CN101959859A - 制备[苯基硫基苯基]哌啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备(未)取代苯基硫基苯基-哌啶的方法，该方法包括用苄基作为N-哌啶保护基。
Description
发明领域
本发明涉及[苯基硫基苯基]哌啶及其盐的制备方法。
发明背景
公开号为WO 2003/029232和WO2007/144006的国际专利申请公开了化合物4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-哌啶具有包括抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取、抑制5-羟色胺受体2A和3和肾上腺素能受体α1A的药理学特性，和所述化合物及其盐可用来治疗一系列适应征，例如，抑郁、焦虑和疼痛。因此，需要用于制备所述化合物的简便、便宜和提供高得率的方法。
WO 2003/029323公开一种方法，其中叔丁氧基羰基保护的哌啶-4-醇被转化为草酸盐，然后再通过Bu3SnH还原，去保护后得到想要的化合物。
WO 2007/144006公开一种方法，其中乙氧基羰基保护的哌啶-4-醇通过使2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴与N-乙酯基-4-哌啶酮反应而获得，其产物经SiEt3H/TFA还原，在去保护后，生成想要的化合物。在极低温度，即-40℃下，进行得到乙氧基羰基保护的哌啶-4-醇的工艺步骤，及被还原的中间体由于其不易结晶而难以分离。
WO 01/46147公开经SiEt3H/TFA还原N-保护的哌啶-4-醇的方法。
发明概述
本发明人惊奇地发现，采用任选取代的苄基作为N-哌啶保护基提供得到保护的哌啶-4-醇的方法，该方法在较高温度下进行，它产生更高的总得率，且它通过结晶使得更容易和便利地分离和纯化中间体。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中式II化合物
其中R′和R″独立表示1、2或3个氢、卤素、C1-6-烷基或C2-6-亚烷基和L表示离去基团，任选在选自烷基锂、烷基镁和镁的金属化试剂的存在下，与任选取代的N-苄基-4-哌啶酮反应
其中R″′表示氢或-O-C1-6-烷基，以得到式III化合物
在一个实施方案中，本发明涉及制备根据式I的化合物
及其酸加成盐的方法，所述方法包括使式II化合物
任选在选自烷基锂、烷基镁和镁的金属化试剂的存在下，与任选取代的N-苄基-4-哌啶酮反应的步骤
得到式III化合物
附图
图1：1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl，α-形式的X射线衍射图案(XRDP)
图2：1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl，β-形式的XRDP
图3：1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl，α-形式的差示扫描量热图(DSC)
图4：1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl，β-形式的DSC
发明详述
离去基团有时也指离核试剂，且它们典型地对应于强酸的弱碱。离去基团的实例包括卤素，例如，Cl、Br、I和烷基磺酸酯，例如，
P4，图8
要特别介绍的是Br。
在一个实施方案中，R′和R″独立为氢或C1-6-烷基，例如，甲基。特别是，R′是甲基和R″是氢，和尤其是R′是4位上的甲基。在一个实施方案中，R′和R″独立表示一个或多个氢或卤素，例如，氟代基。
在一个实施方案中，R″′是氢或甲氧基，和尤其是氢。
在一个实施方案中，金属化试剂是烷基锂，例如，正丁基锂或叔丁基锂，和尤其是正丁基锂。
在一个实施方案中，所述酸加成盐是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述酸加成盐是无毒酸的盐。所述盐包括由有机酸，例如，马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸，及8-卤代茶碱，例如，8-溴代茶碱制备的盐。所述盐也可由无机盐，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸制备。特别提及的为氢溴酸加成盐。
在一个实施方案中，在保护气氛，例如，氮气中，使1当量化合物II溶解于合适的溶剂，例如，烃或醚溶剂，如庚烷、四氢呋喃(THF)或它们的混合物中，并冷却至约-25℃和5℃，例如，约-10℃和约-25℃之间。一般采用0.1-4当量的THF。向该溶液加入约1当量金属化试剂，例如，溶解于溶剂例如烃，如庚烷中的正丁基锂，同时保护温度低于0℃。在冷却至不高于约-15℃的温度时，就以约等摩尔量加入溶解于溶剂，例如醚溶剂，如THF的任选取代的N-苄基-4-哌啶酮，同时保持温度低于约-15℃。一旦加入完成，就使反应物升温至室温。可通过采用合适的溶剂，例如乙酸乙酯和碱性水溶液，如pH约10-12的NaOH进行相分离，对产物进行后处理。通过真空蒸馏(最高温度约50℃)完全或部分除去溶剂。可重复采用例如，THF作为溶剂，使产物溶解在合适的溶剂中并例如，通过真空蒸馏除去所述溶剂。一旦完成蒸馏，就加入溶剂，例如THF，随后加入酸，例如将氯化氢气体鼓泡通入溶液，并通过与适用的抗溶剂，例如，乙醚混合，沉淀产物(化合物III)并收集。作为对抗溶剂分离/纯化的选择，用晶体化合物III布晶种(seeding)可用来沉淀化合物III。为得到更高的得率，在相分离前所用的溶剂应该不含水。
如实施例中所示，本发明人已经研究了使用各种保护基，即N-苄基-4-哌啶酮、N-乙酯基-4-哌啶酮、N-叔丁氧基-羰基-4-哌啶酮和N-苯甲酰基-4-哌啶酮并在介于约-15℃至-78℃之间的温度下进行的以上反应。下表1概述所得到的得率
表1
因此，显然，采用N-苄基-4-哌啶酮产生显著更高的得率，并使反应在显著更高的温度下进行。对于在-40℃下进行反应，更不用说在-78℃下，与-15℃下相比，需要特别的设备并使增加成本的处理更加困难。采用苄基作为保护基的另一个优点是允许通过结晶更加方便地分离和纯化反应产物。苄基保护的哌啶酸加成盐易于结晶，而其它保护的哌啶并非如此。
可通过在无机碱，例如氧化物，如叔丁醇盐或Na2CO3的存在下，使苯硫酚与适当取代的苯，例如1，2-二卤代苯反应，制备化合物II。
作为选择，可在苯硫酚和苯基卤之间的钯催化反应中得到化合物II[高级有机化学(1985)J.March(编辑)，589-590，John Wiley]。作为实例，可在Pd源和膦二齿配位体的存在下，在升高的温度(例如，超过80℃，例如超过100℃)下，使4-甲基苯硫酚和2-碘溴代苯反应。Pd源的实例包括PdCl2、Pd(Oac)2和Pd2dba2。膦配体的实例包括外消旋2，2′-双-二苯基膦烷基(phosphanyl)-[1，1′]联萘(binaphtalenyl)(rac-BINAP)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(DPPF)、二-(2-二苯膦苯基)醚(DPEphos)；dba是二亚苄基丙酮。
为得到最终产物，即化合物(I)或其酸加成盐，化合物III进一步与氯甲酸烷基酯，例如氯代甲酸乙酯反应，随后经Et3SiH/TFA还原。可通过与乙醇胺反应俘获所释放的苄基氯。需要在最后步骤中与酸反应，除去N-哌啶保护基。所述酸的适当选择会直接提供想要的化合物(I)的酸加成盐。
使化合物III(1当量)与过量的碱，例如Na2CO3一起悬浮于溶剂，例如酮、乙酸酯、氯代烷基或芳烃(aromats)，例如丙酮或甲苯中，加入2-3当量的氯代甲酸烷基酯，例如氯代甲酸乙酯。可通过加入水和溶剂，例如甲苯或二氯甲烷进行相分离，并在例如通过蒸馏，部分或完全除去溶剂时分离有机相来分离产物。在介于约-10℃和约-25℃之间的温度下，将所生成的产物加至TFA和Et3SiH(2-3当量)的混合物中。在反应完成后，使混合物升温至室温，可用水和溶剂例如甲苯或二氯甲烷进行相分离，以分离产物。在例如，经蒸馏除去溶剂后，加入适当的酸，例如HBr，以除去保护乙酯基，并在一个单一步骤中得到想要的酸加成盐。
在一个实施方案中，化合物I是
其通过当保持温度低于0℃时加入正丁基锂(1-1.5当量)，同时在介于约5℃和约-25℃之间，例如约-10℃和约-25℃之间的温度下，例如约-15℃，在庚烷和THF(一般0.1-3当量THF)中溶解1当量的
而得到。典型地，L是Br。一旦加入完成，就使溶液冷却至约-10℃和约-25℃之间的温度，例如，约-15℃，在维持温度的同时加入约1摩尔量的N-苄基-4-哌啶酮。当加入完成时，使该溶液升温至室温。
用水猝灭反应，采用适当的溶剂例如，乙酸乙酯，并用例如，NaOH调节含水相的pH至10-12，经相分离分离产物。经蒸馏除去或减少溶剂，并例如，加入新鲜溶剂如THF并除去一次或多次。加入新鲜溶剂，并使氯化氢气体鼓泡通入溶液，当在与合适的抗溶剂，例如乙醚混合后，沉淀出作为晶体的下式化合物
如上所述，加入抗溶剂布晶种是沉淀的一种备选方法。如后面所讨论的那样，1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl以多晶型形式即α-和aβ-形式存在。具有最高熔点的多晶型物是最稳定的，然而也趋于最难溶解。因为用具有低溶解度的多晶型物引晶会减少保存在溶液中的化合物的量，即提高得率，所以这是有利的。发现具有最高熔点的多晶型物，即β-形式最难溶解于相关溶剂。
使1当量的所述化合物悬浮于溶剂，例如，与约2当量的碱，例如Na2CO3和2-3，例如约2.5当量的氯甲酸乙酯一起的丙酮中，得到下式化合物
通过加入水和溶剂，例如甲苯处理所述化合物，并收集有机相。经蒸馏完全或部分除去溶剂，并在介于约-10℃和约-25℃之间的温度下，例如约-15℃，使所生成的残余物与2-3，例如约2.5当量TFA中的Et3SiH缓慢混合。当完成混合时，使反应物升温至室温，得到下式化合物
该化合物经相分离处理。任选地，可使含有化合物的有机相与乙醇胺一起回流，以捕获释放出的苄基氯。加入乙酸中HBr(1.5-4当量，例如，约2当量)，得到最终产物。任选于该步骤进行产物的额外再结晶。适用的溶剂包括水和醇，例如，甲醇和乙醇。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备下式化合物或其酸加成盐的方法，
该方法包括使下式化合物
与氯甲酸乙酯反应的步骤，得到下式化合物
使该化合物进一步与Et3SiH和三氟乙酸反应，随后与酸反应，除去N-哌啶保护基和任选得到想要的酸加成盐。特别是，可通过在乙酸中与氢溴酸反应，得到氢溴酸加成盐，在一个步骤中除去N-哌啶保护基和得到想要的盐。
如在实施例中所示，制备4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HBr的该方法的总得率超过50％，而采用乙酯基作为保护基的制备方法的得率取决于温度，只达到约25％-45％。在50-60kg范围内进行以上反应实验表明，在大规模生产方面，得率的差异甚至更加显著。
已经表明，在[甲基苯基硫基苯基]哌啶，例如，4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-哌啶和其酸加成盐的制备中，以下化合物和其酸加成盐是特别有用的中间体。
i)
且尤其是1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶
及其酸加成盐；和
ii)
和尤其是4-乙氧基羰基氧基-4-(2-对甲苯基硫基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯
在一个实施方案中，本发明涉及化合物i)或其酸加成盐，或化合物ii)。
在一个实施方案中，本发明涉及呈晶体形式的1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl，尤其是具有XRPD反射在约4.36、7.53、11.51和14.08，例如，如图1(α-形式)所示的XRPD；或XRPD反射在约6.59、8.33、12.51和13.37，例如，如图2(β-形式)中所示的XRPD的化合物。如图3和4中所示，1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl的0020-和β-形式的熔点分别为约170℃和约216℃。可通过自THF中结晶得到α-形式；自丙酮中结晶得到β-形式。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利都通过全文引用结合于本文，如同各参考文献个别和特别地说明通过引用结合并以全文展示于本文的程度一样(直到法律允许的最大范围)，而不管本文其它地方对特定文献的分别提供的任何结合。
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实施例
采用差示扫描量热法(DSC)测量熔点。装置是以5°/min校准的TA-仪器DSC-Q1000，以给出作为起始值的熔点。在氮气流下在松散密封的锅中以5°/min加热约2mg样品。
用CuKα1辐射，在PANalytical X′Pert PRO X射线衍射仪上测量X 射线粉末衍射图。用X′celerator探测器按2θ-范围5-40°的反射方式测量试样。衍射数据标示为±0.1(°2θ)。
实施例1 2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴
向叔丁醇钾(75g，0.668mol，1.1eq)的N-甲基-2-吡咯烷酮(225mL)的搅拌溶液加入溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(225mL)中的4-甲基苯硫酚(78g，0.628mol，1.0eq)溶液。再向反应混合物中加入1，2-二溴苯(73mL，605mol，1.0eq)；一旦完成加入，就加热反应混合物至100℃并保持于该温度约22hrs(用HPLC监测反应)。在冷却至室温后，加入水(750mL)和甲苯(375mL)，分离各相，用甲苯(250mL)萃取水相。合并有机相，并真空蒸馏浓缩有机相。一俟完成蒸馏，就冷却残余物，并加入甲醇(750mL)。经真空蒸馏自有机相除去溶剂，并再加入甲醇(250mL)。于室温下搅拌过夜，沉淀出的2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴经过滤分离，用甲醇(260mL)洗涤并真空干燥。得量＝120.8g。
实施例2 1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl
使2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴(419g，1.5mol)溶解于庚烷(900mL)和无水四氢呋喃(243mL，3mol)中，在0.5h后，在氮气氛围下，将反应混合物冷却至-15℃。向该混合物加入庚烷2.7M(583mL，1.6mol)中的叔丁基锂，同时保持温度在-15℃至0℃的范围内。一旦加入完成，使反应混合物冷却至约-15℃，然后在以温度不会升高到超过-15℃的速度加入N-苄基-4-哌啶酮(278mL，1.5mol)的无水四氢呋喃(450mL)溶液。一俟加入完成，就使反应物升温至室温。
反应经水(1L)猝灭，并加入乙酸乙酯(1L)和氢氧化钠水溶液(1M，300mL)。使pH保持在10和12之间。分离各相，用乙酸乙酯(1L)萃取水相，并合并有机相。真空蒸馏除去溶剂(最高温度50℃)。一俟蒸馏完成，就加入四氢呋喃(2.25L)并通过真空蒸馏除去溶剂(最高温度50℃)。一俟蒸馏完成，就加入四氢呋喃(2L)。将氯化氢气体(85g，2.33mol)鼓泡通入溶液，并通过在搅拌下加入乙醚(9L)来沉淀产物。滤出沉淀并用乙醚(1.2L)洗涤，和使沉淀物在真空炉中彻夜干燥(T＝50℃)，得到标题化合物574g(90％得率)。
实施例3 4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HBr
在搅拌1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-哌啶，HCl(426g，1mol)和碳酸钠(212g，2mol)在丙酮(2L)中的悬液1hr后，加入氯甲酸乙酯(240mL，2.5mol)。在搅拌另外60分钟后，加入甲苯(3L)和水(3.5L)并搅拌反应混合物。分离各相和用2L 2M盐酸水溶液洗涤有机相。经蒸馏(Tmax蒸馏＝120℃)除去溶剂(约3L)。-15℃下，将所生成溶液缓慢加入三氟乙酸(1.11L，15mol)和三乙基硅烷(400mL，2.5mol，2.5eq)的混合物中。一俟加入完成，就使反应混合物升温至室温，然后加入水(4L)和甲苯(3.5L)。在分离各相之前，搅拌混合物30分钟，有机相经水(3L)洗涤，将乙醇胺(300mL，5mol)加至有机相中。在加入2M盐酸水溶液(2.5L)前，彻夜回流有机相，并搅拌混合物30min。分离各相，有机相经盐酸溶液(1.5L，2M)洗涤。在最高温度130℃下，将溶剂蒸馏出有机相。向剩余溶液中加入乙酸中的溴化氢(350mL，5.7M，2mol)，并将反应混合物于80℃下加热过夜。将反应冷却至室温并加入溴化氢(350mL，5.7M在乙酸中，2mol)，并在冷却至室温前，于80℃下加热反应混合物4hrs。加入乙醚(2L)，在滤出沉淀物并经1L乙醚洗涤前，彻夜搅拌反应混合物。使沉淀物自2-丙醇中再结晶，生成208g标题化合物(57％)。
实施例4 -78℃下的1-叔丁氧基-羰基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基-硫基)苯基]哌啶
参见WO 03/029232，18页。
实施例5 -15℃下的1-乙酯基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶
使2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴(6.98g，25mmol)溶于庚烷(40mL)和无水四氢呋喃(4.1mL)，1.5小时后，在氮气氛围下，将反应混合物冷却至0℃。于0℃加入正丁基锂的庚烷2.7M(9.8mL，26.5mmol)溶液，45min后，使反应混合物冷却至-15℃。加入N-乙酯基-4-哌啶酮(3.8mL，25mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，保持温度低于-15℃。一旦完成加入，就使反应物升温至室温。用稀盐酸溶液猝灭反应。来自有机相的试样表明，1-乙酯基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶对1-甲基-4-苯基硫基-苯的比例为28∶58。
实施例6 -40℃下的1-乙酯基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶
于室温(25℃)、氮气氛围下，在无水装置中搅拌2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴(600g，2.15mol)在庚烷(4.5L)中的混合物。通过套管加入庚烷中的正丁基锂(10M，236mL)溶液。在逐滴加入乙酯基哌啶酮的THF(1.5L)溶液之前，于室温下搅拌30分钟后，使反应混合物冷却至-50℃，同时保持温度低于-40℃。一旦完成加入，就加热反应物至0℃，然后加入稀HCl(1L)，保持温度低于10℃。在分离各相前，一完成加入，就另外搅拌反应15分钟。分离各相，用乙酸乙酯(1L)萃取水层，并合并各有机层。合并的有机层经NaCl溶液(15％)(1L)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干燥，再于乙醚(250mL)中成浆状物30分钟，过滤和于40℃下于真空炉中干燥。得率55-60％。
实施例7 -15℃的1-苯甲酰基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶
在氮气氛围下，使2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴(6.98g，25mmol)溶于庚烷(40mL)和无水四氢呋喃(4.1mL)，1.5hrs后，将反应混合物冷却至0℃。于0℃加入正丁基锂的庚烷2.7M(9.8mL，26.5mmol)溶液，45分钟后，使反应混合物冷却至-15℃。将N-苄基氧基-4-哌啶酮(5.08g，25mmol)的无水四氢呋喃(40mL)溶液加至反应混合物中，维持温度低于-15℃。一旦完成加入，就使反应物升温至室温，然后用稀HCl水溶液猝灭。HPLC表明1-甲基-4-苯基硫基-苯和未知化合物的复杂混合物的存在。
实施例8 4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶(piperdidine)，HBr
向1-乙酯基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)-苯基]哌啶(462g，1.244mol)的三乙基硅烷(362g，3.1mol)的搅拌悬液中加入三氟乙酸(2835g，24.9mol)。在冷却至0℃前，再于60℃加热反应混合物18hrs。向冷却的溶液中先后加入甲苯(750mL)和水(750mL)，随后搅拌20分钟。在不搅拌下放置反应混合物60min，分离有机相和用甲苯(750ml)再萃取水相。在减压下除去甲苯，得到油状粗产物。
于80℃，在乙酸HBr混合物中加热得自先前步骤的粗油(18hrs后反应完成)。使反应混合物冷却至室温，加入乙醚(800mL)和搅拌另外60分钟。通过过滤分离产物，经冷乙醚(300mL)洗涤，和真空干燥。得率＝80％。
实施例9 4-乙氧基羰基氧基-4-(2-对甲苯基硫基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯
在加入氯甲酸乙酯(24mL，250mmol)前，于室温下，搅拌1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶、HCl(42.6g，100mmol)和碳酸钠21.2g(200mmol，2eq)在二氯甲烷(400mL)中的悬液约90分钟。60分钟后，加入水(400mL)和分离各相。先后用稀HCl水溶液、稀氢氧化钠溶液和盐水洗涤有机相。有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。加入乙醚(200mL)并于室温下彻夜搅拌混合物。标题化合物经过滤分离，经乙醚(80mL)洗涤和于50℃在真空炉中彻夜干燥，得率＝20.15g(45％)。
NMR数据
得到合成化合物的以下NMR数据
4-乙氧基羰基氧基-4-(2-对甲苯基硫基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯：
13C-NMR(d6-DMSO，125.8MHz)：155.0(s)，152.4(s)，140.8(s)，138.3(s)，135.4(s)，133.4(d)，13119(d)，130.9(s)，130.8(d)，128.5(d)，127.1(d)，126.4(d)，81.9(s)，63.6(t)，61.2(t)，ca.39.9(t)，33.4(t)，21.0(q)，14.9(q)，14.5(q)ppm.
4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶(piperdidine)，HBr：
13C-NMR(D2O，125.8MHz)：145.0(s)，137.5(s)，134.3(s)，132.5(d)，131.7(s)，131.5(d)，130.6(d)，128.5(d)，127.9(d)，126.7(d)，44.0(t)，36.7(d)，29.1(t)，21.0(q)ppm.
1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl：
13C-NMR(d6-DMSO，125.8MHz)：144.7(s)，138.1(s)，137.5(s)，133.8(d)，132.3(s)，132.0(d)，131.6(d)，130.7(d)，130.1(s)，129.8(d)，129.1(d)，128.2(d)，126.0(d)，125.9(d)，69.4(s)，59.1(t)，47.8(t)，32.7(t)，21.1(q).
2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴：
13C-NMR(d6-DMSO，125.8MHz)：139.5(s)，139.0(s)，134.4(d)，133.3(d)，131.2(d)，128.8(d)，128.0(s)，127.9(d)，121.6(s)，21.2(q).
实施例10 1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl
使149.7kg 2-(4-甲苯基硫基)-苯基溴(536mol)悬浮于282kg庚烷和19.5kg无水四氢呋喃(270mol，0.5eq)中，使反应混合物冷却至-15℃。在介于-15℃和-5℃之间的温度下，加入庚烷(561mol，1.05eq)中的143.8kg 25％正丁基锂，随后降低温度至-15℃。在低于-15℃下，加入溶解于79kg(1096mol，2eq)无水四氢呋喃中的104.5kg N-苄基-4-哌啶酮(552mol，1eq)，并使反应达到室温。加入360L水、320kg乙酸乙酯和25L 27.7％氢氧化钠水溶液，分离各相，经真空蒸馏(最高温度39℃)自有机相除去溶剂。加入543L四氢呋喃，并经真空蒸馏(最高温度43℃)除去溶剂，随后加入另外541L四氢呋喃。将20.4kg氯化氢气体(560mmol，1.04eq)加至溶液中，加入1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶，HCl(β-形式)晶种。过滤出所生成的沉淀，经271L四氢呋喃洗涤，和经真空过滤器干燥(83.9％得率，98.5％HPLC面积纯度)。
实施例11 4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶(piperdidine)，HBr
使42.6g(0.1mol)1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶、HCl和21.2g(0.2mol，2eq)碳酸钠悬浮于0.2L丙酮中，于室温下，搅拌1.5h后，气体发生停止，加入24mL(0.25mol，2.5eq)氯甲酸乙酯，彻夜搅拌反应。加入0.3L甲苯和0.35L水，并分离各相。用0.2L 20％含水乙酸洗涤有机相。收集有机相，并蒸馏出0.33L溶剂。混合111mL(1.5mol，15eq)三氟乙酸和40mL(0.25mol，2.5eq)三乙基硅烷，并冷却至-15℃。在使温度增加到室温之前，将甲苯溶液加至三氟乙酸/三乙基硅烷混合物中，以使温度不会升高超过-15℃。加入0.4L水和0.35L甲苯，分离各相，有机相经0.3L水洗涤，将30mL(0.5mol，5eq)2-乙醇胺加至彻夜回流的有机相中，经0.25L 2M盐酸水溶液洗涤。分离各相和有机相经75mL 2M盐酸水溶液洗涤。有机相经滤布过滤，蒸馏出溶剂，并向剩余溶液中加入35mL 5.7M在乙酸中的溴化氢(0.2mol，2eq)。加热混合物至80℃过夜。冷却反应至室温，加入35mL 5.7M在乙酸中的溴化氢(0.2mol，2eq)，80℃下加热反应混合物4h。使反应混合物冷却至室温，并蒸馏出溶剂。加入50mL 2-丙醇和20mL乙酸，并回流反应。使混合物冷却至室温，过滤所生成的沉淀，用50mL 2-丙醇洗涤并干燥。使经干燥固体溶解于135mL沸水，使混合物冷却至室温，过滤生成的沉淀，用20mL水洗涤和干燥，得到27.0g标题化合物(74％得率)。
Claims (20)
1.一种方法，其中式II化合物
其中R′和R″独立表示1、2或3个氢、卤素、C1-6-烷基或C2-6-亚烷基和L表示离去基团，与任选取代的N-苄基-4-哌啶酮反应
其中R″′表示氢或-O-C1-6-烷基，得到式III化合物
2.根据权利要求1的方法，其中式II化合物
其中R′和R″独立表示1、2或3个氢、卤素、C1-6-烷基或C2-6-亚烷基和L表示离去基团，在介于约-25℃和约5℃之间的温度下，与选自烷基锂、烷基镁或镁的金属化试剂和任选取代的N-苄基-4-哌啶酮反应
其中R″′表示氢或-O-C1-6-烷基，得到式III化合物
3.根据权利要求1-2中任一项的方法，其中R′是4-甲基和R″是氢。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R″′是氢。
5.根据权利要求2-4中任一项的方法，其中的金属化试剂是正丁基锂。
6.一种制备化合物I
及其酸加成盐的方法，其中R′和R″独立表示1、2或3个氢、卤素、C1-6-烷基或C2-6-亚烷基，所述方法包括使式II化合物
其中L表示离去基团，与任选取代的N-苄基-4-哌啶酮反应的步骤
其中R″′表示氢或O-C1-6-烷基，得到式III化合物
7.根据权利要求6的方法，该方法用于制备化合物I
及其酸加成盐，其中R′和R″独立表示1、2或3个氢、卤素、C1-6-烷基或C2-6-亚烷基，所述方法包括在介于-25℃和5℃之间的温度下，使式II化合物
其中L表示离去基团，与选自烷基锂、烷基镁和镁的金属化试剂和任选取代的N-苄基-4-哌啶酮反应的步骤
其中R″′表示氢或O-C1-6-烷基，得到式III化合物
8.根据权利要求6-7中任一项的方法，其中R′是4-甲基和R″是氢。
9.根据权利要求6-8中任一项的方法，其中R″′是氢。
10.根据权利要求7-9中任一项的方法，其中的金属化试剂是正丁基锂。
11.根据权利要求6-10中任一项的方法，其中化合物II是
12.根据权利要求6-11中任一项的方法，其中所述盐是氢溴酸加成盐。
13.根据权利要求6的方法，其中化合物I是
或其酸加成盐，所述方法包括以下步骤：在低于0℃温度下，使下式化合物：
与正丁基锂反应，随后在介于约5℃和约-25℃之间的温度下，与N-苄基-4-哌啶酮和HCl反应，得到下式化合物
使该化合物进一步与氯代甲酸乙酯反应，得到下式化合物
使该化合物进一步与Et3SiH和三氟乙酸反应，随后与酸反应，除去N-哌啶保护基和任选得到想要的酸加成盐。
14.根据权利要求13的方法，其中L是Br。
15.根据权利要求13-14中任一项的方法，其中所述盐是氢溴酸加成盐和其中的N-保护基通过在乙酸中与氢溴酸反应而除去。
16.一种制备下式化合物
或其酸加成盐的方法，该方法包括以下步骤：使下式化合物
与氯甲酸乙酯反应，得到下式化合物
使该化合物进一步与Et3SiH和三氟乙酸反应，随后与酸反应，以除去N-哌啶保护基并任选得到所需的酸加成盐。
17.根据权利要求16的方法，其中所述盐是氢溴酸加成盐和其中的N-保护基通过在乙酸中与氢溴酸反应而除去。
18.根据权利要求14的方法，其中的化合物
在起始步骤中制备，其中4-甲基苯硫酚和2-碘溴代苯在碱性pH下，在升高的温度下，在钯源和膦二齿配位体的存在下反应。
19.根据式i)或ii)的化合物及其酸加成盐
其中R′和R″独立表示1、2或3个氢、卤素、C1-6-烷基或C2-6-亚烷基。
20.根据权利要求19的化合物，其选自
1-苄基-4-羟基-4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶；和
4-乙氧基羰基氧基-4-(2-对甲苯基硫基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯；
及其酸加成盐。
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