CN116019762A - 一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物，包括作为活性成分的：托法替尼20重量份，和地塞米松0.05‑1重量份。本发明的药物组合物能够有效地治疗银屑病，安全性高，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物、制备方法和用途。
背景技术
银屑病俗称牛皮癣，是一种多种因素相互作用引起的慢性皮肤炎症性疾病，该疾病具有很强的遗传倾向以及自身免疫背景。全球发病率大约为2％-3％之间(1)。皮肤上出现红斑，覆盖有银白色鳞屑。病程迁延不愈，容易反复发作。银屑病的皮肤病学表现多种多样；寻常型银屑病也称为斑块型银屑病，是最普遍的类型。大约90％的银屑病病例表现为慢性斑块型银屑病。经典临床表现是界限分明的红斑瘙痒斑块，覆盖着银色鳞片。斑块可以合并并覆盖大面积的皮肤。常见位置包括后背、四肢的伸肌表面和头皮。除此之外，根据病发部位及斑块类型，还可分为点滴状银屑病、脓疱型银屑病、红皮型银屑病等(2,3)。大约40％的患者还伴有关节的受累，表现为银屑病关节炎。此外，银屑病患者病发心血管疾病等风险显著增高。因此，银屑病不仅是皮肤的炎性改变，还可能累积其它脏器，是一种系统系的疾病，严重影响患者的生活质量(4)。疾病的相关症状，如瘙痒，出血等给患者带来了身体和心理的重大负担(5)。
银屑病的标志是持续的炎症导致角质形成细胞失控增殖和功能失调的分化。银屑病斑块的组织学显示棘层(表皮增生)，并有大量淋巴细胞浸润，包括树突状细胞，巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞等(3)。银屑病的发病机制复杂，尚未完全阐明，目前研究认为银屑病是一种自身炎症持续导致的自身免疫性疾病。一些自身抗原，如LL37-DNA等刺激pDC产生IFN-a，刺激DC活化，产生一些列炎症因子，如TNF-a，IL-23，IL-12等分泌，IL-23克刺激Th17细胞分化，分泌IL-17，IL-22等(6)。许多治病细胞因子，如IFN-r、IL-17/IL23等，与细胞因子受体结合后，活化下游JAK-STATs信号通路，进一步地刺激免疫细胞的增殖、细胞因子的分泌，以及刺激角质细胞的异常增殖，引起银屑病的病理表现(7)。
目前针对银屑病的许多临床用药，主要有一些口服用药，如甲氨蝶玲(MTX)、环孢霉素A(CyA)、阿普斯特(Apremilast)等，可有效地调节免疫细胞，抑制炎症因子的分泌，在临床治疗上也显示了较好的反应性。以上药物足量治疗后，有效应答率可分别高达45.2％、50-97％及33.1％。随着研究的进展，许多靶向分子的药物，如靶向主要致病细胞因子TNF-a、IL-23或IL-17的单克隆抗体，以及靶向JAK通路的JAK抑制剂被开发用于银屑病的治疗，并在临床上取得了较好的疗效，治疗反应率从20％-90％不等。但是靶向制剂多为口服给药或静脉注射，系统性地阻断该分子的作用，在临床治疗中也发现许多的副作用，如疲倦、抑郁、感染、神经系统损伤等(3,8)。
在靶向分子的治疗中，JAK抑制剂是一种新的小分子药物。多种细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、IL-21、IL-22、IL23和IFN-r下游信号均通过JAK-STAT通过。人类细胞有鉴定出四个JAK亚单位，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。不同的细胞因子下游通过不同的JAK亚单位活化，阻断JAK通过可抑制细胞因子的胞内信号反应，抑制炎症因子的作用，从而进一步调控免疫应答(9)。
托法替尼(Tofacitinib)，又名托法替布，全名为枸橼酸托法替布，是第一代JAK抑制剂，主要阻断JAK1和JAK3通路，最早被批准用于类风湿关节炎的治疗，后批准用于银屑病及银屑病关节炎的治疗。托法替尼的CAS号是477600-75-2，分子式是C16H20N6O，结构式如下面的式I所示：
托法替尼在体内代谢速度快，峰值在30分钟内，体内半衰期为3小时。使用托法替尼(10mg，每天两次)治疗可降低表皮厚度，减少浸润皮肤的T细胞数量，并抑制IL-23/Th17通路。在临床上的治疗应答反应率为59.2-81.1％(10)。但由于口服用药，作用于全身系统，托法替尼治疗存在一定的副作用，主要包括感染的发生，其中包括带状疱疹、潜伏性结核的激活、乙型肝炎感染的再激活、皮肤恶性肿瘤等肿瘤的发生、血栓事件、造血系统异常、血脂增高等不良反应(11,12)。托法替尼也可用于局部治疗，2％浓度托法替尼比安慰剂组显示一定的疗效，并有效地降低了系统的不良反应。
糖皮质激素例如地塞米松等在自身免疫性疾病治疗中属于一线治疗药物，在银屑病患者中，主要用于病情严重、一般药物治疗不能控制时使用。但系统性给予激素用于银屑病治疗的不良反应较大，突然停用可诱发严重的银屑病类型，且停药后易复发，因此不建议长期使用。但小剂量的糖皮质激素可缓解患者症状，并在其它药物起效前发挥“桥梁”作用(13,14)。地塞米松的CAS号：50-02-2，分子式是C22H29FO5，结构式如下面的式II所示：
就疾病严重程度而言，轻度形式<3-5％的体表面积(BSA)代表大多数病例(75％)。因此，外用药物是最常用的治疗银屑病也是因为外用药物通常用作常规药物的辅助药物严重疾病的全身治疗或生物制剂(>10％的BSA)。中国银屑病治疗指南(2018版)及【基层常见疾病诊疗指南】银屑病基层诊疗指南(2022年)等建议使用皮质类固醇的固定剂量组合(倍他米松二丙酸酯-BD)和维生素D类似物(卡泊三醇-Cal)作为一线外用牛皮癣的治疗，因为它的功效更高，也允许每天一次的应用，增加治疗依从性。并且联合倍他米松和卡泊三醇的药物比起单独成分用药显示更佳的疗效(15)。
目前，尚需要开发新的治疗银屑病的技术手段。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，将托法替尼和地塞米松进行联用，能够有效地治疗银屑病，并且取得了协同增效的技术效果。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种用于治疗银屑病的药物组合物，包括作为活性成分的：
托法替尼20重量份，和
地塞米松0.05-1重量份；
优选地，地塞米松0.1-0.5重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合物，其中地塞米松为0.05-0.8重量份、0.05-0.7重量份、0.05-0.6重量份、0.05-0.5重量份、0.05-0.4重量份、0.05-0.3重量份、0.05-0.2重量份、0.1-0.8重量份、0.1-0.7重量份、0.1-0.6重量份、0.1-0.5重量份、0.1-0.4重量份、0.1-0.3重量份或者0.1-0.2重量份。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合物，其为外用制剂，优选为膏剂，更优选为软膏剂，进一步优选为乳膏剂，特别优选为O/W型乳膏剂。
在本发明的一些实施方式中，所述的药物组合物，其包含如下组分：
| 托法替尼 | 20g |
| DMSO | 8-12ml |
| 地塞米松 | 0.1-0.5g |
| 单硬脂酸甘油酯 | 80-120g |
| 白凡士林 | 75-85g |
| 羊毛脂 | 25-35g |
| 液体石蜡 | 28-35g |
| 维生素E | 40-60g |
| 甘油 | 120-180g |
| 三乙醇胺 | 3-6ml |
| 羟苯甲酯 | 1-3g |
| 加蒸馏水至 | 1000g； |
优选地，包含如下组分：
本发明的另一方面涉及一种制备本发明中任一项所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将托法替尼溶解于DMSO，得到托法替尼溶液；
(2)配制油相：将单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡、维生素E混合，加热溶解；
(3)配制水相：将甘油、三乙醇胺、羟苯甲酯和蒸馏水混合，加热溶解；
(4)制成O/W型乳膏剂：将加热溶解的油相加入水相中，搅拌，在搅拌过程中加入步骤(1)的托法替尼溶液以及地塞米松溶液，制成O/W型乳膏剂。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备方法，其中，步骤(2)和步骤(3)中独立地加热至75℃，使各成分溶解。
在本发明的一些实施方式中，所述的制备方法，其中，步骤(4)的地塞米松溶液为地塞米松注射液，优选地塞米松磷酸钠注射液，更优选地塞米松浓度为5mg/ml的地塞米松磷酸钠注射液。
本发明的再一方面涉及一种组合药物产品，包括：
独立包装的本发明中任一项所述的药物组合物，以及
独立包装的托法替尼制剂。
在本发明的一些实施方式中，所述的组合药物产品，其中，按照质量百分比，所述托法替尼制剂的浓度为1％-3％，优选为1.5％-2.5％，更优选为2％。
在本发明的一些实施方式中，所述的组合药物产品，其中，按照质量百分比，所述托法替尼制剂的浓度为1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或2.5％。
在本发明的一些实施方式中，所述的组合药物产品，其中，所述托法替尼制剂为外用制剂，优选为膏剂，更优选为软膏剂，进一步优选为乳膏剂，特别优选为O/W型乳膏剂。
本发明发现，低剂量地塞米松(例如0.1mg/g-0.5mg/g)联合托法替尼的乳膏，用于中重度皮损患者，在激素的作用下，迅速发挥抑制炎症作用，在急性缓解后，可逐步降低激素浓度药膏，最后使用仅含托法替尼为药效成分的药膏稳定病情。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
本发明中，术语“软膏剂(Ointments)”指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。
本发明中，术语“O/W型乳膏剂”是指水包油型乳化剂制成的乳膏剂，通常为乳白色，其内部是油滴，外部是连续的水。其中O是指oil，W指water，O/W是指Oil in Water，即O/W型乳膏剂。
本发明中，术语“PASI评分”是指银屑病皮损面积和严重程度指数(PsoriasisArea and Severity Index，PASI)，是综合银屑病患者的皮损严重程度(包括红斑、浸润、鳞屑)及皮损面积对其进行评分。通过特定的公式计算出最终分数，是国际上通用于银屑病皮损程度的评分标准。具体地：
1.评价面积：4个躯体部位分别以0-6分评分：0＝无皮疹；1<10％；2＝10-29％；3＝30-49％；4＝50-69％；5＝70-89％；6＝90-100％；躯干部位：头面＝10％；躯干＝30％；上肢＝20％；下肢＝40％；
2.评价临床严重程度：红斑(Eeythema,E)是指红色及暗红色的炎性斑块，压之颜色可消退；浸润(Infiltraion,I)是指皮损的边界相对模糊，逐渐向周围扩散；鳞屑(Desquamation,D)是指表皮细胞的大片状剥落现象。每个特点用0-4分评价：0＝无；1＝轻度；2＝中度；3＝重度；4＝极重度。公式计算各躯体部分分值，再累加得到总分；
部位PASI评分:
头颈(E+I+D)*A(皮损面积评分)*0.1，
上肢(E+I+D)*A(皮损面积评分)*0.2，
躯干(E+I+D)*A(皮损面积评分)*0.3，
下肢(E+I+D)*A(皮损面积评分)*0.4，
PASI＝以上4个部位评分的综合。
发明的有益效果
本发明的药物组合物能够有效地治疗银屑病，安全性高，具有良好的应用前景。
附图说明
图1A：不同药物处理组小鼠的疾病活动度评分。
图1B：不同药物处理组小鼠第六天疾病活动度评分较咪喹莫特处理组降低值。
图1C：不同药物处理组小鼠第六天皮肤厚度变化。
图1D：不同药物处理组小鼠第六天皮肤厚度较咪喹莫特处理组降低的厚度值。
图2：不同药物处理组小鼠的大体表现以及组织学H&E染色结果。其中对照是阴性对照。
图3A至图3B：皮损较为严重患者使用托法替尼联合0.5mg/g地塞米松混合乳膏剂后4天(图3A)及1个月后(图3B)皮损变化。
图4A至图4B：皮损较为严重患者使用托法替尼联合0.5mg/g地塞米松混合乳膏剂后4天(图4A)及1个月后(图4B)皮损变化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
制备例1：托法替尼单成分乳膏剂的制备(样品1)
按照以下组方和方法制备。
表1
| 制剂成分 | 成分含量 |
| 托法替尼 | 20g |
| DMSO | 10ml |
| 单硬脂酸甘油酯 | 100g |
| 白凡士林 | 80g |
| 羊毛脂 | 30g |
| 液体石蜡 | 32g |
| 维生素E | 50g |
| 甘油 | 150g |
| 三乙醇胺 | 5ml |
| 羟苯甲酯 | 2g |
| 蒸馏水加至 | 1000g |
制备方法：
(1)10ml的DMSO溶解20g托法替尼，制备托法替尼溶液。
(2)配制油相成分：称取上表中对应的单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡、维生素E，加热至75℃溶解。
(3)配制水相成分：称取上表中对应的甘油、三乙醇胺、羟苯甲酯，加入对应所需的蒸馏水，加热至75℃溶解。
(4)制成O/W型乳膏剂：将加热溶解的油相加入水相中，搅拌，在搅拌过程中，加入配制好的托法替尼溶液，制成O/W型乳膏剂(如果没有形成O/W型乳膏剂，则会出现水油分离)。托法替尼终浓度为2％。
由此制得样品1。
制备例2：地塞米松单成分乳膏剂的制备(样品2)
按照以下组方和方法制备。
表2
| 制剂成分 | 成分含量 |
| 地塞米松 | 500mg |
| 单硬脂酸甘油酯 | 100g |
| 白凡士林 | 80g |
| 羊毛脂 | 30g |
| 液体石蜡 | 32g |
| 维生素E | 50g |
| 甘油 | 150g |
| 三乙醇胺 | 5ml |
| 羟苯甲酯 | 2g |
| 蒸馏水加至 | 1000g |
制成O/W型乳膏剂。地塞米松终浓度为0.5mg/g。
制备方法：
(1)配制油相成分：称取上表中对应的单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡、维生素E，加热至75℃溶解。
(2)配制水相成分：称取上表中对应的甘油、三乙醇胺、羟苯甲酯，加入对应所需的蒸馏水，加热至75℃溶解。
(3)制成O/W型乳膏剂：将加热溶解的油相加入水相中，搅拌，在搅拌过程中，加入含有500mg地塞米松的地塞米松磷酸钠注射液(地塞米松浓度为5mg/ml)，制成O/W型乳膏剂(如果没有形成O/W型乳膏，则会出现水油分离)。地塞米松终浓度为0.5mg/g。
由此制得样品2。
制备例3：托法替尼+地塞米松双成分乳膏剂的制备(样品3)
按照以下组方和方法制备。
表3
| 制剂成分 | 成分含量 |
| 托法替尼 | 20g |
| DMSO | 10ml |
| 地塞米松 | 500mg |
| 单硬脂酸甘油酯 | 100g |
| 白凡士林 | 80g |
| 羊毛脂 | 30g |
| 液体石蜡 | 32g |
| 维生素E | 50g |
| 甘油 | 150g |
| 三乙醇胺 | 5ml |
| 羟苯甲酯 | 2g |
| 蒸馏水加至 | 1000g |
制备方法：
(1)10ml的DMSO溶解20g托法替尼，制备托法替尼溶液。
(2)配制油相成分：称取上表中对应的单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡、维生素E，加热至75℃溶解。
(3)配制水相成分：称取上表中对应的甘油、三乙醇胺、羟苯甲酯，加入对应所需的蒸馏水，加热至75℃溶解。
(4)制成O/W型乳膏剂：将加热溶解的油相加入水相中，搅拌，在搅拌过程中，加入配制好的托法替尼溶液以及含有500mg地塞米松的地塞米松的地塞米松磷酸钠注射液(地塞米松浓度5mg/ml)，制成O/W型乳膏剂(如果没有形成O/W型乳膏，则会出现水油分离)。托法替尼终浓度为2％。地塞米松终浓度为0.5mg/g。
由此制得样品3。
制备例4：托法替尼+地塞米松双成分乳膏剂的制备(样品4)
按照以下组方和方法制备。
表4
| 制剂成分 | 成分含量 |
| 托法替尼 | 20g |
| DMSO | 10ml |
| 地塞米松 | 100mg |
| 单硬脂酸甘油酯 | 100g |
| 白凡士林 | 80g |
| 羊毛脂 | 30g |
| 液体石蜡 | 32g |
| 维生素E | 50g |
| 甘油 | 150g |
| 三乙醇胺 | 5ml |
| 羟苯甲酯 | 2g |
| 蒸馏水加至 | 1000g |
制成O/W型乳膏剂。托法替尼终浓度为2％。地塞米松终浓度为0.1mg/g。
制备方法：
(1)10ml的DMSO溶解20g托法替尼，制备托法替尼溶液。
(2)配制油相成分：称取上表中对应的单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡、维生素E，加热至75℃溶解。
(3)配制水相成分：称取上表中对应的甘油、三乙醇胺、羟苯甲酯，加入对应所需的蒸馏水，加热至75℃溶解。
(4)制成O/W型乳膏剂：将加热溶解的油相加入水相中，搅拌，在搅拌过程中，加入配制好的托法替尼溶液以及含有100mg地塞米松的地塞米松的地塞米松磷酸钠注射液(地塞米松浓度5mg/ml)，制成O/W型乳膏剂(如果没有形成O/W型乳膏，则会出现水油分离)。托法替尼终浓度为2％。地塞米松终浓度为0.1mg/g。
由此制得样品4。
实验例1：小鼠实验
本实验通过咪喹莫特制备银屑病动物模型，并在炎症发生时，给予制备乳膏进行干预，观察炎症缓解的情况验证制备的乳膏的效果。具体方法如下：
1.实验样品
2％托法替尼乳膏剂：制备例1制得的样品1。
0.5mg/g地塞米松：制备例2制得的样品2。
2％托法替尼+0.5mg/g地塞米松乳膏剂：制备例3制得的样品3。
普通基质成分：参考制备例3的组方和制备方法制得，除了不含托法替尼及地塞米松。
2.分组和给药
(1)采用10-12周雌性C57/B6J小鼠做为实验动物。正式实验前2天，剪去小鼠背部皮肤，并用脱毛膏进行脱毛，清水洗净脱毛膏，防止脱毛膏损伤皮肤。
(2)脱毛后两天，小鼠称重，按照35μl/10g计量，腹腔注射10％水合氯醛进行麻醉。
(3)小鼠麻醉后，每只小鼠背部皮肤2.5cm×2.5cm大小的区域抹25mg咪喹莫特乳膏。此为第0天。
(4)对照组同样处理方式，用不含托法替尼及地塞米松的普通基质成分代替咪喹莫特。
(5)实验第1天起，根据小鼠背部皮肤状态进行疾病评分。评分的标准为：0分，皮肤无明显表现；1分，皮肤轻度泛红；2分，皮肤泛红，角质层轻微增厚；3分，皮肤红肿，角质层增厚明显，体重减轻；4分，皮肤红肿，角质层增厚，有明显破溃，状态萎靡。
(6)实验第三天，根据疾病评分及动物体重进行实验分组(每组6只)，保证在干预前，每组之间小鼠疾病评分较为一致，分为：
2％托法替尼乳膏剂组治疗组、
2％托法替尼+0.5mg/g地塞米松乳膏剂治疗组、
0.5mg/g地塞米松治疗组、
阳性实验组、以及
阴性对照组。
(7)按照实验分组，第三天起干预组小鼠在咪喹莫特乳膏吸收后(约抹药后2小时)在小鼠背部皮肤抹相应的乳膏剂治疗。阳性实验组及阴性对照组分别给予不含药物的基质乳膏剂；其中，阳性实验组给予咪喹莫特诱导模型后给予基质乳膏剂治疗，阴性对照组同样剃毛和麻醉后，只给予基质乳膏剂，不使用咪喹莫特。
(8)实验第7天，颈椎脱臼小鼠，取小鼠背部皮肤，浸入4％中性甲醛即福尔马林固定24小时后进行组织HE染色。
3.组织H&E染色
(1)固定后小鼠皮肤组织，分别依次在50％乙醇、75％乙醇、80％乙醇、80％乙醇、90％乙醇、95％乙醇、100％乙醇、100％乙醇溶液中脱水1小时。
(2)将脱水后组织浸泡在组织透明剂中分别透明2次，每次透明30分钟。
(3)将组织样本置于包埋盒中，倒入融化的石蜡。
(4)石蜡包埋后的组织，在病理组织切片机器上切片，每个切片厚度约为3-4μm。
(5)烤片，切好的组织片放置于烤箱，56℃烤片2小时，融化组织周围石蜡。
(6)脱腊，烤片后，将组织片立即放置于透明剂中浸泡30分钟，再放置一新的透明剂中30分钟。再分别在100％乙醇、100％乙醇、95％乙醇、80％乙醇、75％乙醇、去离子水中浸泡5分钟为脱蜡完全。
(7)脱蜡完全后的组织切片浸泡在苏木素染料中染色5分钟，1％盐酸酒精分色30秒，放置于自来水流水冲洗返蓝5分钟。
(8)浸泡入伊红燃料染色3分钟。自来水流水冲洗3分钟。
(9)在显微镜下观察伊红与苏木素的染色是否充分，若颜色较浅，可进行重复染色。
(10)脱水，染色后切片分别浸泡在75％乙醇，80％乙醇，95％乙醇，100％乙醇中浸泡30秒，后浸泡于组织透明剂中浸泡30分钟再放置于新的透明剂中，放置30分钟。
(11)取出组织切片，片子自然风干，待切片干燥后，中性树胶固定封片。中性树胶滴加在组织片周围，盖玻片从边缘盖下，保证组织中无气泡。
(12)显微镜下观察各组小鼠皮肤，表皮层增厚及炎性细胞浸润的情况。每张片子随机选取10个视野，拍摄照片。
(13)用Image J软件，在每张照片上随机选择10个位置量取表皮层厚度。计算各组小鼠的表皮增厚的程度，评价银屑病模型的疾病严重程度。
三.实验结果
结果如图1A至图1D以及图2所示。结果显示：
①咪喹莫特诱导的PSO小鼠动物模型，可见皮肤出现红肿，增厚等现象，根据PASI评分，各组小鼠评分后可见，单独使用托法替尼以及低塞米松的小鼠，PASI评分均可见显著下降，而联合使用托法替尼与地塞米松联合的乳膏，PASI评分降低最为显著(图1A)；
②在模型诱导的第6天，计算最后各治疗组评分的均值与咪喹莫特诱导组评分均值相减，可见，托法替尼可降低PASI评分1.8分，地塞米松治疗可降低PASI评分1.2分，而使用托法替尼以及低塞米松联合治疗组可降低PASI评分3.4分(图1B)，降低炎症评分最为显著；
③根据小鼠皮肤组织切片H&E染色结果，测量得到的皮肤厚度的变化结果可见，咪喹莫特治疗组小鼠皮肤表皮层厚度显著增加，而托法替尼以及地塞米松治疗组，均可显著降低小鼠皮肤厚度，联合治疗组的降低程度最为显著，与单独治疗组相比具有显著差异(图1C)；
④根据各组小鼠厚度的均值与咪喹莫特组小鼠厚度差值可见，托法替尼治疗组可使皮肤厚度降低1.4mm,地塞米松治疗组可使皮肤厚度降低1.3mm。而联合两者的药物治疗组可降低皮肤厚度2.8mm，其效果最佳(图1D)。
以上结果还表明，托法替尼与地塞米松的联用取得了协同增效的技术效果。
实验例2：临床实验
1.实验样品
制备例1制得的托法替尼单成分乳膏剂。
制备例3制得的托法替尼+低塞米松双成分乳膏剂。
2.实验方法
临床招募银屑病初诊患者，实验总共招募10位临床诊断为银屑病的患者，其中PASI评分小于5分的共4位，PASI评分大于5分的共6位。
用药前，根据患者皮损程度，4位PASI初始评分小于5分的患者，使用托法替尼单成分乳膏剂治疗。6位PASI初始评分大于5分的患者，使用托法替尼+低塞米松双成分乳膏剂治疗。根据实验方法进行分组治疗。
用药治疗1个月后，分局皮损程度，再次评分，观察托法替尼乳膏剂治疗以及托法替尼+地塞米松联合乳膏剂治疗对银屑病患者皮损的改变情况。
3.实验结果
实验结果如图3A至图3B、图4A至图4B以及表5所示。
表5
结果显示，使用托法替尼单组分乳膏剂治疗患者，在用药前平均评分为2.75分，用药1个月后，降低为1.25分，平均降低1.5分。使用托法替尼+地塞米松联合乳膏剂治疗患者，用药前平均评分为6.67分，用药1个月后，降低为2.83分，平均降低3.84分。
结果表明，PASI评分较低，疾病较轻患者使用单独托法替尼乳膏剂可达到有效患者的作用。而PAS I评分较高，疾病较重患者使用托法替尼+地塞米松联合乳膏剂治疗也可达到较好的疗效，对于疾病程度较高的患者具有很好的治疗效果。
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尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.用于治疗银屑病的药物组合物，包括作为活性成分的：
托法替尼20重量份，和
地塞米松0.05-1重量份；
优选地，地塞米松0.1-0.5重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的药物组合物，其为外用制剂，优选为膏剂，更优选为软膏剂，进一步优选为乳膏剂，特别优选为O/W型乳膏剂。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其包含如下组分：
优选地，包含如下组分：
5.一种制备权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将托法替尼溶解于DMSO，得到托法替尼溶液；
(2)配制油相：将单硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡、维生素E混合，加热溶解；
(3)配制水相：将甘油、三乙醇胺、羟苯甲酯和蒸馏水混合，加热溶解；
(4)制成O/W型乳膏剂：将加热溶解的油相加入水相中，搅拌，在搅拌过程中加入步骤(1)的托法替尼溶液以及地塞米松溶液，制成O/W型乳膏剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(4)的地塞米松溶液为地塞米松注射液，优选地塞米松磷酸钠注射液，更优选地塞米松浓度为5mg/ml的地塞米松磷酸钠注射液。
7.一种组合药物产品，包括：
独立包装的权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，以及
独立包装的托法替尼制剂。
8.根据权利要求7所述的组合药物产品，其中，按照质量百分比，所述托法替尼制剂的浓度为1％-3％，优选为1.5％-2.5％，更优选为2％。
9.根据权利要求7至8中任一权利要求所述的组合药物产品，其中，所述托法替尼制剂为外用制剂，优选为膏剂，更优选为软膏剂，进一步优选为乳膏剂，特别优选为O/W型乳膏剂。
10.权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物在制备用于治疗银屑病的药物中的用途。
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