JP2011513358A - ［フェニルスルファニルフェニル］ピペリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

Ｎ−ピペリジン保護基としてのベンジルの使用を含む、置換（未置換）フェニルスルファニルフェニル−ピペリジンの製造方法が開示される。

Description

本発明は［フェニルスルファニルフェニル］ピペリジンおよびその塩の製造方法に関する。

特許文献１および特許文献２として公開された国際特許出願は、４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペリジンの化合物がセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込みの阻害、セロトニン受容体２Ａおよび３ならびにアドレナリン受容体α_１Ａの阻害を含む薬理プロファイルを有すること、および前記化合物およびその塩が、うつ病、不安および疼痛のような適応の範囲の治療に有用であり得ることを開示している。従って、簡単、安価であり、そして高い収率を提供する前記化合物の製造方法に対する必要性が存在する。

特許文献１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護ピペリジン−４−オールをオキサレートに変換し、その後Ｂｕ_３ＳｎＨで還元することによって、脱保護後に所望の化合物を提供する方法を開示している。

特許文献２は、エトキシカルボニル保護ピペリジン−４−オールが２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミドをＮ−カルボエトキシ−４−ピペリドンと反応させることによって得られる方法であって、生成物をＳｉＥｔ_３Ｈ／ＴＦＡで還元することによって脱保護後に所望の化合物を提供する方法を開示している。エトキシカルボニル保護ピペリジン−４−オールを得る工程段階は非常に低い温度、すなわち−４０℃で行われ、還元された中間体は容易に結晶化しないため単離するのが難しい。

特許文献３は、Ｎ保護ピペリジン−４−オールをＳｉＥｔ_３Ｈ／ＴＦＡで還元する方法を開示している。

国際公開第２００３／０２９２３２号 国際公開第２００７／１４４００６号 国際公開第０１／４６１４７号

本発明者等は驚くべきことに、場合により置換されたベンジルをＮ−ピペリジン保護基として使用することにより、より高い温度で実施され、より高い全収率をもたらす方法において保護ピペリジン−４−オールが得られること、およびそれが結晶化による中間体のより簡単かつ使いやすい単離および精製を可能とすることを見出した。

従って、１つの実施態様において、本発明は、式ＩＩ

［式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して１、２または３個の水素、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_２−６−アルキレンを表し、Ｌは脱離基を表す］
で表される化合物を、場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドン

と、場合によりアルキルリチウム、アルキルマグネシウムまたはマグネシウムから選択されるメタレーション剤（ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）の存在下で反応させ（式中、Ｒ’’’は水素または−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルを表す）、式ＩＩＩ

で表される化合物を得る方法に関する。

１つの実施態様において、本発明は式Ｉ

で表される化合物およびその酸付加塩の製造方法であって、式ＩＩ

で表される化合物を、場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドン

と、場合によりアルキルリチウム、アルキルマグネシウムまたはマグネシウムから選択されるメタレーション剤の存在下で反応させ、式ＩＩＩ

で表される化合物を得る段階を含む、製造方法に関する。

図１は１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン、ＨＣｌ、α型のＸ線回折パターン（ＸＲＤＰ）を示す。 図２は １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン、ＨＣｌ、β型のＸＲＤＰを示す。 図３は１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン、ＨＣｌ、α型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。 図４は１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン、ＨＣｌ、β型のＤＳＣを示す。

＜本発明の詳細な説明＞
脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）は脱離基（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｅｓ）と呼ばれることもあり、これらは通常、対応する弱塩基〜強塩基である。脱離基の例には、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびアルキルスルホネート、例えば

が含まれる。

特記すべきはＢｒである。

１つの実施態様において、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはＣ_１−６−アルキル、例えばメチルである。特に、Ｒ’はメチルであり、Ｒ’’ は水素であり、そして特にＲ’は４位におけるメチルである。１つの実施態様において、Ｒ’およびＲ’’ は独立して１つまたは２つ以上の水素またはハロゲン、例えばフルオロを表す。

１つの実施態様において、Ｒ’’’は水素またはメトキシであり、そして特に水素である。

１つの実施態様において、メタレーション剤はアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムであり、そして特にｎ−ブチルリチウムである。
１つの実施態様において、酸付加塩は薬学的に許容可能な塩である。１つの実施態様において、酸付加塩は非毒性な酸の塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸などの有機酸、ならびに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンから生成される塩が含まれる。前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機塩から生成されてもよい。特記すべきは臭化水素酸付加塩である。

１つの実施態様において、１当量の化合物ＩＩを、保護雰囲気、例えば窒素において、適当な溶剤、例えば炭化水素もしくはエーテル溶剤、例えばヘプタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはこれらの混合物に溶解し、約−２５℃〜５℃、例えば約−１０℃〜約−２５℃に冷却する。通常、０．１〜４当量のＴＨＦを使用する。この溶液に、炭化水素のような溶剤、例えばヘプタンに溶解した約１当量のメタレーション剤、例えばｎ−ブチルリチウムを、温度を０℃未満に維持しながら添加する。約−１５℃以下の温度への冷却において、エーテル溶剤のような溶剤、例えばＴＨＦに溶解した場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドンを、およそ等モル量で、約−１５℃未満の温度を維持しながら添加する。添加が完了してすぐに、反応を室温に温めることができる。生成物を適当な溶剤、例えば酢酸エチルおよび約１０〜１２のｐＨを有する水性塩基溶液、例えばＮａＯＨを用いる相分離により後処理することができる。溶剤を減圧蒸留（最大温度約５０℃）により溶剤を完全にまたは部分的に除去する。生成物の適当な溶剤への溶解、および前記溶剤の例えば減圧蒸留による除去を、例えばＴＨＦを溶剤として使用して繰り返すことができる。蒸留が完了してすぐに、溶剤、例えばＴＨＦを添加し、引き続いて酸、例えば塩化水素ガスを該溶液にバブリングし、生成物（化合物ＩＩＩ）を、適当な貧溶媒、例えばジエチルエーテルとの混合により析出させ、回収する。貧溶媒単離／精製の代替として、化合物ＩＩＩの結晶を用いる種付けを使用することにより、化合物ＩＩＩを析出させることができる。良好な収率を得るためには、相分離に先がけて使用する溶剤を乾燥すべきである。

実施例において示されるように、本発明者等は種々の保護基、すなわちＮ−ベンジル−４−ピペリドン、Ｎ−カルボエトキシ−４−ピペリドン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−４−ピペリドンおよびＮ−ベンゾイル−４−ピペリドンを用いて、そして約−１５℃〜−７８℃の範囲の温度で上記反応を調べた。以下の表１に得られた収率をまとめる。

このように、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンの使用によって、より顕著に高い収率がもたらされ、そしてより顕著に高い温度で反応を行うことが可能となることが明らかである。反応を−４０℃で行うためには（−７８℃は言うまでもなく）、−１５℃と比較して、特殊な装置を必要とし、取り扱いがより難しくなるため、コストが増加する。ベンジルを保護基として使用するもう１つの有利な点は、それによって反応生成物の結晶化を通した、より使いやすい単離および精製が可能となることである。ベンジル保護ピペリジン酸付加塩は容易に結晶化するのに対して、他で保護したピペリジンは結晶化しない。

化合物ＩＩは、無機塩基、例えば、酸化物類、例えばｔｅｒｔ−ブトキシド、またはＮａ_２ＣＯ_３の存在下において、チオフェノールを適当に置換されたベンゼン、例えば１，２−ジハロゲンベンゼンと反応させることにより製造することができる。

あるいは、化合物ＩＩは、チオフェノールとフェニルハロゲン化物との間のパラジウム触媒反応において得ることができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９８５） Ｊ．Ｍａｒｃｈ （ｅｄ．）， ５８９−５９０， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）。例として、４−メチルチオフェノールと２−ヨードブロモベンゼンを上昇させた温度（例えば、８０℃より高い（例えば１００℃より高い））でＰｄ源および二座ホスフィン配位子の存在下において反応させることができる。Ｐｄ源の例にはＰｄＣｌ_２， Ｐｄ（Ｏａｃ）_２およびＰｄ_２ｄｂａ_２が含まれる。ホスフィン配位子の例には、ラセミ２，２’−ビスジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）が含まれる（ｄｂａはジベンジリデンアセトン）。

最終生成物、すなわち化合物（Ｉ）またはその酸付加塩を得るために、化合物ＩＩＩをさらにアルキルクロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートと反応させ、引き続きＥｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡで還元する。放出されたベンジルクロリドはエタノールアミンとの反応により捕捉することができる。最終段階における酸との反応がＮ−ピペリジン保護基を除去するために必要である。前記酸の適切な選択により、化合物（Ｉ）の所望の酸付加塩が直接得られるであろう。

化合物ＩＩＩ（１当量）を過剰の塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３と一緒に溶剤、例えばケトン類、アセテート類、塩素化アルキル類または芳香族化合物、例えばアセトンまたはトルエンに懸濁し、２〜３当量のアルキルクロロホルメート、例えばエチルクロロホルメートを添加する。生成物は水および溶剤（例えばトルエンまたはジクロロメタン）を添加する相分離により単離することができ、有機相を単離して、溶剤を完全にまたは部分的に例えば蒸留により除去する。得られた生成物をＴＦＡおよびＥｔ_３ＳｉＨ（２〜３当量）の混合物に約−１０℃〜約−２５℃の温度で添加する。反応が完了した後に、混合物を室温に温めることができ、生成物を水および溶剤（例えばトルエンまたはジクロロメタン）を用いる相分離により単離することができる。溶剤を例えば蒸留により除去した後に、適当な酸、例えばＨＢｒを添加して保護カルボエトキシ基を除去し、そして所望の酸付加塩を１つの単純な段階において得る。

１つの実施態様において、化合物Ｉは

であり、これは１当量の

をヘプタンおよびＴＨＦ（通常、０．１〜３当量のＴＨＦ）に約５℃〜約−２５℃、例えば約−１０℃〜約−２５℃、例えば約−１５℃の温度で溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１〜１．５当量）を温度を０℃未満の温度に維持しながら添加することにより得られる。通常、ＬはＢｒである。添加が完了してすぐに、溶液を約−１０℃〜約−２５℃、例えば約−１５℃に冷却し、およそ等モル量のＮ−ベンジル−４−ピペリドンを温度を維持しながら添加する。添加の完了時に溶液を室温に温めることができる。

反応を水でクエンチし、生成物を適当な溶剤、例えば酢酸エチルを用いる相分離によって単離し、水性相のｐＨを例えばＮａＯＨによって１０〜１２に調節する。溶剤を蒸留により除去するかまたは減少させ、新しい溶剤、例えばＴＨＦを添加して、１回または２回以上除去する。新しい溶剤を添加し、塩化水素ガスを該溶液にバブリングすると、化合物

が結晶として、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルとの混合の後に析出する。上述のように、結晶を用いる種付けが、貧溶媒の添加による析出の代替である。１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン， ＨＣｌ が、後述のように多形形態で、すなわち、α型およびβ型で存在する。最も高い融点を有する多形体が最も安定であり、また最小の溶解性である傾向がある。低い溶解性を有する多形体で種付けを行うのが有利であり、これは溶液に残る化合物の量を低下させる、すなわち、収率を改善するからである。最も高い融点を有する多形体、すなわちβ型が、当該溶剤において最も小さい溶解性であることがわかる。

１当量の前記化合物を約２当量の塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３、および２〜３、例えば約２．５当量のエチルクロロホルメートと一緒に溶剤、例えばアセトンに懸濁することにより、化合物

を得る。

前記化合物を水および溶剤、例えばトルエンの添加および有機相の回収により後処理する。溶剤を蒸留によって完全にまたは部分的に除去し、得られた残渣をゆっくりと２〜３、例えば約２．５当量のＥｔ_３ＳｉＨとＴＦＡにおいて、約−１０℃〜約−２５℃、例えば約−１５℃の温度で混合する。混合の完了時に反応を室温に温めることができ、化合物

が得られ、該化合物を相分離で後処理する。場合により、該化合物を含む有機相をエタノールアミンと還流し、放出されたベンジルクロリドを捕捉することができる。酢酸におけるＨＢｒ（１．５〜４当量、例えば約２当量）を添加することにより最終生成物を得る。場合により、この段階において追加的に生成物の再結晶化を適用することができる。好適な溶剤には、水およびアルコール類、例えばメタノールおよびエタノールが含まれる。

１つの実施態様において、本発明は以下の式

で表される化合物またはその酸付加塩の製造方法を提供し、該方法は、式

で表される化合物をエチルクロロホルメートと反応させて式

で表される化合物を得、該化合物をさらにＥｔ_３ＳｉＨおよびトリフルオロ酢酸と反応させ、引き続き酸と反応させることにより、Ｎ−ピペリジン保護基を除去し、そして場合により所望の酸付加塩を得る段階を含む。特に、Ｎ−ピペリジン保護基を除去するため、および１つの段階で所望の塩を得るための、酢酸における臭化水素酸との反応により臭化水素酸付加塩を得ることができる。

実施例に示すように、４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＢｒを製造するための本方法は、５０％を超える全収率を有するのに対して、カルボエトキシを保護基として使用する製造方法は、温度に応じて約２５％〜４５％の収率に達するのみである。５０〜６０ｋｇの規模において上記反応を用いる実験は、大きい規模において収率の差がより顕著であることを示唆する。

以下の化合物は、［メチルフェニルスルファニルフェニル］ピペリジン、例えば４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペリジンおよびその酸付加塩の製造において特に有用な中間体であることが示されている。

ｉ）

およびその酸付加塩、および特に１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン

およびその酸付加塩；および
ｉｉ）

および特に４−エトキシカルボニルオキシ−４−（２−ｐ−トリルスルファニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル

１つの実施態様において、本発明は化合物ｉ）またはその酸付加塩、あるいは化合物ｉｉ）に関する。

１つの実施態様において、本発明は、結晶形態にあり、特におよそ４．３６， ７．５３， １１．５１および１４．０８にＸＲＰＤ反射を有する、例えば図１に示されるようなＸＲＰＤを有するか（α型）、あるいは、およそ６．５９， ８．３３， １２．５１および１３．３７にＸＲＰＤ反射を有する、例えば図２に示されるようなＸＲＰＤを有する（β型）、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＣｌ に関する。図３および４に示されるように、α型およびβ型の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＣｌは、それぞれ約１７０℃および約２１６℃の融点を有する。α型はＴＨＦからの結晶化により、β型はアセトンからの結晶化により得ることができる。

本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は参照によってその全体が本明細書に援用され、本明細書中のどこか他のところで成された特定の文書の援用が離れて提供されることに関係なく、あたかもそれぞれの参考文献が参照によって援用されると個々にそして具体的に示され、その全体が本明細書で説明されたかのように同じ程度まで援用される（法律で許される最大範囲まで）。

「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明を説明するという状況では、本明細書において他で指示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。

他で指示されない限り、本明細書において提供される全ての正確な値は、対応する概略値を代表する（例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な典型的な値は、必要に応じて「約」によって修飾される対応する概略測定値も提供すると考えることができる）。

要素（単数または複数）に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で説明することは、他で規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、その特定の要素（単数または複数）「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される。

融点は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて測定される。装置は、開始値として融点を与えるように５°／分で較正されたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ−Ｑ１０００である。窒素流の下で、約２ｍｇのサンプルをゆるく閉じたパンの中で５°／分で加熱する。
Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）は、ＣｕＫ_α１放射線を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計において測定した。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、５〜４０°の２θ範囲の反射モードでサンプルを測定した。回折データは、±０．１（°２θ）で示される。
＜実施例１ ２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド＞

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２２５ ｍＬ）におけるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５ ｇ， ０．６６８ ｍｏｌ， １．１ ｅｑ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２２５ ｍＬ）に溶解した４−メチルチオフェノール（７８ ｇ， ０．６２８ ｍｏｌ， １．０ ｅｑ）の溶液を添加した。次いで該反応混合物を１，２−ジブロモベンゼン（７３ ｍＬ， ６０５ ｍｏｌ， １．０ ｅｑ）に添加し、添加が完了してすぐに該反応混合物を１００℃に温め、この温度で約２２時間維持した。（反応をＨＰＬＣでモニターした。）室温に冷却した後に、水（７５０ ｍＬ）およびトルエン（２５０ ｍＬ）を添加し、相を分離し、水性相をトルエン（２５０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、有機相を減圧蒸留によって濃縮した。蒸留を完了してすぐに残渣を冷却し、メタノール（７５０ ｍＬ）を添加した。減圧蒸留により有機相から溶剤を除去し、さらにメタノール（２５０ ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌することにより２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミドを析出させ、これをろ過により単離して、メタノール（２６０ ｍＬ）で洗浄し減圧下で乾燥した。収量＝１２０．８ ｇ。

＜実施例２ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン， ＨＣｌ＞

２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド（４１９ ｇ， １．５ｍｏｌ）をヘプタン（９００ ｍＬ）および乾燥テトラヒドロフラン（２４３ ｍＬ， ３ ｍｏｌ，）に溶解し、０．５ｈ後に反応混合物を窒素雰囲気下で−１５℃に冷却した。この混合物にヘプタンにおけるｎ−ブチルリチウム２．７ Ｍ （５８３ ｍＬ， １．６ ｍｏｌ）を温度を−１５℃〜０℃の範囲に維持しながら添加した。添加が完了してすぐに、該反応混合物をおよそ−１５℃に冷却し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（４５０ ｍＬ）におけるＮ−ベンジル−４−ピペリドン（２７８ ｍＬ， １．５ｍｏｌ）の溶液を、温度が−１５℃より上昇しないような速度で添加した。添加が完了してすぐに、反応を室温に温めた。

反応を水（１ Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１ Ｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１ Ｍ， ３００ ｍＬ）を添加した。ｐＨを１０〜１２の間に維持した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１ Ｌ）で抽出し、有機相を合わせた。溶剤を減圧蒸留により除去した（最大温度５０℃）。蒸留が完了してすぐに、テトラヒドロフラン（２．２５ Ｌ）を添加し、溶剤を減圧蒸留により除去した（最大温度５０℃）。蒸留完了後すぐに、テトラヒドロフラン（２Ｌ）を添加した。塩化水素ガス（８５ ｇ， ２．３３ ｍｏｌ，）を溶液にバブリングし、撹拌しながらジエチルエーテル（９ Ｌ）へ添加することにより、生成物が析出した。析出物をろ過し、ジエチルエーテル（１．２ Ｌ）で洗浄し、析出物を真空オーブンで一晩（Ｔ ＝ ５０ ℃）乾燥することにより、表題化合物を５７４ ｇ（収率９０％）得た。

＜実施例３ ４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン， ＨＢｒ＞

アセトン（２ Ｌ）における１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン， ＨＣｌ（４２６ ｇ， １ ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１２ ｇ， ２ ｍｏｌ）の懸濁液を１時間撹拌した後に、エチルクロロホルメート（２４０ ｍＬ， ２．５ ｍｏｌ）を添加した。さらに６０分間撹拌した後に、トルエン（３ Ｌ）および水（３．５ Ｌ）を添加し、反応混合物を撹拌した。相を分離し、有機相を２Ｌの２Ｍ塩化水素水溶液で洗浄した。溶剤（およそ３Ｌ）を留去した（Ｔ_{ｍａｘ ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ} ＝ １２０℃）。得られた溶液をゆっくりとトリフルオロ酢酸（１．１１ Ｌ， １５ ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４００ ｍＬ， ２．５ ｍｏｌ， ２．５ ｅｑ） の混合物に−１５℃で添加した。添加が完了してすぐに反応混合物を室温に温め、その後、水（４ Ｌ）およびトルエン（３．５ Ｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後に、相を分離し、有機相を水（３Ｌ）で洗浄し、エタノールアミン（３００ ｍＬ， ５ ｍｏｌ）を有機相を添加した。有機相を一晩還流した後、２Ｍの塩化水素水溶液（２．５ Ｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、有機相を塩化水素溶液（１．５ Ｌ， ２ Ｍ）で洗浄した。有機相から溶剤を１３０℃の最大温度で留去した。残った溶液に酢酸における臭化水素（３５０ ｍＬ， ５．７ Ｍ， ２ ｍｏｌ，）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、臭化水素（３５０ ｍＬ， 酢酸における５．７ Ｍ， ２ ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間温めた後に、室温に冷却した。ジエチルエーテル（２Ｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した後に、析出物をろ過して１Ｌのジエチルエーテルで洗浄した。析出物を２−プロパノールから再結晶化して２０８ｇの表題化合物を得た（５７％）。

＜実施例４ −７８℃での１− ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン＞
国際公開第０３／０２９２３２号の第１８頁を参照されたい。

＜実施例５ −１５℃での１−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン＞

２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド（６．９８ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）をヘプタン（４０ ｍＬ）および乾燥テトラヒドロフラン（４．１ ｍＬ）に溶解し、１．５時間後に反応混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ヘプタンにｎ−ブチルリチウム２．７Ｍ（９．８ ｍＬ， ２６．５ ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４５分後に反応混合物を−１５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）におけるＮ−カルボエトキシ−４−ピペリドン（３．８ ｍＬ， ２５ ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃未満の温度を維持しながら添加した。添加が完了してすぐに反応を室温に温めた。反応を希塩化水素溶液でクエンチした。有機相からのサンプルは１−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］ピペリジンの１−メチル−４−フェニルスルファニル−ベンゼンに対する比率が２８：５８を示す。

＜実施例６ −４０℃での１−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン＞

無水の装置において、窒素雰囲気下、ヘプタン（４．５ Ｌ）における２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド（６００ ｇ， ２．１５ ｍｏｌ）の混合物を室温（２５℃）で撹拌した。その後、ヘプタンにおけるｎ−Ｂｕ−リチウム（１０ Ｍ， ２３６ ｍＬ）溶液をカニュレーションにより添加した。室温で３０分間撹拌した後に、反応混合物を−５０℃に冷却し、その後ＴＨＦ（１．５ Ｌ）におけるカルボエトキシピペリドンの溶液を温度を−４０℃以下に維持しながら滴加した。添加が完了してすぐに反応を０℃に温め、その後希ＨＣｌ（１Ｌ）を温度を１０℃未満に維持しながら添加した。添加が完了してすぐに、反応をさらに１５分間撹拌し、その後相を分離させた。相を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、そして有機層を合わせた。合わせた有機層をＮａＣｌ溶液（１５％）（１ Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）において３０分間スラリー化し、ろ過し、真空オーブンにおいて４０℃で乾燥した。収率５５〜６０％。

＜実施例７ −１５℃での１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン＞

２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド（６．９８ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）をヘプタン（４０ｍＬ）および乾燥テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）に溶解し、１．５時間後に反応混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ヘプタンにおけるｎ−ブチルリチウム２．７Ｍ（９．８ ｍＬ， ２６．５ ｍｍｏｌ）を０℃に添加し、４５分後に反応混合物を−１５℃に冷却した。Ｎ−ベンジルオキシ−４−ピペリドン（５．０８ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）溶液を−１５℃未満に温度を維持しながら反応混合物に添加した。添加が完了してすぐに反応を室温に温め、その後希ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ＨＰＬＣは１−メチル−４−フェニルスルファニルベンゼン、および未知化合物の複合混合物の存在を示した。

＜実施例８ ４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン，ＨＢｒ＞

トリエチルシラン（３６２ ｇ， ３．１ ｍｏｌ）における１−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］ピペリジン（４６２ ｇ， １．２４４ ｍｏｌ）の撹拌している懸濁液にトリフルオロ酢酸（２８３５ ｇ， ２４．９ ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後０℃に冷却した。冷却した溶液にトルエン（７５０ ｍＬ）、その後水（７５０ ｍＬ）を添加し、引き続き２０分間撹拌した。反応混合物を撹拌せずに６０分間静置し、有機相を分離し、そして水性相をトルエン（７５０ ｍｌ）で再抽出した。トルエンを減圧下で除去することにより、粗製生成物を油状物として得た。

前の段階からの粗製油状物を酢酸ＨＢｒの混合物において８０℃で温めた（１８時間後に反応完了）。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（８００ ｍＬ）を添加して、さらに６０分間撹拌した。生成物をろ過により単離し、冷エーテル（３００ ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。収率＝８０％。

＜実施例９ ４−エトキシカルボニルオキシ−４−（２−ｐ−トリルスルファニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル＞

ジクロロメタン（４００ ｍＬ）における１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン， ＨＣｌ（４２．６ ｇ， １００ ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２１．２ ｇ（２００ ｍｍｏｌ， ２当量） の懸濁液を室温で約９０分間撹拌し、その後エチルクロロホルメート（２４ｍＬ， ２５０ ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後に水（４００ ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機相を第一の希ＨＣｌ水溶液で洗浄し、その後希水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、そして溶剤を減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。表題化合物をろ過で単離し、ジエチルエーテル（８０ ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥した。収量＝２０．１５ｇ（４５％）。

ＮＭＲデータ
以下のＮＭＲデータが合成化合物に関して得られた。
４−エトキシカルボニルオキシ−４−(２−ｐ−トリルスルファニル-フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル：
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ， １２５．８ ＭＨｚ）：
155.0 (s), 152.4 (s), 140.8 (s), 138.3 (s), 135.4 (s), 133.4 (d), 13119 (d), 130.9 (s), 130.8 (d), 128.5 (d), 127.1 (d), 126.4 (d), 81.9 (s), 63.6 (t), 61.2 (t), ca. 39.9 (t), 33.4 (t), 21.0 (q), 14.9 (q), 14.5 (q) ppm。
４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン， ＨＢｒ：
^１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ， １２５．８ ＭＨｚ）：
145.0 (s), 137.5 (s), 134.3 (s), 132.5 (d), 131.7 (s), 131.5 (d), 130.6 (d), 128.5 (d), 127.9 (d), 126.7 (d), 44.0 (t), 36.7 (d), 29.1 (t), 21.0 (q) ppm。
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＣｌ：
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ， １２５．８ ＭＨｚ）：
144.7 (s), 138.1 (s), 137.5 (s), 133.8 (d), 132.3 (s), 132.0 (d), 131.6 (d), 130.7 (d), 130.1 (s), 129.8 (d), 129.1 (d), 128.2 (d), 126.0 (d), 125.9 (d), 69.4 (s), 59.1 (t), 47.8 (t), 32.7 (t), 21.1 (q)。
２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド：
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ^６−ＤＭＳＯ， １２５．８ ＭＨｚ）：
139.5 (s), 139.0 (s), 134.4 (d), 133.3 (d), 131.2 (d), 128.8 (d), 128.0 (s), 127.9 (d), 121.6 (s), 21.2 (q)。

＜実施例１０ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＣｌ＞

１４９．７ ｋｇの２−（４−トリルスルファニル）−フェニルブロミド（５３６ ｍｏｌ）を２８２ ｋｇのヘプタンおよび１９．５ｋｇの乾燥テトラヒドロフラン（２７０ ｍｏｌ， ０．５当量）に懸濁し、反応混合物を−１５℃に冷却した。ヘプタンにおける１４３．８ ｋｇの２５％ ｎ−ブチルリチウム（５６１ ｍｏｌ， １．０５当量）を−１５ ℃〜−５ ℃の温度で添加し、引き続き温度を−１５ ℃に低下させた。７９ ｋｇ （１０９６ ｍｏｌ， ２当量）の乾燥テトラヒドロフランに溶解した１０４．５ ｋｇのＮ−ベンジル−４−ピペリドン（５５２ ｍｏｌ， １当量）を−１５℃未満で添加し、そして、反応を室温にした。 ３６０Ｌの水、３２０ｋｇの酢酸エチルおよび２５Ｌの２７．７％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、相を分離し、溶剤を有機相から減圧蒸留（最大温度３９℃）によって除去した。５４３Ｌのテトラヒドロフランを添加し、溶剤を減圧蒸留（最大温度４３℃）によって除去し、引き続き追加の５４１Ｌのテトラヒドロフランを添加した。２０．４ｋｇの塩化水素ガス（５６０ ｍｍｏｌ， １．０４当量）を溶液に添加し、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＣｌ（β型）の種結晶を添加する。得られた析出物をろ過し、２７１Ｌのテトラヒドロフランで洗浄し、減圧フィルター上で乾燥する。（８３．９％収率、ＨＰＬＣによる９８．５％ 面積純度）。

＜実施例１１ ４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン，ＨＢｒ＞

４２．６ ｇ（０．１ ｍｏｌ）の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン，ＨＣｌおよび２１．２ ｇ（０．２ ｍｏｌ， ２当量）の炭酸ナトリウムを０．２Ｌのアセトンに懸濁し、 室温で１．５時間撹拌した後に、ガスの発生が止み、２４ｍＬ（０．２５ ｍｏｌ， ２．５ 当量）エチルクロロホルメートを添加して反応を一晩撹拌した。０．３Ｌのトルエンおよび０．３５Ｌの水を添加し、相を分離した。有機相を０．２Ｌの２０％酢酸水溶液で洗浄した。有機相を回収し、０．３３Ｌの溶剤を留去した。１１１ ｍＬ （１．５ ｍｏｌ， １５当量）のトリフルオロ酢酸および４０ ｍＬ（０．２５ ｍｏｌ， ２．５当量）のトリエチルシランを混合し、−１５℃に冷却した。 トルエン溶液を温度が−１５℃より上昇しないようにトリフルオロ酢酸／トリエチルシラン混合物に添加し、その後温度を室温に増加させる。０．４Ｌの水および０．３５Ｌのトルエンを添加し、相を分離し、有機相を０．３Ｌの水で洗浄した。３０ｍＬ（０．５モル、当量）の２−エタノールアミンを有機相に添加して一晩還流し、０．２５Ｌの２Ｍ塩化水素水溶液で洗浄した。相を分離し、有機相を７５ｍＬの２Ｍ塩化水素水溶液で洗浄した。有機相をフィルタークロスでろ過し、溶剤を留去して、残った溶液に酢酸における３５ｍＬの５．７Ｍ臭化水素を添加した（０．２モル、２当量）。混合物を８０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸における３５ｍＬの５．７Ｍ臭化水素（０．２モル、２当量）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間温めた。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を留去した。５０ｍＬの２−プロパノールおよび２０ｍＬの酢酸を添加し、反応を還流した。混合物を室温に冷却し、得られた析出物をろ過して５０ｍＬの２−プロパノールで洗浄し、乾燥した。乾燥した固体を１３５ｍＬの沸騰水に溶解し、混合物を室温に冷却して、得られた析出物をろ過し、２０ｍＬの水で洗浄し、そして乾燥することにより、２７．０ｇの表題化合物（７４％収率）を得た。

Claims (20)

1. 式ＩＩ
   ［式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して１、２または３個の水素、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_２−６−アルキレンを表し、Ｌは脱離基を表す］
   で表される化合物を、場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドン
   ［式中、Ｒ’’’は水素または−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルを表す］
   と反応させることにより、式ＩＩＩ
   で表される化合物を得る方法。
2. 式ＩＩ
   ［式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して１、２または３個の水素、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_２−６−アルキレンを表し、Ｌは脱離基を表す］
   で表される化合物を、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムまたはマグネシウムから選択されるメタレーション剤（ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、および場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドン
   ［式中、Ｒ’’’は水素または−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキルを表す］
   と、約−２５℃〜約５℃の温度で反応させることにより、式ＩＩＩ
   で表される化合物を得る、請求項１記載の方法。
3. Ｒ’が４−メチルであり、Ｒ’’ が水素である、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｒ’’’が水素である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
5. メタレーション剤がｎ−ブチルリチウムである、請求項２〜４のいずれか１つに記載の方法。
6. 式Ｉ
   で表される化合物およびその酸付加塩［式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して１、２または３個の水素、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_２−６−アルキレンを表す］の製造方法であって、
   式ＩＩ
   ［式中、Ｌは脱離基を表す］
   で表される化合物を、場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドン
   ［Ｒ’’’は水素またはＯ−Ｃ_１−６−アルキルを表す］
   と反応させ、式ＩＩＩ
   で表される化合物を得る段階を含む、製造方法。
7. 式ＩＩ
   ［式中、Ｌは脱離基を表す］
   で表される化合物を、アルキルリチウム、アルキルマグネシウムまたはマグネシウムから選択されるメタレーション剤、および場合により置換されたＮ−ベンジル−４−ピペリドン
   ［式中、Ｒ’’’は水素またはＯ−Ｃ_１−６−アルキルを表す］
   と、−２５℃〜５℃の温度で反応させることにより、式ＩＩＩ
   で表される化合物を得る段階を含む、化合物Ｉ
   およびその酸付加塩を製造するための請求項６記載の方法。
8. Ｒ’が４−メチルであり、Ｒ’’ が水素である、請求項６または７に記載の方法。
9. Ｒ’’’が水素である、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法。
10. メタレーション剤がｎ−ブチルリチウムである、請求項７〜９のいずれか１つに記載の方法。
11. 化合物ＩＩが
    である、請求項６〜１０のいずれか１つに記載の方法。
12. 前記塩が臭化水素酸付加塩である、請求項６〜１１のいずれか１つに記載の方法。
13. 化合物Ｉが以下：
    、またはその酸付加塩であり、以下：
    を０℃未満の温度でｎ−ブチルリチウムと反応させ、引き続き、約５℃〜約−２５℃の温度でＮ−ベンジル−４−ピペリドンおよびＨＣｌと反応させることにより、以下の式：
    で表される化合物を得、該化合物をさらにエチルクロロホルメートと反応させることにより、以下の式：
    で表される化合物を得、該化合物をさらにＥｔ_３ＳｉＨおよびトリフルオロ酢酸と反応させ、引き続き、酸と反応させることによりＮ−ピペリジン保護基を除去し、そして場合により所望の酸付加塩を得る段階を含む、請求項６記載の方法。
14. ＬがＢｒである、請求項１３記載の方法。
15. 前記塩が臭化水素酸付加塩であり、そしてＮ−保護基が酢酸における臭化水素酸との反応により除去される、請求項１３または１４に記載の方法。
16. 以下の式：
    で表される化合物をエチルクロロホルメートと反応させて以下の式
    で表される化合物を得、該化合物をさらにＥｔ_３ＳｉＨおよびトリフルオロ酢酸と反応させ、引き続き酸と反応させることにより、Ｎ−ピペリジン保護基を除去し、そして場合により所望の酸付加塩を得る段階を含む、以下の式
    で表される化合物またはその酸付加塩の製造方法。
17. 前記塩が臭化水素酸付加塩であり、そしてＮ−保護基が酢酸における臭化水素酸との反応により除去される、請求項１６記載の方法。
18. 以下の化合物：
    が、４−メチルチオフェノールおよび２−ヨードブロモベンゼンを、上昇させた温度でパラジウム源および二座ホスフィン配位子の存在下において反応させる初期段階において製造される、請求項１４記載の方法。
19. 式ｉ）またはｉｉ）
    ［式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して１、２または３個の水素、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルまたはＣ_２−６−アルキレンを表す］
    で表される化合物およびその酸付加塩。
20. 以下：
    １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［２−（４−メチルフェニルスルファニル）-フェニル］-ピペリジン；および
    ４−エトキシカルボニルオキシ−４−（２−ｐ−トリルスルファニル-フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    から選択される、請求項１９記載の化合物およびその酸付加塩。