PT2260024E

PT2260024E - Processo para o fabrico de (fenilsulfanilfenil)piperidinas

Info

Publication number: PT2260024E
Application number: PT09717792T
Authority: PT
Inventors: Michael Harold Rock; Sebastian Brandes
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-02
Publication date: 2012-03-06
Also published as: IL207471A; HRP20120118T1; MX2010008729A; EA201071025A1; US8362255B2; AU2009221170B2; ZA201006135B; WO2009109541A1; JP5564439B2; IL207471A0; CO6290758A2; NZ587593A; PL2260024T3; ATE539055T1; AU2009221170A1; AR070737A1; US20110054178A1; JP2011513358A; CN101959859A; EP2260024B1

Description

ΡΕ2260024 1

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA O FABRICO DE (FENILSULFANILFENIL)PIPERIDINAS"

Domínio da invenção A invenção presente diz respeito a um processo para o fabrico de [fenilsulfanilfenil]piperidinas e dos seus sais.

Antecedentes da Invenção

Os pedidos internacionais de patentes publicados como WO 2003/029.232 e WO 2007/144.006 descrevem que o composto 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]-piperidina possui um perfil farmacológico que inclui a inibição da reabsorção da serotonina e da noradrenalina, a inibição dos receptores de serotonina 2A e 3 e do receptor adrenérgico oíia , e que o composto referido e os seus sais podem ser úteis para o tratamento de uma gama de indicações, tais como a depressão, a ansiedade e a dor. Em consequência, existe uma necessidade de processos para a manufactura do referido composto que sejam fáceis, baratos e que proporcionem um rendimento elevado. 0 WO 2003/029.232 descreve um processo no qual um 2 ΡΕ2260024 piperidina-4-ol protegido com terc-butoxicarbonilo é transformado num oxalato e depois é reduzido por intermédio de BusSnH para proporcionar o composto pretendido após desprotecção. 0 WO 2007/144.006 descreve um processo no qual um piperidina-4-ol protegido com etoxicarbonilo é obtido fazendo reagir brometo de 2-(4-toluilsulfanil)-fenilo com iV-carbetoxi-4-piperidona, reduzindo-se o produto por intermédio de SiEtsH/TFA para se obter o composto pretendido, após desprotecção. O passo do processo no qual se obtém o piperidina-4-ol protegido com etoxicarbonilo é levado a cabo a temperaturas muito baixas, isto é, -40°C, e é difícil isolar-se o intermediário reduzido uma vez que ele não cristaliza facilmente. O WO 01/46.147 descreve um método para se reduzir o piperidina-4-ol protegido em N utilizando SiEt3H/TFA.

Sumário da invenção

Os inventores presentes verificaram surpreendentemente que a utilização de um benzilo opcionalmente substituído a título de grupo protector da N-piperidina torna possível recorrer-se a um processo para se obter o piperidine-4-ol protegido, o qual se leva a cabo a temperaturas mais elevadas, que proporciona rendimentos globais mais elevados, e que permite um isolamento e uma purificação mais fáceis e convenientes dos intermediários 3 ΡΕ2260024

por cristalização. Portanto, numa concretização, a invenção diz respeito a um processo no qual se faz reagir um composto com a fórmula II

na qual R' e R" representem independentemente um, dois ou três hidrogénios, halogéneos, grupos alquilo Ci-6 ou alquileno C2-6 e L represente um grupo de saida, com uma N-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída,

na presença de um agente de metalação seleccionado de entre um alquil-lítio, um alquil-magnésio ou magnésio;

Cl-6, em para se

que R"' represente hidrogénio ou alquilo obter um composto com a fórmula III R* -><

(m>. -0- 4 ΡΕ2260024

Numa concretização, a invenção diz respeito a um processo para o fabrico de um composto de acordo com a fórmula I

NH (0

e os seus sais de adição a um ácido, processo referido este que inclua um passo em que se faz reagir um composto com a fórmula II R’

L (II) com uma iV-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída

opcionalmente na presença de um agente de meta-lação seleccionado de entre alquil-litio, alquil-magnésio ou magnésio, para se obter um composto com a fórmula III

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Figuras • Figura 1: Perfil de Difracção de Raios-X (XRDP) de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil) fenil] piperidina-HCl, forma a • Figura 2: XRDP de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina-HCl, forma β • Figura 3: Varrimento em Calorimetria Diferencial (DSC) de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina-HCl, forma α • Figura 4: DSC de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina-HCl, forma β

Descrição pormenorizada da invenção

Os grupos de saída são também por vezes denominados nucleófugos, e são tipicamente as bases fracas que correspondem a ácidos fortes. Incluem-se nos exemplos de grupos de saída os halogéneos, tais como Cl, Br, I, e os sulfonatos de alquilo, tais como ΡΕ2260024 6

H, C

Ο ft ο ο-

brosilato tosilato ,ο H,C~S Ο ο~ mesilato £ CF;—S3 «V. ο ο— triflato

Faz-se uma menção especial do Br.

Numa concretização, R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-6, tal como metilo. Em especial, R' é metilo e R" é hidrogénio, e em especial R' é metilo na posição 4. Numa concretização, R' e R" representam independentemente um ou mais hidrogénios ou halogéneos, tais como fluoro.

Numa concretização, R'" é hidrogénio ou metoxilo, e em especial hidrogénio.

Numa concretização, o agente de metalação é alquilo-litio, tal como n-butil-litio ou terc-butil-lítio, e em especial n-butil-litio.

Numa concretização, o sal de adição a um ácido é um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Numa concretização, os referidos sais de adição a ácidos dão sais de ácidos que são não tóxicos. Incluem-se nos sais de ácidos os sais feitos a partir de ácidos orgânicos, tais como os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, succinico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossul-fónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico, 7 ΡΕ2260024 salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, malónico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâ-mico, benzenossulfónico, os ácidos teofilina-acéticos, bem como as 8-haloteofilinas, por exemplo 8-bromoteofilina. Os sais referidos também podem ser fabricados a partir de ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido sulfâmico, o ácido fosfórico e o ácido nítrico. Faz-se uma menção especial do sal de adição ao ácido bromídrico.

Numa concretização, dissolve-se um equivalente do composto II num solvente adequado, tal como um hidro-carboneto ou um solvente etéreo, por exemplo em heptanos, tetra-hidrofurano (THF), ou numa mistura destes, e arrefece-se até entre cerca de -25°C e 5°C, tal como a entre cerca de -10°C e cerca de -25°C, sob uma atmosfera protectora, por exemplo de azoto. Tipicamente, utilizam-se entre 0,1 e 4 equivalentes de THF. Adiciona-se a esta solução cerca de 1 equivalente de um agente de metalação, por exemplo n-butil-lítio dissolvido num solvente tal como um hidrocarboneto, por exemplo em heptanos, enquanto se mantém a temperatura inferior a 0°C. Depois de se arrefecer até uma temperatura não superior a cerca de -15°C, adiciona-se uma solução de uma iV-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída num solvente, tal como um solvente etéreo, por exemplo THF, numa quantidade aproximadamente equimolar, enquanto se mantém a temperatura inferior a cerca de -15°C. Uma vez completada a adição, ΡΕ2260024 deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Pode isolar-se o produto por separação de fases utilizando um solvente adequado, tal como acetato de etilo, e uma solução aquosa básica, por exemplo de NaOH com um pH de cerca de 10-12. Removem-se os solventes completa ou parcialmente por destilação em vazio (temperatura máxima de ~50°C). A dissolução do produto num solvente adequado e a remoção do solvente referido, por exemplo por destilação em vazio, pode ser repetida utilizando-se por exemplo THF como solvente. Uma vez completada a destilação, adiciona-se um solvente, por exemplo THF, em seguida adiciona-se um ácido, por exemplo borbulha-se gás clorídrico através da solução, e o produto (Composto III) precipita quando se mistura um anti-solvente adequado, tal como o éter dietílico, e separa-se. Em alternativa ao isolamento e purificação com um anti-solvente, pode utilizar-se uma sementeira com cristais do composto III para precipitar compostos III. Para se obter um bom rendimento, os solventes utilizados antes da separação de fases devem ser secos.

Tal como se mostra nos exemplos, os inventores investigaram a reacção acima utilizando diversos grupos protectores, isto é, N-benzil-4-piperidona, N-carbetoxi-4-piperidona, N-terc-butoxi-carbonil-4-piperidona e N-benzoí1-4-piperidona, e a temperaturas de entre cerca de -15°C e -78°C. A Tabela 1 adiante resume os rendimentos que se obtiveram. ΡΕ2260024 9

Tabela 1

Tempera tura N-benzil-4- piperidona N-carbetoxi-4-piperidona N-1erc-buto-xi—carbonil— 4—piperidona W-benzoil-4- piperidona -15 °C 90 % ~30 % -0 % 84 % (não isolado) -40 °C 55-60 % 1 00 o O 42% É portanto evidente que a utilização de N-benzil-4-piperidona origina um rendimento significativamente maior e permite que a reacção seja conduzida a temperaturas significativamente mais altas. Para se levar a cabo uma reacção a -40°C, para nem se mencionar a -78°C, em comparação com uma reacção a -15°C é preciso equipamento especializado e o manuseamento é mais difícil o que aumenta o custo. Outra vantagem de se utilizar o benzilo a titulo de grupo protector é que ele permite um isolamento e uma purificação mais convenientes do produto da reacção por cristalização. 0 sal de adição a ácido da piperidina protegida com benzilo cristaliza facilmente, enquanto as outras piperidinas protegidas não cristalizam com facilidade.

Pode preparar-se o composto II fazendo reagir um tiofenol com um benzeno adequadamente substituído, tal como um 1,2-dihalogenobenzeno, na presença de uma base inorgânica, tal como óxidos, por exemplo terc-butóxido, ou de Na2C03- 10 ΡΕ2260024

Em alternativa, pode obter-se o composto II numa reacção catalisada com paládio entre um tiofenol e um halogeneto de fenilo [Advanced Organic Chemistry (1985) J. March (editor), 589-590, John Wiley]. A titulo de exemplo, podem fazer-se reagir o 4-metiltiofenol e o 2-iodobromobenzeno a uma temperatura elevada (por exemplo acima de 80°C, tal como a mais do que 100°C) na presença de uma fonte de Pd e de um ligando bidentado fosfina. Incluem-se nos exemplos de fontes de Pd o PdCl2, o Pd(Oac)2 e o Pd2dba2. Incluem-se nos exemplos de ligandos fosfina o 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenilo racémico (rac-BINAP), o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), o éter bis-(2-difenilfosfinofenilico) (DPEphos); dba é a dibenzilidenoacetona.

Para se obter o produto final, isto é, o composto (I) ou um seu sal de adição a um ácido, faz-se em seguida reagir o composto III com um cloroformato de alquilo, tal como cloroformato de etilo, e em seguida reduz-se com Et3SiH/TFA. Pode capturar-se o cloreto de benzilo formado por reacção com etanolamina. É necessária uma reacção com um ácido num passo final para se remover o grupo protector da N-piperidina. Uma selecção adequada desse ácido permitirá obter-se directamente o sal de adição a ácido pretendido do composto (I).

Suspende-se composto III (1 equivalente) em conjunto com um excesso de uma base, tal como Na2C03, num 11 ΡΕ2260024 solvente, por exemplo cetonas, acetatos, cloroalcanos, ou aromáticos, tal como acetona ou tolueno, e adicionam-se 2-3 equivalentes de um cloroformato de alquilo, por exemplo cloroformato de etilo. Pode isolar-se o produto por separação de fases adicionando água e um solvente, tal como tolueno ou diclorometano, isolando-se a fase orgânica cujo solvente é completa ou totalmente removido, por exemplo por destilação. Adiciona-se o produto resultante a uma mistura de TFA e EtsSiH (2-3 equivalentes) a uma temperatura de entre cerca de -10°C e cerca de -25°C. Completada a reacção, deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, e pode isolar-se o produto por separação de fases utilizando água e um solvente, tal como tolueno ou diclorometano. Depois de se removerem os solventes, por exemplo por destilação, adiciona-se um ácido adequado, por exemplo HBr, para se remover o grupo protector carbetoxilo e se obter o sal de adição a ácido pretendido num único passo.

ΡΕ2260024 12 que se obtém dissolvendo 1 equivalente de

L

em heptanos e THF (tipicamente 0,1 - 3 equivalentes de THF) a uma temperatura de entre cerca de 5°C e cerca de -25°C, tal como entre cerca de -10°C e cerca de -25°C, tal como a cerca de -15°C, adicionando-se-lhe em seguida n-butil-litio (1-1,5 equivalentes) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 0°C. Tipicamente, L é Br. Completada a adição, arrefece-se a solução a uma temperatura de entre cerca de -10°C e cerca de -25°C, tal como a cerca de -15°C e adiciona-se uma quantidade aproximadamente equimolar de N-benzil-4-piperidona enquanto se mantém a temperatura. Quando a adição se completou, deixa-se a solução aquecer até à temperatura ambiente.

Termina-se a reacção adicionando água à mistura, e isola-se o produto por separação de fases utilizando um solvente adequado, tal como acetato de etilo, e ajustando o pH da fase aquosa a 10-12, por exemplo com NaOH. Remove-se o solvente ou diminui-se o seu volume por destilação, e adiciona-se um solvente novo, tal como por exemplo THF, que em seguida se remove, uma ou mais vezes. Adiciona-se mais solvente e borbulha-se gás clorídrico através da solução precipitando o composto 13 ΡΕ2260024

sob a forma de cristais, depois de se misturar um anti-solvente adequado, tal como éter dietilico. Tal como se mencionou acima, uma alternativa à precipitação por adição de um anti-solvente é a semeadura de cristais para promover a cristalização. 0 l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina»HCl existes sob formas polimórficas tal como se descreve adiante, isto é, sob as formas α e β. 0 polimorfo com o ponto de fusão mais elevado é o mais estável e também tem tendência para ser o menos solúvel. É vantajoso semear-se um polimorfo pouco solúvel uma vez que deste modo se assegura que a quantidade de composto que resta em solução é mínima, isto é, melhora-se o rendimento. 0 polimorfo com o ponto de fusão mais elevado, isto é, a forma β, comprova ser o menos solúvel nos solventes relevantes.

Suspende-se um equivalente do composto referido num solvente, tal como a acetona, em conjunto com cerca de 2 equivalentes de uma base, tal como Na2C03 e 2-3, tal como 14 ΡΕ2260024 aproximadamente 2,5, equivalentes de cloroformato de etilo, para se obter o composto

Isola-se este composto adicionando em primeiro lugar água e um solvente, tal como tolueno, e recolhendo a fase orgânica. Remove-se parcial ou completamente o solvente por destilação e mistura-se o resíduo obtido lentamente com 2-3, tal como aproximadamente 2,5 equivalentes de EtsSiH em TFA a uma temperatura de entre cerca de -10°C e cerca de -25°C, tal como a cerca de -15°C. Completada a mistura, deixa-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente para se obter o composto

N

composto este que se isola começando-se por 15 ΡΕ2260024 separar as fases. Opcionalmente, pode aquecer-se ao refluxo a fase orgânica que contém o composto com etanolamina, para se capturar o cloreto de benzilo que se liberta. Adiciona-se HBr em ácido acético (1,5-4 equivalentes, tal como cerca de 2 equivalentes) para se conseguir o produto final. Opcionalmente, pode levar-se a cabo uma recristalização adicional do produto nesta altura. Incluem-se nos solventes adequados a água e álcoois, tais como o metanol e o etanol.

Numa concretização, a invenção proporciona um processo para o fabrico de um composto com a fórmula

ou sais de adição dele a ácidos, incluindo o processo os passos de se fazer reagir um composto com a fórmula

16 ΡΕ2260024 com cloroformato composto com a fórmula de etilo para se obter um

O "s*, JC'

composto este que em seguida se faz reagir com EtsSiH e ácido trifluoroacético seguindo-se uma reacção com um ácido para se remover o grupo protector da N-piperidina e opcionalmente se obter um sal de adição a um ácido que se pretenda. Em especial, pode obter-se o sal de adição a ácido bromidrico por reacção com ácido bromidrico em ácido acético para se remover o grupo protector da N-piperidina e para se obter o sal pretendido num só passo.

Tal como se mostra nos exemplos, este processo para o fabrico de 4-[2-(4-metilfenillsulfanil)fenil]pipe-ridina»HBr tem um rendimento global superior a 50 %, enquanto o processo de fabrico recorrendo ao carbetoxilo a titulo de grupo protector apenas atinge um rendimento de cerca de 25 %-45 % consoante a temperatura. Experiências com as reacçóes acima à escala de 50-60 kg sugeriram que a diferença entre os rendimentos ainda é maior em grande escala. 17 ΡΕ2260024

Os compostos adiante demonstraram ser intermediários especialmente úteis na manufactura das [metilfe-nilsulfanilfenil]piperidinas, tais como a 4— [2— (4 — metilfenilsulfanil)fenil]-piperidina e os seus sais de adição a ácidos.

e os seus sais de adição a ácidos, e em especial a 1-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina

e os seus sais de adição a ácidos; e 18 ΡΕ2260024

e em especial o éster etílico do ácido 4-etoxicarboniloxi-4-(2-p-toluí1sulfanil-fenil)-piperidino-l-carboxílico

Numa concretização, a invenção diz respeito ao composto i) ou a seus sais de adição a ácidos, ou ao composto ii).

Numa concretização, a invenção diz respeito a 1-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidi-na*HCl sob uma forma cristalina, em especial com reflexões por XRPD a cerca de 4,36, 7,53, 11,51 e 14,08, tal como um XRPD como o ilustrado na Figura 1 (a forma a) ; ou com reflexões por XRPD a cerca de 6,59, 8,33, 12,51 e 13,37, tal como um XRPD conforme a Figura 2 (a forma β). Tal como se ilustra nas Figuras 3 e 4, a forma α e a forma β de 1- 19 ΡΕ2260024 benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidi-na»HCl têm pontos de fusão respectivamente a cerca de 170°C e a cerca de 216°C. Pode obter-se a forma α por cristalização a partir de THF; e a forma β por cristalização a partir de acetona. A utilização dos termos "uma" e "um" e "o/a", e de referências semelhantes no contexto da descrição da invenção devem ser interpretadas como abrangendo tanto o singular como o plural, a não ser quando se indicar algo em contrário neste documento ou o contexto o contrarie expressamente. A não ser aonde se indique expressamente algo em contrário, todos os valores exactos proporcionados neste documento são representativos de valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos os valores exactos nos exemplos, proporcionados a respeito de um factor especifico ou uma medição, podem ser considerados como proporcionando também um valor de medição aproximado correspondente, modificado com o qualificativo "cerca de", quando tal seja apropriado). A descrição neste documento de qualquer aspecto ou de um aspecto da invenção, utilizando termos tais como "incluindo", "tendo", "compreendendo", ou "contendo", com referência a um elemento ou a elementos, pretende fornecer um suporte para um aspecto ou para um aspecto da invenção que sejam similares e "seja constituído por", "seja essencialmente constituído por", ou "inclua substancialmente" o 20 ΡΕ2260024 referido elemento ou elementos especificamente, a não ser quando se afirmar algo em contrário ou quando o contexto claramente o contradiga.

Exemplos

Os pontos de fusão são medidos utilizando Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC). O equipamento é um DSC-Q1000 da TA-Instruments calibrado a 5°/minuto para fornecer o ponto de fusão sob a forma do valor do seu inicio. Aquece-se cerca de 2 mg de amostra a 5°/minuto num contentor ligeiramente tapado e sob um caudal de azoto.

Os difractogramas de Raios-X de pós forma medidos num Difractómetro de raios-X PANalytical X'Pert PRO utilizando a radiação de CuKd. mediram-se as amostras no modo de reflexão na gama de 2Θ de 5-40°, utilizando um detector X'celerator. os dados de difracção são apresentados a ± 0,1° (2Θ)

Exemplo 1 brometo de 2-(4-toluílsulfanil)-fenilo |f> .SH BíA 4· \ Br Ò ' KOl-Bu 100 X Br (NMP) 4-metiltiofenol 1,2-dibromobenzeno brometo de 2- (4-toluílsulfanil)fenilo Adiciona-se a uma solução agitada de terc- butóxido de potássio (75 g, 0,668 mol, 1,1 eq.) em N-metil-2-pirrolidona (225 mL) , uma solução de 4-metiltiofenol (78 21 ΡΕ2260024 g, 0, 628 mol, 1,0 eq.) dissolvido em iV-metil-2-pirrolidona (225 mL) . Adicionou-se então à mistura 1,2-dibromobenzeno (73 mL, 605 mol, 1,0 eq.); completada a adição, aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C e manteve-se a esta temperatura durante cerca de 22 horas. (Monitoriza-se o decurso da reacção por HPLC). Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionam-se água (750 mL) e tolueno (375 mL) , separam-se as fases, e extrai-se a fase aquosa com tolueno (250 mL) . Misturam-se as fases orgânicas e concentra-se a fase orgânica por destilação em vazio. Completada a destilação, arrefeceu-se o resíduo e adicionou-se-lhe metanol (750 mL) . Removeram-se os solventes da fase orgânica por destilação em vazio e adicionou-se mais metanol (250 mL) . Por agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente precipitou o brometo de 2-(4-toluílsulfanil)-fenilo que se isolou por filtração, se lavou com metanol (260 mL) e se secou em vazio. Rendimento = 120,8 g.

Exemplo 2 l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenil-sulfanil)fenil]piperidina «HC1

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Dissolveu-se brometo de 2-(4-toluílsulfanil)-fenilo (419 g, 1,5 mol) em heptanos (900 mL) e tetra- hidrofurano seco (243 mL, 3 mol,) e ao fim de 0,5 h arrefeceu-se a mistura reaccional até -15°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se a esta mistura n-butil-lítio 2,7 M em heptanos (583 mL, 1,6 mol) enquanto se mantinha a temperatura na gama de entre -15°C e 0°C. Uma vez completa a adição arrefeceu-se a mistura reaccional até cerca de -15°C antes de se lhe adicionar uma solução de N-benzil-4-piperidona (278 mL, 1,5 mol) em tetra-hidrofurano seco (450 mL) a uma velocidade tal que a temperatura reaccional não ultrapassou -15°C. completada a adição, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente.

Terminou-se a reacção adicionando água (1 L), e acetato de etilo (1 L) à mistura, e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 300 mL). manteve-se o pH a entre 10 e 12. Separaram-se as fases, extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (1 L), e misturaram-se as fases orgânicas. Removeram-se os solventes por destilação em vazio (temperatura máxima de 50°C). Completada a destilação, adicionou-se tetra-hidrofurano (2,25 L) e removeram-se os solventes por destilação em vazio (temperatura máxima de 50°C). Completada a destilação, adicionou-se tetra-hidrofurano (2 L). Borbulhou-se gás clorídrico (85 g, 2,33 mol,) através da solução e precipitou-se o produto por adição a éter dietílico (9 L) sob agitação. Separou-se o precipitado por 23 ΡΕ2260024 filtração e lavou-se com éter dietilico (1,2 L) secando-se o precipitado de um dia para o outro numa estufa de vazio (T = 50°C) para se obterem 574 g do composto em titulo (9 0% de rendimento).

Exemplo 3 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]pipe-ridina»HBr

1. NajCOj {2 eq.}, ctomformalo de efifo (2.5 eq.) I. amb. íseefona) 2. EfeSiH (2,5 eq.}, TFA(15eq.) -Í5°C stoiueno? 3. HBr {15 eq+1.5 eq;.), 80¾ ÍAcOH)

Depois de se agitar durante 1 hora uma suspensão de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]-piperidina*HCl (426 g, 1 mol) e carbonato de sódio (212 g, 2 mol) em acetona (2 L), adicionou-se cloroformato de etilo (240 mL, 2,5 mol) . Depois de se agitar durante mais 60 minutos, adicionou-se tolueno (3 L) e água (3, 5 L) e agitou-se a mistura reaccional. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com 2 L de solução aquosa 2 M de ácido clorídrico. Removeu-se solvente (cerca de 3 L) por destilação (Tmax de destilação = 120°C). Adicionou-se lentamente a solução resultante a uma mistura de ácido trifluo-roacético (1,11 L, 15 mol) e trietilsilano (400 mL, 2,5 mol, 2,5 eq.) a -15°C. Completada a dição, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente antes 24 ΡΕ2260024 de se lhe adicionar água (4 L) e tolueno (3,5 L). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e depois separaram-se as fases, lavou-se a fase orgânica com água (3 L) , e adicionou-se etanolamina (300 mL, 5 mol) à fase orgânica. Aqueceu-se a fase orgânica ao refluxo de um dia para o outro e adicionou-se-lhe uma solução aquosa 2 M de ácido clorídrico (2,5 L), agitando-se a mistura durante 30 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico (2 M, 1,5 L) . Destilaram-se os solventes a uma temperatura máxima de 130°C. Adicionou-se à solução remanescente uma solução de ácido bromídrico em ácido acético (350 mL, 5,7 M, 2 mol,) e aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma solução de ácido bromídrico (350 mL, 5,7 M em ácido acético, 2 mol), aquecendo-se a mistura reaccional a 80°C durante 4 horas antes de se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se éter dietílico (2 L), e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro antes de se separar o precipitado por filtração, lavando-se com 1 L de éter dietílico. recristalizou-se o precipitado a partir de 2-propanol para se obterem 208 g do composto em título (57 %).

Exemplo 4 l-terc-butoxi-carbonil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenil-sulfanil)fenil]piperidina a -78°C

Veja-se o WO 03/029.232, página 18. 25 ΡΕ2260024

Exemplo 5 l-carbetoxi-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfe-nilsulfanil)fenil]piperidina a -15°C

l «-Buli (heptana/2 eq. de THF). -15®CadaC

§. M-carbetoxi4-pipendsna

THF. -15°G

Dissolveu-se brometo de 2-(4-toluílsulfanil)-fenilo (6,98 g, 25 mmol) em heptanos (40 mL) e tetra-hidrofurano seco (4,1 mL) e ao fim de 1,5 horas arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C em atmosfera de azoto, adicionou-se n-butil-lítio 2,7 M em heptanos (9,8 mL, 26,5 mmol) a 0°C e passados 45 minutos arrefeceu-se a mistura reaccional até -15°C. Adicionou-se-lhe uma solução de N-carbetoxi-4-piperidona (3,8 mL, 25 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) mantendo a temperatura inferior a -15°C. Completada a adição deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Terminou-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico. Uma amostra da fase orgânica mostra uma razão entre l-carbetoxi-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfa-nil)fenil]piperidina e l-metil-4-fenilsulfanil-benzeno de 28:58.

Exemplo 6 l-carbetoxi-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfe-nilsulfanil)fenil]piperidina a -40°C ΡΕ2260024

Num equipamento anidro e sob atmosfera de azoto, agitou-se uma mistura de brometo de 2-(4-toluílsulfanil)-fenilo (600 g, 2,15 mol) em heptanos (4,5 L) à temperatura ambiente (25°C). Adicionou-se-lhe então através de uma cânula uma solução de n-Bu-lítio (10 M, 236 mL) em heptano. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, arrefeceu-se a mistura reaccional até -50°C antes de se lhe adicionar gota a gota uma solução de carbetoxipiperidona em THF (1,5 L) enquanto se mantinha a temperatura inferior a -40°C. Completada a adição, deixou-se a mistura reaccional aquecer até 0°C antes de se lhe adicionar HC1 diluído (1 L) mantendo a temperatura inferior a 10°C. Completada a adição agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos antes de se deixarem as fases separar-se. Separaram-se as fases, extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (1 L) e misturaram-se as fases orgânicas, lavou-se a fase orgânica misturada com uma solução de NaCl (a 15 %) (1 L) , secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se à secura, suspendeu-se em éter dietílico (250 mL) durante 30 minutos, filtrou-se e secou-se a 40°C numa estufa de vácuo, rendimento 55-60 %. 27 ΡΕ2260024

Exemplo 7 1-benzoíl-4-hidroxig4 [2_(4 metilfenil

sulfanil)fenil]piperidina a -15°C -'''-d ψ Λ, heptano/2 eq. i L fH sCPC£ M-benzoiM-pi -1:5¾ le TH F}; e:m i Jf

Q >"OH

! I V.íd·"

í! J

Dissolveu-se brometo de 2- (4-toluílsulfanil)-fenilo (6,98 g, 25 mmol) em heptanos (40 mL) e tetra-hidrofurano seco (4,1 mL) e ao fim de 1,5 horas arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C em atmosfera de azoto. Adicionou-se-lhe n-butil-litio 2,7 M em heptanos (9,8 mL, 26,5 mmol) a 0°C e passados 45 minutos arrefeceu-se a mistura reaccional até -15°C. Adicionou-se uma solução de N-benziloxi-4-piperidona (5,08 g, 25 mmol) em tetra-hidrofurano seco (40 mL) à mistura reaccional mantendo a temperatura inferior a -15 °C. Completada a adição, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente antes de terminar a reacção adicionando-lhe uma solução aquosa diluída de HC1. Uma HPLC indicava a presença de 1-metil-4-fenilsulfanil-benzeno e de uma mistura complexa de compostos desconhecidos.

Exemplo 8 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]pipe-ridina»HBr 28 ΡΕ2260024

Adicionou-se a uma mistura agitada de 1-car-betoxi-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)-fenil]piperi-dina (462 g, 1,244 mol) em trietilsilano (362 g, 3,1 mol), ácido trifluoroacético (2.835 g, 24,9 mol). Aqueceu-se então a mistura reaccional a 60°C durante 18 horas antes de se arrefecer até 0°C. Adicionou-se à solução arrefecida tolueno (750 mL) e depois água (750 mL) e em seguida agitou-se durante 20 minutos. Deixou-se a mistura reaccional em repouso sem agitação durante 60 minutos, separou-se a fase orgânica, e voltou a extrair-se a fase aquosa com tolueno (750 mL). Removeu-se o tolueno sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto sob a forma de um óleo.

Aqueceu-se o óleo em bruto do passo anterior numa mistura de ácido acético com HBr a 80°C (a reacção ΡΕ2260024 completa-se ao fim de 18 horas). Deixou-se arrefecer a mistura reaccional até á temperatura ambiente e adicionou-se-lhe éter dietilico (800 mL) e agitou-se durante mais 60 minutos. Isolou-se o produto por filtração, lavou-se com éter frio (300 mL), e secou-se em vazio, rendimento = 80 %.

Exemplo 9 éster etílico do ácido 4-etoxicarbo-niloxi-4-(2-p-toluílsulfanil-fenil-piperidino-l-carboxílico

Agita-se uma suspensão de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina»HCl (42,6 g, 100 mmol) e carbonato de sódio (21,2 g, 200 mmol, 2 eq.) em diclorometano (400 mL) à temperatura ambiente durante apro-ximadamente 90 minutos antes de se lhe adicionar cloro-formato de etilo (24 mL, 250 mmol) . Passados 60 minutos, adicionou-se-lhe água (400 mL) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica em primeiro lugar com uma solução aquosa diluída de HC1, e em seguida com uma solução diluída de hidróxido de sódio e depois com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCh, filtrou-se e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Adicionou-se-lhe éter dietilico (200 mL) e agitou-se a mistura de um dia para o 30 ΡΕ2260024 outro à temperatura ambiente. Isolou-se o composto em titulo por filtração, lavou-se com éter dietilico (80 mL) e secou-se de um dia para o outro numa estufa de vácuo a 50°C rendimento = 20,15 g (45 %).

Dados de RMN

Obtiveram-se os seguintes dados de RMN para os compostos que se sintetizaram: éster etílico do ácido 4-etoxicarboniloxi-4-(2-p-toluílsulfanil-fenil)-piperidino-l-carboxílico: de 13C (d6-DMSO, 125,8 MHz) O 155, 0 (s) , 152,4 (s) , 140,8 (s) , 138,3 (s) , 135, 4 (s) , 133,4 (d) , 13119 (d) , 130, 9 (s) , 130, 8 (d) , 128,5 (d) , 127,1 (d) , 126, 4 (d) , 81,9 (s) , 63,6 (t) t 61,2 (t) , ca, 39, 9 (t) , ppm. 33,4 (t) , 21,0 (q) r 14,9 (q) , 14, 5 (q) 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina»HBr: • RMN de 13C (D20, 125, 8 MHz) : O 145, 0 (s) , 137,5 (s), 134,3 (s), 132,5 (d) , 131,7 (s) , 131,5 (d), 130,6 (d), 128,5 (d) , 127,9 (d) , 126,7 (d), 44,0 (t) , 36,7 (d), 29,1 (t), 21,0 (q) ppm. 31 ΡΕ2260024 l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fe-nil]piperidina»HCl: • RMN de 13C (d6-DMSO, 125, 8 MHz) : o 144,7 (s), 138,1 (s) , 137,5 (s) , 133, 8 (d) , 132,3 (s), 132,0 (d) , 131, 6 (d) , 130,7 (d) , 130, 1 (s), 129,8 (d) , 129, 1 (d) , 128,2 (d) , 126, 0 (d), 125,9 (d), 69 ,4 (s) , 59, 1 (t) , CO (t), 32 ,7 (t), 21,1 (q) · brometo de 2 -(4-toluilsulfanil)-fenilo: • RMN de 13C (d6-DMSO, 125, 8 MHz) : O 139, 5 (s), 139,0 (s) , 134,4 (d) , 133,3 (d) , 131,2 (d), 128,8 (d) , 128,0 (s) , 127,9 (d) , 121,6 ( s) , 21,2 (q) φ

Exemplo 10 l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenil-sulfanil) fenil] piperidina-HCl

i. íí-BuU (hepiana.^5 sq. de THF),. -15°C a O^C

£ A?-bereil-4-piperidt3rta em THF, -15°C ui HCi (gás| 32 ΡΕ2260024

Suspenderam-se 149,7 kg de brometo de 2—(4— toluílsulfanil)-fenilo (536 mol) em 282 kg de heptano e 19.5 kg de tetra-hidrofurano seco (270 mol, 0,5 eq.) e arrefeceu-se a mistura reaccional até -15°C. Adicionaram-se 143,8 kg de n-butil-litio a 25 % em heptano (561 mol, 1,05 eq.) a temperaturas de entre -15°C e -5°C e em seguida baixou-se a temperatura para -15°C. Adicionaram-se 104,5 kg de iV-benzil-4-piperidona (552 mol, 1 eq.) dissolvidos em 79 kg (1096 mol, 2 eq.) de tetra-hidrofurano seco, a uma temperatura inferior a -15°C, e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Adicionaram-se 360 L de água, 320 kg de acetato de etilo e 25 L de solução aquosa a 27,7 % de hidróxido de sódio, separaram-se as fases, e removeram-se os solventes da fase orgânica por destilação em vazio (temperatura máxima de 39°C).

Adicionaram-se 543 L de tetra-hidrofurano, e removeram-se os solventes por destilação em vazio (temperatura máxima de 43°C) ., e em seguida adicionaram-se mais 541 L de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se à solução 20,4 kg de gás clorídrico (560 mmol, 1,04 eq.), e semeou-se com cristais de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]-piperidina-HCl (forma β) . Separa-se o precipitado resultante por filtração com 271 L de tetra-hidrofurano e secou-se num filtro sobre vazio. (83,9 % de rendimento, 98.5 % de pureza por área de HPLC).

Exemplo 11 4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]pipe-ridina-HBr ΡΕ2260024 33

1. NajíCGs (2 eq.}, eforoformafo de eio (2,5 eq.) t amfe. {acetona)

2.. EtsSiiH {2t5 eq.), TFA (15 eq.) 3. H8r (2,0 eq+2,0 eq.), 80SC

ÍAcOHI

Suspendem-se 42,6 g (0,1 mol) de l-benzil-4-hidroxi-4-[2-(4-metilfenilsulfanil)fenil]piperidina-HCl e 21,2 g (0,2 mol, 2 eq.) de carbonato de sódio em 0,2 L de acetona, e depois de se agitar durante 1,5 h à temperatura ambiente cessa a libertação gasosa e adicionam-se 24 mL (0,25 mol, 2,5 eq.) de cloroformato de etilo e agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro. Adicionam-se 0,3 L de tolueno e 0,35 L de água e separam-se as fases. Lavou- se a fase orgânica com 0,2 L de ácido acético a 20 % em água. Recolheu-se a fase orgânica e separaram- -se por destilação 0, 33 L de solvente. Misturaram-se 111 mL LO \—1 mol, 15 eq.) de ácido trifluoroacético e 40 mL (0,25 mol, 2,5 eq.) de trietilsilano e arrefeceu-se até -15°C. Adici-onou-se a solução toluénica à mistura de ácido trifluoro-acético com trietilsilano de modo que a temperatura não subisse acima de -15°C, e em seguida deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente. Adicionaram-se 0,4 L de água e 0,35 L de tolueno, separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com 0,3 L de água. Adicionaram-se 30 mL (0,5 mol, 5 eq.) de 2-etanolamina à fase orgânica e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o 34 ΡΕ2260024 outro, e lavou-se com 0,25 L de solução aquosa 2 M de ácido clorídrico. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com 75 mL de solução aquosa 2 M de ácido clorídrico. Filtrou-se a fase orgânica por filtração através de um pano filtrante, separaram-se os solventes por destilação, e adicionaram-se à solução remanescente 35 mL de uma solução 5,7 M de ácido bromídrico em ácido acético (0,2 mol, 2 eq.) . Aqueceu-se a mistura a 80°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe 35 mL de uma solução 5,7 M de ácido bromídrico em ácido acético (0,2 mol, 2 eq.), e aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, e separaram-se os solventes por destilação. Adicionaram-se 50 mL de 2-propanol e 20 mL de ácido acético e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, separou-se o precipitado resultante e lavou-se com 50 mL de 2-propanol e secou-se. Dissolveu-se o sólido seco em 135 mL de água a ferver, deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com 20 mL de água e secou-se para se obterem 27,0 g do composto em título (74 % de rendimento).

Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012

Claims

ΡΕ2260024 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo no qual se faça reagir um composto com a fórmula II

em que R' e R" representem independentemente um, dois ou três hidrogénios, halogéneos, grupos alquilo Ci-6 ou alquileno C2-6 e L represente um grupo de salda, com uma N-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída,

em que R"' represente hidrogénio ou alquilo -0-C1-6, para se obter um composto com a fórmula III

2 ΡΕ2260024 2. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, no qual se faça reagir um composto com a fórmula II

em que R' e R" representem independentemente um, dois ou três hidrogénios, halogéneo, grupos alquilo Ci-6 ou alquileno C2-6 e L represente um grupo de saída, com um reagente de metalação seleccionado de entre um alquil-lítio, um alquil-magnésio ou com magnésio, e uma N-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída,

em que R"' represente hidrogénio ou alquilo -0-C1-6, a uma temperatura de entre cerca de -25°C e cerca de 5°C, para se obter um composto com a fórmula III

3. 0 processo de acordo com qualquer uma das 3 ΡΕ2260024 reivindicações 1-2, em que R' seja 4-metilo e R" seja hidrogénio. 4. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R" ' seja hidrogénio. 5. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, em que o agente de metalação seja o n-butil-lítio.

e de seus sais de adição a ácidos, em que R' e R" representem independentemente um, dois ou três hidrogénios, halogéneos, grupos alquilo Ci-6 ou qrupos alquileno C2-6/· incluindo o processo referido os passos de se fazer reagir um composto com a fórmula II

em que L represente um grupo de saida, com uma N-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída 4 ΡΕ2260024

em que R" ' represente hidrogénio ou alquilo-O-Ci-6, para se obter um composto com a fórmula III

7. 0 processo de acordo com a reivindicação 6 para o fabrico do composto I

e de seus sais de adição a ácidos, em que R' e R" representem independentemente um, dois ou três hidrogénios, halogéneos, grupos alquilo Ci_6 ou grupos alquileno C2-6/ incluindo o processo referido os passos de se fazer reagir um composto com a fórmula II 5 ΡΕ2260024 R*

em que L represente um grupo de saída, com um agente de metalação seleccionado de entre um alquil-lítio, um alquil-magnésio ou magnésio, e com uma N-benzil-4-piperidona opcionalmente substituída

em que R"' represente hidrogénio ou alquilo-O-Ci-6, a uma temperatura de entre -25°C e 5°C, para se obter um composto com a fórmula III

8. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-7, em que R' seja 4-metilo e R" seja hidrogénio. 9. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-8, em que R" ' seja hidrogénio. 6 ΡΕ2260024
10. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-9, em que o agente de metalação seja o n-butil-lítio 11. reivindicações O processo de acordo com qualquer uma das 6-10, em que o composto II seja Br
12. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-11, em que o sal referido seja o sal de adição a ácido bromidrico.
13. O processo de acordo com a reivindicação 6, em que o composto I seja

ou os seus sais de adição a ácidos, incluindo o processo referido os passos de se fazer reagir L 7 ΡΕ2260024 com n-butil-litio a uma temperatura inferior a 0°C, seguindo-se uma reacção com N-benzil-4-piperidon a uma temperatura de entre cerca de 5°C e cerca de -25°C e com HC1 para se obter um composto com a fórmula

composto este que em seguida se faz reagir com cloroformato de etilo para se obter um composto com a fórmula

composto este que se faz em seguida reagir com EtsSiH e ácido trif luoroacético, e em seguida com um ácido para remover o grupo protector da N-piperidina e opcionalmente para se obter o sal de adição a um ácido pretendido. 14. 0 processo de acordo com a reivindicação 13, em que L seja Br. ΡΕ2260024 15. 0 processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-14, em que o sal referido seja o sal de adição a ácido bromídrico e em que o grupo protector de N seja removido por reacção com ácido bromidrico em ácido acético.
16. Um processo para a manufactura de um composto com a fórmula H

ou dos seus sais de adição a ácidos, incluindo este processo os passos de se fazer reagir um composto com a fórmula

A HCi

com cloroformato de etilo para se obter um composto com a fórmula

9 ΡΕ2260024 composto este que se faz em seguida reagir com EtsSiH e com ácido trifluoroacético seguido por uma reacção com um ácido para remover o grupo protector da N-piperidina e opcionalmente para se obter um sal de adição a um ácido pretendido. 17. 0 processo de acordo com a reivindicação 16, em que o sal referido seja o sal de adição a ácido bromidrico e em que o grupo protector de N seja removido por reacção com ácido bromidrico em ácido acético. 18. 0 processo de acordo com a reivindicação 14, em que o composto Br H3C

seja preparado num passo inicial em que se fazem reagir o 4-metiltiofenol e o 2-iodobromobenzeno na presença de uma fonte de paládio e de um ligando bidentado fosfina a um pH básico e a temperaturas elevadas.
19. Um composto de acordo com a fórmula i) ou

ii) 10 ΡΕ2260024 em que R' e R" representem independentemente um, dois ou três hidrogénios, halogéneos, grupos alquilo Ci-6 ou grupos alquileno Cz-sr e em que R"' represente hidrogénio ou -0-alquilo Ci-6, e os sais de adição a ácido destes compostos.
20. O composto de acordo com a reivindicação 19, seleccionado de entre l-benzil-4-hidroci-4-[2-(4-metilfenilsulfa-nil)fenil]piperidina; e éster etilico do ácido 4-etoxicarbonoloxi-4-(2-p-toluílsulfanil-fenil)-piperidino-l-carboxilico; e os sais de adição a ácido destes compostos. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012