MX2010013952A - Proceso para la preparacion de compuestos inhibidores de rho-quinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a procesos de síntesis prácticos y de alto rendimiento para preparar compuestos de Fórmula general III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XII, XIV, y XV. Tales compuestos son útiles como productos finales o pueden ser usados como intermediarios y ser modificados adicionalmente para preparar otros productos deseados tales como compuestos inhibidores de rho-quinasa. La presente invención también está dirigida a ciertos novedosos compuestos y/o novedosas formas sólidas de ciertos compuestos.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE COMPUES INHIBIDORES DE RHO-QUINASA Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a la síntesis de ores de quinasa asociada a rho (ROCK), sales de estos, e intermediarios ión se ilustra por la síntesis de (R)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino) til)fenoxi)etanol, sales de éste, e intermediarios de éste.

Antecedentes de la Invención La familia rho de pequeñas proteínas de unión de GTP pueden s nte varios estímulos extracelulares tales como factores de crecimiento, mecánico y funcionan como un conmutador de señalización molecular ntre una forma unida a GDP inactiva y una forma unida a GTP activ respuestas celulares. La Rho-quinasa (ROCK) funciona como un me te debajo de Rho y existe como dos isoforma (ROCK 1 y ROCK menté expresadas. Las ROCKs son quinasas de serina/treonina qu n de una cantidad de sustratos que incluyen proteínas citoesqueléticas , moesin, intercambiador 1 de Na+-H+ (NHE1), LIM-quinasa y viment ctiles tales como la subunidad de unión de fosfatasa de cadena liger - - elación de tejido, inflamación, edema, agregación de plaquetas y rativos.

Un ejemplo muy bien documentado de la actividad de ROCK está en la sculo liso. En las células de músculo liso la ROCK media la sensibilizac ntracción del músculo liso. Agonistas (noradrenalina, acetilcolina, end unen a receptores acoplados de proteína G producen contracción al aum tración sistólica de Ca2+ como la sensibilidad al Ca2+ del aparato contrác lizador de Ca2+ de agentes de estrechamiento de músculo liso es at lación mediada por ROCK de MYPT-1, la subunidad reguladora de ligera de miosina (MLCP), la cual inhibe la actividad de MLCP qu lación mejorada de la cadena ligera de miosina y la contracción de músc 03101 A2, WO 2005/034866 A2).

Se sabe que muchos compuestos tienen actividad de inhibición de RO s compuestos pueden no ser fáciles de preparar y puede requerir procedi len su pureza enantiomérica. Existe la necesidad de procedimientos os para preparar compuestos inhibidores de ROCK de alta purez omérica.

Compendio de la Invención La presente invención está dirigida a procesos de síntesis práctico o químicamente para proveer un compuesto de Fórmula VIL Adició esto de Fórmula XVI puede ser hecho reaccionar con un compuesto de F sencia de un agente de reducción quiral para dar un compuesto de F o no es necesaria dicha resolución química debido a la naturaleza del co uede ser eliminado para dar un proceso que provee un compuesto de compuestos son útiles como productos finales o pueden ser u ediarios y ser modificados adicionalmente para preparar otros product emplo, tales compuestos son útiles como compuestos inhibidores de rh iles como intermediarios para la manufactura de compuesto inhibid a.

La presente invención también está dirigida a la sal ( ?)-2-(3-((3-(is o)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanol del ácido 2,5-dihidroxibenzoico; oquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l -ilo)metil)fenoxi)etanol del áci xibenzoico, en una forma sólida y cristalina; sal ( )-2-(3-((3-(is o)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanol del ácido ?,-tartárico; sal inolin-5-ilamino)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxy)etanol del ácido ¿-tartár sólida; solvato 2-propanol de la sal 3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l )-tert-buú\o del ácido dibenzoil-D-tartárico; solvato 2-propanol d inolin-5-ilamino)pirrolidin-l-carboxilato de (R)-tert-buti\o del ácido o, en una forma sólida y cristalina; ( ?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5 Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el espectrograma de Difracción de Polvo de Rayo a sal 3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l -carboxilato de oil- -tartárico, en una forma cristalina.

La Figura 2 muestra el espectrograma de Difracción de Polvo de Rayo a sal ( ?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido succínico, e ina.

La Figura 3 muestra el espectrograma de Difracción de Polvo de Rayo a sal (7?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina de ácido fumárico, e ina.

La Figura 4 muestra el espectrograma de Difracción de Polvo de Rayo el difosfato del benzoato de (7?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino) til)ferioxy)etilo, en una forma cristalina.

La Figura 5 muestra el espectrograma de Difracción de Polvo de Rayo la sal (R)-2-(3 -((3 -(isoquinolin-5 -ilamino)pirrolidin- 1 -ilo)metil)fenox 2,5-dihidroxibenzoico, en una forma cristalina.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas de la Invenció Definiciones Cuando estén presentes, a menos que se especifique de otro modo, l almente contienen más de un triple enlace, y opcional y adicionalmen más fracciones unidas por doble enlace.

"Alcoxi" se refiere al grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es de con anterioridad e incluye grupos alquilo opcionalmente sustituidos ta nieron anteriormente.

"Alquenoxi" se refiere al grupo alquenilo-O- en donde el grupo o como se hizo con anterioridad e incluye grupos alquenilo o idos también como se definieron anteriormente.

"Alquinoxi" se refiere al grupo alquinilo-O- en donde el grupo alquinil se hizo con anterioridad e incluye grupos alquinilo opcionalment n como se definieron anteriormente.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de des S de carbono de manera inclusiva y que tienen un único anillo (por ejem ies anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilo en fenilo, naftilo y similares.

"Arilalquilo" se refiere a grupos aril-alquilo- que tienen preferiblement átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquilo y desd s de carbono de manera inclusiva en la fracción arilo. Tales grupos ar lificados por el bencilo, fenetilo y similares.

"Arilalquenilo" se refiere a grupos aril-alquenilo- que tienen preferi lciclooctilo, y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como res.

"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de desde 4 hast bono inclusive, que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos co o menos un punto de insaturación interna, que pueden opcionalmente est 1 a 3 grupos alquilo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo apropiados i I0, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo y similares.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a grupos cicloalquil-alquilo que pre de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desd S de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalqu lificados por ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y similares.

"Cicloalquilalquenilo" se refiere a grupos cicloalquil-alquenilo que pre de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquenilo y desd s de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloal mplificados por ciclohexiletenilo y similares.

"Cicloalquilalquinilo" se refiere a grupos cicloalquil-alquinilo que pre de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y desd S de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloal mplificados por ciclopropiletinilo y similares.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monovalent "Heteroarilalquinilo" se refiere a grupos heteroaril-alquinilo que pre de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y de 6 ive en la fracción heteroarilo.

"Heterociclo" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un ies anillos condensados, desde 1 hasta 8 átomos de carbono inclusive y roátomos inclusive, seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno dent grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo (por ejemplo, pi drofurilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, obenzofurano o quinuclidinilo).

"Heterociclo-alquilo" se refiere a grupos heterociclo-alquilo iblemente de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo S inclusive en la fracción heterociclo. Tales grupos heterociclo lificados por morfolino-etilo, pirrolidinilmetilo, y similares.

"Heterociclo-alquenilo" se refiere a grupos heterociclo-alquenilo iblemente de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquenilo S inclusive en la fracción heterociclo.

"Heterociclo-alquinilo" se refiere a grupos heterociclo-alquinilo iblemente de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo s inclusive en la fracción heterociclo.

Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limit 3 amido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, aiquilsulfonilamino, amido sustituido, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, di alquilo, acilamino, amidino, amidoximo, hidroxamoilo, ureido, ureid arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquin olilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, hete arilalquenilo, heteroarilalquinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo, quilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido, ci dinilo, piperidinilo, morfolino, heterociclo, (heterociclo)oxi, y (heterocic teroátomos preferidos son oxígeno, nitrógeno y azufre. Se entiende q valencias abiertas en estos sustituyentes estos pueden ser sustituido ad upos alquilo, cicloalquilo. arilo, heteroarilo, y/o heterociclos, que en ías abiertas existen en el carbono estos pueden ser sustituidos adicio no y por sustituyentes unidos a oxígeno, nitrógeno o azufre, y en d ies de tales valencias abiertas, estos grupos pueden unirse para forma diante formación directa de un enlace o mediante formación de enlace tomo, preferiblemente oxígeno, nitrógeno o azufre. Se comprende ad s anteriores sustituciones pueden realizarse siempre y cuando el re eno con el sustituyente no introduzca inestabilidad inaceptable a las mo te invención, y que sea razonable químicamente.

El término "sustituyente que contiene heteroátomo" se refiere a susti yentes éstos pueden adicionalmente estar sustituidos con alquilo, cicloa arilo, y/o grupos heterociclo, que en donde estas valencias abiertas e o ellas pueden ser adicionalmente sustituidas por halógeno y por a oxígeno-, nitrógeno-, o azufre-, y en donde existe una multiplici ías abiertas, estos grupos se pueden unir para formar un anillo, ya sea p de un enlace o por la formación de enlaces a un nuevo heteroátomo, pre o, nitrógeno, o azufre. Además se deberá entender que las anteriores n hacerse siempre que el reemplazo del hidrógeno con el sustituyente n ilidad inaceptable a las moléculas de la presente invención, y que sea d amente razonable.

"Enantiómeros" son estereoisómeros que son imágenes de espejo un ueden superponer.

"Diaestereómeros" son estereoisómeros (isómeros de constitución idén n en la arquitectura tridimensional), los cuales no ostentan una relación entre ellos.

Un "compuesto quiral" es un compuesto que no se puede superpo n de espejo.

"Agentes de resolución quiral" son bases quirales o ácidos quirales ecidos que pueden reaccionar con una base o un ácido racémico o ecido enantioméricamente para forma pares de sales diastereomérica xibenzoico, naftoico, oxálico, succínico, maleico, fumárico, málico, adí o, salicílico, metanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, tol sulfónico, camforsulfónico, y etanosulfónico. Las sales de adici éuticamente aceptables pueden formarse con contraiónes de metal u en, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos tales como sodio o tales alcalinotérreos tales como magnesio o calcio; y sales de amonio o, esto es, N¾+ (en donde X es CM).

Los "tautómeros" son compuestos que pueden existir en una o iñadas formas tautoméricas, las cuales pueden interconvertirse por ión de uno o más átomos de hidrógeno en el compuesto acompañad en la posición de enlaces dobles adyacentes. Estas formas tautoméri río unas con otras, y la posición de este equilibrio dependerá de la nátu tado físico del compuesto. Se entenderá que en donde son posibles iéricas, la presente invención se refiere a todas las posibles formas tauto Los "solvatos" son complejos de adición en los cuales un compuesto co-disolvente farmacéuticamente aceptable en alguna proporción entes incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, 1 -propanol, nol, isobutanol, tert-butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, ace o, tolueno, xileno(s), etilenglicol, diclorometano, 1,2-diclor rmamida, ?,?-dimetilformamida, N-metilacetamida, piridina, dioxan (Paso 1) hacer reaccionar una cetona heterocíclica (Fórmula I), una 5- (Fórmula II), un ácido con pKa < 5 (preferiblemente con pKa de 0-2), c or para formar un compuesto de Fórmula III; (Paso 2) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un agente acídico para formar una sal diastereomérica (Fórmula IV); (Paso 3) hacer reaccionar la sal diastereomérica con una solución acuos el agente de resolución quiral acídico y obtener una base libre del co la IV y hacer reaccionar la base libre del compuesto de Fórmula IV bajo protección para formar un compuesto de Fórmula V; y (Paso 4) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula V con un c la VI para formar un compuesto de Fórmula VII.

Esquema 1 Fórmula I Fórmula II Fórmula III 2 Agente de Resolución Preparación del compuesto de Fórmula III a partir de compuestos de Fo II ÍPaso 1) La presente invención está dirigida a un proceso para preparar un c la III haciendo reaccionar una mezcla de un compuesto de Fórmula I y u mula II con un agente reductor y un ácido con p a < 5 (preferiblemente Fórmula de Pg es un grupo de protección en el átomo de nitrógeno del anillo de protección de N incluyen, pero no se limitan a, alilo, benci bencilo (PBM), 2,4-dimetoxibencilo, acetilo, cloroacetilo, di oacetilo, trifluoroacetilo, formilo, metilcarbamoilo, etilcarba ilmetilcarbamoilo (Fmoc), 2,2,2-tricloroetilcarbamoilo ( ilsililetilcarbamoilo (Teoc), alilcarbamoilo (Alloc), ¿-butilcarbam carbamoilo (Cbz), y -metoxibencilcarbamoilo; los grupos de prote dos son bencilo (Bn), í-butilcarbamoilo (Boc), y bencilcarbamoilo (Cbz) ó 2; ente sobre la base de los equivalentes molares del compuesto de F iblemente es de 1-0-5.0 equivalentes molares, más preferiblem lentes molares. Los ácidos típicos son ácidos inorgánicos y orgánicos idos preferidos son ácidos inorgánicos y orgánicos no acuosos con un que más se prefieren son ácidos inorgánicos y orgánicos no acuosos. Co y 2, tales como el ácido trifluoroacético y el ácido dicloroacético. La está basada típicamente en los equivalentes molares del compuesto de eferiblemente de 1.0-20 equivalentes molares, más preferiblem lentes molares si se usa un ácido con un p a de entre 0 y 2. Si bien prepararse en varios disolventes orgánicos excepto por cetonas y al entes preferidos son tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dicloro etano, éter dietilo, éter metil terr-butilo, acetato de etilo, acetato d o, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), acetoni o acético. Los disolventes que más se prefieren son tetrahidrofura drofurano, y 1,2-dicloroetano.

Preparación de la Mezcla B: Se cargaron en un recipiente de reacci or y un sistema disolvente adecuado. El orden de la adición puede iencia, o mediante otras cuestiones de proceso familiares para un t a de los procesos. Los agentes reductores apropiados incluyen pero no oranos, y complejos de alquilborano, borohidruro de litio, borohidru drofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, éter dietilo, éter metil tert-b o, acetato de isopropilo, tolueno, anisol, dimetilformamida (DMF), dim C), acetonitrilo (ACN), y ácido acético. Los disolventes que más se drofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, y 1,2-dicloroetano.

Cualquier mezcla puede ser agregada a la otra, sin embargo se pre a A sea entonces agregada a la Mezcla B. Preferiblemente la form esto de Fórmula III es hecha entre -20 a 50 °C. El rango de temperatur ás se prefiere está entre 15 y 40 °C. La reacción puede ser monitorea , GC o TLC. Dependiendo de los disolventes de arranque y la te n generalmente se completa en 1-12 horas. La reacción puede ser mitig ión de una solución básica acuosa. Estas bases incluyen, pero no se limi nicas tales como carbonato de potasio, litio y sodio; bicarbonato de po e hidróxido de potasio, litio y sodio. Se prefiere una solución acuosa de o potasio. El pH de la reacción mitigada resultante está preferiblemente capa orgánica es preferiblemente lavada con más solución base acuos El lavado es realizado preferiblemente manteniendo una temperatura de cionalmente, la reacción puede ser adicionalmente apagada diluyéndol ente; con acetato de isopropilo, tolueno, o metil tert-buúl éter siend e. El compuesto de Fórmula III es aislado, preferiblemente mediante ugación de la fase orgánica. El producto es preferiblemente secado Preparación del compuesto de Fórmula IV a partir del compuesto de Fo (Paso 2) La presente invención está dirigida a un proceso para la preparació eomérica (Fórmula IV) mediante la reacción de un compuesto de Fórm de resolución quiral acídico o un grupo de agentes de resolución quiral Agente dé Resolución Quiral Acídi Fórmula III Fórmula IV de Pg, Ri-R-6, ni y ¾ are son los mismos que se describieron anteriorme El paso de resolución quiral es una de las invenciones claves de esta l, diferentes enantiómeros típicamente tienen diferentes actividades que diferentes enantiómeros podrían tener diferentes actividades b ante controlar la pureza quiral del compuesto final. La presente inve s que pueden hacer un compuesto final del enantiómero (R)- o (S a.

Los inventores han descubierto inesperadamente una diferencia de solu dibenzoiltartárico, enantiómero (R)~ o (5)- de ácido di-p-toluoiltartárico, (S)- de ácido camfor-10-sulfónico, y enantiómero (R)- o (£)- de ácido ómero (R)- o (S)- del ácido dibenzoiltartárico es el que se prefiere. El n puede ser según la conveniencia, o mediante otras cuestiones de proce n técnico en la química de los procesos. Los disolventes apropiados incl itan a, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, furano, dimetil é dietil éter de etiien glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de di n glicol, anisol, agua, metanol, etanol, etiien glicol, 1 -propanol, 2-ietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol de isobutilo, alcohol t-butilo, 2 n glicol, 1 -, 2-, o 3-pentanol, alcohol neo-pentilo, alcohol t-pentilo, éter tiien glicol, éter monoetilo de dietilen glicol, ciclohexanol, alcohol de b í, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1 ,3-di dro-2(l H)-pirimidinona (DMPU), 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona irrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, , dimetilsulfóxido, propionitrilo, acetona, N,N-dimetilpropio etilfosforamida. Los disolventes preferidos son disolventes alcohólicos olventes alcohólicos con 0-25% de agua. Los agentes de resolución q incluyen, pero no se limitan a, ambos enantiómeros de ácido málico, ác aspártico, ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico, ácido glutámico, orniti arginina, ácido N-acetilglutámico, ácido quínico, N-acetilmetio ómeros del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido camfor-10-sul luoiltartárico, ácido mandélico, ácido 3-bromocamfor-8-sulfónico, N-ac málico. Los agentes de resolución quiral acídicos más preferidos ómeros del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, acidó camfor-10-sul luoiltartárico y ácido mandélico. La cantidad de(los) agente(s) de reso o(s) está típicamente basada en los equivalentes molares del compuesto es preferiblemente 0.50-1.20 equivalentes molares, más preferibleme lentes molares. La cantidad de disolvente es preferiblemente 10-40 vec so del compuesto de Fórmula III. La disolución del sólido puede ser fác La cristalización típicamente es facilitada por enfriamiento. El c la IV es aislado, preferiblemente mediante filtración o centrifug sión. Los productos crudos de la resolución de la Fórmula IV oméricamente enriquecidos adicionalmente mediante recristalización.

Recristalización: Se cargaron a un recipiente de reacción un compue la IV (por ejemplo, sal 3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-carboxilat del ácido dibenzoil- -tartárico) y un sistema disolvente adecuado. El n puede ser según la conveniencia, o mediante otras cuestiones de proce n técnico en la química de los procesos. Los disolventes apropiados inclu itan a, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, dimetil ét dietil éter de etilen glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de di lido puede ser facilitada por el calor. La cristalización es facilitada por e ducto de un compuesto de Fórmula IV es aislado, preferiblemente media trifugación de la suspensión. El producto es preferiblemente seca blemente a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 °C, hasta un peso Preparación del compuesto de Fórmula V a partir del compuesto de Fór (Paso 3) La presente invención está dirigida a un proceso para la prepar esto de Fórmula V mediante (a) la reacción del compuesto de Fórmula n acuosa básica para eliminar el agente de resolución quiral acídico para bre del compuesto de Fórmula IV, y (b) hacer reaccionar la base libre d mula IV bajo condiciones de desprotección apropiadas a la elección ción para eliminar el grupo de protección; Agente de Resolución Quiral Acíd Fórmula IV Fórmula V de Pg, RI -RÓ, ni y are son los mismos que se describieron anteriorme nte de resolución quiral acídico (por ejemplo, ácido dibenzoil-D-tart incluyen, pero no se limitan a bases inorgánicas tales como carbonato de o; e hidróxido de potasio, litio y sodio. Se prefiere una solución acuosa asio o sodio.

Preparación del Compuesto de Fórmula V: Se produce un compuesto d jemplo, (7?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5 -amina) haciendo reacciona base libre del compuesto de Fórmula IV (por ejemplo, 3-(is o)pirrolidina-l-carboxilato de (R)-tert-buti\o) procedente del p ente bajo condiciones de desprotección apropiadas para el grupo de d o. Por ejemplo, cuando Pg es /-butilcarbamoilo (Boc), el grupo de d ser eliminado mediante tratamiento con un ácido. Los ácidos adecua ores de protones o aceptadores de pares de electrones (ácidos de ores de protones adecuados son ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos cu oximadamente o menos de 2. Los ácidos orgánicos adecuados inclu osulfónico, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido benzenosulfónic sulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen al ácido clorhí ídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfóric wis adecuados incluyen trifluoruro de boro, tricloruro de boro, clor o de estaño, tricloruro de aluminio y bromoborano de dimetilo. Un ácido o clorhídrico. La cantidad del ácido está típicamente basada en los rmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, se aisló, pre nte filtración o centrifugación de la suspensión. El producto es pre al vacío preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30 a 60 onstante.

En otro ejemplo, cuando Pg es bencilo (Bn) o bencilcarbamoil tección puede ser lograda bajo condiciones de hidrogenólisis.

Los procedimientos para eliminar los grupos de protección se cono as personas capacitadas en la técnica, y aquí puede aplicarse imientos adecuados.

Preparación del compuesto de Fórmula VII a partir de compuestos de F y de Fórmula VI (Paso 4) La presente invención está dirigida a un proceso para la prepar esto de Fórmula VII mediante el acoplamiento de un compuesto de Fo puesto de Fórmula VI, por ejemplo, a través de alquilación o aminación Fórmula V Fórmula VI Fórmula VII Aminación Reductora Preparación de la Mezcla C: Se cargaron en un recipiente un c la V (por ejemplo, (7?)-N-(Pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5 -amina), un c la VI, y un sistema disolvente adecuado. El orden de la adición puede mencia, o mediante otras cuestiones de proceso familiares para un t a de los procesos. La cantidad del compuesto de Fórmula VI está típica equivalentes molares del compuesto de Fórmula V, y es preferible lentes molares, más preferiblemente 1.0-1.1 equivalentes molares. Si bi de prepararse en varios disolventes orgánicos excepto por cetonas y a entes preferidos son tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dicloro etano, éter dietilo, éter metil te -butilo, acetato de etilo, acetato d 0, anisol, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), acetoni solventes que más se prefieren son tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrof etano.

Preparación de la Mezcla D: Se cargaron en un recipiente de reacción ión y un sistema disolvente adecuado. El orden de la adición puede iencia, o mediante otras cuestiones de proceso familiares para un t a de los procesos. Los agentes reductores apropiados incluyen pero no oranos, y complejos de alquilborano, borohidruro de litio, borohidru oxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, trietilborohidru o, acetato de isopropilo, tolueno, anisol, dimetilformamida (DMF), dim C), acetonitrilo (ACN). Los disolventes que más se prefieren son tetrahi tetrahidrofurano, y 1 ,2-dicloroetano.

Cualquier mezcla puede ser agregada a la otra, sin embargo se pre a C sea entonces agregada a la Mezcla D. La formación de un compu e Fórmula VII es preferiblemente hecha entre -20 y 50 °C. El rango de ás se prefiere está entre 15 y 35 °C. La reacción puede ser monitorea . Dependiendo de los disolventes de arranque y la temperatura, lmente se completa en 1-12 horas. La reacción puede ser mitigada n de una solución base acuosa. Estas bases incluyen, pero no se limi nicas tales como carbonato de potasio, litio y sodio, y bicarbonato de p e hidróxido de potasio, litio y sodio. Se prefiere una solución acuosa de o potasio. El pH de la reacción mitigada resultante está preferiblemente disolvente de la reacción es miscible con agua, puede agregarse u ible orgánico, tal como metil tert-buti\ éter, para extraer el producto de una base libre. La mitigación es preferiblemente llevada a cabo a nte (por ejemplo, 20 a 30 °C). La capa orgánica es preferiblemente lava ducto de un compuesto de Fórmula VII, o una sal farmacéuticamente s aislado, preferiblemente mediante filtración o centrifugación de la su to es preferiblemente secado al vacío preferiblemente a una tempe ente basada en los equivalentes molares del compuesto de Fórm iblemente 1.0-2.0 equivalentes molares, más preferiblemente 1.2- 1.5 s. Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánica o de potasio y sodio; carbonato de cesio, potasio, litio y sodio; e hidróxid sodio; y bases orgánicas tales como trialquilaminas. La cantidad de ente basada en los equivalentes molares del compuesto de Fórm iblemente 1.0-5.0 equivalentes molares, más preferiblemente 1.5-2.0 s. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico iner drofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetil éter de etilen e etilen glicol, dimetil éter de dietilen glicol, dietil éter de dietilen ropilo de trietilen glicol, anisol, acetonitrilo (ACN), dimetilforma lacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilsulfó lpropionamida, y hexametilfosforamida. Los disolventes pre drofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo (ACN), dim lformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), y N-metilpirrolidinona. solvente está preferiblemente 4-20 veces en exceso del peso del c la V. La formación del compuesto de Fórmula VII es llevada a cabo ent emperatura de reacción preferida es 20 a 40 °C. La reacción es pre reada mediante HPLC. La reacción es preferiblemente enfriada a nte (por ejemplo, 20 a 30 °C) y se diluye con un disolvente orgánico iner El orden de los pasos ilustrados en el Esquema 1 puede ser cambia en el Esquema 2, alternativamente, un compuesto de Fórmula VII com ica o parcialmente enriquecida enantioméricamente (Fórmula X) puede s o a través de una secuencia de una aminación reductora (paso 1 ), desprot acoplamiento con un compuesto de Fórmula VI (paso 3). La mezcla lmente enriquecida enantioméricamente (Fórmula IX) es entonces iones de resolución quiral para formar las sales diastereoméricas (Fórm química deseada (paso 4). El compuesto de Fórmula VII oméricamente puede ser preparado mediante la remoción del agente d o mediante lavado con una solución básica acuosa (paso 5).

Paso 2 mula II utilizando condiciones de aminación reductora (paso 1). La mez ialmente enriquecida enantioméricamente (Fórmula VIII) es entonces iones de resolución quiral para formar las sales diastereoméricas (Fórm química deseada (paso 2). El compuesto de Fórmula VII oméricamente puede ser preparado mediante la remoción del agente d o mediante lavado con una solución básica acuosa (paso 3).

Esquema 3 Fórmula XI Fórmula II Fórmula IX Agente de Resolución Quiral Ací Fórmula VII Fórmula X de RI-RÓ, Pg, A, X, Q y Q-L son los mismos que se describieron anterio condición de que cuando ni es 2, ¾ es 1 ; y o ni es 3. ¾ es 2, El Esquema 4 describe un proceso para la preparación de compuestos los cuales el heterociclo que contiene N es simétrico. Un compuesto de ser preparado a través de una secuencia de una aminación reducto tección (paso 2), y acoplamiento con un compuesto de Fórmula ativamente, un compuesto de Fórmula XII también puede ser preparad acción de aminación reductora a partir de un compuesto de Fórmul esto de Fórmula II.

Esquema 4 Fórmula XIII Fórmula It Fórmula XIV Paso 2 Desprotec El Esquema 5 provee un ejemplo específico del Esquema 1 , para la pr (3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanol o su sa rógeno, ácido Z-tartárico, y ácido 2,5-dihidroxibenzoico.

Esquema 5 Paso l NHj tetra idrofurano 3W4 H acetato e isopropilo cloruro de hidrógeno en HA¡ ß cloruro de hidrógeno, ácido 2,5 acetato de isopropilo ácido L-tartárico itadas en la técnica de la síntesis orgánica será clara la necesidad de tal ción así como también las condiciones necesarias para eliminar tales gru Nuevos Compuestos La presente invención provee la sal (i?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino til)fenoxi)etanol del ácido 2.5-dihidroxibenzoico, preferiblemente co ino (un compuesto de Fórmula VII).

La presente invención también provee la sal ( 2)-2-(3-((3-(i o)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanol del ácido Z-tartárico, preferibleme (un compuesto de Fórmula VII).

La presente invención también provee solvato de 2-propanol d inolin-5-ilamino)pirrolidina-l-carboxilato de (R)-tert-buti\o del ácido co, referiblemente como un sólido cristalino un com uesto de Fórmula La presente invención también provee la sal (i?)-N-(pirrolidin-3-ilo)i del ácido succínico, preferiblemente como un sólido cristalino (un c la V).

La presente invención también provee la sal (i?)-N-(pirrolidin-3-ilo)i del ácido fumárico, preferiblemente como un sólido cristalino (un c la V).

La presente invención también provee la sal (J/?)-N-(pirrolidin-3-ilo)i del ácido carbónico, preferiblemente como un sólido cristalino (un c la V).

H2C03 La presente invención también provee benzoato de 2-(3-formi iblemente como un sólido cristalino (un compuesto de Fórmula VI); l mpuesto se ilustra en el Ejemplo 13.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes eje ser interpretados como limitantes de la invención en su alcance a los pr ficos descritos en ellos.

Ejemplos Ejemplo 1. Preparación de 3-(isoquinoIin-5-ilamino)pirrolidin-l- de tert-butilo (Esquema 5, Paso 1) Se cargó un frasco de 5 L (Frasco A) equipado con un agitador mecán atura interna y embudo de adición, con 5-aminoisoquinolina (300 g, 2. tetrahidrofurano. Se agregó lentamente ácido trifluoroacético (543 m ras se mantenía una temperatura interna de < 32 °C. Se agregó l-Boc-3- g, 2.50 mol) y la mezcla se agitó durante 10-30 minutos. Se lavó con ), y se secó en un horno al vacío a -60 °C. Se aislaron aproximadament inolin-5-ilamino)pirrolidín-l-carboxilato de terí-butilo como un sóli iento).

R (DMSO-d6, 300 MHz, 60 °C) d 9.12 (d, 1H. J = 0.9 Hz), 8.40 (d, 1H dt, 1H, J = 0.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 (dt, 1H, J - 0.9 Hz), d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 10.9, 6.4 Hz), 3.30 4.7 Hz), 3.49 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.41 (s, TlVlR (DMSO-d6, 75 MHz, 60°C) d 151.78, 141.05, 1 14.79, 125.56, 14 6, 1 14.59, 128.91, 51.77, 50.57, 43.88, 30.10, 153.38, 77.96, 27.94.

Ejemplo 2. Preparación de la sal 3-(isoquinolin-5-ilamino)pirroli carboxilato de (R)-tert-butilo del ácido dibenzoil-D-ta (Esquema 5, Paso 2) Formación de la Sal: A un frasco de 5L equipado con sonda de temper anto de calentamiento y un agitador mecánico se agregaron 3-(i o)pirrolidin-l -carboxilato de terí-butilo (250 g, 0.798 mol, del Ejemplo ol. La mezcla se agitó y calentó a 42 °C para formar una solución hom ón agitada se agregó ácido dibenzoil-D-tartárico (£>-DBTA) (242.9 g, 0 orción y otros 0.9 L de 2-propanol. La mezcla se agitó a 40 °C durant ormar una solución. La mezcla se agitó a 40 °C para formar una lech llo. La lechada se enfrió a 30 °C. La sus ensión se filtró, se lavó con 2 ó con 3 ? 300 mL de 2-propanol y se secó en un horno al vacío a ieron aproximadamente 345.6 g de producto de la sal 3-(i o)pirrolidin-l-carboxilato de (R)-tert-b ti\o del ácido dibenzoil-£>-tartár de color amarillo (98% ee, 69% de rendimiento).

R (DMSO-d6, 300 MHz, 25°C) d 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 6.0 .01 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31 ( ), 6.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.85 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); íMR (DMSO-d6, 75 MHz, 60°C) d 166.99, 164.53, 153.46, 151.66, 14 3, 129.15, 128.96, 128.67, 128.62, 128.07, 125.70, 1 15.05, 1 14.74, 1 , 51.91 , 50.64, 43.95, 30.13, 28.00.

El espectrograma de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) p inolin-5-ilamino)pirrolidin-l -carboxilato de (R)-tert-buti\o del ácido co se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 3. Preparación de solución de ( ?)-N-(pirrolidin-3-iIo)iso amina (Esquema 5, Paso 3) A un frasco de 5 L equipado con un agitador mecánico y una sonda d a se agregaron la sal 3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-carboxilato del ácido dibenzoil- -tartárico (180 g, 0.27 mol, procedente del Ejemp Ejemplo 4. Preparación de un sólido de (i?)-N-(pirrolidin-3-ilo)is amina (Esquema 5, Paso 3) A un frasco de 5 L equipado con un agitador mecánico y una sonda d a se agregaron la sal 3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l -carboxilato del ácido dibenzoil-D-tartárico (150 g, 0.22 mol, procedente del Ejempl etato de isopropilo. La suspensión se agitó mientras se agregaban ido de sodio 1N manteniendo una temperatura de reacción interna por . La agitación se continuó hasta que se obtuvo una solución de dos f a se retiró y la capa orgánica remanente se lavó con hidróxido de sodio a (300 mL). Se agregó HCL 5N (180 mL) y la reacción se agitó hasta q inolin-5-ilamino)pirrolidin-l-carboxilato de se consu se separaron. El pH de la capa acuosa se ajustó a >12 con 225 mL de 5N. La mezcla turbia se extrajo con dos porciones de diclorometano (2 solución se dejo añejar durante 3 días para su cristalización. Se lidin-3-ilo)isoquinolin- -amina mediante filtración como un sólido crista (700 mg).

R (CD3OD, 300 MHz, 25°C) 69.10 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8. z), 7.54 (dd, 1H, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.91 (d, 1 H, m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.30 (m, 1H); JMR (CD3OD, 75 MHz, 25°C) 5151.96, 141.84, 140.50, 129.84, 12 ), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.49-2.36 (m, 1 ).

MR (CD3OD, 75 MHz) d 178.22, 151.89, 141.92, 140.44, 129.84, 12 , 1 15.52, 108.91, 52.35, 50.03, 44.12, 31.53, 30.37.

El espectrograma de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) p -(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido succínico se muestra en l Ejemplo 6. Preparación de la sal (jR)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinol del ácido fumárico (Esquema 5, Paso 3) A la solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina en pilo (5.0 mL, 65 mg/mL por HPLC, del Ejemplo 3) se agregaron 6.1 ico 0.25M en etanol. La mezcla se agitó hasta que se formó una sión se filtró, se lavó con etanol, y se secó en un horno al vacío a 60 °C. )-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido fumárico como un só lo (440 mg, 84% de rendimiento).

R (CD3OD, 300 MHz) d 9.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d .54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, .49-4.40 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.53-2.39 ( m, 1H).

MR (CD3OD, 75 MHz) d 170.31, 151.89, 141.86, 140.40, 135.05, 12 ución se tornó de color amarillo claro y se comenzó a forma un sólido. os, se retiró la fuente de CO2 y la lechada se agitó durante 2 horas. La s y lavó con 10 mL de acetato de isopropilo. La sal (i?)-N-( irroiidin-3-ilo na del ácido carbónico se aisló como un sólido (1.2 g).

R (CD3OD, 300 MHz, 50°C) d 9.02 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H)5 z, 1H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d9 J = .15 (m, 1H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 1H), MR (DMSO-d6, 75 MHz, 60°C) d 152.73, 143.28, 141.91 , 129.91 , 12 , 1 15.21 , 107.98, 53.71 , 52.38, 45.36, 32.38.

Ejemplo 8. Preparación de difosfato del benzoato de ( ?)-2-(3-((3- (isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)et (Esquema 5, Paso 4) A un frasco de 500 mL, fondo redondeado con una barra de agitación ron (i?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina (solución/lechada en idrofurano, 6.0 g, 28.2 mmol, del Ejemplo 3) y benzoato de 2-(3-form g, 29.61 mmol, del Ejemplo 13). La mezcla se agitó a 40 a 50 °C ato de 2-(3-formilfenoxi)etilo se disolvió. A un frasco de 500 mL, d redondeado y equipado con una sonda de temperatura interna, u amiento y un agitador mecánico se agregaron triacetoxiborohidruro de s ato de (7?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)piiTolidin-l-ilo)meti órmente la mezcla se enfrió a 23 a 27 °C durante toda la noche par a de color amarillo. El sólido se aisló mediante filtración y se lavó co nales de EtOH/agua (7:3, v/v). El sólido se secó con aire durant iormente se secó en un horno al vació durante toda la noche. S madamente 1 1.1 g de difosfato de benzoato de (.fl)-2-(3-((3-(i o)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etilo (16.7 mmol, 56% de rendimiento). R (DMSO-d6, 300 MHz, 25°C) d 9.12 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 6.0 .95 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.70 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.33 ( ), 3.94 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, JH), 2.89 (m, I .00 (m, 1H); MR (DMSO-d6, 75 MHz, 25°C) d 165.73, 158.41, 151.98, 142.04, 14 , 129.94, 129.51 , 129.23, 129.09, 128.80, 128.31, 125.93, 122.76, 1 1 , 1 15.30, 107.63, 65.90, 63.36, 57.38, 57.38, 51.87, 50.89, 29.89.

El espectrograma de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) para el ato de (i?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-ilo)metil)fen ra en la Figura 4.

Ejemplo 9. Preparación de benzoato de (/f)-2-(3-((3-(isoquinoIin- inolin-5-ilamino)piiTolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etilo cómo un aceite (2.5 iento).

R (CDCI3, 300 MHz, 25°C) d 9.14 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.0 m, 2H), 7.42 (m, 3H)} 7.26 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.69 (d, .67 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.74 m, 2H), 1.82 (m, 1H).

Ejemplo 10. Preparación de la sal cloruro ácido de (!?)-2-(3-((3-(is ilamino)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanoI (Esquema A un frasco de 2 L equipado con una sonda de temperatura interna ico se agregaron 50 g de difosfato de benzoato de (i?)-2-(3-((3-(i o)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etilo (del Ejemplo 8), 300 mL de tetrah L de hidróxido de sodio 2N. La mezcla resultante se calentó a 38-42 °C te 24 horas. A la desaparición del material de arranque se eliminó el tetr nte destilación al vacío. A la mezcla resultante se agregaron 860 mL pilo. Después de agitación durante 20 minutos, se dejo que la mezcla se cuosa del fondo se retiró. La fase orgánica posteriormente se lavó con a La capa del acetato de isopropilo resultante se secó azeotrópicame ción. A la solución remanente se le agregaron lentamente 75.6 mL de o de isopropilo. El sólido resultante fue entonces recolectado mediante MR (CD3OD, 75 MHz, 25°C) d 161.11, 152.00, 143.24, 139.33, 13 4, 130.62, 128.87, 123.90, 118.51, 1 18.09, 1 17.65, 117.50, 1 1 1.42, , 59.43, 53.99, 52.75, 31.40.

Ejemplo 11. Preparación de la sal (i?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilam pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanol del ácido 2,5- dihidroxibenzoico (Esquema 5, Paso 5) A un frasco de 500 mL equipado con una sonda de temperatura or mecánico se agregaron 50 g de difosfato de benzoato de (i?)-2-(3-((3- ino)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etilo (del Ejemplo 8), 72 mL de tetra de hidróxido de sodio 2N. La mezcla resultante se calentó a 38-42 °C te 24 horas. A la desaparición del material de arranque se eliminó el tetr nte evaporación rotatoria. La mezcla resultante se extrajo con 200 mi pilo y se lavó con agua (2 x 135 mL). La capa orgánica se concentró y zeotrópicamente mediante evaporación rotatoria repetida con acetato d aisló producto crudo de (7?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino til)fenoxi)etanol como un sólido espumoso (6.5g, 99% de rendimiento). (3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-ilo)metil)fenoxi)etanol (2.0 g 5 mL de una solución 0.1 M de ácido 2,5-dihidroxibenzoico en etanol. ó suavemente a -50 °C con agitación para dar una solución. La solució C y la lechada se agitó durante 2 horas y el sólido se aisló mediante MR (CD3OD, 75 MHz) d 174.59, 159.80, 154.56, 151.87, 148.82, 14 0, 130.13, 129.81, 128.51 , 127.17, 122.42, 120.86, 1 18.04, 1 16.69, 1 1 , 1 15.73, 1 15.34, 108.99, 69.48, 60.39, 58.84, 58.47, 52.59, 51.60, 30.39 El espectrograma de Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) para la oquinolin-5-ilamino)pirrolidin- 1 -ilo)metil)fenoxi)etanol del ác oxibenzoico se muestra en la Figura 5.

Ejemplo 12. Preparación de la sal (/?)-2-(3-((3-(isoquinoUn-5-ilami pirrolid¡n-l-ilo)nietil)fenoxi)etanoI del ácido L-tartár (Esquema 5, Paso 5) (i?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilami mmol, del Ejemplo 1 1) se disolvió en 11 mL de etanol. La solución se a cionaban 27.5 mL de solución 0.1M de ácido ¿-tartárico en etanol. la suspensión resultante se filtró, se lavó con etanol, y se secó bajo n aproximadamente 1.1 g de la sal (i?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino til)fenoxi)etanol del ácido L-tartárico como un sólido de color amari iento).

R (CD3OD, 300 MHz) d 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.02 (d .52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 ), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.51-4.42 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.06-3.99 ( m, 2H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.70-2 gua (1.5 L). La mezcla se agitó hasta que el carbonato de potasio residu etamente. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con nal de agua (1.5 L). Se agregó acetato de isopropilo adicional iormente se eliminó por destilación para dejar un volumen final de ~1 ca seca de 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído.

La solución resultante de 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído se enfrió ron trietilamina (204 mL. 1.46 mol) y anhídrido benzoico (139 g, 0. ón se agitó a 75 a 85 °C hasta menos del 0.5% del 3-(2-hidroxietoxi) ente (puede agregarse anhídrido benzoico adicional para hacer avanza su terminación). La reacción se enfrió a 20-40 °C. Se adicionó agua r la reacción. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con ácid CL 1N) y agua (1.0 L). La solución orgánica resultante se concentró en final de 200 mL. La solución se enfrió entonces a 0 - 10 °C, y se agre es de siembra para inducir la cristalización. Posteriormente se adicionó entamente y la mezcla se agitó a 0-5 °C durante 1 hora. El sólido r o mediante filtración y se lavó con 100 mL de 1 : 1 acetato de isopropilo ue entonces secada al vacío durante 3 horas para dar aproximadamente dimiento) de benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo como un sólido de colo R (CD3OD, 300 MHz, 25 °C) d 9.94 (s, IH), 8.01 (m, 2H), 7.59 (m, 1 .51 (m, IH), 7.49 (m, IH), 7.47 (m, IH), 7.30 (m, IH), 4.68 (m, IH), 4.4

Claims (1)

1. Reivindicaciones 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula ende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula I, un compuesto d do que tiene una pKa <5, con un agente de reducción para formar un c la III, la I Fórmula II Fórmula I de Pg es un grupo de protección; 6 2; , 2 0 3; . condición de que cuando ni es 2, ¾ es 2 o 3; y , Ra, R4, Rs, y Re son de manera independiente hidrógeno, halo, alquil ilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, hidroxilo, alcoxi, oxi; (c) hacer reaccionar la sal diastereomérica con una solución acuos ar el agente de resolución quiral acídico y posteriormente eliminar ción bajo condiciones de desprotección para forma un compuesto de Fór Fórmula V (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula V con un compuest a formar un compuesto de Fórmula VII; de Ri-R2, ni y ¾ son lo mismo que lo que se describió anteriormente; entilo, ciclohexilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ido, cicloalquiloxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, ociclo)oxi, y (heterociclo)alquilo; C¾-, -(¾(¾-, o está ausente; y HO, cloro, bromo, iodo, u O-SO2-R7; en donde R7 es metilo, etilo, , o 7-nitrofenilo. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dic ción quiral acídico es enantiómero (R)- o (S)- de ácido tartárico, enanti e ácido dibenzoiltartárico, enantiómero (R)- o (S)- de ácido di-p-tol ómero (R)- o (5)- de ácido camfor-10-sulfónico, y enantiómero (R)- o lico. 3. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula ende los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula I y un compuesto d agente de reducción para formar un compuesto de Fórmula III, la I Fórmula II Fórmula VIII (c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIII con un c la VI para forma un compuesto de Fórmula IX; Fórmula VI Fórmula IX de Ri-Ré, ni y ¾ son lo mismo que lo que se describió anteriormente; rilo o heteroarilo; e 0 a 5 sustituyentes en A y se seleccionan del grupo que consiste en: metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, trifluorometoxi, haloalcoxi, ' CH2-, -CH2CH2-, o está ausente; y HO, cloro, bromo, iodo, u O-SO2-R7; en donde R7 es metilo, etilo, , o -nitrofenilo. (d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IX con un agente acídico para formar una sal disatereomérica ilustrada por la Fórmula X; Agente de Resolución Quiral Acídico Fórmula X hacer reaccionar la sal diastereomérica con una solución acuos agente de resolución quiral acídico para forma un compuesto de Fó Fórmula VII de ni es 1 ó 2; , 2 0 3; condición de que cuando ni es 2, ¾ es 2 o 3; y , R3 , R4, R5, y RÓ son de manera independiente hidrógeno, halo, alquil ilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, hidroxilo, alcoxi, oxi; rilo o heteroarilo; e 0 a 5 sustituyentes en A y se seleccionan del grupo que consiste en: metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, trifluorometoxi, haloalcoxi, , iodo, metilo, etilo, propilo, butilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqui rometilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tio, alquiltio, ac carbonilo, carboxamido, carboxamido sustituido, alquilsulfonilo, al (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula IX con un agente acídico para formar una sal diastereomérica ilustrada como la Fórmula Agente de Resolución Quiral Acíd Fórmula X (c) hacer reaccionar la sal diastereomérica con una solución acuos ar el agente de resolución quiral acídico del compuesto de Fórmula X p esto de Fórmula VII; Fórmula VII 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dic la sal (7?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilam ¿-tartárico la sal difosfato del benzoato de ( ?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino til)fenoxi)etilo 8. La sal (7?)-2-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino til)fenoxy)etanol del ácido 2,5-dihidroxibenzoico de la reivindicació de sólido cristalino. 9. La sal (^)-2-(3-((3-(isoqumolm-5-ilamino til)fenoxy)etanol del ácido -tartárico de la reivindicación 7, en una for 10. La sal difosfato del benzoato de (7?)-2-(3-((3-(is o)pirrolidin-l -ilo)metil)fenoxy)etilo de la reivindicación 7, en una for la sal (/?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido succínico, la sal (7?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido fumárico, la sal (i?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido carbónico, H2C03 16. La sal (/?)-N-(pirrolidin-3-ilo)isoquinolin-5-amina del ácido ca dicación 1 1 , en una forma de sólido cristalino. 17. Benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo, 18. El benzoato de 2-(3-formilfenoxi)etilo de la reivindicación 17, ido cristalino.