扮、站起、吃饭、走路、手脚能够到的范围、抓握、保持卫生、和维持日常活动。
E：CRP＝C反应蛋白；参考范围0-10mg/dL
N*＝反映随机化的患者；对于每个端点可评估的患者的实际数目可以随时间点而变化。
在16周和24周时，相比于安慰剂，更多数量的用阿普斯特30mgBID治疗的患者实现了缓解，如通过DAS28(CRP)测得的(小于2.6)。在16周时，相比于6位安慰剂患者(3.6％)，22位接受阿普斯特30mgBID(N＝168)且有或无DMARD的患者(13.1％)的得分小于2.6，如通过DAS28(CRP)所测得的。在24周时，相比于7位安慰剂患者(4.2％)，32位接受阿普斯特30mgBID(N＝168)且有或无DMARD的患者(19.0％)位患者得分小于2.6，如通过DAS28(CRP)所测得。对于研究PALACE2和PALACE3，观察到类似的结果。
用阿普斯特的治疗还使得先前就患有指(趾)炎或起止点炎的患者的指(趾)炎和起止点炎得到了改善。
用阿普斯特30BID的治疗使得皮肤外观得到了改善。评估了具有至少百分之三体表面积(BSA)涉及银屑病的患者的银屑病面积和严重程度指数(PASI)-75响应。在研究PALACE3中，在第16周时，相比于安慰剂组，在阿普斯特组中，存在显著更大比例的患者实现了PASI(PASI-75)的75％改善(分别为22.2％和7.9％)。在第24周时，相比于安慰剂组，在阿普斯特组中，实现PASI-75的患者的比例显著更大(分别为25.6％和11.2％)。相比于用安慰剂且有或无背景DMARD治疗进行治疗的患者中，在用TRADENAME治疗的患者中，PASI-75响应更高。在研究PALACE1和PALACE2中观察到了响应。
在研究PALACE1中，相比于安慰剂，在从基线至第16周的平均健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)得分的变化方面，阿普斯特也显示教大的改善(分别为-0.244与-0.086，p＝0.0017)。此外，在第16周时，相比于安慰剂组，对于阿普斯特组，存在更大比例的HAQ-DI响应者(自基线≥0.3的变化)。在第24周时，响应持续。在研究PALACE2和PALACE3中观察到类似的结果。
相比于用安慰剂治疗的患者，用阿普斯特治疗的患者还显示在简式健康调查(SF-36v2)身体功能域(physicalfunctioningdomain)和身体成分总得分(physicalcomponentsummaryscore)中从基线的更大改善。没有观察到在心理成分总得分(MentalComponentSummaryscore)(MCS)的从基线的平均变化的恶化。
本文引用的所有参考文献的全部内容以引用方式结合于本文。虽然已参照特定实施方式来描述了本文提供的方法，但对于本领域技术人员而言，显而易见的是，进行各种变化和改进而不背离如由所附权利要求所述的精神和范围。
以上描述的实施方式旨在仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或利用不超过常规的实验将能够确定具体化合物、材料和程序的许多等效物。所有这样的等同替代被认为是在上述范围内并且包括在所附权利要求的范围内。

Claims (34)

1.一种用于治疗银屑病关节炎的方法，所述方法包括向患有银屑病关节炎的患者口服给予递增剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，或其可药用前药、多晶型物、盐或溶剂化物，其中起始剂量为约10mg/天至约20mg/天，以及最大剂量为约40mg/天至约100mg/天。
2.根据权利要求1所述的方法，包括按照初始滴定时间表来递增剂量：
(i)在给药第一天的早上给予10mg；
(ii)在给药第二天的早上给予10mg，并在午后给予10mg；
(iii)在给药第三天的早上给予10mg，并在午后给予20mg；
(iv)在给药第四天的早上给予20mg，并在午后给予20mg；
(v)在给药第五天的早上给予20mg，并在午后给予30mg；以及
(vi)在给药第六天和随后每一天的早上给予30mg，并在午后给予30mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，每天一次或两次给予所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，按照所述初始滴定时间表，以约20mg的量，一天两次给予所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，按照所述初始滴定时间表，以约30mg的量，一天两次给予所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述化合物的总重量百分比，所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约90wt％的(+)异构体。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述化合物的总重量百分比，所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约95wt％的(+)异构体。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述化合物的总重量百分比，所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约96wt％的(+)异构体。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述化合物的总重量百分比，所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约97wt％的(+)异构体。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，基于的所述化合物的总重量百分比，所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约98wt％的(+)异构体。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，基于所述化合物的总重量百分比，所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮包含大于约99wt％的(+)异构体。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，以片剂形式给予所述立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
13.根据权利要求8所述的方法，其中，所述片剂包含10mg、20mg或30mg剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述片剂包含10mg剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
15.根据权利要求9所述的方法，其中，所述片剂包含20mg剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
16.根据权利要求9所述的方法，其中，所述片剂包含30mg剂量的立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
17.根据权利要求1所述的方法，进一步包括向所述患者给予治疗有效量的一种或多种第二活性剂。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述一种或多种第二活性剂选自由非甾体抗炎药、免疫抑制剂、局部用类固醇、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、Cox-2抑制剂、TNF-α抑制剂、抗风湿药、抗银屑病药、白细胞介素抑制剂、麻醉性镇痛药组合、水杨酸盐/酯、糖皮质激素和局部用发赤药组成的组。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二活性剂是非甾体抗炎剂。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，第二活性剂是缓解疾病的抗风湿剂。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述一种或多种第二活性剂选自由阿贝西普、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚/氢可酮、对乙酰氨基酚/曲马多、阿维A、阿达木单抗、阿氯米松、阿来法塞、阿仑单抗、芦荟、氢氧化铝/阿司匹林/碳酸钙/氢氧化镁、安西奈德、乳酸铵/尿素、乳酸铵/卤倍他索、阿那白滞素、地蒽酚、阿司匹林、金诺芬、金硫葡糖、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、苯佐卡因/吡拉明/氧化锌、倍他米松、倍他米松/卡泊三烯、卡泊三烯、塞来考昔、赛妥珠单抗、软骨素、氯倍他索、氯可托龙、煤焦油、煤焦油/水杨酸、促皮质素、可的松、环磷酰胺、环孢菌素、达克珠单抗、地奈德、去羟米松、地塞米松、双氯芬酸、双氯芬酸/米索前列醇、二氟拉松、二氟尼柳、多西环素、艾美拉唑、艾美拉唑/萘普生、依那西普、依托度酸、法莫替丁、法莫替丁/布洛芬、非诺洛芬、醋酸氟轻松、氟氢缩松、氟比洛芬、福他替尼、氨基葡萄糖、金硫丁二钠、戈利木单抗、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、氢化可的松/普莫卡因、羟基脲、羟氯喹、布洛芬、吲哚美辛、英夫利昔单抗、干扰素、干扰素γ-1b、依鲁替尼、酮洛芬、兰索拉唑、兰索拉唑/萘普生、来氟米特、来那度胺、左旋咪唑、甲氯芬那酸、美洛昔康、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基强的松、甲泼尼龙、水杨酸甲酯、二甲胺四环素、莫米松、麦考酚酸吗乙酯、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、青霉胺、苯妥英、吡罗昔康、泊马度胺、普莫卡因、泼尼松、泼尼松龙、泼尼卡酯、樱草油、雷琐辛、利妥昔单抗、罗非考昔、双水杨酯、舒林酸、柳氮磺胺吡啶、他扎罗汀、四环素、塔西单抗、托法替尼、托美丁、曲马多、曲安西龙、水杨酸三乙醇胺、优特克单抗、伐地考昔、3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮、和(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮组成的组。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二活性剂是甲氨蝶呤。
23.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二活性剂是柳氮磺胺吡啶。
24.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二活性剂是来氟米特。
25.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二活性剂是依那西普。
26.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第二活性剂是口服皮质类固醇。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述第二活性剂是泼尼松。
28.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者已经接受过针对银屑病关节炎的前期治疗。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述前期治疗是使用缓解疾病的抗风湿性药物。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述银屑病关节炎对于所述前期治疗是难治性的。
31.根据权利要求1所述的方法，其中，银屑病关节炎是对称性多关节炎、非对称性少关节炎、远端指间关节炎、破坏性关节炎、或主要脊柱炎。
32.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，基本上不含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的任何盐、溶剂化物、或前药形式。
33.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的可药用盐。
34.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括给予立体异构体纯(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的可药用溶剂化物。
CN201480014497.0A 2013-03-14 2014-03-13 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法 Pending CN105050624A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361782880P 2013-03-14 2013-03-14
US61/782,880 2013-03-14
PCT/US2014/025171 WO2014151180A1 (en) 2013-03-14 2014-03-13 Treatment of psoriatic arthritis using apremilast

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105050624A true CN105050624A (zh) 2015-11-11

Family

ID=50549444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480014497.0A Pending CN105050624A (zh) 2013-03-14 2014-03-13 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9872854B2 (zh)
KR (1) KR20150126618A (zh)
CN (1) CN105050624A (zh)
AU (1) AU2014235273A1 (zh)
BR (1) BR112015020584A2 (zh)
HK (1) HK1215671A1 (zh)
IL (1) IL239499A0 (zh)
MX (1) MX2015008685A (zh)
NZ (1) NZ628320A (zh)
WO (1) WO2014151180A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105935350A (zh) * 2015-12-18 2016-09-14 重庆两江药物研发中心有限公司 一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法
CN106727344A (zh) * 2015-11-19 2017-05-31 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制备方法
CN107405311A (zh) * 2015-12-24 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 阿普斯特缓释制剂
CN109568302A (zh) * 2018-11-01 2019-04-05 郑州大学第附属医院 一种治疗晚期肝癌的药物复合物及其应用
CN114206333A (zh) * 2019-04-30 2022-03-18 细胞基因公司 包含阿普斯特和tyk2抑制剂的组合疗法
CN116019762A (zh) * 2022-09-19 2023-04-28 厦门大学 一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2420497T3 (en) 2006-09-26 2016-03-07 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
TWI601722B (zh) 2011-03-11 2017-10-11 西建公司 ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2016025686A1 (en) * 2014-08-15 2016-02-18 Celgene Corporation Dosage titration of apremilast for the treatment of diseases ameliorated by pde4 inhibition
CN105588886B (zh) * 2014-11-18 2020-01-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
CN104458961A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 阿普斯特有关物质检测方法
WO2016146990A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Cipla Limited Improved process for the preparation of apremilast
US10765665B2 (en) 2015-11-24 2020-09-08 Melin Jeffrey Composition comprising combination of rapamycin and an activator of AMP kinase and use thereof for treating diseases
CN108181401B (zh) * 2018-01-26 2020-07-31 华侨大学 一种阿普斯特片有效成分的含量测定方法
US11357775B2 (en) 2019-04-30 2022-06-14 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and Tyk2 inhibitors
EP4132570A1 (en) * 2020-04-08 2023-02-15 Nostrum Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods using interferon for treating viral respiratory infections
EP4444299A1 (en) 2021-12-06 2024-10-16 My Personal Therapeutics Ltd A combination treatment for cancer
WO2023121670A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Amgen Inc. Oral suspension of apremilast

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
CN102781443A (zh) * 2009-11-19 2012-11-14 细胞基因公司 用于治疗结节病的阿普斯特

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
CA2590903A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Celgene Corporation Compositions comprising pde4 modulators and their use for the treatment or prevention of airway inflammation
ES2442717T3 (es) * 2008-01-18 2014-02-13 Atopix Therapeutics Limited Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
WO2009120296A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Celgene Corporation Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
PT2334639E (pt) 2008-09-10 2013-04-26 Celgene Corp Processos para a preparação de compostos de aminossulfona

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
CN102781443A (zh) * 2009-11-19 2012-11-14 细胞基因公司 用于治疗结节病的阿普斯特

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEORG SCHETT等: "Oral Apremilast in the Treatment of Active Psoriatic Arthritis Result of a Multcenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Study", 《ARTHRITIS & RHEUMATISM》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106727344A (zh) * 2015-11-19 2017-05-31 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型阿普斯特的固体分散体及其制备方法
CN105935350A (zh) * 2015-12-18 2016-09-14 重庆两江药物研发中心有限公司 一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法
CN105935350B (zh) * 2015-12-18 2018-11-16 重庆两江药物研发中心有限公司 一种阿普斯特缓释植入剂及其制备方法
CN107405311A (zh) * 2015-12-24 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 阿普斯特缓释制剂
CN107405311B (zh) * 2015-12-24 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 阿普斯特缓释制剂
CN109568302A (zh) * 2018-11-01 2019-04-05 郑州大学第附属医院 一种治疗晚期肝癌的药物复合物及其应用
CN109568302B (zh) * 2018-11-01 2021-07-16 郑州大学第一附属医院 一种治疗晚期肝癌的药物复合物及其应用
CN114206333A (zh) * 2019-04-30 2022-03-18 细胞基因公司 包含阿普斯特和tyk2抑制剂的组合疗法
CN116019762A (zh) * 2022-09-19 2023-04-28 厦门大学 一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途
CN116019762B (zh) * 2022-09-19 2024-06-07 厦门大学 一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015008685A (es) 2015-10-05
IL239499A0 (en) 2015-08-31
BR112015020584A2 (pt) 2017-07-18
HK1215671A1 (zh) 2016-09-09
KR20150126618A (ko) 2015-11-12
AU2014235273A1 (en) 2015-07-09
AU2014235273A2 (en) 2015-07-23
US20140301980A1 (en) 2014-10-09
US20150174100A2 (en) 2015-06-25
NZ628320A (en) 2017-04-28
US9872854B2 (en) 2018-01-23
WO2014151180A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105050624A (zh) 利用阿普斯特来治疗银屑病关节炎的方法
US10092541B2 (en) Methods for the treatment of diseases ameliorated by PDE4 inhibition using dosage titration of apremilast
CN103635188B (zh) 使用pde4抑制剂用于治疗和控制自身免疫性疾病和炎性疾病的方法和组合物
TW589174B (en) Agent for treating high-risk impaired glucose tolerance
AU2006332677B2 (en) Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
JP6097888B2 (ja) 新規使用
WO2014074846A1 (en) Methods for the treatment of bone loss
EP3157520B1 (en) Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN104306975A (zh) 固体药物组合物
CN1914149A (zh) 用于治疗处于血栓形成心血管事件危险中的患者的环氧合酶－2为媒的疾病或状况的组合治疗
FR2904774A1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant une combinaison d&#39;un agent regulateur de la motilite intestinale et d&#39;un antiflatulent.
US20190112269A1 (en) Hydrobromide salt of n-(4-chloro-2-hydroxy-3-((3s)-3-piperidinylsulfonyl)phenyl-n&#39;-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea
CN102459210A (zh) 芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
EP3302451A1 (en) Combination comprising palmitoylethanolamide (pea) and lycopene for use in the treatment of inflammatory diseases
EP3096749B1 (en) Methods for the treatment of obesity using apremilast
RU2448701C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики артериальной гипертензии
CN101389330A (zh) 采用氨基异吲哚啉化合物治疗皮肤狼疮的方法
CN1525854A (zh) 过敏性眼疾病治疗剂
JP2020519639A (ja) トリアザスピロ［４．５］デカノンによる胃不全麻痺の処置
CN101502515A (zh) 一种盐酸氯雷他定肠溶制剂组合物及其制备方法
EP0308349A1 (fr) Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant
UA56688U (uk) Фармацевтична композиція з протизапальною, гастропротекторною, кардіопротекторною, нефропротекторною та хондропротекторною дією

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1215671

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151111

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1215671

Country of ref document: HK