PT2334639E - Processos para a preparação de compostos de aminossulfona - Google Patents

Processos para a preparação de compostos de aminossulfona Download PDF

Info

Publication number
PT2334639E
PT2334639E PT97892806T PT09789280T PT2334639E PT 2334639 E PT2334639 E PT 2334639E PT 97892806 T PT97892806 T PT 97892806T PT 09789280 T PT09789280 T PT 09789280T PT 2334639 E PT2334639 E PT 2334639E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
acid
reaction
occurs
solvent
Prior art date
Application number
PT97892806T
Other languages
English (en)
Inventor
Chuansheng Ge
Manohar T Saindane
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of PT2334639E publication Critical patent/PT2334639E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ΕΡ 2 334 639/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processos para a preparação de compostos de aminossulfona"
1. CAMPO São proporcionados processos para a preparação de um composto de aminossulfona, e.g., 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1- (metanossulfonil)-et-2-ilamina. 0 composto pode ser utilizado para preparar moduladores de PDE4 contendo sulfona, por exemplo, a forma enantiomérica S de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolino- 1.3- diona.
ANTERIORIDADE A produção aumentada ou não regulada do factor de necrose tumoral α (TNF-α) tem sido implicada em doenças inflamatórias, alérgicas e auto-imunes. Foi demonstrado que o adenosina-3',5'-monofosfato ciclico (AMPc) desempenha um papel na produção de TNF-α. A elevação do AMPc em leucócitos inflamatórios inibe a sua activação e a subsequente libertação de mediadores inflamatórios, incluindo o TNF-α. 0 principal mecanismo celular para a inactivação do AMPc é a quebra do AMPc por uma familia de isoenzimas referidas como nucleótido ciclico-fosfodiesterases (PDE). A inibição de PDE, em particular de PDE do tipo IV (PDE4) , é eficaz na inibição da libertação de TNF-a.
Por exemplo, a 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolino-l,3-diona é um inibidor de PDE4 que está presentemente em investigação como anti-inflamatório para o tratamento de uma variedade de condições, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, psoriase e outras condições alérgicas, auto-imunes e reumatológicas. A forma enantiomérica S da 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolino- 1.3- diona pode ser preparada por reacção da (S)-aminossulfona 1 com o intermediário 2. 2 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ OMe
Presentemente, a (S)-aminossulfona 1 é preparada por conversão de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeido 3 em aminossulfona racémica 5 seguida por resolução com N-Ac-L-Leu. OMe „OEl 1. LiHMDS 1,0 eq, 5,5 vol 2. BF3.Et20 2,0eq, l,5vol; THF, 2,5vol
0—52C
CrtO 3
OMecr Y BFa.EtiO n-BuLi 2,2 vol; THF, 4,2 volCH3S02CH3 -:-► ch3so2ch2lí 0-5=0
Misturado a -55aC TA durante a noite
Tratamento longo Rendimento médio de 40% „OEl 1. N—Ac—L—Leu 0,6 eq; MeOH, 7,3 vol 2. Recristalização, MeOH, 8,0 vol
Rendimento de 90% com ee >98%
HjN ,-SO^e OMe ►
OEt • N-AOL-Leu SOiMe 1 0 procedimento corrente para a preparação da aminossulfona racémica 5, como mostrado no esquema acima, é ineficiente devido ao seu longo ciclo de processo e baixo rendimento. Métodos alternativos para a preparação da aminossulfona racémica 5, particularmente para o fabrico à escala de produção, são portanto desejáveis.
3. SUMÁRIO São proporcionados processos para a preparação de compostos de aminossulfona. Numa concretização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de aminossulfona de Fórmula I: 3
ΕΡ 2 334 639/PT R1
ou um seu sal, solvato incluindo um hidrato, estereoisómero, ou polimorfo, em que R1 e R2 são aqui definidos adiante.
Numa concretização, o composto de aminossulfona é um composto de Fórmula (I), em que Ri é metoxi e R2 é etoxi, i.e., 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et- 2-ilamina. Estes compostos de aminossulfona podem ser utilizados para proporcionar, por exemplo, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolino-1,3-diona em processos adicionais. 4. DESCRIÇÃO DETALHADA 4.1 Definição
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, o termo "processo(s)" aqui proporcionado refere-se aos métodos aqui divulqados que são úteis para a preparação de um composto aqui proporcionado. Modificações aos métodos aqui divulgados (e.g., materiais de partida, reagentes, grupos protectores, solventes, temperaturas, tempos de reacção, purificação) estão também abrangidos pela presente divulgação.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, os termos "adição", "reacção", "tratamento", ou similares, significam o contacto de um reagente, solvente, catalisador, grupo reactivo ou similares com outro reagente, solvente, catalisador, grupo reactivo ou similares. Os reagentes, solventes, catalisadores, grupos reactivos ou similares podem ser adicionados individualmente, simultaneamente ou separadamente e podem ser adicionados por qualquer ordem. Podem ser adicionados na presença ou na ausência de calor e podem opcionalmente ser adicionados sob uma atmosfera inerte. "Reacção" pode referir a formação in situ ou reacção intramolecular quando os grupos reactivos estão na mesma molécula. 4 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, uma reacção que está "substancialmente completa" ou é conduzida a "conclusão substancial" significa que a reacção contém mais do que cerca de 80% em rendimento percentual, numa concretização mais do que cerca de 90% em rendimento percentual, em outra concretização mais do que cerca de 95% em rendimento percentual, e em outra concretização mais do que cerca de 97% em rendimento percentual do produto desejado.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, o termo "sal" inclui, mas não se lhes limitam, sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos aqui divulgados. Os compostos que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais destes compostos básicos são aqueles que formam sais compreendendo aniões incluindo, mas não se lhes limitando, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto e pamoato. Os compostos que incluem um grupo amino também podem formar sais com vários aminoácidos, em adição aos ácidos acima mencionados. Os compostos que são de natureza ácida são capazes de formar sais de bases com vários catiões. Os exemplos não limitantes destes sais incluem sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e, em algumas concretizações, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro. Os compostos que são de natureza ácida são também capazes de formar sais de bases com compostos que incluem um grupo amino.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, o termo "hidrato" significa um composto ou um seu sal, que adicionalmente inclui uma quantidade estequiométrica ou 5 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente a um composto. 0 termo "solvato" inclui hidratos (e.g., mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato, e similares).
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, o termo "polimorfo" significa formas sólidas cristalinas de um composto ou seu complexo. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem exibir diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, os termos "amino" ou "grupo amino" significam um grupo monovalente com a Fórmula -NH2, -NH(alquilo), -NH(arilo), -N(alquilo)2r -N(arilo)2 ou -N(alquil)(arilo).
Como aqui se utilizam, e a menos que indicado de outro modo, os acrónimos ou símbolos para grupos ou reagentes têm as seguintes definições: HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; CH3CN = acetonitrilo; HOAc = ácido acético; DCM = diclorometano; ácidos de Lewis = Et2AlCl, EtAlCl2, BF3, SnCl4, A1C13, Ti (isopropóxido) 4 e TiCl4.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, os termos "substituído" ou "substituição, " quando utilizados para descrever uma estrutura ou porção químicas, referem-se a um derivado dessa estrutura ou porção em que um ou mais dos seus átomos de hidrogénio estão substituídos por um substituinte tal como, mas não se lhes limitando: alquilo, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo; alcoxialquilo; aroílo; halo; haloalquilo (e.g., trifluorometilo); heterocicloalquilo; haloalcoxi (e.g., trifluorometoxi); hidroxi; alcoxi; cicloalquiloxi; heterocilooxi; oxo; alcanoílo; arilo; heteroarilo (e.g., indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo e pirimidilo); arilalquilo; alquilarilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; alquil-heteroarilo; heterociclo; heterocicloalquilalquilo; ariloxi, 6 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ alcanoíloxi; amino; alquilamino; arilamino; arilalquilamino; cicloalquilamino; heterocicloamino; amino mono- e di-substituído; alcanoílamino; aroílamino; aralcanoílamino; aminoalquilo; carbamilo (e.g., CONH2) ; carbamilo substituído (e.g., CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-arilalquilo ou casos em que existem dois substituintes no azoto); carbonilo; alcoxicarbonilo; carboxi; ciano; éster; éter; guanidino; nitro; sulfonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; sulfonamido (e.g., SO2NH2) ; sulfonamido substituído; tiol; alquiltio; ariltio; arilalquiltio; cicloalquiltio; heterociclotio; alquiltiono; ariltiono; e arilalquiltiono. Em algumas concretizações, um substituinte pode, ele próprio, estar substituído com uma ou mais porções químicas tais como, mas não se lhes limitando, as aqui descritas.
Como aqui se utiliza, e a menos que indicado de outro modo, a expressão "cerca de" utiliza-se para especificar que os valores dados são aproximados. Por exemplo, a expressão "cerca de", quando é utilizada em relação a temperaturas de reacção, denota que os desvios de temperatura dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% estão abrangidos pela temperatura indicada. Similarmente, a expressão "cerca de", quando é utilizada em relação a um tempo de reacção, denota que desvios no período de tempo dentro de 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% estão abrangidos pelo período de tempo indicado.
Se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma sua porção não for indicada, e.g., com linhas a negrito ou tracejadas, a estrutura ou a sua porção devem ser interpretadas como abrangendo todas as formas de entre enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas, diastereomericamente puras, diastereomericamente enriquecidas, e misturas racémicas dos compostos. A divulgação pode ser entendida mais completamente por referência à seguinte descrição detalhada e exemplos ilustrativos, com que se pretende exemplificar concretizações não limitantes. 7 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ 4.2 Processos São aqui proporcionados processos para a preparação de compostos de aminossulfona. Numa concretização, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de aminossulfona de Fórmula (I): R1 R2 SOjMe
H2N
(D ou um seu sal, solvato incluindo um hidrato, estereoisómero, ou polimorfo, em que R1 e R2 são, cada um independentemente, hidrogénio, (Ci-Cô)alquilo substituído ou não substituído, (Ci-C6)alcoxi substituído ou não substituído, (C3-C18) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalcoxi, ciano ou (C3-C18) cicloalquil-(Ci-Cê) alcoxi, compreendendo os passos de: (1) reacção de um aldeído de Fórmula (II): R' I R2 /S/ CHO (II) com hidroxilamina, ou um seu sal, para formar um nitrilo de Fórmula (III) : R1
Jl ^r2 ™ (UI); (2) reacção do nitrilo de Fórmula (III) com LÍCH2SO2CH3, para formar uma enamina de Fórmula (IV): ΕΡ 2 334 639/ΡΤ
e (3) redução da enamina de Fórmula (IV) para formar o composto de Fórmula I, ou um seu sal.
No passo (1), a reacção entre o aldeído de Fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um seu sal, pode ocorrer num solvente tal como, mas não se lhes limitando, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, dietiléter, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, N-metilpirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido fórmico, ácido acético, e suas misturas. Numa concretização, o solvente é acetonitrilo. Em outra concretização, o solvente é ácido fórmico. Em outra concretização, o solvente é ácido acético.
No passo (1), a temperatura de reacção pode estar entre cerca de 10°C e cerca de 90°C. Numa concretização, a temperatura de reacção está entre cerca de 65°C e cerca de 85 °C.
No passo (1), o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada a temperatura de reacção, mais curto é o tempo de reacção. Numa concretização, o tempo de reacção é de cerca de 5 horas quando a temperatura de reacção está entre cerca de 65°C e cerca de 85°C.
Numa concretização, a reacção entre o aldeído de Fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um seu sal, ocorre em acetonitrilo a uma temperatura entre cerca de 65°C e cerca de 85°C durante cerca de 5 horas. Em outra concretização, a reacção entre o aldeído de Fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um seu sal, ocorre em ácido fórmico a uma temperatura entre cerca de 65°C e cerca de 85°C durante cerca de 5 horas. Numa outra concretização, a reacção entre o aldeído de Fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um seu sal, ocorre em ácido acético a 9 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ uma temperatura entre cerca de 65°C e cerca de 85°C durante cerca de 5 horas.
No passo (2), a reacção entre o nitrilo de Fórmula (III) e -LÍCH2SO2CH3 pode ocorrer num solvente tal como, mas não se lhes limitando, dietiléter, tetra-hidrofurano, N- metilpirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos, e suas misturas. Numa concretização, o solvente é uma mistura de tetra-hidrofurano e hexanos.
No passo (2), a temperatura de reacção pode estar entre cerca de 0°C e cerca de 60°C. Numa concretização, a temperatura de reacção está entre cerca de 0°C e cerca de 2 5 0 C .
No passo (2), o tempo de reacção pode variar de cerca de 1 a cerca de 24 horas, dependendo da temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada a temperatura de reacção, mais curto é o tempo de reacção. Numa concretização, o tempo de reacção é de cerca de 2 horas a uma temperatura de reacção entre cerca de 0°C e cerca de 25°C.
Em outra concretização, a reacção entre o nitrilo de Fórmula (III) e LÍCH2SO2CH3 ocorre em tetra-hidrofurano e hexanos a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C durante cerca de 2 horas. 0 LÍCH2SO2CH3 no passo (2) pode ser preparado por reacção de dimetilsulfona com butil-litio. A reacção entre dimetilsulfona e butil-litio pode ocorrer num solvente tal como, mas não se lhes limitando, dietiléter, tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos, e suas misturas. Numa concretização, o solvente é uma mistura de tetra-hidrofurano e hexanos. A reacção entre dimetilsulfona e butil-litio pode ocorrer a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 20°C. Numa concretização, a temperatura de reacção está entre cerca de 0°C e cerca de 5°C. 0 tempo de reacção entre dimetilsulfona e butil-litio pode variar de cerca de 1 a cerca de 24 horas, dependendo da 10 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ temperatura de reacção. Em geral, quanto mais elevada a temperatura de reacção, mais curto é o tempo de reacção. Numa concretização, o tempo de reacção é de cerca de 2 horas a uma temperatura de reacção entre cerca de 0°C e cerca de 5°C.
Numa concretização, o LÍCH2SO2CH3 no passo (2) é preparado por reacção de dimetilsulfona com butil-litio em tetra-hidrofurano e hexanos a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C durante cerca de 2 horas.
Qualquer agente redutor conhecido na especialidade para a redução de uma enamina numa amina pode ser utilizado para a redução no passo (3) . Numa concretização, o agente redutor é NaBH(OAc)3. Em outra concretização, o agente redutor é NaBH4. A redução no passo (3) pode ocorrer na presença de uma fonte de ácido tal como, mas não se lhes limitando, ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e suas misturas. Numa concretização, a fonte de ácido é ácido trifluoroacético. Em outra concretização, a fonte de ácido é ácido acético. Em outra concretização, a fonte de ácido é uma mistura de ácido trifluoroacético e ácido acético. A redução no passo (3) pode ocorrer num solvente tal como, mas não se lhes limitando, acetato de etilo, dietiléter, tetra-hidrofurano, ácido acético, acetonitrilo, N- metilpirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexanos, e suas misturas. Numa concretização, o solvente é uma mistura de tetra-hidrofurano e hexanos. A redução no passo (3) pode ocorrer a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 25°C. Numa concretização, a redução ocorre a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C. A redução é geralmente realizada até a reacção estar substancialmente completa. Em outra concretização, a redução é realizada durante pelo menos cerca de 1 hora a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C.
Numa concretização, a redução no passo (3) ocorre a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C durante cerca de 11 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ 1 hora em tetra-hidrofurano e hexanos na presença de NaBH(OAc)3 e ácido trifluoroacético. Em outra concretização, a redução no passo (3) ocorre a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C durante cerca de 1 hora em tetra-hidrofurano e hexanos na presença de NaBH4 e ácido acético. Em outra concretização, a redução no passo (3) ocorre a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 5°C durante cerca de 1 hora em tetra-hidrofurano e hexanos na presença de NaBH4, ácido trifluoroacético e ácido acético.
Em processos onde a redução no passo (3) forma um sal de Fórmula (I), tal como um sal borato, o sal é adicionalmente hidrolisado para formar o composto de Fórmula (I). A hidrólise pode ocorrer na presença de um catalisador ácido tal como, mas não se lhes limitando, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, anidrido acético, e ácidos de Lewis (e.g., Et2AlCl, EtAlCl2, BF3, SnCl4, A1C13, Ti(isopropóxido)4 e TiCl4) . A hidrólise pode ser uma hidrólise básica. Os exemplos não limitantes de bases incluem NaOH, KOH, LiOH e Ca(0H)2· Numa concretização, a fonte de base é NaOH. A hidrólise pode ocorrer a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 80°C. Numa concretização, a reacção ocorre a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 60°C. A hidrólise é geralmente realizada até a reacção estar substancialmente completa. Numa concretização, a reacção é realizada durante pelo menos cerca de 1 hora a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 60°C.
Em outra concretização, a hidrólise ocorre a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 60°C durante cerca de 1 hora na presença de NaOH.
Os compostos de aminossulfona obtidos utilizando os métodos aqui descritos podem ser utilizados em processos adicionais para proporcionar vários compostos descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. 6,667,316 e 6,692,940. 12 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ
Numa concretização, ο composto de aminossulfona obtido pelos métodos aqui proporcionados é um composto de Fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos (Ci-C6) alcoxi. Em ainda outra concretização, o composto de aminossulfona obtido pelos métodos aqui proporcionados é um composto de Fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos (Ci-C6) alquilo. Em outra concretização, o composto de aminossulfona obtido pelos métodos aqui proporcionados é um composto de Fórmula (I) em que um de entre R1 e R2 é (Ci-C6) alcoxi, e o outro de R1 e R2 é (Ci-C6) alquilo. Em outra concretização, o composto de aminossulfona obtido pelos métodos aqui proporcionados é um composto de Fórmula (I) em que um de entre R1 e R2 é (Ci-Cô) alcoxi, e o outro de R1 e R2 é (C3-C6) cicloalcoxi .
Numa concretização, R1 é metoxi e R2 é etoxi, i.e., o composto obtido utilizando os métodos aqui proporcionados é 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina. 0 composto pode ser utilizado para proporcionar ainda, por exemplo, 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolino-1,3-diona, ou um seu sal, solvato ou estereoisómero, utilizando métodos conhecidos na especialidade ou aqui descritos noutra secção.
5. EXEMPLOS
5.1 3-ETOXI-4-METOXIBENZONITRILO 5.1.1 MÉTODO 1 3-Etoxi-4-metoxibenzaldeído (1000 g, 5,54 moles, de
Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) e hidroxilamina.HC1 (462,5 g, 6,6 moles, de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) foram carregados num balão de três tubuladuras de 12 L, à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de acetonitrilo (5 L, de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15-20 minutos, e observou-se uma endotérmica latente (~5-15°C, abaixo da temperatura ambiente). Depois de a endotérmica subsistir, aqueceu-se a mistura reaccional a 65-72°C. Aqueceu-se adicionalmente a mistura reaccional em refluxo a 78-84°C. Após 2-3 horas de refluxo, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e adicionou-se-lhe 1 L de água desionizada. Destilaram-se 3,5-4,0 L de acetonitrilo a partir da mistura reaccional, sob vácuo. Diluiu-se o resíduo 13 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ concentrado com 4 L de água desionizada, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1-2 horas. Filtrou-se então a mistura à temperatura ambiente sob vácuo. Lavou-se o sólido filtrado com 3-4 L de água desionizada. Secou-se o sólido num tabuleiro a 30-32°C durante 24-36 horas sob uma pressão de 100-125 mm Hg. Verificou-se que o rendimento de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo foi de 940 g (95,5%) com base em 1000 g de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído de partida (a HPLC indicou 99,2% de pureza por área de picos). 5.1.2 MÉTODO 2
Alternativamente, preparou-se similarmente 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo, de acordo com o procedimento descrito na Secção 5.1.1 acima, excepto substituindo o acetonitrilo por ácido fórmico (de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI). Verificou-se que o rendimento de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo foi de 90%. 5.1.3 MÉTODO 3
Alternativamente, preparou-se similarmente 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo, de acordo com o procedimento descrito na Secção 5.1.1 acima, excepto substituindo o acetonitrilo por ácido acético (de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI). Verificou-se que o rendimento de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo foi de 81% e 70% com base em 100 g e 500 g de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeido de partida, respectivamente.
5.2 2-(3-ETOXI-4-METOXIFENIL)-1-(METANOSSULFONIL)-ET-2—ILAMINA A PARTIR DE 3-ETOXI-4-METOXIBENZONITRILO 5.2.1 MÉTODO 1
Carregaram-se dimetilsulfona (191,1 g, 2,03 moles, de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) e tetra-hidrofurano (1,65 L, de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) num balão de três tubuladuras de 12 L, à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura a 0-5°C. Adicionou-se n-BuLi (750 ml de solução 2,5 M em hexanos, de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) ao balão a uma taxa tal que a mistura reaccional se manteve a 0-5°C. Seguiu-se um enxaguamento em linha com 150 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante 60-70 minutos. Carregou-se então 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo (300,0 g, 1,69 moles, em 750 ml de tetra-hidrofurano) no balão 14 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ a uma taxa tal que a mistura reaccional se manteve a 0-5°C. Seguiu-se um enxaguamento em linha com 300 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante mais 10-15 minutos. Após aquecimento até à temperatura ambiente, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1.5- 2 horas, enquanto se purgava com azoto. Carregaram-se então NaBH4 (83,1 g, 2,20 moles, de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) e 150 ml de tetra-hidrofurano, na mistura reaccional. Agitou-se a mistura reaccional a 0-5°C durante 15-30 minutos. Carregou-se HOAc (450 ml, 7,83 moles, de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) no balão a uma taxa tal que a mistura reaccional se manteve a 0-5°C. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante mais 2-3 horas. Carregou-se então a mistura com 2,25 L de NaOH (2,5N, pH 12 a 13, de Fisher Scientific, Pittsburgh, PA), e agitou-se a 0-5°C durante mais 15-30 minutos. Após aquecimento até à temperatura ambiente, aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo a cerca de 60°C. Após refluxo durante 12-14 horas, arrefeceu-se a mistura a 35-40°C, e adicionaram-se 3,0 L de água. Arrefeceu-se adicionalmente a mistura a 0-5°C ao longo de um período de 1.5- 2 horas. Filtrou-se a mistura sob vácuo, e lavou-se o sólido filtrado com 2 L de água desionizada. Secou-se o sólido num tabuleiro a 50-55°C sob vácuo. Verificou-se que o rendimento de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina foi de 352 g (76,1%) com base em 300 g de partida de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo (a HPLC indicou 99,74% de pureza por área de picos). 5.2.2 MÉTODO 2
Alternativamente, preparou-se similarmente 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina de acordo com o procedimento descrito na Secção 5.2.1 acima, excepto adicionando ácido trifluoroacético juntamente com NaBH4, como descrito em seguida.
Carregaram-se dimetilsulfona (14,1 g, 150 mmol, de Aldrich Chemicals) e tetra-hidrofurano (55 ml, de Aldrich Chemicals) num balão de fundo redondo de três tubuladuras à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura a 5-10°C. Adicionou-se n-BuLi (55 ml de solução 2,5 M em hexanos, de Aldrich Chemicals) ao balão a uma taxa tal que a mistura reaccional se manteve a 5-10°C. Seguiu-se um enxaguamento em 15 ΕΡ 2 334 639/ΡΤ linha com 11 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante 80 minutos. Carregou-se então 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo (22,2 g, 125 mmol, em 45 ml de tetra-hidrofurano) no balão a uma taxa tal que a mistura reaccional se manteve a 0-5°C. Seguiu-se um enxaguamento em linha com 11 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante mais 10-15 minutos. Após aquecimento até à temperatura ambiente, agitou-se a mistura reaccional durante mais 1,5-2 horas e depois transferiu-se para um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 L contendo uma suspensão de
NaBH4 (6,1 g, 163 mmol, de Acros) em 90 ml de tetra- hidrofurano mantido a -10-0°C. Seguiu-se um enxaguamento em linha com 11 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional a 0-5°C durante 30 minutos. Carregou-se TFA (43,3 ml, 563 mmol, de Aldrich Chemicals) no balão a uma taxa tal que a mistura reaccional se manteve a 0-5°C. Agitou-se a mistura a 0-5°C durante 40 minutos e mais 15 horas à temperatura ambiente. Carregou-se então a mistura com 22,3 ml de água Dl ao longo de 5 minutos a 15-20°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Carregou-se
NaOH aq. (ION, 40 ml) no balão ao longo de 10-15 minutos a 45-50°C. Agitou-se a mistura a 45-50°C durante 2 horas, a 60°C durante 1,5 horas, à temperatura ambiente durante a noite e a 0-5°C durante 75 minutos. Clarificou-se a mistura a 0-5°C e concentrou-se o filtrado num Rotovap. Carregou-se o material residual com água Dl (110 ml) e Reagente álcool (110 ml) e agitou-se a 0-5°C durante 2 horas. Filtrou-se a mistura sob vácuo, e lavou-se o sólido filtrado com Reagente álcool frio (3 x 22 ml) seguido de água Dl até o pH da lavagem atingir cerca de 8. O sólido foi seco ao ar, rendendo 24,1 g (70,5%) de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina (a HPLC indicou 96,78% de pureza por área de picos). 5.2.3 MÉTODO 3
Alternativamente, preparou-se similarmente 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina de acordo com o procedimento descrito na Secção 5.2.1 acima, excepto substituindo NaBH4 por NaBH(OAc)3 (de Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) . Em vez do NaBH4, adicionaram-se à mistura reaccional 2,0 equiv. de NaBH(OAc)3 e 7,0 equiv. de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12-24 horas. Extinguiu-se a reacção com NaOH. 16
ΕΡ 2 334 639/PT
Filtrou-se então a mistura sob vácuo, e lavou-se o sólido filtrado com 2 L de água desionizada. Secou-se o sólido num tabuleiro a 50-55°C sob vácuo. Verificou-se que o rendimento de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina foi de 70% com base em 9 g de partida de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo.
Alternativamente, isolou-se a 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina por extracção com DCM.
Verificou-se que o rendimento de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metanossulfonil)-et-2-ilamina por extracção foi de 90% com base em 50 g de partida de 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo.
Lisboa, 2013-04-17

Claims (13)

  1. ΕΡ 2 334 639/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (I): R1
    que R1 e R1 são, (Ci-Cê) alquilo substituído ou ciano ou os passos de: ou um seu sal, solvato ou estereoisómero, em cada um independentemente, hidrogénio, substituído ou não substituído, (Ci-C6)alcoxi não substituído, (C3-C18) cicloalquilo, (C3-C18) cicloalquil- (Ci-C6) alcoxi, compreendendo (1) reacçao de um nitrilo de Fórmula (III): R' R- CN (Hl) com LÍCH2SO2CH3, para formar uma enamina de Fórmula (IV):
    e (2) redução da enamina de Fórmula (IV) para formar o composto de Fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou polimorfo. 1 Processo da reivindicação 1, em que o nitrilo de Fórmula (III) é formado por reacção de um aldeído de Fórmula (II): (II) ΕΡ 2 334 639/ΡΤ 2/4
    R2 CHO com hidroxilamina, ou um seu sal.
  2. 3. Processo da reivindicação 2, em que a reacção entre o aldeído de Fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um seu sal, ocorre num solvente, em que o solvente é acetato de etilo, acetona, m acetonitrilo metiletilcetona, dietiléter, tetra-hidrofurano diclorornetano clorofórmio N- metilpirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ácido fórmico, ácido acético, e uma sua combinação; e/ou em que a reacção entre o aldeído de Fórmula (II) e a hidroxilamina, ou um seu sal, ocorre a uma temperatura entre 10°C e 90 °C.
  3. 4. Processo de qualquer das reivindicações 1-3, em que o LÍCH2SO2CH3 é preparado por reacção de Me2S02 com n-BuLi
  4. 5. Processo da reivindicação 4, em que a reacção entre Me2SC>2 e n-BuLi ocorre num solvente, em que o solvente é dietiléter, tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos, ou uma sua combinação; e/ou em que a reacção entre Me2S02 e n-BuLi ocorre a uma temperatura entre 0°C e 20°C.
  5. 6. Processo de qualquer das reivindicações 1-5, em que a reacção entre o nitrilo de Fórmula (III) e LÍCH2SO2CH3 ocorre num solvente, em que o solvente é dietiléter, tetra-hidrofurano, N-metilpirrolidinona, MTBE, glima, diglima, tolueno, xileno, hexanos, ou uma sua combinação; e/ou em que a reacção entre o nitrilo de Fórmula (III) e LÍCH2SO2CH3 ocorre a uma temperatura entre 0°C e 60°C.
  6. 7. Processo de qualquer das reivindicações 1-6, em que a enamina de Fórmula (IV) é reduzida por NaBH(OAc)3 ou NaBH4; e/ou ΕΡ 2 334 639/ΡΤ 3/4 em que a redução da enamina de Fórmula (IV) ocorre na presença de um ácido, em que o ácido é ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p-toluenossulfónico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ou uma sua combinação; e/ou em que a redução da enamina de Fórmula (IV) ocorre num solvente, em que o solvente é acetato de etilo, dietiléter, tetra-hidrofurano, ácido acético, acetonitrilo, N- metilpirrolidinona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexanos, ou uma sua combinação; e/ou em que a redução da enamina de Fórmula (IV) ocorre a uma temperatura entre 0°C e 25°C.
  7. 8. Processo de qualquer das reivindicações 1-7, em que a redução forma um sal de Fórmula (I); opcionalmente em que o sal de Fórmula (I) é hidrolisado para proporcionar o composto de Fórmula (I) .
  8. 9. Processo da reivindicação 8, em que a hidrólise ocorre a uma temperatura entre 0°C e 80°C; e/ou em que a hidrólise ocorre na presença de uma base, em que a base é NaOH, KOH, LiOH, Ca (OH) 2, ou uma sua combinação, ou na presença de um ácido, em que o ácido é ácido trifluoroacético, ácido 4-(trifluorometil)benzóico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, anidrido acético, um ácido de Lewis, ou uma sua combinação.
  9. 10. Processo de qualquer das reivindicações 1-9, em que R1 e R2 são ambos (Ci-C6) alcoxi.
  10. 11. Processo de qualquer das reivindicações 1-9, em que R1 e R2 são ambos (C1-C6) alquilo.
  11. 12. Processo de qualquer das reivindicações 1-9, em que um de R1 e R2 é (Ci-C6) alcoxi, e o outro de R1 e R2 é (Ci—Cê) alquilo.
  12. 13. Processo da reivindicação 10, em que R1 é metoxi, e R2 é etoxi. ΕΡ 2 334 639/ΡΤ 4/4
  13. 14. Processo de qualquer das reivindicações 1-9, em que um de R1 e R2 é (Ci-Cg) alcoxi e o outro de R1 e R2 é (C3-C6) cicloalcoxi. Lisboa, 2013-04-17
PT97892806T 2008-09-10 2009-09-09 Processos para a preparação de compostos de aminossulfona PT2334639E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9590208P 2008-09-10 2008-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2334639E true PT2334639E (pt) 2013-04-26

Family

ID=41565187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97892806T PT2334639E (pt) 2008-09-10 2009-09-09 Processos para a preparação de compostos de aminossulfona

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8242310B2 (pt)
EP (1) EP2334639B1 (pt)
JP (1) JP5513508B2 (pt)
CN (1) CN102209709B (pt)
CA (1) CA2736171A1 (pt)
DK (1) DK2334639T3 (pt)
ES (1) ES2404336T3 (pt)
HK (1) HK1159064A1 (pt)
HR (1) HRP20130356T1 (pt)
MX (1) MX2011002589A (pt)
MY (1) MY155424A (pt)
PL (1) PL2334639T3 (pt)
PT (1) PT2334639E (pt)
SI (1) SI2334639T1 (pt)
SM (1) SMT201300045B (pt)
WO (1) WO2010030345A2 (pt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US9532977B2 (en) 2010-12-16 2017-01-03 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
CN103442698B (zh) 2010-12-16 2016-10-05 细胞基因公司 难溶性药物的控释口服剂量形式及其用途
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
KR101889757B1 (ko) 2011-04-28 2018-08-20 셀진 코포레이션 자가 면역 및 염증 질환의 치료 및 관리를 위한 ｐｄｅ4 저해제를 이용한 방법 및 조성물
EP2765993B1 (en) 2011-09-14 2020-05-20 Amgen (Europe) GmbH Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide
US9126906B2 (en) 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
BR112015020584A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celgene Corp métodos para o tratamento de artrite psoriática usando apremilast
US9468605B2 (en) 2013-06-17 2016-10-18 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
ES2751773T3 (es) 2014-05-15 2020-04-01 Amgen Europe Gmbh Uso de inhibidores pde4 y combinaciones de los mismos para el tratamiento de la fibrosis quística
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
EP2949645A1 (en) 2014-05-28 2015-12-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
EP3188745A1 (en) 2014-08-15 2017-07-12 Celgene Corporation Dosage titration of apremilast for the treatment of diseases ameliorated by pde4 inhibition
BR112017025262A2 (pt) 2015-05-26 2018-07-31 Lupin Ltd processo aperfeiçoado para preparação de apremilast e seus novos polimorfos
BR112017026560A2 (pt) * 2015-06-09 2018-08-14 Dr Reddys Laboratories Ltd processo para preparação de apremilast e seus intermediários.
EP3106457A1 (en) 2015-06-15 2016-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic pathway towards apremilast
EP3144393A1 (en) 2015-09-18 2017-03-22 LEK Pharmaceuticals d.d. A synthetic pathway towards apremilast
EP3356327A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
WO2017083348A1 (en) 2015-11-11 2017-05-18 Celgene Corporation Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof
WO2017179065A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Davuluri Ramamohan Rao Improved process for the preparation of apremilast
CN106543050B (zh) * 2016-09-28 2018-04-10 中南大学湘雅医院 一种阿普斯特中间体的合成工艺
US10689332B2 (en) 2017-04-04 2020-06-23 Quimica Sintetica, S.A. Racemic beta-aminosulfone compounds
HUE051684T2 (hu) 2017-04-04 2021-03-29 Quim Sintetica S A Racém béta-aminoszulfon vegyületek rezolválása
CN107011209A (zh) * 2017-05-11 2017-08-04 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3‑甲氧基‑4‑乙氧基苯腈的合成新工艺
CN115572248B (zh) * 2022-11-08 2024-04-26 中山大学 一种制备β-氨基砜类化合物的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPH02289584A (ja) * 1989-02-17 1990-11-29 Takeda Chem Ind Ltd セファロスポリンγ―ラクトン化合物
EP0731086B1 (de) * 1995-03-09 1999-04-28 Ciba SC Holding AG Verfahren zur Herstellung aromatischer Nitrile
JPH1087547A (ja) * 1996-09-13 1998-04-07 Nippon Soda Co Ltd 光学活性合成中間体の製造法
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
JP5269281B2 (ja) * 2002-12-30 2013-08-21 セルジーン コーポレイション フルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
DK2334639T3 (da) 2013-05-06
CA2736171A1 (en) 2010-03-18
WO2010030345A2 (en) 2010-03-18
EP2334639A2 (en) 2011-06-22
HK1159064A1 (en) 2012-07-27
EP2334639B1 (en) 2013-01-23
PL2334639T3 (pl) 2013-08-30
ES2404336T3 (es) 2013-05-27
CN102209709B (zh) 2014-08-13
JP2012502097A (ja) 2012-01-26
MY155424A (en) 2015-10-15
CN102209709A (zh) 2011-10-05
SMT201300045B (it) 2013-07-09
US8242310B2 (en) 2012-08-14
SI2334639T1 (sl) 2013-06-28
MX2011002589A (es) 2011-04-07
HRP20130356T1 (en) 2013-05-31
JP5513508B2 (ja) 2014-06-04
WO2010030345A3 (en) 2010-05-06
US20100168475A1 (en) 2010-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2334639E (pt) Processos para a preparação de compostos de aminossulfona
ES2360721T3 (es) Síntesis de análogos de himbacina.
CN101993405B (zh) 吲哚啉衍生物、及其制备方法和用途
US20080064876A1 (en) Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
JP6147856B2 (ja) インテグラーゼインヒビターを調製するためのプロセスおよび中間体
EP2471795B1 (en) Method for preparing prasugrel
JP5646706B2 (ja) Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
BR112015015880B1 (pt) Processos de produção de um composto e compostos
JP2005536558A (ja) ナプロキセンのニトロオキシ誘導体の製造法
BR112014018985B1 (pt) método para preparar um composto
JP2022055368A (ja) ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体
EP2316817A1 (en) Process for the preparation of fesoterodine
JP2021526142A (ja) ２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）安息香酸を調製するためのプロセス
JP7321777B2 (ja) ジアリールケトン化合物の製造方法
JP5593661B2 (ja) ３，４−アルキレンジオキシチオフェン類の製造方法
JP2017513943A (ja) 非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の新規製造方法およびこれに用いられる新規中間体
KR20140064440A (ko) 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체
KR20140064414A (ko) 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법
BR112020007752B1 (pt) Processo para produção de compostos de piridazinona herbicidas
JP2520246B2 (ja) ５―（α―アルコキシイミノ）エチル―２―チオフェンスルホン酸及びその製造方法
KR20140018074A (ko) 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체
KR20140018075A (ko) 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체
KR20070090937A (ko) 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체
JP2002080444A (ja) 新規な光学活性化合物及びその製造方法