KR20140064414A - 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 - Google Patents

비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있는 신규한 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법 및 이에 유용한 신규 중간체가 제공된다.

Description

비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법{NOVEL METHOD FOR PREPARING AMORPHOUS RALOXIFENE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
랄록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride, RXF)은 하기와 같은 구조를 갖는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b] 티오펜 염산염이다.
Figure pat00001
(I)
상기 랄록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride, RXF)은 골다공증 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators)로서 1997년에 처음으로 미국 식품의약국에 의해 승인되었으며, 항에스트로겐성 및 항안드로제닌성 효과로 인해, 유방암, 전립선암, 전립선비대증, 섬유낭포질환에도 적용되고 있다.
랄록시펜 염산염은 에비스타(EVISTA®, Eli Lilly사제)라는 상품명으로 시판되고 있으며, 이는 포비돈, 폴리솔베이트(POLYSORBATE 80®), 무수 락토오스 등의 부형제와 함께 제형화된 필름제 피정으로서 크게 성공한 약제 중 하나이기도 하다.
랄록시펜 염산염은 결정성 또는 비결정성의 구조를 갖는다. 결정성 랄록시펜 염산염의 경우 이미 많은 연구가 이루어진 반면, 비결정성 랄록시펜 염산염은 결정성 랄록시펜 염산염을 대체하여 사용할 수 있음에도 불구하고, 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조방법으로서 폴리머성 담체와 함께 분무건조(spray drying) 하여 제조하는 방법이 알려져 있을 뿐 그외 제조방법은 알려져 있지 않으며, 이로 인해 일반 약제로서의 개발에 제한이 있었다.
미국특허 제4,133,814호(1979.1.9 등록) 미국특허 제4,380,635호(1983.4.19 등록) 미국특허공개 제2002-0173645호(2002.11.21 공개) 국제특허 제 WO98/048792호(1998.11.05 공개) 국제특허 제 WO98/08513호(1998.03.05 공개)
본 발명의 목적은 고순도의 비결정성 랄록시펜 염산염을 고수율로 제조할 수 있는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구현예에 따르면 결정성 랄록시펜의 산염을 금속염과 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 제조방법은 상기 산 처리 전 상기 결정성 랄록시펜의 산염과 금속염의 반응 결과로 수득된 반응물로부터 하기 화학식 7의 랄록시펜 금속염을 분리하는 공정을 더 포함할 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00003
상기 식에서, M은 금속 원소이다.
상기 금속염이 금속 함유 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 인산염, 카르복실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 금속염이 상기 결정성 랄록시펜의 산염 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용될 수 있다.
상기 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 2의 랄록시펜 파라톨루엔 설폰산염일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 식에서 pTSA는 파라톨루엔술폰산을 의미한다.
상기 결정성 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 4의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응 및 탈보호화 반응시킨 후 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00006
상기 식에서, X는 할로겐 원자이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성하며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
상기 촉매는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화안티모니(V), 염화철(III), 염화주석(IV), 황산, 플루오르화 붕소, 플루오르화 수소산, 폴리인산, 염화아연, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 알칸티올, 디알킬설파이드, 벤젠티올, 메티오닌, 알킬페닐 설파이드, 피리디늄 염산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 탈보호화제를 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하여 실시될 수 있다.
상기 산 처리는 염산, 인산, 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라톨루엔설폰산, 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 산을 이용하여 실시될 수 있으며, 바람직하게는 파라톨루엔설폰산을 이용하여 실시될 수 있다.
상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물이 하기 화학식 6의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조되는 것일 수 있다:
[화학식 6]
Figure pat00007
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
상기 랄록시펜의 산염과 금속염과의 반응 후 산 처리가 상기 랄록시펜의 산염 1당량에 대하여 염산을 1 내지 10당량 사용하여 실시될 수 있다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
상기 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법에 의해 특수 건조기인 분무건조기를 사용하지 않고도, 일반적인 공정으로 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있다. 그 결과 비결정성 랄록시펜 염산염을 상업적으로도 제조할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명은 비결정성의 랄록시펜 염산염을 고순도 및 고수율로 제조하는 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명의 일 구현예에 따른 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조방법은, 랄록시펜의 산염을 금속염과 반응시킨 후 산처리하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 화학식 1의 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조에 사용되는 상기 랄록시펜 산염으로는 랄록시펜 함유 유기 또는 무기산염을 사용할 수 있다. 구체적으로는 랄록시펜 염산염 또는 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염 등을 들 수 있으며, 이중에서도 하기 화학식 2의 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염을 사용하는 것이 고순도 비결정성의 랄록시펜 염산염을 얻을 수 있어 보다 바람직하다:
[화학식 2]
Figure pat00009
상기 식에서 pTSA는 팔라톨루엔설폰산을 의미한다.
상기 랄록시펜 산염은 하기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 4의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응 및 탈보호화 반응시킨 후 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조할 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00010
[화학식 4]
Figure pat00011
상기 식에서, X는 할로겐기이고, 바람직하게는 클로로기 또는 브로모기이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기, 즉 피페리딜기를 형성하고, 그리고 R3 및 R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기이다. 또한 상기 식에서 pTSA는 파라톨루엔술폰산을 의미한다.
상세히 설명하면, 먼저 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재하에서 상기 화학식 4의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응시킨 후 탈보호화 반응을 진행하는 커플링 반응을 실시한다.
상기 프리델-크래프트 반응시 상기 화학식 4의 화합물은 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 0.8 내지 1.2당량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
또한 상기 촉매로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등과 같은 할로겐화 알루미늄을 사용할 수 있으며, 이외 염화안티모니(V), 염화철(III), 염화주석(IV) 등의 금속 할로겐화물; 또는 진한 황산, 플루오르화 붕소, 플루오르화 수소산, 폴리인산, 염화아연, 트리플루오로메탄 설폰산 등의 루이스산을 사용할 수도 있다. 상기 촉매는 화합물은 상기 화학식 3의 할로겐화 아실 화합물 1당량에 대하여 1 내지 6당량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 촉매의 첨가에 따라 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물로부터 유래된 아실 양이온에 의해 상기 화학식 4의 화합물의 방향족 고리에서 친전자 치환반응이 일어나고, 그 결과로 아실화 화합물인 상기 화학식 5의 화합물이 생성된다:
[화학식 5]
Figure pat00012
상기 식에서, R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기와 같은 프리델-크래프트 반응은 용매 중에서 실시할 수 있으며, 이때 상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로포름, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 또는 플루오로벤젠 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있다. 또한 상기 프리델-크래프트 반응은 10 내지 50℃에서 30분 내지 10시간 동안 실시될 수 있으며, 바람직하게는 15 내지 50℃의 온도에서 2시간에서 8시간 동안 실시될 수 있다.
상기 프리델-크래프트 반응 실시를 위한 촉매 첨가 전, 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물과 상기 화학식 4의 벤조[b]티오펜을 용매 중에 용해시켜 제조한 용액에 대해 실온 이하, 바람직하게는 -10 내지 15℃로 냉각하는 공정을 선택적으로 더 실시할 수도 있다.
다음으로 상기 프리델-크래프트 반응 후 생성된 상기 화학식 5의 화합물에 대해 탈보호화 반응(deprotection)을 실시한다.
상기 탈보호화 반응은 상기 화학식 5의 화합물에 대해 탈보호화제로서 황화합물, 피리디늄 염산염 등을 처리함으로써 실시될 수 있다.
상기 황화합물로는 메탄티올, 에탄티올, 이소프로판티올 또는 부탄티올 등과 같은 알킬티올; 디에틸 설파이드, 부틸 2급-부틸 설파이드, 에틸 프로필 설파이드, 부틸 이소프로필설파이드, 디메틸설파이드 또는 메틸에틸설파이드 등과 같은 디알킬설파이드; 벤젠티올; 메티오닌; 및 메틸페닐설파이드, 에틸페닐설파이드 및 부틸페닐설파이 등과 같은 알킬페닐 설파이드 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이외 피리디늄 염산염 등과 같은 탈보호화제를 처리함으로써 실시될 수 있다.
이때 탈보호화제는 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올; 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아세톤 등과 같은 유기용매; 또는 이들 용매와 물의 혼합용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다. 또한 상기 탈보호화 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃의 의 반응온도에서 5분 내지 1시간 동안 수행될 수 있다.
상기 각 반응 단계에서 TLC 또는 HPLC와 같은 분석기술을 이용하여 반응이 완료됨을 확인할 수 있으며, 또한, 상기 프리델-크래프트 반응 단계 후 수득된 화학식 5의 화합물에 대해 별도의 분리공정 없이 단일 반응기내에서 연속적으로 탈보호화 반응을 수행할 수도 있다.
이어서 상기 탈보호화 반응의 결과로 수득된 반응물에 대해 산 처리를 실시한다.
이때 상기 산으로는 염산, 인산, 황산, 및 질산을 포함하는 무기산; 또는 파라톨루엔설폰산, 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산 등 다양한 산이 특별한 한정없이 사용될 수 있으며, 본 발명에서는 바람직하게는 파라톨루엔설폰산을 사용하여 산처리한다. 상기 산은 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 양으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 산 처리의 결과로 상기 결정성 랄록시펜의 산염이 조생성물(crude) 형태로 수득된다. 이에 따라 추가적으로 상기 수득된 상기 결정성 랄록시펜의 산염에 대한 정제 공정을 실시할 수 있다.
상기 정제 공정은 통상의 정제 방법에 따라 실시될 수 있으며, 본 발명에서는 재결정화 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 상세하게는, 결정성 랄록시펜의 산염의 조생성물을 용매에 용해시킨 후 활성탄(active carbon) 등과 같은 탄소계 물질을 첨가하고, 반응의 결과로 수득한 반응물을 여과하고, 결과로 수득한 여액을 서냉하여 결정화함으로써 실시될 수 있다. 상기와 같은 일련의 재결정화 공정을 1회로 했을 때, 상기 재결정화 공정은 1회 이상 실시될 수도 있다. 상기 재결정화시 용매로는 알코올계 용매, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올계 용매, 보다 더 바람직하게는 메탄올, 또는 상기 알코올과 물과의 혼합용매를 사용할 수 있다.
상기 결정성 랄록시펜의 산염 제조시 출발물질로 사용되는 화학식 3 및 4의 화합물은 상업적으로 입수하여 이용할 수도 있고, 또는 통상의 제조방법에 따라 제조할 수도 있다. 일례로 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 6]
Figure pat00013
상기 식에서 R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 동일하다.
상기 아실할라이드 반응에 사용가능한 아실할라이드화제로는 옥살일클로라이드(C2O2Cl2), 포스겐(COCl2), 트리포스겐(C3Cl6O3), 티오닐클로라이드(SOCl2), SO2Cl2, NaOCl, 티오닐브로마이드(SOBr2), 포스포로옥시클로리드(POCl3), 포스포로스펜타크로리드(PCl5) 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드(ClCH=N(CH3)2Cl) 등을 들 수 있다.
상기 아실할라이드화제는 상기 화학식 6의 화합물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 아실할라이드화제의 첨가에도 발열은 거의 없다.
또한 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드 등의 아실할라이드화제를 사용할 때에는 염기 사용이 불필요하나, 그 밖의 아실할라이드화제의 경우 반응의 효율성 측면에서 염기를 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 염기로는 트리메틸아민, N,N-디이소프로필아민, 또는 피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다.
상기 아실할라이드 반응은 유기 용매 중에서 진행될 수 있는데, 이때 유기용매로는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄올 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조시 랄록시펜의 산염과 반응하는 금속염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 함유 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 인산염, 카르복실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산일수소나트륨, 중탄산나트륨, 디-나트륨 테레프탈레이트 또는 인산나트륨 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 금속염은 상기 랄록시펜의 산염 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
또한 상기 랄록시펜의 산염과 금속염과의 반응시 용매로는 물; 메탄올 등의 알코올; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 랄록시펜의 산염과 금속염과의 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 상온에서 실시하는 것이 바람직할 수 있다.
이어서, 상기 랄록시펜의 산염과 금속염과의 반응 후 결과의 반응물에 대한 여과 등의 별도의 분리 공정없이 그대로 산 처리를 실시할 수도 있고, 또는 상기 랄록시펜의 산염과 금속염의 반응 결과로 수득된 반응물을 분리하여 하기 화학식 7의 랄록시펜 금속염을 수득한 후, 수득된 화학식 7의 랄록시펜 금속염에 대해 산 처리하는 공정을 실시할 수도 있다:
[화학식 7]
Figure pat00014
상기 식에서, M은 금속 원소이며, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속이고, 보다 바람직하게는 나트륨(Na), 칼륨(K), 칼슘(Ca) 및 리튬(Li)로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 보다 더 바람직하게는 나트륨(Na) 일 수 있다.
상기 산 처리시 사용가능한 산으로는 염산을 사용할 수 있으며, 상기 화학식 2의 파라톨루엔 설폰산염 1당량에 대하여 1 내지 10당량으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다. 산의 사용량이 지나치게 적으면 랄록시펜 염산염의 생성율이 낮고, 산의 사용량이 지나치게 많으면 순도 저하의 우려가 있어 바람직하지 않다.
상기와 같은 산처리에 의해 비결정성의 랄록시펜 염산염을 무수물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 상기 화학식 7의 랄록시펜 금속염의 분리 공정은 여과 등 통상의 분리 방법에 따라 실시할 수 있다. 구체적으로는 상기 랄록시펜 파라톨루엔 설폰산염과 금속염과의 반응 완료 후 수득된 반응물을 여과하고, 그 여과물을 80 내지 120℃에서의 진공 건조하는 방법으로 실시할 수 있다.
상기와 같은 제조방법에 의해 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염 무수물을 제조할 수 있어, 상기 제조방법은 상업적인 제조 공정에 유용하다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1: 4-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 벤조일 클로라이드(4-(2-( piperidin -1-yl)ethoxy)benzoyl chloride )의 제조
Figure pat00015
4-(2-피페리딘-1-일)에톡시 벤조산의 염산염(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzoic acid chloride, Mw=285.77)(6) 50.0g 및 톨루엔 174g을 상온(25℃)에서 반응기에 투입 후 교반하였다. 결과의 혼합물에 SOCl2(Mw=118.97) 62.45g를 서서히 적가한 후 반응기 내부 온도를 60℃로 가열하여 6시간 동안 교반하면서 아실할라이드 반응을 진행하였다. HPLC로 반응 완료를 확인한 후 서서히 냉각하여 반응액의 온도가 30 내지 35℃일 때 감암농축하였다. 감압농축 완료 후 43.5g의 톨루엔을 사용하여 2회에 걸쳐 톨루엔 공비를 수행하고 상기 표제 화합물(3)을 농축물로서 수득하였다.
수율: 100%(정량적 진행), 순도: 99%
제조예 2: 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염의 제조
단계 1
Figure pat00016
반응기에 상기 제조예 1에서 제조한 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조일 클로라이드(3)(Mw=267.10) 46.73g, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜(4) (Mw=270.35) 44.94g, 및 메틸렌클로라이드(MC) 449.4ml(10v/g)를 넣고 15℃에서 냉각 교반하였다. 결과의 반응 혼합물에 AlCl3(Mw=133.34) 133.0g을 1시간에 걸쳐 서서히 투입하였다. 투입 완료 후 프리델-크래프트 반응 진행을 HPLC로 확인하였다. 반응이 완료되면(전환율 99%), 결과의 반응물에 대해 15℃에서 에탄티올(Mw=62.13) 30.9g을 적가하고, 투입이 완료되면 HPLC로 반응진행을 확인하였다. 반응완료를 확인한 후, 결과의 반응물(5)에 대해 20℃에서 아세톤 449.4ml(10v/g)을 적가하고 20분간 교반하여 완전히 용해시켰다. 결과로 수득된 반응액을, 물 674.1ml 중에 pTSA·H2O(Mw=190.22) 94.8g이 용해된 용액과 THF 224.7ml가 들어있는 반응기에 서서히 적가하여 결정화를 진행하였다. 결과로 수득된 반응물을 여과하고, THF/H2O(1:1)의 혼합액 89.8ml로 세척하여 결정성의 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염(2)의 조생성물을 수득하였다.
수율: 90%, 순도: 98%
결정형: 알려지지 않은 결정형임
단계 2
Figure pat00017
상기 단계 1에서 수득한 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염(2)의 조생성물(Mw=648.78) 97.0g을 반응기에 넣은 후 메탄올 1261ml(13.0v/g)과 물 339.5g(3.5v/g)을 넣고 가열 교반하여 완전히 용해시켰다. 여기에 활성탄 9.7g(10% w/w)를 첨가하고, 30분간 교반한 후 결과의 반응물을 셀라이트(celite) 여과하였다. 결과로 수득한 여액을 서냉하여 결정화를 진행하였다. 6시간 이상 교반한 후 냉각하여 내부온도 10℃에서 여과한 후 결과로 수득한 여과물을 메탄올 48.5g(0.5v/g)로 세척하여 1차 정제를 완료하였다.
상기 1차 정제한 랄록시펜 파라톨루엔 설폰산염을 반응기에 다시 투입하고 여기에 메탄올 485ml(5v/g)과 물 97g(1.0v/g)을 넣고 3시간 이상 환류 교반한 후 서냉하였다. 내부온도 10℃에서 여과를 실시하고, 결과로 수득한 여과물을 메탄올 48.5ml(0.5v/g)로 세척하여 메탄올레이트 형태의 결정형을 갖는 랄록시펜 파라톨루엔 설폰산염(2a)을 수득하였다.
수율: 49.3%, 순도: 99.9%
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.49(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 7.10(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m), 2.96(2H, m), 2.96(2H, m), 2.30(3H, s), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m).
실시예 1: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure pat00018
반응기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염(2a)(Mw=648.78) 47.8g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣은 후, 반응온도를 20℃로 유지하면서 Na2CO3 18.6g(랄록시펜 파라톨루엔설폰산염 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온(25℃)에서 6 시간 이상 교반한 후, 농축 HCl 20.3g(0.5v/g) 및 H2O 338.5g(10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반응혼합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H2O 169.3g(5v/g)로 여과 세척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85℃에서 4시간동안 진공 건조하여 비결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물(1)을 수득하였다.
수율: 81.0%, 순도: 99.9%
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m).
실시예 2: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure pat00019
반응기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 파라톨루엔설폰산염(2a)(Mw=648.78) 47.8g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣은 후, 반응온도를 20℃로 유지하면서 Na2CO3 18.6g(랄록시펜 파라톨루엔설폰산염 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온(25℃)에서 6 시간 이상 교반한 후, 여과하였다. 결과로 수득된 여과물을 H2O 18.8g(0.5v/g)로 여과 세척한 후, 85℃에서 4 시간 진공 건조하여 랄록시펜 나트륨염(7)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6)δ 6.79(2H, d), 6.49(1H, d), 6.41(1H, d), 6.27(2H, d), 6.06(2H, d), 5.93(1H, m), 5.69 (2H, d), 3.22(2H, m), 1.90(4H, m), 1.60(2H, m), 0.73(4H, m), 0.59(2H, m), 0.39(2H, m).
상온(25℃)에서 상기 제조한 랄록시펜 나트륨염(3)을 반응기에 넣은 후 농축 HCl 20.3g(0.5v/g) 및 H2O 338.5g(10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반응혼합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H2O 169.3g(5v/g)로 여과 세척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85℃에서 4시간동안 진공 건조하여 비결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물(1)을 수득하였다.
수율: 85%, 순도: 99.9%
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m).
상기 실험결과로부터, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 분무건조기와 같은 특이적인 장치를 이용하지 않고도 비결정성의 랄록시펜 염산염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (12)

  1. 결정성 랄록시펜의 산염을 금속염과 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00020
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산 처리 전 상기 결정성 랄록시펜의 산염과 금속염의 반응 결과로 수득된 반응물로부터 하기 화학식 7의 랄록시펜 금속염을 분리하는 공정을 더 포함하는 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00021

    상기 식에서, M은 금속 원소이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 금속염이 금속 함유 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 인산염, 카르복실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 금속염이 상기 결정성 랄록시펜의 산염 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용되는 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 결정성 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 2의 랄록시펜 파라톨루엔 설폰산염인 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00022

    상기 식에서 pTSA는 파라톨루엔술폰산을 의미한다.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 결정성 랄록시펜의 산염이 하기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 4의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응 및 탈보호화 반응시킨 후 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00023

    [화학식 4]
    Figure pat00024

    상기 식에서, X는 할로겐 원자이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성하며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 촉매는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화안티모니(V), 염화철(III), 염화주석(IV), 황산, 플루오르화 붕소, 플루오르화 수소산, 폴리인산, 염화아연, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 탈보호화 반응은 알칸티올, 디알킬설파이드, 벤젠티올, 메티오닌, 알킬페닐 설파이드, 피리디늄 염산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 탈보호화제를 상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 산 처리는 염산, 인산, 황산 및 질산을 포함하는 무기산; 및 파라톨루엔설폰산, 옥살산 및 호박산을 포함하는 유기산으로 이루어진 군에서 선택되는 산을 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 산 처리는 파라톨루엔설폰산을 이용하여 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 3의 할로겐화아실 화합물이 하기 화학식 6의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure pat00025

    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 산 처리가 상기 결정성 랄록시펜의 산염 1당량에 대하여 염산을 1 내지 10당량 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
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