CN117731672A - 一种促毛发生长的制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种促毛发生长的制剂及其制备方法和应用，所述促毛发生长的制剂包括：ML‑7或其可药用盐、抗氧化剂和溶剂。本发明所涉及的促毛发生长的制剂是以ML‑7或其可药用盐为活性成分，并辅以抗氧化剂和溶剂，该制剂不仅具有优异的促进毛发生长的功效，还基本没有皮肤刺激性，同时体系的稳定性很好，长时间放置后活性成分不易析出沉淀，且基本无杂质产生，能够更持久地发挥促进毛发生长的功效。

Description

一种促毛发生长的制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种促毛发生长的制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种促毛发生长的制剂及其制备方法和在制备治疗或缓解脱发的药物中的应用。

背景技术

脱发是指头发脱落的现象，一般脱发可分成两种基本类型，即永久性脱发和暂时性脱发。永久性脱发即常见的男性秃顶，永久性脱发开始时，头前额材头边缘明显后缩，头顶部头发稀少，然后逐步发展，最后会发展到只剩下头后部，头两侧一圈稀疏的头发，其主要原因有：1、遗传因素，血液循环中男性激素的缺乏或失调；2、过于肥胖；3、多种皮肤病或皮肤受伤留下的疤痕，天生头发发育不良，以及化学物品或物理原因对毛囊造成的严重伤害均可引起永久性脱发。暂时性脱发往往是由得了发高烧的疾病引起的，此外，照X光、摄入金属(如铊、锡和砷)或摄入毒品、营养不良、某些带炎症的皮肤病、慢性消耗性疾病，以及内分泌失调等也可造成暂时性脱发。

脱发会给人们的生活带来很大影响，首先脱发严重影响形象美观，且易显老，对求职也有影响，人际关系变窄，精神压力增大，因此对脱发的治疗刻不容缓。目前对脱发的治疗方案有口服非那雄胺，但作用单一，疗效不明显，也会引起性欲降低，阳痿，射精减少等副作用，外用米诺地尔也会引起接触性皮炎和多毛等不良反应，严重的脱发患者会选择植发，但植发价格昂贵，且自身毛囊有限，存活率不高。

因此，开发一种安全有效、且价格低廉的外用药成为现在治疗脱发急需解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种促毛发生长的制剂及其制备方法和应用，尤其提供一种促毛发生长的制剂及其制备方法和在制备治疗或缓解脱发的药物中的应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种促毛发生长的制剂，所述促毛发生长的制剂包括：ML-7或其可药用盐、抗氧化剂和溶剂；所述ML-7的分子结构如下所示：

ML-7(hydrochloride)是一种萘磺酰胺衍生物，可以抑制平滑肌肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，Ki值为0.3μM，并显示出对Ca²⁺钙调蛋白依赖性和非依赖性平滑肌MLCK的可逆ATP竞争性抑制。

所述ML-7的可药用盐例如可以是ML-7盐酸盐。

本发明所涉及的促毛发生长的制剂是以ML-7或其可药用盐为活性成分，并辅以抗氧化剂和溶剂，该制剂不仅具有优异的促进毛发生长的功效，还基本没有皮肤刺激性，同时体系的稳定性很好，长时间放置后活性成分不易析出沉淀，且基本无杂质产生。

优选地，所述促毛发生长的制剂以质量百分含量计包括：ML-7或其可药用盐1-15％、抗氧化剂0.1-1％和溶剂85-99％。

所述ML-7或其可药用盐的质量百分含量可以选择为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％等。

所述抗氧化剂的质量百分含量可以选择为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％等。

所述溶剂的质量百分含量可以选择为85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％等。

上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述抗氧化剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚中的任意一种或至少两种的组合。

本发明所涉及的抗氧化剂特定选择上述组分时，能更好地维持体系的稳定性，长时间放置后活性成分不易析出沉淀，且基本无杂质产生，且当抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯和二丁基羟基甲苯的组合时效果最好。

优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯和二丁基羟基甲苯的组合。

优选地，所述抗坏血酸棕榈酸酯与二丁基羟基甲苯的质量比为1:(2-5)，例如1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

基于抗坏血酸棕榈酸酯与二丁基羟基甲苯在提高体系稳定性方面具有的潜在协同相互作用关系，当两者以上述特定的质量配比进行组合时，效果更好。

优选地，所述溶剂为醇和水的混合溶液。

优选地，所述醇包含有乙醇。

如何平衡好ML-7或其可药用盐的溶解稳定性、活性成分功效稳定性以及体系的温和性也是本发明的创造性之一，本发明发现单纯的水或者醇都难以保证体系较长时间的稳定性，而当溶剂选择为醇和水的混合溶液时，能较好地平衡ML-7或其可药用盐的溶解稳定性、活性成分功效稳定性以及体系的温和性，在下述特定的质量配比下效果更好。

优选地，所述醇与水的质量比为3:(4-8)，例如3:4、3:5、3:6、3:7、3:8等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述醇选自乙醇和/或丙二醇，优选乙醇和丙二醇的组合。

本发明创造性地发现当醇选择乙醇和丙二醇的组合，即本发明所使用的溶剂为水、乙醇与丙二醇的组合时，能更好地平衡ML-7或其可药用盐的溶解稳定性、活性成分功效稳定性以及体系的温和性，在下述特定的质量配比下效果更好。

优选地，所述乙醇与丙二醇的质量比2:(3-9)，例如2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

第二方面，本发明提供根据第一方面所述的促毛发生长的制剂的制备方法，所述制备方法包括：

将部分溶剂与ML-7或其可药用盐混合，将剩余溶剂与抗氧化剂混合，再将两种溶液混合，过滤，得到所述促毛发生长的制剂。

本发明所涉及的促毛发生长的制剂的制备工艺易实现工业化放大生产，具有较好的实用价值。

优选地，所述制备方法具体包括：

(1)将水与丙二醇混合；

(2)将步骤(1)得到的溶液与ML-7或其可药用盐混合至溶解；

(3)将步骤(2)得到的溶液与部分乙醇混合；

(4)将步骤(3)得到的溶液与溶解有抗氧化剂的剩余乙醇混合，过滤。

优选地，步骤(2)所述混合在60-75℃下进行，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃等。

优选地，步骤(3)所述混合在25-35℃下进行，例如25℃、27℃、28℃、30℃、32℃、34℃、35℃等。

优选地，步骤(4)所述混合在15-25℃下进行，例如15℃、17℃、18℃、20℃、22℃、24℃、25℃等。

优选地，所述过滤使用0.22微米滤膜。

优选地，所述部分乙醇是指占总量50-90％的乙醇量，例如50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％等。

上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

第三方面，本发明提供根据第一方面所述的促毛发生长的制剂在制备治疗或缓解脱发的药物中的应用。

优选地，所述药物的剂型包括喷雾剂、溶液剂、洗剂、乳剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、凝胶剂。

优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。

优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、着色剂、pH调节剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明所涉及的促毛发生长的制剂是以ML-7或其可药用盐为活性成分，并辅以抗氧化剂和溶剂，该制剂不仅具有优异的促进毛发生长的功效，还基本没有皮肤刺激性，同时体系的稳定性很好，长时间放置后活性成分不易析出沉淀，且基本无杂质产生，更好地发挥持久功效。

附图说明

图1是各组小鼠分别在使用制剂后第0天、第4天和第8天的背部毛发生长情况图。

图2是各组小鼠在使用制剂后第4天背部皮肤的切片和HE染色图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

下述内容涉及的ML-7盐酸盐为购自于Selleck，规格1g，型号为S8388的产品；下述内容涉及的丙二醇为1,2-丙二醇。

实施例1

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方为：ML-7盐酸盐10％、二丁基羟基甲苯0.15％、抗坏血酸棕榈酸酯0.05％、丙二醇45％、无水乙醇15％、纯化水补足至100％。

制备方法为：将水与丙二醇混合后再与ML-7盐酸盐在70℃下混合溶解，再与10％的无水乙醇在30℃下混合；用5％的无水乙醇溶解二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯，再与前述溶液在25℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

实施例2

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方为：ML-7盐酸盐5％、二丁基羟基甲苯0.1％、抗坏血酸棕榈酸酯0.05％、丙二醇50％、无水乙醇10％、纯化水补足至100％。

制备方法为：将水与丙二醇混合后再与ML-7盐酸盐在65℃下混合溶解，再与5％的无水乙醇在35℃下混合；用5％的无水乙醇溶解二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯，再与前述溶液在20℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

实施例3

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方为：ML-7盐酸盐2.5％、二丁基羟基甲苯0.1％、抗坏血酸棕榈酸酯0.05％、丙二醇45％、无水乙醇10％、纯化水补足至100％。

制备方法为：将水与丙二醇混合后再与ML-7盐酸盐在75℃下混合溶解，再与5％的无水乙醇在25℃下混合；用5％的无水乙醇溶解二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯，再与前述溶液在20℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

实施例4

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方与实施例1的区别仅在于抗氧化剂仅为二丁基羟基甲苯0.2％，其他成分及含量保持不变。其制备方法参照实施例1。

实施例5

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方与实施例1的区别仅在于抗氧化剂仅为抗坏血酸棕榈酸酯0.2％，其他成分及含量保持不变。其制备方法参照实施例1。

实施例6

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方与实施例1的区别仅在于缺少丙二醇，其减少的量用无水乙醇补足，其他成分及含量保持不变。

制备方法为：将水与55％的无水乙醇混合后再与ML-7盐酸盐在30℃下混合溶解；用5％的无水乙醇溶解二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯，再与前述溶液在25℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

实施例7

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方与实施例1的区别仅在于缺少无水乙醇，其减少的量用丙二醇补足，其他成分及含量保持不变。

制备方法为：将水与55％的丙二醇混合后再与ML-7盐酸盐在70℃下混合溶解；用5％的丙二醇溶解二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯，再与前述溶液在25℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

实施例8

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方为：ML-7盐酸盐10％、二丁基羟基甲苯0.15％、抗坏血酸棕榈酸酯0.05％、纯化水补足至100％。

制备方法为：将水与ML-7盐酸盐与二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯在25℃下混合溶解，混合液过0.22微米滤膜，即得。

实施例9

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方为：ML-7盐酸盐10％、二丁基羟基甲苯0.15％、抗坏血酸棕榈酸酯0.05％、余量用丙二醇和无水乙醇补足至100％(且丙二醇与无水乙醇的质量比为3:1)。

制备方法为：将丙二醇与ML-7盐酸盐在70℃下混合溶解，再与15％的无水乙醇在30℃下混合；用剩余的无水乙醇溶解二丁基羟基甲苯和抗坏血酸棕榈酸酯，再与前述溶液在25℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

对比例1

本发明提供一种促毛发生长的制剂，其配方缺少抗氧化剂，为：ML-7盐酸盐10％、丙二醇45％、无水乙醇15％、纯化水补足至100％。

制备方法为：将水与丙二醇混合后再与ML-7盐酸盐在70℃下混合溶解，再与10％的无水乙醇在30℃下混合，混合液过0.22微米滤膜，即得。

测试例1

皮肤刺激性评分：

1、材料和受试动物

受试动物：普通级新西兰兔30只，雌雄各半，体重：2-3kg。

2、测试样品

实施例1-9和对比例1制得的产品

3、试验方法

(1)剂量与分组：试验设处理组和对照组，对照不作处理，采用同体左右侧自身对比法，每组3只家兔。处理组给予量：0.5mL/兔。

(2)试验兔的挑选和试验前的准备：试验前24h对家兔背部脊柱两侧用电剃须刀进行剪毛，去毛范围为左、右各3cm×3cm。给受试样品前仔细检查去毛皮肤是否因去毛而受损伤，有损伤的皮肤不宜进行试验。

(3)将受试家兔固定，取0.5mL各组样品喷涂于家兔背部左侧已去毛的皮肤上、涂抹面积为2.5cm×2.5cm，喷涂前应剪毛，右侧脱毛区不处理作自身对照。

(4)试验观察指标：分别在喷涂1小时、12小时和24小时后观察结果，按表1和表2进行皮肤反应评分，计算3只家兔的平均结果，结果如表3所示。

表1

表2

积分均值	强度
		0.0-0.5	无刺激性
0.5-2.0	轻刺激性
		2.0-6.0	中刺激性
6.0-8.0	强刺激性

表3

样品	1h	12h	24h
				实施例1	0	0	0.5
实施例2	0	0	0
				实施例3	0	0	0.5
实施例4	0	0	1
				实施例5	0	0	0
实施例6	2.5	3.0	3.5
				实施例7	0	0	1
实施例8	0	0	0
				实施例9	2.0	3.0	3.0
对比例1	0	0	0.5

由表3数据结果可知，本发明所涉及的制剂中溶剂的配方会影响制剂的皮肤刺激性程度，当选用乙醇、丙二醇与水的组合方式时，基本没有刺激性。

测试例2

制剂稳定性评价：

将实施例1-9和对比例1制得的制剂在加速条件下(40℃，相对湿度75％)放置6个月，采用高效液相色谱仪检测ML-7盐酸盐在放置后和放置前含量的变化，计算ML-7盐酸盐含量的下降百分率。同时观察各组样品的溶解稳定性，即观察是否有晶体析出现象，结果如表4所示。

表4

样品	ML-7盐酸盐含量下降百分率	是否有晶体析出现象
			实施例1	0.2％	无
实施例2	0.4％	无
			实施例3	0.5％	无
实施例4	0.9％	无
			实施例5	1.6％	无
实施例6	0.3％	无
			实施例7	3.2％	有少量晶体析出
实施例8	3.7％	有少量晶体析出
			实施例9	20.7％	有大量晶体析出
对比例1	5.8％	无

由表4数据结果可知，本发明所涉及的制剂具有较为优异的稳定性，且溶剂的配方和抗氧化剂的配方均在一定程度上影响制剂的稳定性。

测试例3

动物试验评价促毛发生长效果：

订购出生后7周的健康C57小鼠进行实验，饲养于SPF屏障系统。使用脱毛膏对麻醉后小鼠背部进行脱毛，实现毛囊周期同步化，构建拔毛诱导的毛发周期模型。小鼠分为4组，使用实施例1-3制得的制剂和纯水，每日一次，每次一喷，每次用量为0.2mL，喷于小鼠背部后涂抹均匀，分别在第0天、第4天和第8天对小鼠背部进行拍照，观察并记录毛发生长情况，如图1所示。

同时取背部皮肤进行切片和HE染色，观察毛囊的数量，如图2所示。

由图1和图2结果可知，本发明所涉及的制剂具有优异的毛发促生长效果。

测试例4

临床试验评价促毛发生长效果：

为了验证本发明涉及制剂的治疗脱发效果，在中南大学湘雅附属医院进行了临床小试，具体情况如下：

(1)病例选择：

共选择200例患者，年龄为18-60岁，平均32岁，男性100名、女性100名。

(2)病理概况：

诊断标准：

(2.1)在门诊被临床医生诊断为雄激素性秃发或者斑秃的患者；

(2.2)年龄在18-60岁；

(2.3)近两周内未使用其他局部外用药或4周内未使用普通药物全身治疗的患者；

(3)研究方法：

将上述病例随机分为2组，即治疗组和对照组。每组各100例。每组男性50名、女性50名，治疗组及对照组的年龄、病情程度大致匹配，具有可比性。并按下述疗效标准进行统计研究结果。

疗效标准：Sinclair score(SS)是一种临床上用来评价女性毛发严重程度的标准，SS分数的变化与脱发严重程度成正比；汉密尔顿分型(Hamilton-Norwood)是目前国际上男性型脱发常用的分级法，分级越高，脱发越严重。

显效：毛发密度和数量均显著增多，Sinclair score和Hamilton–Norwood评分均下降80％；

有效：毛发密度和数量均明显增多，Sinclair score和Hamilton–Norwood评分均下降25-80％；

无效：发密度和数量无明显变化，Sinclair score和Hamilton–Norwood评分下降<25％。

(4)治疗方法：

治疗组患者给予实施例3的制剂，每天一次，每次五喷，每次用量为1mL，喷于脱发部位，4周为1个疗程。对照组患者给予空白外用喷剂(具体为纯化水)，每天一次，每次5喷，喷于脱发部位，4周为1个疗程。治疗期间两组患者均不再使用其他任何药物。

(5)试验结果如表5所示。

表5

由表5数据结果可知，本发明所涉及的制剂具有优异的治疗脱发的效果，有效率达94％，对照组的有效率14％，有效率明显高于对照组，且效果显著。

(6)不良反应情况：

治疗组中尚未发现有明显不良反应者，对照组中有7例出现不同程度的脱发加重现象。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种促毛发生长的制剂，其特征在于，所述促毛发生长的制剂包括：ML-7或其可药用盐、抗氧化剂和溶剂；所述ML-7的分子结构如下所示：

2.根据权利要求1所述的促毛发生长的制剂，其特征在于，所述促毛发生长的制剂以质量百分含量计包括：ML-7或其可药用盐1-15％、抗氧化剂0.1-1％和溶剂85-99％。

3.根据权利要求1或2所述的促毛发生长的制剂，其特征在于，所述抗氧化剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯和二丁基羟基甲苯的组合；

优选地，所述抗坏血酸棕榈酸酯与二丁基羟基甲苯的质量比为1:(2-5)。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的促毛发生长的制剂，其特征在于，所述溶剂为醇和水的混合溶液；

优选地，所述醇与水的质量比为3:(4-8)。

5.根据权利要求4所述的促毛发生长的制剂，其特征在于，所述醇选自乙醇和/或丙二醇，优选乙醇和丙二醇的组合；

优选地，所述乙醇与丙二醇的质量比2:(3-9)。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的促毛发生长的制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

将部分溶剂与ML-7或其可药用盐混合，将剩余溶剂与抗氧化剂混合，再将两种溶液混合，过滤，得到所述促毛发生长的制剂。

7.根据权利要求6所述的促毛发生长的制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

(1)将水与丙二醇混合；

(2)将步骤(1)得到的溶液与ML-7或其可药用盐混合至溶解；

(3)将步骤(2)得到的溶液与部分乙醇混合；

(4)将步骤(3)得到的溶液与溶解有抗氧化剂的剩余乙醇混合，过滤。

8.根据权利要求7所述的促毛发生长的制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述混合在60-75℃下进行；

优选地，步骤(3)所述混合在25-35℃下进行；

优选地，步骤(4)所述混合在15-25℃下进行；

优选地，所述过滤使用0.22微米滤膜；

优选地，所述部分乙醇是指占总量50-90％的乙醇量。

9.根据权利要求1-5中任一项所述的促毛发生长的制剂在制备治疗或缓解脱发的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括喷雾剂、溶液剂、洗剂、乳剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、凝胶剂；

优选地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料；

优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、着色剂、pH调节剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。