JP2011513358A - [フェニルスルファニルフェニル]ピペリジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物を、場合により置換されたN−ベンジル−4−ピペリドン
脱離基(leaving groups)は脱離基(nucleofuges)と呼ばれることもあり、これらは通常、対応する弱塩基〜強塩基である。脱離基の例には、ハロゲン、例えばCl、Br、I、およびアルキルスルホネート、例えば
1つの実施態様において、酸付加塩は薬学的に許容可能な塩である。1つの実施態様において、酸付加塩は非毒性な酸の塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸などの有機酸、ならびに8−ハロテオフィリン、例えば8−ブロモテオフィリンから生成される塩が含まれる。前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機塩から生成されてもよい。特記すべきは臭化水素酸付加塩である。
ii)
X線粉末ディフラクトグラム(diffractogram)は、CuKα1放射線を用いて、PANalytical X’Pert PRO X線回折計において測定した。X’celerator検出器を用いて、5〜40°の2θ範囲の反射モードでサンプルを測定した。回折データは、±0.1(°2θ)で示される。
<実施例1 2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド>
国際公開第03/029232号の第18頁を参照されたい。
以下のNMRデータが合成化合物に関して得られた。
4−エトキシカルボニルオキシ−4−(2−p−トリルスルファニル-フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル:
13C−NMR(d6−DMSO, 125.8 MHz):
155.0 (s), 152.4 (s), 140.8 (s), 138.3 (s), 135.4 (s), 133.4 (d), 13119 (d), 130.9 (s), 130.8 (d), 128.5 (d), 127.1 (d), 126.4 (d), 81.9 (s), 63.6 (t), 61.2 (t), ca. 39.9 (t), 33.4 (t), 21.0 (q), 14.9 (q), 14.5 (q) ppm。
4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペリジン, HBr:
13C−NMR(D2O, 125.8 MHz):
145.0 (s), 137.5 (s), 134.3 (s), 132.5 (d), 131.7 (s), 131.5 (d), 130.6 (d), 128.5 (d), 127.9 (d), 126.7 (d), 44.0 (t), 36.7 (d), 29.1 (t), 21.0 (q) ppm。
1−ベンジル−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン,HCl:
13C−NMR(d6−DMSO, 125.8 MHz):
144.7 (s), 138.1 (s), 137.5 (s), 133.8 (d), 132.3 (s), 132.0 (d), 131.6 (d), 130.7 (d), 130.1 (s), 129.8 (d), 129.1 (d), 128.2 (d), 126.0 (d), 125.9 (d), 69.4 (s), 59.1 (t), 47.8 (t), 32.7 (t), 21.1 (q)。
2−(4−トリルスルファニル)−フェニルブロミド:
13C−NMR(d6−DMSO, 125.8 MHz):
139.5 (s), 139.0 (s), 134.4 (d), 133.3 (d), 131.2 (d), 128.8 (d), 128.0 (s), 127.9 (d), 121.6 (s), 21.2 (q)。
Claims (20)
- 式II
で表される化合物を、場合により置換されたN−ベンジル−4−ピペリドン
と反応させることにより、式III
- 式II
で表される化合物を、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムまたはマグネシウムから選択されるメタレーション剤(metallation agent)、および場合により置換されたN−ベンジル−4−ピペリドン
と、約−25℃〜約5℃の温度で反応させることにより、式III
- R’が4−メチルであり、R’’ が水素である、請求項1または2に記載の方法。
- R’’’が水素である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法。
- メタレーション剤がn−ブチルリチウムである、請求項2〜4のいずれか1つに記載の方法。
- 式I
式II
で表される化合物を、場合により置換されたN−ベンジル−4−ピペリドン
と反応させ、式III
- 式II
で表される化合物を、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムまたはマグネシウムから選択されるメタレーション剤、および場合により置換されたN−ベンジル−4−ピペリドン
と、−25℃〜5℃の温度で反応させることにより、式III
- R’が4−メチルであり、R’’ が水素である、請求項6または7に記載の方法。
- R’’’が水素である、請求項6〜8のいずれか1つに記載の方法。
- メタレーション剤がn−ブチルリチウムである、請求項7〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物IIが
- 前記塩が臭化水素酸付加塩である、請求項6〜11のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物Iが以下:
- LがBrである、請求項13記載の方法。
- 前記塩が臭化水素酸付加塩であり、そしてN−保護基が酢酸における臭化水素酸との反応により除去される、請求項13または14に記載の方法。
- 以下の式:
- 前記塩が臭化水素酸付加塩であり、そしてN−保護基が酢酸における臭化水素酸との反応により除去される、請求項16記載の方法。
- 以下の化合物:
- 式i)またはii)
で表される化合物およびその酸付加塩。 - 以下:
1−ベンジル−4−ヒドロキシ−4−[2−(4−メチルフェニルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン;および
4−エトキシカルボニルオキシ−4−(2−p−トリルスルファニル-フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
から選択される、請求項19記載の化合物およびその酸付加塩。
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