KR20140018073A - 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 - Google Patents

비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 Download PDF

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KR20140018073A
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박상균
이소영
김관희
최태근
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Abstract

본 발명에서는 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있는 신규한 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법이 제공된다.

Description

비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법{NOVEL METHOD FOR PREPARING AMORPHOUS RALOXIFENE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
랄록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride, RXF)은 하기와 같은 구조를 갖는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b] 티오펜 염산염이다.
Figure pat00001
(I)
상기 랄록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride, RXF)은 골다공증 치료를 위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators)로서 1997년에 처음으로 미국 식품의약국에 의해 승인되었으며, 항에스트로겐성 및 항안드로제닌성 효과로 인해, 유방암, 전립선암, 전립선비대증, 섬유낭포질환에도 적용되고 있다.
랄록시펜 염산염은 에비스타(EVISTA®, Eli Lilly사제)라는 상품명으로 시판되고 있으며, 이는 포비돈, 폴리솔베이트(POLYSORBATE 80®), 무수 락토오스 등의 부형제와 함께 제형화된 필름제 피정으로서 크게 성공한 약제 중 하나이기도 하다.
랄록시펜 염산염은 결정성 또는 비결정성의 구조를 갖는다. 결정성 랄록시펜 염산염의 경우 이미 많은 연구가 이루어진 반면, 비결정성 랄록시펜 염산염은 결정성 랄록시펜 염산염을 대체하여 사용할 수 있음에도 불구하고, 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조방법으로서 폴리머성 담체와 함께 분무건조(spray drying) 하여 제조하는 방법이 알려져 있을 뿐 그외 제조방법은 알려져 있지 않으며, 이로 인해 일반 약제로서의 개발에 제한이 있었다.
미국특허 제4,133,814호(1979.1.9 등록) 미국특허 제4,380,635호(1983.4.19 등록) 미국특허공개 제2002-0173645호(2002.11.21 공개) 국제특허 제WO98/048792호(1998.11.05 공개) 국제특허 제WO98/08513호(1998.03.05 공개)
본 발명의 목적은 고순도의 비결정성 랄록시펜 염산염을 고수율로 제조할 수 있는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구현예에 따르면 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물을 금속염과 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 제조방법은 상기 산 처리 전 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염의 반응 결과로 수득된 반응물로부터 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 분리하는 공정을 더 포함할 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 식에서, M은 금속 원소이다.
상기 금속염이 금속 함유 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 인산염, 카르복실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 금속염이 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용될 수 있다.
상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물이 에탄올레이트 형태의 결정형을 갖는 것일 수 있다.
상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물이, 하기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염을 알코올계 용매 또는 알코올과 물의 혼합용매를 이용하여 재결정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00004
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
상기 알코올은 탄소수 1 내지 3의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염이 하기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 5의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응 및 탈보호화 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 식에서, X는 할로겐 원자이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성하며, R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
상기 촉매는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화안티모니(V), 염화철(III), 염화주석(IV), 황산, 플루오르화 붕소, 플루오르화 수소산, 폴리인산, 염화아연, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 알칸티올, 디알킬설파이드, 벤젠티올, 메티오닌, 알킬페닐 설파이드, 피리디늄 염산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 탈보호화제를 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하여 실시될 수 있다.
상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물이 하기 화학식 7의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조되는 것일 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00007
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
상기 산 처리가 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 염산을 1 내지 10당량 사용하여 실시될 수 있다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.
상기 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법에 의해 특수 건조기인 분무건조기를 사용하지 않고도, 일반적인 공정으로 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염을 제조할 수 있다. 그 결과 비결정성 랄록시펜 염산염을 상업적으로도 제조할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "용매화물" 또는 "용매화된"이란, 용매 한 분자와 용질, 예를 들면 랄록시펜 염산염 1분자 이상을 포함하는 집합체를 의미한다. 구체적인 용매화물은 에탄올레이트로 형성된다.
본 발명은 특수 건조기인 분무건조기를 사용하지 않고, 랄록시펜 금속염을 합성한 후 이로부터 비결정성의 랄록시펜 염산염을 고순도 및 고수율로 제조하는 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명의 일 구현예에 따른 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조방법은, 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물을 금속염과 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00008
또한 상기 제조방법은 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염의 반응 후, 수득된 반응물로부터 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 분리하는 공정을 더 포함할 수 있다:
[화학식 2]
Figure pat00009
상기 식에서, M은 금속 원소이며, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속이다.
상기 화학식 1의 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조에 사용되는 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트(alcoholate) 용매화물은, 신규 화합물로서 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알코올레이트이고, 보다 바람직하게는 에탄올레이트(ethanolate) 형태의 결정형을 갖는 랄록시펜 염산염(raloxifene·HCl-EtOH)일 수 있다.
상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물은 다양한 제조방법으로 제조할 수 있으나, 바람직하게는 하기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염을 알코올계 용매 또는 알코올과 물의 혼합용매를 이용하여 재결정화함으로써 제조할 수 있으며, 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염은 또한 하기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 5의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응 및 탈보호화 반응을 실시한 후 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조할 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00010
[화학식 4]
Figure pat00011
[화학식 5]
Figure pat00012
상기 식에서, X는 할로겐기이고, 바람직하게는 클로로기 또는 브로모기이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기, 즉 피페리딜기를 형성하고, 그리고 R3 및 R4는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기이다.
이하 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물로부터 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물을 제조하는 일련의 연속 공정을 예로 들어 설명하면, 먼저 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재하에서 상기 화학식 5의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응시킨 후 탈보호화 반응을 진행하는 커플링 반응에 의해 상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염을 제조한다.
상기 프리델-크래프트 반응시 상기 화학식 5의 화합물은 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 0.8 내지 1.2당량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
또한 상기 촉매로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄 등과 같은 할로겐화 알루미늄을 사용할 수 있으며, 이외 염화안티모니(V), 염화철(III), 염화주석(IV) 등의 금속 할로겐화물; 또는 진한 황산, 플루오르화 붕소, 플루오르화 수소산, 폴리인산, 염화아연, 트리플루오로메탄 설폰산 등의 루이스산을 사용할 수도 있다. 상기 촉매는 화학식 4의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 1 내지 6당량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 촉매의 첨가에 따라 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물로부터 유래된 아실 양이온에 의해 상기 화학식 5의 화합물의 방향족 고리에서 친전자 치환반응이 일어나고, 그 결과로 아실화 화합물인 상기 화학식 6의 화합물이 생성된다:
[화학식 6]
Figure pat00013
상기 식에서, R1 내지 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기와 같은 프리델-크래프트 반응은 용매 중에서 실시할 수 있으며, 이때 상기 용매로는 디클로로메탄, 클로로벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 브로모벤젠, 클로로포름, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2,3-트리클로로프로판 또는 플루오로벤젠 등과 같은 유기용매를 사용할 수 있다. 또한 상기 프리델-크래프트 반응은 10 내지 50℃에서 30분 내지 10시간 동안 실시될 수 있으며, 바람직하게는 15 내지 50℃의 온도에서 2시간에서 8시간 동안 실시될 수 있다.
상기 프리델-크래프트 반응 실시를 위한 촉매 첨가 전, 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물과 상기 화학식 5의 벤조[b]티오펜을 용매 중에 용해시켜 제조한 용액에 대해 실온 이하, 바람직하게는 -10 내지 15℃로 냉각하는 공정을 선택적으로 더 실시할 수도 있다.
다음으로 상기 프리델-크래프트 반응 후 생성된 상기 화학식 6의 화합물에 대해 탈보호화 반응(deprotection)을 실시한다.
상기 탈보호화 반응은 상기 화학식 6의 화합물에 대해 탈보호화제로서 황화합물, 피리디늄 염산염 등을 처리함으로써 실시될 수 있다.
상기 황화합물로는 메탄티올, 에탄티올, 이소프로판티올 또는 부탄티올 등과 같은 알킬티올; 디에틸 설파이드, 부틸 2급-부틸 설파이드, 에틸 프로필 설파이드, 부틸 이소프로필설파이드, 디메틸설파이드 또는 메틸에틸설파이드 등과 같은 디알킬설파이드; 벤젠티올; 메티오닌; 및 메틸페닐설파이드, 에틸페닐설파이드 및 부틸페닐설파이 등과 같은 알킬페닐 설파이드 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이외 피리디늄 염산염 등과 같은 탈보호화제를 처리함으로써 실시될 수 있다.
이때 탈보호화제는 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 탈보호화 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올; 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아세톤 등과 같은 유기용매; 또는 이들 용매와 물의 혼합용매 중에서 실시되는 것이 바람직하다.
또한 상기 탈보호화 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃의 반응온도에서 5분 내지 1시간 동안 수행될 수 있다.
상기 각 반응 단계에서 TLC 또는 HPLC와 같은 분석기술을 이용하여 반응이 완료됨을 확인할 수 있으며, 또한, 상기 프리델-크래프트 반응 단계 후 수득된 상기 화학식 6의 화합물에 대해 별도의 분리공정 없이 단일 반응기내에서 연속적으로 탈보호화 반응을 수행할 수도 있다.
상기 탈보호화 반응의 결과로 수득된 반응물에 대해 산 처리를 실시한다.
이때 상기 산으로는 염산을 사용하며, 상기 염산은 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 1 내지 10당량의 양으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
상기 산 처리의 결과로 상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜의 염산염이 조생성물(crude) 형태로 수득되며, 다음으로, 수득된 상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜의 염산염에 대한 정제로서 재결정화 방법에 의해 랄록시펜 염산염의 결정성 용매화물을 제조한다.
상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염의 조생성물에 대한 재결정화는 통상의 정제 방법에 따라 실시될 수 있으며, 상세하게는, 상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염의 조생성물을 용매에 용해시킨 후 활성탄(active carbon) 등과 같은 탄소계 물질을 첨가하고, 반응의 결과로 수득한 반응물을 여과하고, 결과로 수득한 여액을 서냉하여 결정화함으로써 실시될 수 있다. 상기와 같은 일련의 재결정화 공정을 1회로 했을 때, 상기 재결정화 공정은 1회 이상 실시될 수도 있다.
상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염에 대한 재결정화시 용매로는 알코올계 용매, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올계 용매, 보다 더 바람직하게는 메탄올, 또는 상기 알코올과 물과의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염의 제조시 출발물질로 사용되는 화학식 4 및 5의 화합물은 상업적으로 입수하여 이용할 수도 있고, 또는 통상의 제조방법에 따라 제조할 수도 있다. 일례로 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00014
상기 식에서 R1 및 R2는 앞서 정의한 바와 동일하다.
상기 아실할라이드 반응에 사용가능한 아실할라이드화제로는 옥살일클로라이드(C2O2Cl2), 포스겐(COCl2), 트리포스겐(C3Cl6O3), 티오닐클로라이드(SOCl2), SO2Cl2, NaOCl, 티오닐브로마이드(SOBr2), 포스포로옥시클로리드(POCl3), 포스포로스펜타크로리드(PCl5) 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드(ClCH=N(CH3)2Cl) 등을 들 수 있다.
상기 아실할라이드화제는 상기 화학식 7의 화합물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
상기 아실할라이드화제의 첨가에도 발열은 거의 없다.
또한 클로로메틸렌디메틸암모늄클로리드 등의 아실할라이드화제를 사용할 때에는 염기 사용이 불필요하나, 그 밖의 아실할라이드화제의 경우 반응의 효율성 측면에서 염기를 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 염기로는 트리메틸아민, N,N-디이소프로필아민, 또는 피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다.
상기 아실할라이드 반응은 유기 용매 중에서 진행될 수 있는데, 이때 유기용매로는 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄올 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 비결정성의 랄록시펜 염산염의 제조시 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 반응하는 금속염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 함유 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 인산염, 카르복실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다. 구체적으로는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산일수소나트륨, 중탄산나트륨, 디-나트륨 테레프탈레이트 또는 인산나트륨 등을 들 수 있으며, 이들 중 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 금속염은 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
또한 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염과의 반응시 용매로는 물; 메탄올 등의 알코올; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염과의 반응은 10 내지 50℃, 바람직하게는 상온에서 실시하는 것이 바람직할 수 있다.
이어서, 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물을 금속염과의 반응 후 결과의 반응물에 대한 여과 등의 별도의 분리 공정없이 그대로 산 처리를 실시할 수도 있고, 또는 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염의 반응 결과로 수득된 반응물을 분리하여 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 수득한 후, 수득된 화학식 2의 랄록시펜 금속염에 대해 산 처리하는 공정을 실시할 수도 있다:
[화학식 2]
Figure pat00015
상기 식에서, M은 금속 원소이며, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속이고, 보다 바람직하게는 나트륨(Na), 칼륨(K), 칼슘(Ca) 및 리튬(Li)로 이루어진 군에서 선택되는 것이며, 보다 더 바람직하게는 나트륨(Na) 일 수 있다.
상기 산 처리시 사용가능한 산으로는 염산을 사용할 수 있으며, 상기 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 10당량으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다. 산의 사용량이 지나치게 적으면 랄록시펜 염산염의 생성율이 낮고, 산의 사용량이 지나치게 많으면 순도 저하의 우려가 있어 바람직하지 않다. 상기와 같은 산처리에 의해 비결정성의 랄록시펜 염산염을 무수물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 상기 화학식 2의 랄록시펜 금속염의 분리 공정은 여과 등 통상의 분리 방법에 따라 실시할 수 있다. 구체적으로는 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염과의 반응 완료 후 수득된 반응물을 여과하고, 그 여과물을 80 내지 120℃에서의 진공 건조하는 방법으로 실시할 수 있다.
상기와 같은 제조방법에 의해 고순도 및 고수율로 비결정성 랄록시펜 염산염 무수물을 제조할 수 있어, 상기 제조방법은 상업적인 제조 공정에 유용하다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
제조예 1: 4-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 벤조일 클로라이드(4-(2-( piperidin -1-yl)ethoxy)benzoyl chloride )의 제조
Figure pat00016
4-(2-피페리딘-1-일)에톡시 벤조산의 염산염(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzoic acid chloride, Mw=285.77)(7) 50.0g 및 톨루엔 174g을 상온(25℃)에서 반응기에 투입 후 교반하였다. 결과의 혼합물에 SOCl2(Mw=118.97) 62.45g를 서서히 적가한 후 반응기 내부 온도를 60℃로 가열하여 6시간 동안 교반하면서 아실할라이드 반응을 진행하였다. HPLC로 반응 완료를 확인한 후 서서히 냉각하여 반응액의 온도가 30 내지 35℃일때 감암농축하였다. 감압농축 완료 후 43.5g의 톨루엔을 사용하여 2회에 걸쳐 톨루엔 공비를 수행하고 상기 표제 화합물(4)을 농축물로서 수득하였다.
수율: 100%(정량적 진행), 순도: 99%
제조예 2: 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물의 제조
단계 1
Figure pat00017
반응기에 상기 제조예 1에서 제조한 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤조일 클로라이드(4)(Mw=267.10) 46.73g, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜(5) (Mw=270.35) 44.94g, 및 메틸렌클로라이드(MC) 597.6g(10v/g)를 넣고 15℃에서 냉각 교반하였다. 결과의 반응 혼합물에 AlCl3(Mw=133.34) 133.0g을 1시간에 걸쳐 서서히 투입하였다. 투입 완료 후 프리델-크래프트 반응 진행을 HPLC로 확인하였다. 반응이 완료되면(전환율 99%), 결과의 반응물에 대해 15℃에서 에탄티올(Mw=62.13) 30.9g을 적가하고, 투입이 완료되면 HPLC로 반응진행을 확인하였다. 반응완료를 확인한 후, 결과의 반응물(6)에 대해 20℃에서 테트라히드로퓨란(THF) 120.0g(3.0v/g)을 적가하고 20분간 교반하였다. 여기에 20% HCl 용액 80.8g(1.5v/g)을 적가한 후 20분간 교반하고, 이어서 H2O 67.4g(1.5v/g)를 추가로 투입하고 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 결과로 수득된 여과물을 THF/H2O(1:1)의 혼합액 49.0g으로 세척하여 결정성의 랄록시펜 염산염(3)의 조생성물을 수득하였다.
수율: 90%, 순도: 93%
결정형: 알려지지 않은 결정형임
단계 2
Figure pat00018
상기 단계 1에서 수득한 랄록시펜 염산염(3)의 조생성물(Mw=510.04) 76.3g을 반응기에 넣은 후 에탄올 782.6g(13.0v/g)과 물 267.0g(3.5v/g)을 넣고 가열 교반하여 완전히 용해시켰다. 여기에 활성탄 7.63g(10% w/w)를 첨가하고, 30분간 교반한 후 결과의 반응물을 셀라이트(celite) 여과하였다. 결과로 수득한 여액을 서냉하여 결정화를 진행하였다. 6시간 이상 교반한 후 냉각하여 내부온도 10℃에서 여과한 후 결과로 수득한 여과물을 에탄올 30.1g(0.5v/g)로 세척하여 1차 정제를 완료하였다.
상기 1차 정제한 랄록시펜 염산염을 반응기에 다시 투입하고 여기에 에탄올 174.6g(5v/g)과 물 174.6g(1v/g)을 넣고 3시간 이상 환류 교반한 후 서냉하였다. 내부온도 10℃에서 여과를 실시하고, 결과로 수득한 여과물을 에탄올 17.5g(0.5v/g)로 세척하여 에탄올레이트 형태의 결정형을 갖는 랄록시펜 염산염(3a)을 수득하였다.
수율: 49.3%, 순도: 99.9%
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1 H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.60(2H, q), 3.43(4H, m), 2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m), 1.06(3H, t)
실시예 1: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure pat00019
반응기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 염산염의 에탄올레이트 용매화물(3a)(Mw=510.04) 37.6g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣은 후, 반응온도를 20℃로 유지하면서 Na2CO3 18.6g(랄록시펜 염산염 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온(25℃)에서 6 시간 이상 교반한 후 여과하였다. 결과로 수득된 여과물을 H2O 18.8g(0.5v/g)로 여과 세척한 후, 85℃에서 4 시간 진공 건조하여 랄록시펜 나트륨염(2)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 6.79(2H, d), 6.49(1H, d), 6.41(1H, d), 6.27(2H, d), 6.06(2H, d), 5.93(1H, m), 5.69 (2H, d), 3.22(2H, m), 1.90(4H, m), 1.60(2H, m), 0.73(4H, m), 0.59(2H, m), 0.39(2H, m).
상온(25℃)에서 상기 제조한 랄록시펜 나트륨염(2)을 반응기에 넣은 후 농축 HCl 20.3g(0.5v/g) 및 H2O 338.5g(10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반응혼합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H2O 169.3g(5v/g)로 여과 세척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85℃에서 4시간동안 진공 건조하여 비결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물(1)을 수득하였다.
수율: 81.0%, 순도: 99.9%
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m).
실시예 2: 비결정성 랄록시펜 염산염의 무수물 제조
Figure pat00020
반응기에 상기 제조예 2에서 제조한 랄록시펜 염산염의 에탄올레이트 용매화물(3a)(Mw=510.04) 37.6g, 메탄올 148.6g(5v/g) 및 물 188.1(5v/g)을 넣은 후, 반응온도를 20℃로 유지하면서 Na2CO3 18.6g(랄록시펜 염산염 1당량에 대해 3당량에 해당함)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온(25℃)에서 6 시간 이상 교반한 후, 농축 HCl 20.3g(0.5v/g) 및 H2O 338.5g(10v/g)를 첨가하였다. 결과의 반응혼합물을 6시간 이상 교반한 후 여과한 후 H2O 169.3g(5v/g)로 여과 세척하였다. 결과로 수득된 여과물을 85℃에서 4시간동안 진공 건조하여 비결정성의 랄록시펜 염산염의 무수물(1)을 수득하였다.
수율: 84%, 순도: 99.9%
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m).
상기 실험결과로부터, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 분무건조기와 같은 특이적인 장치를 이용하지 않고도 비결정성의 랄록시펜 염산염을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (12)

  1. 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물을 금속염과 반응시킨 후 산 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00021
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산 처리 전 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물과 금속염의 반응 결과로 수득된 반응물로부터 하기 화학식 2의 랄록시펜 금속염을 분리하는 공정을 더 포함하는 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00022

    상기 식에서, M은 금속 원소이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 금속염이 금속 함유 수산화물, 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 카르복실산염, 인산염, 카르복실산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 금속염이 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 1 내지 3당량으로 사용되는 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물이 에탄올레이트 형태의 결정형을 갖는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물이, 하기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염을 알코올계 용매 또는 알코올과 물의 혼합용매를 이용하여 재결정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00023

    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 알코올은 탄소수 1 내지 3의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 3의 결정성 랄록시펜 염산염이 하기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물을 촉매 존재 하에서 하기 화학식 5의 벤조[b]티오펜과 프리델-크래프트 반응 및 탈보호화 반응을 시킨 후 산처리하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00024

    [화학식 5]
    Figure pat00025

    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성하며, 그리고
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 촉매는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화안티모니(V), 염화철(III), 염화주석(IV), 황산, 플루오르화 붕소, 플루오르화 수소산, 폴리인산, 염화아연, 트리플루오로메탄 설폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 탈보호화 반응은 알칸티올, 디알킬설파이드, 벤젠티올, 메티오닌, 알킬페닐 설파이드, 피리디늄 염산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 탈보호화제를 상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물 1당량에 대하여 3 내지 8당량의 양으로 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 4의 할로겐화아실 화합물이 하기 화학식 7의 화합물을 아실할라이드 반응시켜 제조되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00026

    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기로, 인접한 질소원자와 함께 탄소수 5의 질소함유 헤테로사이클기를 형성한다.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 산 처리가 상기 랄록시펜 염산염의 결정성 알코올레이트 용매화물 1당량에 대하여 염산을 1 내지 10당량 사용하여 실시되는 것인 비결정성 랄록시펜 염산염의 제조방법.
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