EA017855B1

EA017855B1 - Способ получения [фенилсульфанилфенил]пиперидинов

Info

Publication number: EA017855B1
Application number: EA201071025A
Authority: EA
Inventors: Майкл Хэролд Рок; Себастьян Брандес
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-02
Publication date: 2013-03-29
Also published as: EA201071025A1; TW200940505A; PL2260024T3; UA98698C2; US8362255B2; CN101959859A; IL207471A0; KR20100122914A; EP2260024A1; CO6290758A2; DK2260024T3; JP5564439B2; US20110054178A1; NZ587593A; HK1153458A1; ZA201006135B; CA2715579A1; SI2260024T1; WO2009109541A1; IL207471A

Abstract

В изобретении предложен способ получения (не)замещенных [фенилсульфанилфенил]пиперидинов, включающий применение бензила в качестве N-пиперидин защитной группы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения [фенилсульфанилфенил]пиперидинов и их солей.

Предпосылки создания изобретения

В международных патентных заявках, опубликованных под номерами 40 2003/029232 и 40 2007/144006, раскрыто, что соединение 4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин имеет фармакологический профиль, включающий ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина, ингибирование серотониновых рецепторов 2А и 3 и адренергического рецептора α_1Α, и что указанное выше соединение и его соли могут применяться при лечении ряда показаний, таких как депрессия, тревога и боль. Следовательно, существует необходимость в способах получения указанного выше соединения, которые будут легкими, дешевыми и которые обеспечат высокий выход продукта.

В 40 2003/029232 раскрыт способ, согласно которому трет-бутоксикарбонил-защищенный пиперидин-4-ол преобразуют в оксалат и затем восстанавливают посредством Ви₃,8пН. с получением желае мого соединения после снятия защиты.

В 40 2007/144006 раскрыт способ, согласно которому этоксикарбонил-защищенный пиперидин-4ол получают путем взаимодействия 2-(4-толилсульфанил)фенилбромида с Ы-карбоэтокси-4пиперидоном, продукт которого восстанавливают посредством 8ίΕΐ₃Η/ΤΡΑ, с получением желаемого соединения после снятия защиты. Стадию способа, на которой получают этоксикарбонил-защищенный пиперидин-4-ол, проводят при очень низких температурах, т.е. -40°С, и восстановленное промежуточное соединение трудно выделять, так как оно плохо кристаллизуется.

В 40 01/46147 раскрыт способ восстановления Ν-защищенного пиперидин-4-ола посредством 8ίΕΐ₃Η/ΤΡΑ.

Сущность изобретения

Авторы изобретения с удивлением обнаружили, что использование необязательно замещенного бензила в качестве защитной группы Ν-пиперидина делает возможным способ получения защищенного пиперидин-4-ола, который осуществляется при более высоких температурах, что приводит к более высоким общим выходам и обеспечивает более легкое и удобное выделение и очистку промежуточных соединений путем кристаллизации. Соответственно в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), где соединение формулы (II)

где В' и В независимо представляют собой атом водорода или метил и Ь представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с металлирующим агентом и необязательно замещенным Νбензил-4-пиперидоном,

где В' представляет собой водород или -0-С1_-6алкил, с получением соединения формулы (III)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

и его кислотно-аддитивных солей, включающему стадию взаимодействия соединения формулы (II)

с необязательно замещенным №бензил-4-пиперидоном

- 1 017855

о в присутствии металлирующего агента, выбранного из алкиллития, алкилмагния или магния, с получением соединения формулы (III)

Описание чертежей

Фиг. 1 - рентгеновская дифрактограмма (ХКЭР) 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил] пиперидина-НС! α-форма;

фиг. 2 - ХКЭР 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1, βформа;

фиг. 3 - дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4 метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1, α-форма;

фиг. 4 - ДСК 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1, β-форма.

Подробное описание изобретения

Уходящие группы также иногда называют нуклеофугами, и они обычно представляют собой слабый акцептор протона, соответствующий сильным кислотам. Примеры уходящих групп включают галогены, такие как С1, Вг, I, и алкилсульфонаты, такие как

Особое значение придается Вг.

Как указано выше, К' и К независимо представляют собой атом водорода или метил. В одном варианте осуществления К' представляет собой метил, и К'' представляет собой атом водорода, и особенно К' представляет собой метил в положении 4.

В одном варианте осуществления К' представляет собой водород или метокси, в особенности водород.

В одном варианте осуществления металлирующий агент представляет собой алкиллитий, такой как н-бутиллитий или трет-бутиллитий, в особенности н-бутиллитий.

В одном варианте осуществления аддитивная соль кислоты представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В еще одном варианте осуществления приведенные выше кислотно-аддитивные соли представляют собой соли кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают соли, полученные из органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, малоновая, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин.

Приведенные выше соли также могут быть получены из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. Следует особенно указать аддитивную соль бромисто-водородной кислоты.

В одном из вариантов осуществления один эквивалент соединения II растворяют в подходящем растворителе, таком как углеводородный или эфирный растворитель, например гептан, тетрагидрофуран (ТГФ) или их смесь, и охлаждают до температуры от около -25 до 5°С, например от около -10 до около -25°С в инертной атмосфере, например, азота. Обычно используют от 0,1 до 4 экв. ТГФ. К полученному раствору добавляют приблизительно 1 экв. металлирующего агента, например н-бутиллития, растворенного в растворителе, таком как углеводород, например гептан, поддерживая при этом температуру ниже 0°С. При охлаждении до температуры не выше около -15°С добавляют приблизительно в эквимолярном количестве необязательно замещенный Ы-бензил-4-пиперидон, растворенный в растворителе, таком как эфирный растворитель, например ТГФ, поддерживая при этом температуру ниже около -15°С. Сразу после завершения добавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Полученный продукт можно подвергнуть фазовому разделению с использованием подходящего растворителя, такого как этилацетат, и водного раствора основания, например ЫаОН, при рН около 10-12. Растворители пол

- 2 017855 ностью или частично удаляют вакуумной дистилляцией (максимальная температура ~50°С). Растворение полученного продукта в подходящем растворителе и удаление указанного выше растворителя, например, вакуумной дистилляцией можно повторить, используя, например, ТГФ в качестве растворителя. Сразу после завершения дистилляции добавляют растворитель, например ТГФ, с последующим добавлением кислоты, например, раствор барботируют хлористым водородом и полученный продукт (соединение (III)) осаждают путем смешивания с подходящим антирастворителем, таким как диэтиловый эфир, и отделяют. В качестве альтернативы выделению/очистке при помощи антирастворителя можно использовать внесение в качестве затравки кристаллов соединения (III) для осаждения соединения (III). Чтобы получить хороший выход, используемые перед фазовым разделением растворители должны быть сухими.

Как показано в примерах, авторы исследовали описанную выше реакцию с использованием различных защитных групп, т.е. Ы-бензил-4-пиперидон, Ы-карбоэтокси-4-пиперидон, Ν-трет-бутоксикарбонил4-пиперидон и №бензоил-4-пиперидон. и температур, лежащих в диапазоне от около -15 до -78°С. В таблице ниже приведены полученные выходы.

Температура	Ν-бензил™4* пиперидон	Νкарбоэтокси4-пиперидон	Ν- яретбутоксикарб онил-4пиперидон	Ν-бензоил- 4пиперидон
-15°С	90% 34%	-30% (не выделено)		-0%
-40С		55-60%
-78°С			42%

Таким образом, очевидно, что использование Ν-бензилЧ-пиперидона приводит к значительно более высокому выходу и дает возможность осуществления реакции при значительно более высоких температурах. Проведение реакции при -40°С, не говоря уже о -78°С, при сравнении с -15°С, требует специализированного оборудования и делает эксплуатацию более затруднительной, что увеличивает стоимость. Еще одним преимуществом использования бензила в качестве защитной группы является тот факт, что при этом появляется возможность более удобного выделения и очистки продукта реакции путем кристаллизации. Бензил-защищенная кислотно-аддитивная соль пиперидина легко кристаллизуется, тогда как другие защищенные пиперидины нет.

Соединение (II) может быть получено путем взаимодействия тиофенола с подходящим образом замещенным бензолом, таким как 1,2-дигалогенбензол, в присутствии неорганического основания, такого как оксиды, например трет-бутоксид, или №ьС.'О₃.

Альтернативно, соединение II может быть получено по катализируемой палладием реакции тиофенола с фенилгалогенидом [Абуапсеб Огдашс СйешШту (1985) I. Матей (еб.), 589-590, 1ойп \УПеу|. В качестве примера 4-метилтиофенол и 2-иодбромбензол могут быть подвергнуты взаимодействию при повышенной температуре (например, около 80°С, а также около 100°С) в присутствии источника Рб и бидентатного фосфинового лиганда. Примеры источников Рб включают РбС1₂, Рб(ОАс)₂ и Ρ6₂ΌΒΑ₂. Примеры фосфиновых лигандов включают рацемический 2,2'-бис-дифенилфосфанил-[1,1']бинафталенил (гасВШАР), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (ЭРРЕ), простой бис-(2-дифенилфосфинофениловый)эфир (ОРЕрйоз); ΌΒΑ представляет собой дибензилиденацетон.

Для того чтобы получить конечный продукт, т.е. соединение (I) или его кислотно-аддитивные соли, соединение (III) далее подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом, таким как этилхлорформиат, с последующим восстановлением Ε(₃8ίΗ/ΤΕΛ. Высвобождающийся бензилхлорид можно уловить путем взаимодействия с этаноламином. Для взаимодействия с кислотой на конечной стадии требуется удалить Ν-пиперидиновую защитную группу. Подходящий выбор указанной выше кислоты непосредственно обеспечит желаемую кислотно-аддитивную соль соединения (I).

Соединение III (1 экв.) суспендируют вместе с избытком основания, такого как №₂СО₃, в растворителе, например кетонах, ацетатах, хлорированных алкилах или ароматических растворителях, таких как ацетон или толуол, и добавляют 2-3 экв. алкилхлорформиата, например этилхлорформиата. Полученный продукт можно выделить фазовым разделением, добавляя воду и растворитель, такой как толуол или дихлорметан, и отделяя органическую фазу, растворитель которой удаляют полностью или частично, например, дистилляцией. Полученный продукт добавляют к смеси ТЕА и Εΐ₃8ίΗ (2-3 экв.) при температуре от около -10 до около -25°С. После завершения реакции полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры, и полученный продукт может быть выделен фазовым разделением при использовании воды и растворителя, такого как толуол или дихлорметан. После удаления растворителей, например, дистилляцией добавляют подходящую кислоту, например НВг, чтобы удалить защитную карбоэтоксигруппу и получить желаемую аддитивную соль кислоты в одну единственную стадию.

В одном из вариантов осуществления соединение I представляет собой

- 3 017855

которое получают путем растворения 1 экв.

в гептане и ТГФ (обычно 0,1-3 экв. ТГФ) при температуре от около 5 до около -25°С, такой как интервал от -10 до -25°С, например около -15°С, с последующим добавлением н-бутиллития (1-1,5 экв.), поддерживая при этом температуру ниже 0°С. Обычно Ь представляет собой Вг. Сразу после окончания добавления полученный раствор охлаждают до температуры от около -10 до около -25°С, такой как около -15°С, и добавляют приблизительно эквимолярное количество Ы-бензил-4-пиперидона, поддерживая при этом постоянную температуру. После окончания добавления полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры.

Реакцию гасят водой и полученный продукт выделяют путем фазового разделения, используя подходящий растворитель, такой как этилацетат, и доводя рН водной фазы до 10-12, например ΝαΟΗ. Растворитель удаляют или уменьшают его количество дистилляцией и свежий растворитель, такой как, например, ТГФ, добавляют и удаляют один или более раз. Добавляют свежий растворитель и полученный раствор барботируют хлористым водородом, после чего полученное соединение

осаждается в виде кристаллов после смешивания с подходящим антирастворителем, таким как диэтиловый эфир. Как указано выше, внесение кристаллов в качестве затравки является альтернативным добавлению антирастворителя способом осаждения. 1-Бензил-4-гидрокси-4-[2-(4метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин НС1 существует в полиморфных формах, как обсуждается ниже, т.е. α- и β-форме. Полиморф с более высокой температурой плавления является более стабильным, а также имеет тенденцию к меньшей растворимости. Преимущественным является внесение затравки полиморфа с низкой растворимостью, так как при этом в растворе будет оставаться меньшее количество соединения, т.е. улучшится выход. Обнаружено, что полиморф с более высокой температурой плавления, т.е. β-форма, является менее растворимым в соответствующих растворителях.

Один эквивалент указанного выше соединения суспендируют в растворителе, таком как ацетон, вместе с приблизительно 2 экв. основания, такого как Να₂ί.Ό₃, и 2-3, например приблизительно 2,5, эквивалентами этилхлорформиата, с получением соединения

Полученное соединение обрабатывают добавлением воды и растворителя, такого как толуол, и органическую фазу отделяют. Растворитель полностью или частично удаляют дистилляцией и полученный остаток медленно смешивают с 2-3, например приблизительно 2,5, экв. Εΐ₃δίΗ в ТЕЛ при температуре от около -10 до около -25°С, например около -15°С. После завершения смешивания реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры с получением соединения

- 4 017855

N.

которое затем подвергают фазовому разделению. Органическую фазу, которая содержит данное соединение, необязательно можно подвергнуть кипячению с обратным холодильником с этаноламином, чтобы уловить высвобождающийся бензилхлорид. Для получения конечного продукта добавляют НВг в уксусной кислоте (1,5-4 экв., например, приблизительно 2 экв.). На данной стадии можно необязательно осуществлять перекристаллизацию продукта. Подходящие растворители включают воду и спирты, такие как метанол и этанол.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы

н₃с или его кислотно-аддитивных солей, включающий стадии взаимодействия соединения формулы ю на

Н₃С<

с этилхлорформиатом, с получением соединения формулы

н.

м

которое затем подвергают взаимодействию с Εΐ₃δίΗ и трифторуксусной кислотой, с последующим взаимодействием с кислотой для удаления Ν-пиперидин защитной группы и необязательно получения желаемой кислотно-аддитивной соли. В частности, аддитивную соль бромисто-водородной кислоты можно получить путем взаимодействия с бромисто-водородной кислотой в уксусной кислоте для удаления Ν-пиперидин защитной группы и получения желаемой соли в одну стадию.

Как показано в примерах, данный способ получения 4-[2-(4метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НВг обеспечивает общий выход свыше 50%, тогда как способ получения с использованием карбоэтоксигруппы в качестве защитной группы обеспечивает выход только около 25-45% в зависимости от температуры. Эксперименты по проведению приведенных выше реакций в масштабе 50-60 кг наводят на мысль о том, что различие в выходе становится даже более очевидным в больших масштабах.

Было показано, что приведенные ниже соединения представляют собой промежуточные соединения, особенно подходящие для получения [метилфенилсульфанилфенил]пиперидинов, таких как 4-[2-(4метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин и его кислотно-аддитивных солей:

- 5 017855

ί)

и его кислотно-аддитивные соли, в частности 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин

и его кислотно-аддитивные соли; ϋ)

и, в частности, этиловый эфир 4-этоксикарбонилокси-4-(2-п-толилсульфанилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению ί) или его кислотно-аддитивным солям или к соединению ίί).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к 1-бензил-4-гидрокси-4[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидину-НС1 в кристаллической форме, особенно с сигналами ΧΒΡΌ приблизительно при 4,36, 7,53, 11,51 и 14,08, таким как ΧΒΡΌ, показанной на фиг. 1 (α-форма); или с сигналами ΧΒΡΌ приблизительно при 6,59, 8,33, 12,51 и 13,37, таким как ΧΚΡΌ, показанной на фиг. 2 (β-форма). Как показано на фиг. 3 и 4, α-форма и β-форма 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1 имеют температуры плавления около 170°С и около 216°С соответственно. α-Форму можно получить кристаллизацией из ТГФ; β-форму - кристаллизацией из ацетона.

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, приведенные в данном описании, включены, тем самым, посредством ссылки во всей их полноте и как если бы каждая из них была отдельно и специально включена посредством ссылки и была изложена в данном описании в полном объеме (в максимальной степени, предусмотренной законом), независимо от включения любого отдельно предоставленного конкретного документа, сделанного еще где-либо в данном описании.

Следует понимать, что применение единственного числа в контексте описания данного изобретения включает как единственное, так и множественное число, если в контексте данного описания не указано иное или это очевидно не противоречит контексту.

Если не указано иное, все точные величины, приведенные в данном описании, представляют собой соответствующие приблизительные величины (например, можно считать также, что все точные величины примеров, приведенные относительно конкретного фактора или измерения, дают соответствующую приблизительную оценку, модифицированную понятием около, при необходимости).

Раскрытие в данном описании какого-либо аспекта или аспекта настоящего изобретения при помощи таких терминов, как включающий, имеющий, включая или содержащий, со ссылкой на элемент или элементы, идентично описанию аналогичного аспекта или аспекта настоящего изобретения

- 6 017855 терминами состоит из, по существу состоит из или в основном содержит для конкретного объекта или объектов, если не указано иное или это очевидно не противоречит контексту.

Примеры

Температуру плавления измеряют при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Установка ТЛ-1п81гитеп18 08С-01000. откалиброванная на 5°/мин, чтобы получить температуру плавления в виде начального значения. Около 2 мг образца нагревают со скоростью 5°/мин в негерме тично закрытом реакторе в токе азота.

Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали на рентгеновском дифрактометре ΡΛΝαΙνΙί са1 Х'Рей РКО с использованием СиК_а1 излучения. Образцы измеряли в режиме отражения в 29 диапазоне 5-40° при помощи детектора Х'се1ета1от. Дифракционные данные представлены как ±0,1 (°2θ).

Пример 1. 2-(4-Толилсульфанил)фенилбромид

(ΝΜΡ)

КОГ-Ви

100 °с

4-метиптиофенол 1,2-дибромбензол 2-(4-голилсульфанил)фенилбромид

К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (75 г, 0,668 мол, 1,1 экв.) в №метил-2пирролидоне (225 мл) добавляли раствор 4-метилтиофенола (78 г, 0,628 моль, 1,0 экв.), растворенного в №метил-2-пирролидоне (225 мл). Затем к реакционной смеси добавляли 1,2-дибромбензол (73 мл, 605 моль, 1,0 экв.); сразу после окончания добавления реакционную смесь нагревали до 100°С и поддерживали при данной температуре в течение приблизительно 22 ч (ход реакции отслеживали ВЭЖХ). После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (750 мл) и толуол (375 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали толуолом (250 мл). Полученные органические фазы объединяли и затем концентрировали органическую фазу вакуумной дистилляцией. Сразу после окончания дистилляции полученный остаток охлаждали и добавляли метанол (750 мл). Растворители удаляли из органической фазы вакуумной дистилляцией и затем добавляли метанол (250 мл). При перемешивании в течение ночи при комнатной температуре осаждался 2-(4-толилсульфанил)фенилбромид, который выделяли фильтрованием, промывали метанолом (260 мл) и сушили в вакууме. Выход=120,8 г.

Пример 2. 1-Бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-НС1

2-(4-Толилсульфанил)фенилбромид (419 г, 1,5 моль) растворяли в гептане (900 мл) и безводном тет рагидрофуране (243 мл, 3 моль) и через 0,5 ч реакционную смесь охлаждали до -15°С в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли н-бутиллития в гептане 2,7 М (583 мл, 1,6 моль), поддерживая при этом температуру в диапазоне от -15 до 0°С. После того как добавление было завершено, полученную реакционную смесь охлаждали до около -15°С, затем раствор №бензил-4-пиперидона (278 мл, 1,5 моль) в безводном тетрагидрофуране (450 мл) добавляли с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше -15°С. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной темпера туры.

Реакцию гасили водой (1 л), добавляли этилацетат (1 л) и водный раствор гидроксида натрия (1 М, 300 мл). рН поддерживали от 10 до 12. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом (1 л) и органические фазы объединяли. Растворители удаляли вакуумной дистилляцией (макс. температура 50°С). Сразу после завершения дистилляции добавляли тетрагидрофуран (2,25 л) и удаляли растворители вакуумной дистилляцией (макс. температура 50°С). Сразу после завершения дистилляции добавляли тетрагидрофуран (2 л). Полученный раствор барботировали хлористым водородом (85 г, 2,33 моль) и полученный продукт осаждали добавлением диэтилового эфира (9 л) при перемешивании. Полученный осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (1,2 л) и осадок сушили в вакуумной печи в течение ночи (Т=50°С) с получением указанного в заголовке соединения 574 г (90% выход).

Пример 3. 4-[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-НВг

(2 а®), атилхгюрформиат [2,5 экв), кг (ацетон)

2. ЕС₃5(Н (2.5 а® ), ТГА<Т5-эхб ). -15 °С (толуол)

3. НВг(1.5экв +1,5 экв ), 80*С (АсОН)

Вт’

После перемешивания суспензии

1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсуль- 7 017855 фанил)фенил]пиперидина-НС1 (426 г, 1 моль) и карбоната натрия (212 г, 2 моль) в ацетоне (2 л) в течение ч добавляли этилхлорформиат (240 мл, 2,5 моль). После перемешивания еще в течение 60 мин добавляли толуол (3 л) и воду (3,5 л) и полученную реакционную смесь перемешивали. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 2 л 2 М водного раствора хлористого водорода. Растворитель (приблизительно 3 л) удаляли дистилляцией (Т_макс. _{дистилляции} ⁼120°С). Полученный раствор медленно добавляли к смеси трифторуксусной кислоты (1,11 л, 15 моль) и триэтилсилана (400 мл, 2,5 моль, 2,5 экв.) при -15°С. Сразу после завершения добавления полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, затем добавляли воду (4 л) и толуол (3,5 л). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем фазы разделяли, органическую фазу промывали водой (3 л) и к органической фазе добавляли этаноламин (300 мл, 5 моль). Органическую фазу кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем добавляли 2 М водный раствор хлористого водорода (2,5 л) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу промывали раствором хлористого водорода (1,5 л,

М). Растворители отгоняли из органической фазы при максимальной температуре 130°С. К оставшемуся раствору добавляли бромистый водород в уксусной кислоте (350 мл, 5,7 М, 2 моль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли бромистый водород (350 мл, 5,7 М в уксусной кислоте, 2 моль) и полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (2 л), полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем отфильтровывали полученный осадок и промывали его 1 л диэтилового эфира. Полученный осадок перекристаллизовывали из 2-пропанола с получением 208 г указанного в заголовке соединения (57%).

Пример 4. 1-трет-Бутоксикарбонил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин при -78°С.

См. \\'О 03/029232, с. 18.

Пример 5. 1-Карбоэтокси-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин при -15°С ι н-вии (гептан'? экв ТГФ) о г/

-15СлоОС

2-(4-Толилсульфанил)фенилбромид (6,98 г, 25 ммоль) растворяли в гептане (40 мл) и безводном тетрагидрофуране (4,1 мл) и через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли н-бутиллитий в гептане 2,7 М (9,8 мл, 26,5 ммоль) при 0°С и через 45 мин реакционную смесь охлаждали до -15°С. Добавляли раствор Ы-карбоэтокси-4-пиперидона (3,8 мл, 25 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), поддерживая при этом температуру ниже -15°С. Сразу после завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию гасили разбавленным раствором хлористого водорода. Образец из органической фазы показал соотношение 1-карбоэтокси-4-гидрокси-4-[2-(4метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина к 1-метил-4-фенилсульфанилбензолу 28:58.

Пример 6. 1-Карбоэтокси-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин при -40°С

азота

В обезвоженном реакторе в атмосфере перемешивали смесь 2-(4 толилсульфанил)фенилбромида (600 г, 2,15 моль) в гептане (4,5 л) при комнатной температуре (25°С). Затем через канюлю добавляли раствор н-Ви-лития (10 М, 236 мл) в гептане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до -50°С, затем по каплям добавляли раствор карбоэтоксипиперидона в ТГФ (1,5 л), поддерживая при этом температуру ниже -40°С. Сразу после окончания добавления реакции давали нагреться до 0°С, затем добавляли разбавленную НС1 (1 л), поддерживая температуру ниже 10°С. Сразу после завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин, затем фазам давали возможность разделиться. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (1 л) и объединяли органические слои. Объединенный органический слой промывали раствором №1С1 (15%) (1 л), сушили над сульфатом магния, выпаривали досуха и суспендировали в диэтиловом эфире (250 мл) в течение 30 мин, фильтровали и сушили при 40°С в вакуумной печи. Выход 55-60%.

Пример 7. 1-Бензоил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин при -15°С

- 8 017855

2-(4-Толилсульфанил)фенилбромид (6,98 г, 25 ммоль) растворяли в гептане (40 мл) и безводном тетрагидрофуране (4,1 мл) и через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. При 0°С добавляли н-бутиллитий в гептане 2,7 М (9,8 мл, 26,5 ммоль) и через 45 мин реакционную смесь охлаждали до -15°С. К реакционной смеси добавляли раствор Ы-бензилокси-4-пиперидона (5,08 г, 25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл), поддерживая температуру ниже -15°С. Сразу после завершения добавления реакции давали возможность нагреться до комнатной температуры, затем гасили ее разбавленным водным раствором НС1. ВЭЖХ показала наличие 1-метил-4-фенилсульфанилбензола и сложной смеси неизвестных соединений.

Пример 8. 4-[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенилпиперидин-НВг

К перемешиваемой суспензии 1-карбоэтокси-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина (462 г, 1,244 моль) в триэтилсилане (362 г, 3,1 моль) добавляли трифто руксусную кислоту (2835 г, 24,9 моль). Затем реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч, затем охлаждали до 0°С. К охлажденному раствору добавляли толуол (750 мл) и затем воду (750 мл) с последующим перемешиванием в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли на 60 мин без перемешивания, отделяли органическую фазу и водную фазу повторно экстрагировали толуолом (750 мл). Толуол удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде масла.

Неочищенное масло из предыдущей стадии нагревали в смеси уксусная кислота/НВг при 80°С (реакция завершалась через 18 ч). Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли диэтиловый эфир (800 мл) и перемешивали в течение еще 60 мин. Полученный продукт выделяли фильтрованием, промывали холодным эфиром (300 мл) и сушили в вакууме. Выход=80 %.

Пример 9. Этиловый эфир 4-этоксикарбонилокси-4-(2-п-толилсульфанилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты

Суспензию 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1 (42,6 г, 100 ммоль) и карбоната натрия 21,2 г (200 ммоль, 2 экв.) в дихлорметане (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 90 мин, затем добавляли этилхлорформиат (24 мл, 250 ммоль). Через 60 мин добавляли воду (400 мл) и разделяли фазы. Полученную органическую фазу промывали сначала разбавленным водным раствором НС1, затем разбавленным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли. Полученную органическую фазу сушили над Мд§О₄, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир (200 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (80 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 50°С. Выход=20,15 г (45%).

Данные ЯМР.

Приведенные ниже данные ЯМР получали для синтезированных соединений этиловый эфир 4этоксикарбонилокси-4-(2-п-толилсульфанилфенил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты:

¹³С-ЯМР (б .-ДМСО. 125,8 МГц): 155,0 (с), 152,4 (с), 140,8 (с), 138,3 (с), 135,4 (с), 133,4 (д), 131,9 (д),

- 9 017855

130,9 (с), 130,8 (д), 128,5 (д), 127,1 (д), 126,4 (д), 81,9 (с), 63,6 (т), 61,2 (т), прибл. 39,9 (т), 33,4 (т), 21,0 (кв), 14,9 (кв), 14,5 (кв) м.д.

4-[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-НВг:

¹³С-ЯМР (Ό₂Θ, 125,8 МГц): 145,0 (с), 137,5 (с), 134,3 (с), 132,5 (д), 131,7 (с), 131,5 (д), 130,6 (д), 128,5 (д), 127,9 (д), 126,7 (д), 44,0 (т), 36,7 (д), 29,1 (т), 21,0 (кв) м.д.

1- Бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-НС1:

¹³С-ЯМР (б.-ДМСО. 125,8 МГц): 144,7 (с), 138,1 (с), 137,5 (с), 133,8 (д), 132,3 (с), 132,0 (д), 131,6 (д),

130,7 (д), 130,1 (с), 129,8 (д), 129,1 (д), 128,2 (д), 126,0 (д), 125,9 (д), 69,4 (с), 59,1 (т), 47,8 (т), 32,7 (т), 21,1 (кв).

2- (4-Т олилсульфанил) фенилбромид:

¹³С-ЯМР (б₆-ДМСО, 125,8 МГц): 139,5 (с), 139,0 (с), 134,4 (д), 133,3 (д), 131,2 (д), 128,8 (д), 128,0 (с), 127,9 (д), 121,6 (с), 21,2 (кв).

Пример 10. 1-Бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-НС1

149,7 кг 2-(4-толилсульфанил)фенилбромида (536 моль) суспендировали в 282 кг гептана и 19,5 кг безводного тетрагидрофурана (270 моль, 0,5 экв.) и реакционную смесь охлаждали до -15°С. Добавляли

143,8 кг 25% н-бутиллития в гептане (561 моль, 1,05 экв.) при температурах от -15 до -5°С, затем темпе ратуру снижали до -15°С. Добавляли 104,5 кг Ы-бензил-4-пиперидона (552 моль, 1 экв.), растворенного в 79 кг (1096 моль, 2 экв.) безводного тетрагидрофурана, при температуре ниже -15°С и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли 360 л воды, 320 кг этилацетата и 25 л 27,7% водного раствора гидроксида натрия, фазы разделяли и растворители из органической фазы удаляли вакуумной дистилляцией (макс. температура 39°С). Добавляли 543 л тетрагидрофурана, удаляли растворители вакуумной дистилляцией (макс. температура 43 °С), затем добавляли еще 541 л тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляли 20,4 кг газообразного хлористого водорода (560 ммоль, 1,04 экв.) и добавляли кристаллы 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1 (βформа) в качестве затравки. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 271 л тетрагидрофурана и сушили на вакуумном фильтре (83,9% выход, 98,5% чистота по данным ВЭЖХ).

Пример 11. 4-[2-(4-Метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин-НВг

№₂СО₄ (2 экв). эпшхпсрформиат (2 5 эке), кг (ацетон)

ЕЦ5й4(2,5 экв ),ТЕА(15 экв ), -15°С (толуол)

НВг(2 0зкв+2.0экв),80’С (АсОН)

42,6 г (0,1 моль) 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4-метилфенилсульфанил)фенил]пиперидина-НС1 и 21,2 г (0,2 моль, 2 экв.) карбоната натрия суспендировали в 0,2 л ацетона, затем перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре до прекращения выделения газа, добавляли 24 мл (0,25 моль, 2,5 экв.) этилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли 0,3 л толуола и 0,35 л воды и полученные фазы разделяли. Органическую фазу промывали 0,2 л 20% водной уксусной кислоты. Органическую фазу собирали и отгоняли из нее 0,33 л растворителя. 111 мл (1,5 моль, 15 экв.) трифторуксусной кислоты и 40 мл (0,25 моль, 2,5 экв.) триэтилсилана смешивали и охлаждали до -15°С. К смеси трифторуксусная кислота/триэтилсилан добавляли раствор толуола таким образом, чтобы температура не поднималась выше -15°С, затем температуре давали подняться до комнатной температуры. Добавляли 0,4 л воды и 0,35 л толуола, фазы разделяли и органическую фазу промывали 0,3 л воды. К органической фазе, которую кипятили с обратным холодильником в течение ночи, добавляли 30 мл (0,5 моль, 5 экв.) 2-этаноламина и промывали 0,25 л 2 М водного раствора хлористого водорода. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 75 мл 2 М водного раствора хлористого водорода. Органическую фазу фильтровали через тканевый фильтр, растворители отгоняли и к оставшемуся раствору добавляли 35 мл 5,7 М бромистого водорода в уксусной кислоте (0,2 моль, 2 экв.). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 35 мл 5,7 М бромистого водорода в уксусной кислоте (0,2 моль, 2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4

ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отгоняли растворители. Добавляли 50 мл 2-пропанола и 20 мл уксусной кислоты и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником. Затем смеси давали охладиться до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывали, промывали 50 мл 2пропанола и сушили. Высушенное твердое вещество растворяли в 135 мл кипящей воды, полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок отфильтровывали, промывали 20 мл воды и сушили с получением 27,0 г указанного в заголовке соединения (74% выход).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (III), где соединение формулы (II) где В' и В независимо представляют собой атом водорода или метил и Ь представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с металлирующим агентом и необязательно замещенным Νбензил-4-пиперидоном где В' представляет собой водород или -0-С1_-6алкил; с получением соединения формулы (III)
2. Способ по п.1, где соединение формулы (II) где В' и В независимо представляют собой атом водорода или метил и Ь представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с металлирующим агентом, выбранным из алкиллития, алкилмагния или магния, и необязательно замещенным №бензил-4-пиперидоном о

где В' представляет собой водород или -0-С1_-6алкил, при температуре от -25 до 5°С; с получением соединения формулы (III)
3. Способ по любому из пп.1, 2, где В' представляет собой 4-метил и В представляет собой водо род.
4. Способ по любому из пп.1-3, где В' представляет собой водород.
5. Способ по любому из пп.2-4, где металлирующий агент представляет собой н-бутиллитий.
6. Способ получения соединения (I) и его кислотно-аддитивной соли, где В' и В независимо представляют собой атом водорода или метил, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) где Ь представляет собой уходящую группу, с металлирующим агентом и необязательно замещенным №бензил-4-пиперидоном

- 11 017855 где К' представляет собой водород или -О-С1_-6алкил, с получением соединения формулы (III) соединение формулы (III) затем подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом, с последующим восстановлением Εΐ₃8ίΗ/ΤΕΑ и затем полученный продукт взаимодействует с кислотой для удаления Ν-пиперидиновой защитной группы.
7. Способ получения соединения (I) по п.6 или его кислотно-аддитивной соли, где К' и К независимо представляют собой атом водорода или метил; включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) где Ь представляет собой уходящую группу, с металлирующим агентом, выбранным из алкиллития, алкилмагния или магния, и необязательно замещенным №бензил-4-пиперидоном о

где К' представляет собой водород или -О-С1_-6алкил, при температуре от -25 до 5°С, с получением соединения формулы (III)
8. Способ по любому из пп.6, 7, где К' представляет собой 4-метил и К'' представляет собой водород.
9. Способ по любому из пп.6-8, где К' представляет собой водород.
10. Способ по любому из пп.7-9, где металлирующий агент представляет собой н-бутиллитий.
11. Способ по любому из пп.6-10, где соединение (II) представляет собой

Вг
12. Способ по любому из пп.6-11, где указанная соль представляет собой аддитивную соль бромисто-водородной кислоты.
13. Способ по п.6, где соединение (I) представляет собой или его кислотно-аддитивную соль; включающий стадию взаимодействия

- 12 017855 с н-бутиллитием при температуре от -15 до 0°С, с последующим взаимодействием с Ы-бензил-4пиперидоном при температуре от 5 до -25°С и НС1, с получением соединения формулы которое далее подвергают взаимодействию с этилхлорформиатом, с получением соединения формулы которое затем подвергают взаимодействию с Εΐ₃8ίΗ и трифторуксусной кислотой, с последующим взаимодействием с кислотой для удаления Ν-пиперидиновой защитной группы, и необязательно полу чают желаемую кислотно-аддитивную соль.
14. Способ по п.13, где Ь представляет собой Вг.
15. Способ по любому из пп.13, 14, где указанная соль представляет собой аддитивную соль бромисто-водородной кислоты и где Ν-пиперидиновую защитную группу удаляют путем взаимодействия с бромисто-водородной кислотой в уксусной кислоте.
16. Способ получения соединения формулы или его кислотно-аддитивной соли, включающий стадию взаимодействия соединения формулы с этилхлорформиатом, с получением соединения формулы которое далее подвергают взаимодействию с Εΐ₃8ίΗ и трифторуксусной кислотой, с последующим взаимодействием с кислотой для удаления Ν-пиперидиновой защитной группы, и необязательно полу чают желаемую кислотно-аддитивную соль.
17. Способ по п.16, где указанная соль представляет собой аддитивную соль бромисто-водородной

- 13 017855 кислоты и где Ν-защитную группу удаляют путем взаимодействия с бромисто-водородной кислотой в уксусной кислоте.
18. Соединение формулы ί) где Я' и Я независимо представляют собой атом водорода или метил, и его кислотно-аддитивная соль.
19. Соединение по п.18, представляющее собой 1-бензил-4-гидрокси-4-[2-(4метилфенилсульфанил)фенил]пиперидин или его кислотно-аддитивную соль.
20. Соединение формулы ίί) где Я' и Я независимо представляют собой атом водорода или метил.
21. Соединение по п.20, представляющее собой этиловый эфир 4-этоксикарбонилокси-4-(2-птолилсульфанилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.