KR20110018370A

KR20110018370A - Ｒｈｏ-키나아제 억제제 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20110018370A
Application number: KR1020107028300A
Authority: KR
Inventors: 진 서; 조나단 브라이언 데캄프; 폴 에스 왓슨; 데이비드 제이 슬레이드
Original assignee: 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2008-06-18
Filing date: 2009-05-21
Publication date: 2011-02-23
Also published as: JP2011524909A; US8158796B2; BRPI0914807A2; CN102065689A; EP2291077A1; AU2009260628A1; RU2011101572A; EP2291077A4; MX2010013952A; US20100022775A1; CA2726611A1; WO2009154940A1

Abstract

본 발명은 화학식 III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XII, XIV, 및 XV 의 화합물 제조를 위한 실용적인 고-수율 합성 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물이 최종 생성물로서 유용하며, 또는 중간체로서 사용될 수도 있고, 기타 원하는 생성물, 예컨대 rho-키나아제 억제제를 제조하도록 추가 변형될 수 있다. 본 발명은 또한 특정 신규 화합물 및/또는 신규한 특정 화합물의 고체 형태에 관한 것이다.

Description

ＲＨＯ-키나아제 억제제 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF RHO-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS}

본 발명은 일반적으로 rho-연합 키나아제 (ROCK) 억제 화합물, 이의 염 및 이의 중간체의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올, 이의 염, 및 이의 중간체의 합성으로 예시한다.

소형 GTP 결합 단백질의 rho 패밀리는, 성장 인자, 호르몬 및 기계적 스트레스 및 불활성 GDP-결합 형태와 활성 GTP-결합 형태 사이의 사이클링을 통해 세포 응답을 유도하는 분자 신호전달 스위치로서의 기능 등 몇몇의 세포외 자극에 의해 활성화될 수 있다. Rho-키나아제 (ROCK) 는 Rho 의 주요 하류 매개체로서 기능하고, 편재(遍在)하여 발현되는 두 이소형태 (ROCK 1 및 ROCK 2) 로 존재한다. ROCK 는, 모에신 (moesin), Na⁺-H⁺ 교환기 1 (NHE1), LIM-키나아제 및 비멘틴 (vimentin), 수축성 단백질, 예컨대 마이오신 (myosin) 경쇄 포스파타아제 결합 서브유닛 (MYPT-1), CPI-17, 마이오신 경쇄 및 칼포닌 (calponin), 미세관 연합 단백질, 예컨대 Tau 및 MAP-2, 뉴런 성장 원뿔 연합 단백질, 예컨대 CRMP-2, 신호전달 단백질, 예컨대 PTEN 및 전사 인자, 예컨대 혈청 응답 인자를 제시하는 것과 같이 세포골격 단백질을 비롯한 다수의 기질의 기능을 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다 (Loirand et al, Circ Res 98:322-334 (2006)). ROCK 는 또한, RhoA 로 유도된 세포의 형질전환에서 요구된다. 다수의 신호전달 경로의 주요한 중재자로서, ROCK 는 세포골격 재배열, 액틴 스트레스 섬유 형성, 증식, 화학주성, 세포질분열, 사이토카인 및 케모카인 분비, 내피 또는 상피 세포 이음부 완전성 (integrity), 세포자멸사, 전사 활성화 및 민무늬근육 수축을 비롯한 각종 다수의 세포 현상을 조절한다. 이들 세포 작용의 결과로서, 혈관수축, 기관지수축, 조직 재형성, 염증, 부종, 혈소판 응집 및 증식 장애 등의 생리적 과정을 ROCK 가 조절한다.

ROCK 활성이 잘 기록된 한 예는 민무늬근육 수축에 있다. 민무늬근육 세포에서, ROCK 은 칼슘 감작 및 민무늬근육 수축을 매개한다. G 단백질 커플링된 수용체와 결합하는 아고니스트 (노르아드레날린, 아세틸콜린, 엔도텔린, 등) 는, 수축기의 사이토졸 Ca² ⁺ 농도와 Ca² ⁺ 감작성 모두를 증가시킴으로써 수축을 발생시킨다. 민무늬근육 수축제의 Ca² ⁺-감작 효과는 마이오신 경쇄 포스파타아제 (MLCP) 의 조절 서브유닛인 MYPT-1 의 ROCK-매개 인산화로 인한 것으로, 이는 MLCP 의 활성을 억제하여 마이오신 경쇄의 인산화를 증강시키고 민무늬근육을 수축시킨다 (WO 2005/003101A2, WO 2005/034866A2).

다수의 화합물들이 ROCK 억제 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물의 일부는 제조하기가 용이하지 않을 수 있으며 이들의 거울상체 순도를 제어하는 절차가 요구될 수 있다. 높은 화학 및 거울상체 순도를 갖는 ROCK 억제제 화합물을 제조하는 데 있어서 간단하고 실용적인 합성 절차에 대한 요구가 존재한다.

본 발명의 개요

본 발명은 화학식 III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XII, XIV, 및 XV 의 화합물을 제조하는 실용적인 고-수율 합성 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 화학식 VII 의 화합물을 제조하는 방법 (화학식 I 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시켜 화학식 IV 의 화합물을 수득함) 이 있다. 화학식 IV 의 화합물은 화학적으로 분할 (그리하여 화학식 V 의 키랄 화합물이 제조되고, 이를 화학식 VI 의 화합물과 추가 반응시켜 화학식 VII 의 화합물을 수득할 수 있음) 될 수 있거나, 또는 화학식 VI 의 화합물과 추가로 반응하여 화학식 IX 의 화합물을 수득할 수 있다. 후속해서 화학식 IX 의 화합물은 화학적으로 분할 (resolution) 되어 화학식 X 의 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 화학식 XI 의 화합물은 화학식 II 의 화합물과 반응하여 화학식 IX 의 화합물을 제공할 수 있는데, 이는 화학적으로 분할되어 화학식 VII 의 화합물을 제공할 수 있다. 나아가, 화학식 XVI 의 화합물은 키랄 환원제의 존재 하에서 화학식 II 의 화합물과 반응하여 화학식 XII 의 화합물을 수득할 수 있다. 어떠한 상기 화학적 분할도 화합물의 성질에 의해 필요하지 않은 경우, 이 단계를 없애어 화학식 XII 의 화합물을 제공하는 방법을 제공할 수 있다. 상기 화합물은 최종 생성물로서 유용하거나, 또는 중간체로서 사용될 수 있고, 기타 원하는 생성물을 제조하도록 추가 개질될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 rho-키나아제 억제제 화합물로서 유용하며, rho-키나아제 억제제 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.

본 발명은 또한 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염; (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염 (결정질 고체 형태); (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 L-타르타르산 염; (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 L-타르타르산 염 (고체 형태); (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 2-프로판올 용매화물; (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 2-프로판올 용매화물 (결정질 고체 형태); (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민; (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 (결정질 고체 형태); (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염; (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염 (결정질 고체 형태); (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염; (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염 (결정질 고체 형태); (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 탄산 염; (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 탄산 염 (결정질 고체 형태); (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 염; (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 염 (결정질 고체 형태); 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트; 및 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트 (결정질 고체 형태) 에 관한 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1 은 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 (결정질 형태) 에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상을 나타낸다.

도 2 는 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염 (결정질 형태) 에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상을 나타낸다.

도 3 은 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염 (결정질 형태) 에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상을 나타낸다.

도 4 는 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 (결정질 형태) 에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상을 나타낸다.

도 5 는 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염 (결정질 형태) 에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상을 나타낸다.

정의

하기 용어는, 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 다음과 같이 정의되나 이로 제한되지는 않는다:

할로 치환기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다.

"알킬" 은 탄소수 1 내지 12 (양 끝수 포함) 의 직쇄 또는 분지형이고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 8 (양 끝수 포함), 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 (양 끝수 포함) 인 기를 지칭한다.

"알케닐" 은 탄소수 2 내지 12 (양 끝수 포함) 이고, 직쇄 또는 분지형이고, 하나 이상의 이중 결합을 포함하나, 임의로는 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있는 기를 지칭한다.

"알키닐" 은 탄소수 2 내지 12 (양 끝수 포함) 이고, 직쇄 또는 분지형이고, 하나 이상의 3중 결합을 포함하나 임의로는 1 초과의 삼중 결합을 포함할 수 있고, 추가로 임의로는 1 개 이상의 이중 결합된 부분을 포함할 수 있는 기를 지칭한다.

"알콕시" 는 알킬-O-기를 지칭하고, 여기서, 알킬기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기 또한 포함).

"알케녹시" 는 알케닐-O-기를 지칭하고, 여기서, 알케닐기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐기 또한 포함).

"알키녹시" 는 알키닐-O- 기를 지칭하고, 여기서 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다 (임의 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐기 또한 포함).

"아릴" 은, 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 복수의 축합 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴) 를 갖는, 탄소수 6 내지 14 (양 끝수 포함)의 불포화 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.

"아릴알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 아릴-알킬-기를 지칭한다. 그러한 아릴알킬기는, 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등이다.

"아릴알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 아릴-알케닐-기를 지칭한다.

"아릴알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 아릴-알키닐-기를 지칭한다.

"시클로알킬" 은, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는, 단일 환형 고리 또는 복수의 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 12 (양 끝수 포함) 의 환형 알킬기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기에는 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만틸 등과 같은 복수의 고리 구조가 포함된다.

"시클로알케닐" 은, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는, 단일 환형 고리 또는 복수의 축합 고리를 가지고 하나 이상의 내부 불포화 지점을 갖는 탄소수 4 내지 12 (양 끝수 포함) 의 환형 알케닐기를 지칭한다. 적절한 시클로알케닐기의 예에는, 예를 들면, 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 포함된다.

"시클로알킬알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함)인 시클로알킬-알킬-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알킬기는, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로헥실에틸 등이다.

"시클로알킬알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 시클로알킬-알케닐-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알케닐기는, 예를 들어, 시클로헥실에테닐 등이다.

"시클로알킬알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 시클로알킬 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 시클로알킬-알키닐-기를 지칭한다. 그러한 시클로알킬알키닐기는, 예를 들어, 시클로프로필에티닐 등이다.

"헤테로아릴" 은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개 (양 끝수 포함) 의 헤테로 원자를 고리 내에 포함하는, 탄소수 1 내지 10 (양 끝수 포함) 의 1 가 방향족 헤테로시클릭기를 지칭한다. 그러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 푸릴) 또는 복수의 축합 고리 (예를 들면, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다.

"헤테로아릴알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로아릴-알킬-기를 지칭한다. 그러한 헤테로아릴알킬기는, 예를 들어, 피리딜메틸 등이다.

"헤테로아릴알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로아릴-알케닐-기를 지칭한다.

"헤테로아릴알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로아릴 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함)인 헤테로아릴-알키닐-기를 지칭한다.

"헤테로사이클" 은 단일 고리 또는 복수의 축합 고리를 가지고 탄소수 1 내지 8 (양 끝수 포함) 이며 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4 개 (양 끝수 포함) 의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. 그러한 헤테로시클릭기는 단일 고리 (예를 들면, 피페리디닐 또는 테트라히드로푸릴) 또는 복수의 축합 고리 (예를 들면, 인돌리닐, 디히드로벤조푸란 또는 퀴누클리디닐)를 가질 수 있다.

"헤테로사이클-알킬" 은 바람직하게는 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로사이클 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로사이클-알킬-기를 지칭한다. 그러한 헤테로사이클-알킬기는, 예를 들어, 모르폴리노-에틸, 피롤리디닐메틸 등이다.

"헤테로사이클-알케닐" 은 바람직하게는 알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로사이클 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로사이클-알케닐-기를 지칭한다.

"헤테로사이클-알키닐" 은 바람직하게는 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 (양 끝수 포함) 이고 헤테로사이클 부분의 탄소수가 6 내지 10 (양 끝수 포함) 인 헤테로사이클-알키닐-기를 지칭한다.

헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예에는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 인돌린 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.

달리 명시되지 않는 한, 전술한 기에서 수소가 차지하고 있는 위치는 비제한적 예로서 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 우레이도, 치환된 우레이도, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬인 치환기로 추가 치환될 수 있고; 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 이러한 치환기 상에 불포화 원자가 (open valence) 가 존재하는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클기로 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 탄소 상에 존재하는 경우, 이는 할로겐에 의해 및 산소-, 질소-, 또는 황-결합 치환기에 의해 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 복수로 존재하는 경우, 이들 기들은, 직접 결합을 형성함으로써 또는 새로운 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황으로의 결합을 형성함으로써, 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 치환기로 수소를 교체하는 것은 본 발명의 분자에 용인할 수 없는 불안정성을 제공하지 않고, 달리 말하여, 화학적으로 합당한 경우에만 상기 치환이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

"헤테로원자-함유 치환기" 는 하나 이상의 비-할로겐 헤테로원자를 함유하는 치환기를 지칭한다. 이러한 치환기의 예에는 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 우레이도, 치환된 우레이도, 아릴옥시, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬이 비제한적으로 포함되고; 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 이러한 치환기 상에 불포화 원자가가 존재하는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클기로 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 탄소 상에 존재하는 경우, 이는 할로겐에 의해 및 산소-, 질소-, 또는 황-결합 치환기에 의해 추가 치환될 수 있고, 그러한 불포화 원자가가 복수로 존재하는 경우, 이들 기들은, 직접 결합을 형성함으로써 또는 새로운 헤테로원자, 바람직하게는 산소, 질소 또는 황으로의 결합을 형성함으로써, 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 상기 치환기로 수소를 교체하는 것은 본 발명의 분자에 용인할 수 없는 불안정성을 제공하지 않고, 달리 말하여, 화학적으로 합당한 경우에만 상기 치환이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

"거울상체" 는 서로 거울상이나 포개어질 수 없는 입체이성질체이다.

"부분입체이성질체" 는 서로에 대한 거울상을 갖지 않는 입체 이성질체 (동일한 구성, 그러나 다른 3-차원 구조의 이성질체) 이다.

"키랄 화합물" 은 이의 거울 상에 포개어질 수 없는 화합물이다.

"키랄 분할제 (resolving agent)" 는 라세미 또는 부분 거울상체 풍부 염기 또는 산과 반응하여 부분입체이성질체 염 (diastereomeric salt) 의 쌍 (여과 또는 원심분리 등의 물리 화학적 통상 기술로 분리될 수 있음) 을 형성하는 광학 풍부 키랄 산 또는 키랄 염기이다. 키랄 분할제의 적절한 거울상체를 선택함으로써, 기질의 어느 하나의 거울상체가 상응하는 부분입체이성질체 염으로서 단리될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한 염" 은 모화합물 (parent compound) 의 목적된 생물학적 활성을 보유하면서 원치 않는 독성 효과를 제공하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태에는 각종 다형 (polymorph) 뿐만 아니라 산 또는 염기 부가물에서 유래된 상이한 염의 무정형이 포함된다. 산 부가염은 무기 또는 유기산을 사용하여 형성할 수 있다. 상기 산의 비제한 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 2,5-디히드록시벤조산, 나프토산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 아디프산, 락트산, 타르타르산, 살리실산, 메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캠퍼술폰산 및 에탄술폰산이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 유기 반대이온을 사용하여 형성할 수 있고, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX₄ ⁺ (식 중, X 는 C₁ _- ₄ 임) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"호변이성질체" 는, 인접 이중 결합 위치의 재배열에 수반되는 화합물 중 하나 이상의 수소 원자의 이동을 통해 상호 전환할 수 있는, 호변이성질체 형태 (tautomeric form) 로 칭하는 하나 이상의 형태로 존재할 수 있는 화합물이다. 이러한 호변이성질체 형태는 서로 평형 상태이고, 상기 평형 상태에서의 위치는 화합물의 물리적 상태의 정밀한 특성에 의존한다. 호변이성질체 형태가 가능한 경우 본 발명은 모든 가능한 호변이성질체 형태에 관한 것으로 이해된다.

"용매화물" 은 화합물이 소정의 고정 비율로 약학적으로 허용가능한 공용매와 배합된 첨가 복합체이다. 공용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(류), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수화물은 공용매가 물인 용매화물이다. 화학식 I 내지 XVI 의 화합물의 정의에는 언급한 활성을 갖는 임의 비율의 모든 가능한 수화물 및 용매화물이 포함되는 것으로 이해된다.

본 발명자들은 뜻밖에도 화학식 III, IV, V, VII, VIII, IX, X, XII, XIV, 및 XV 의 화합물 (이는 최종 생성물일 수 있거나, 또는 중간체로서 사용될 수 있고 기타 바람직한 생성물로 추가 개질될 수 있음) 을 제조하는 몇몇의 신규한 방법을 발견하였다.

화학식 VII 의 화합물의 제조 방법

반응식 1 은 화학식 VII 의 화합물의 일반 합성법을 제공한다. 이 방법은 하기를 포함한다:

(단계 1) 헤테로시클릭 케톤 (화학식 I), 5-이소퀴놀리닐 아민 (화학식 II), pKa < 5 인 산 (바람직하게는 pKa 가 0-2 임) 을 환원제와 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 형성함;

(단계 2) 화학식 III 의 화합물을 산성 키랄 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 염 (화학식 IV) 을 형성함;

(단계 3) 부분입체이성질체 염을 염기성 수용액과 반응시켜 산성 키랄 분할제를 제거하고 화학식 IV 화합물의 자유 염기를 수득하고, 이 화학식 IV 화합물의 자유 염기를 탈보호화 조건하 반응시켜 화학식 V 의 화합물을 형성함; 및

(단계 4) 화학식 V 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜 화학식 VII 의 화합물을 형성함.

반응식 1

화학식 I 및 II 화합물로부터의 화학식 III 화합물의 제조 (단계 1)

본 발명은, 화학식 I 의 화합물과 화학식 II 의 화합물과의 혼합물을 환원제 및 pKa < 5 (바람직하게는 pKa 는 0 ~ 2) 인 산과의 반응시키는 것에 의한 화학식 III 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다;

[식 중, Pg 는 고리 질소 원자에 대한 보호기임. 전형적인 N-보호기에는 이에 제한되는 것은 아니나, 알릴, 벤질 (Bn), 4-메톡시벤질 (PMB), 2,4-디메톡시벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 9-플루오레닐메틸카르바모일 (Fmoc), 2,2,2-트리클로로에틸카르바모일 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸카르바모일 (Teoc), 알릴카르바모일 (Alloc), t-부틸카르바모일 (Boc), 벤질카르바모일 (Cbz), 및 p-메톡시벤질카르바모일이 포함되며; 바람직한 N-보호기는 벤질 (Bn), t-부틸카르바모일 (Boc), 및 벤질카르바모일 (Cbz) 임;

n₁ 은 1 또는 2 임;

n₂ 는 1, 2 또는 3 임;

단, n₁ 이 2 인 경우, n₂ 는 2 또는 3 임; 및

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실, 알콕시, 알케녹시, 또는 알키녹시이고; 바람직하게는 H 임].

혼합물 A 의 제조: 화학식 I 의 화합물 (예 1-Boc-3-피롤리디논), 화학식 II 의 화합물 (예 5-아미노이소퀴놀린), 적합한 용매 시스템, 및 적합한 산을 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의대로, 또는 공정 화학의 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 그러나, 화학식 I 의 화합물을 마지막으로 충전하는 것이 바람직하다. 화학식 I 화합물의 양은 전형적으로 화학식 II 화합물의 몰 당량을 기준으로 하며, 바람직하게는 1.0-5.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.2-1.5 몰 당량이다. 전형적인 산은 비(非)수성 무기 및 유기 산이다. 바람직한 산은 pKa < 5 인 비-수성 무기 및 유기 산이다. 더욱 바람직한 산은 pKa 가 0 내지 2 인 비-수성 무기 및 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 및 디클로로아세트산이다. 산의 함량은 전형적으로 화학식 II 화합물의 몰 당량을 기준으로 하고, 바람직하게는 1.0-20 몰 당량, 더욱 바람직하게는 3.0-6.0 몰 당량 (pKa 가 0 내지 2 인 산을 이용하는 경우임) 이다. 혼합물 A 를 케톤류 및 알데히드류를 제외한 각종 유기 용매 중에서 제조할 수 있는 한편; 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 아세토니트릴 (ACN), 및 아세트산이다. 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 1,2-디클로로에탄이다.

혼합물 B 의 제조: 환원제 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의에 따라 또는 공정 화학 당업자에 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 적합한 환원제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬보란 및 알킬보란 착물, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 시아노보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 나트륨 트리에틸보로히드라이드, 리튬 트리-sec -부틸보로히드라이드, 칼륨 트리-sec -부틸보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 알란, 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드, 칼륨 트리페닐보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리메틸실란, 수소, 및 전이 환원 시약 (transfer reducing reagent) 이 포함된다. 바람직한 환원제는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 및 나트륨 시아노보로히드라이드이다. 더욱 바람직한 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다. 환원제의 함량은 전형적으로 화학식 II 화합물의 몰 당량을 기준으로 하고, 바람직하게는 1.0-3.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.2-2.0 몰 당량이다. 혼합물 B 를 케톤류 및 알데히드류를 제외한 다양한 유기 용매 중에서 제조할 수 있는 한편; 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 아세토니트릴 (ACN), 및 아세트산이다. 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 1,2-디클로로에탄이다.

둘 중 어느 한 혼합물을 나머지 다른 혼합물에 첨가할 수 있으나, 그러나 혼합물 A 를 혼합물 B 에 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 III 의 화합물의 형성은 바람직하게 -20 내지 50℃ 에서 수행된다. 더욱 바람직한 반응 온도 범위는 15 내지 40℃ 이다. 반응은 HPLC, GC 또는 TLC 로 모니터링될 수 있다. 출발 용매 및 온도에 따라, 반응은 일반적으로 1 ~ 12 시간 내에 완료된다. 반응은 염기 수용액의 첨가에 의해 켄칭 (quenching) 될 수 있다. 이들 염기에는, 이에 제한되는 것은 아니나 무기 염기, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 카르보네이트; 나트륨, 리튬, 및 칼륨 바이카르보네이트; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록시드가 포함된다. 나트륨 또는 칼륨 히드록시드 수용액이 바람직하다. 생성된 켄칭 반응물의 pH 는 12 초과인 것이 바람직하다. 유기층은 바람직하게 염기 수용액으로 세정한 후 물로 세정하는 것이 바람직하다. 세정은 온도를 20 내지 60℃ 로 유지함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 임의로는, 반응은 상기를 공용매로 희석함으로써 추가로 켄칭할 수 있는데; 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 또는 메틸 tert-부틸 에테르로 하는 것이 바람직하다. 화학식 III 의 화합물은, 바람직하게 유기 상의 여과 또는 원심분리로 단리한다. 생성물은 진공 하 바람직하게는 30 내지 60℃ 의 온도에서 일정한 중량으로 건조하는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 뜻밖에 과량의 헤테로시클릭 케톤 (화학식 I) 을 이용하지 않고 화학식 III 화합물을 제조하는 것을 허용하는 상기 신규한 방법을 발견했다. 이전에 기술된 방법은 과량 (1.5-3 몰 당량) 의 케톤 사용에 의존하여, 총 5-이소퀴놀리닐 아민 (화학식 II) 을 소진하므로, 재료 비용이 증가될 뿐 아니라 정제의 곤란함이 부가된다. 청구되는 방법은, 1.0 내지 1.5 (바람직하게는 1.2) 몰 당량의 헤테로시클릭 케톤 (화학식 I) 으로 80% 초과의 수율 ( 5-이소퀴놀리닐 아민 (화학식 II) 의 98% 초과 전환) 의 화학식 III 의 생성물을 제공한다.

화학식 IV 화합물의 화학식 III 화합물로부터의 제조 (단계 2)

본 발명은, 화학식 III 의 화합물을 산성 키랄 분할제 또는 산성 키랄 분할제 군과 반응시켜 부분입체이성질체 염 (화학식 IV) 을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[식 중, Pg, R₁-R₆, n₁ 및 n₂ 는 상기에서 기술한 바와 동일함].

키랄 분할 단계는 본 출원의 주요 발명 중 하나이다. 일반적으로, 상이한 거울상체는 상이한 생물학적 활성을 갖는 것이 전형적이다. 상이한 거울상체가 상이한 생물학적 활성을 가질 수 있기 때문에, 최종 화합물의 키랄 순도를 제어하는 것이 중요하다. 본 발명은 원하는 순도의 (R)- 또는 (S)- 거울상체의 최종 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.

본 발명자들은 예상 밖으로 부분입체이성질적 순수 형태로 화학식 IV 의 화합물 제조를 가능하게 하는, 화학식 III 화합물의 두 부분입체이성질체 염 간 용해도 차이를 산성 키랄 분할제를 이용하여 발견하였다. 하기의 방법은, 화학식 III 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상체 중 하나의 부분입체이성질체 염을 부분입체이성질체 순수 형태로, 반응에서 키랄 분할제로 상기 두 반대의 거울상체 중 하나를 이용하여 제조할 수 있다.

키랄 분할: 화학식 III 의 화합물 (예 tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트), 산성 키랄 분할제 (또는 키랄 분할제 군), 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 충전한다. 본 발명에 유용한 산성 키랄 분할제는 타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디벤조일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디-p-톨루오일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 캠퍼-10-술폰산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 및 만델산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체가 포함된다. 디벤조일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체가 바람직하다. 첨가 순서는 편의대로 또는 공정 화학의 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 적절한 용매에는, 이에 제한되는 것은 아니나 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜, 아니솔, 물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3-펜타놀, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥사놀, 벤질 알코올, 페놀, 글리세롤, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭시드, 프로피오니트릴, 아세톤, N,N-디메틸프로피온아미드, 및 헥사메틸포스포르아미드. 바람직한 용매는 알코올 용매 및 알코올 용매와 0-25% 의 물의 혼합물이다. 전형적인 산성 키랄 분할제에는 이에 제한되는 것은 아니나 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 글루탐산, 오르니틴, 히스티딘, 리신, 아르기닌, N-아세틸글루탐산, 퀸산, N-아세틸메티오닌, 만델산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디-p-톨루오일타르타르산, N-아세틸류신, 1-페닐에탄술폰산, 2-(4-히드록시페녹시)프로피온산, N-아세틸-3,5-디브로모티로신, 2',4'-디클로로타르트라닐산 (dichlorotartranilic acid), 4'-클로로타르트라닐산, 2'-니트로타르트라닐산, 1-페닐숙신산, N-벤조일알라닌, 3-브로모캠퍼-8-술폰산, cis-캠퍼산, 멘틸황산, 캠퍼-10-술폰산, N-아세틸페닐알라닌, N-아세틸티로신, N-벤조일트레오닌, N-카르보벤족시알라닌, N-p-톨루엔술포닐아스파트산, 히드록시메틸렌 캠퍼, N-p-톨루엔술포닐글루탐산, 2,2:4,6-디-O-이소프로필리딘-2-케토-굴론산 히드레이트, 멘톡시아세트산, N-아세틸트립토판, 4,4', 6,6'-테트라니트로디펜산, N-카르보벤족시페닐알라닌, 벤질페니실린산, 멘틸 수소 프탈레이트, 멘틸 수소 숙시네이트, 및 1,1'-바이나프틸-2,2'-인산의 양 거울상체가 포함된다. 바람직한 산성 키랄 분할제는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 캠퍼-10-술폰산, 디-p-톨루오일타르타르산, 만델산, 3-브로모캠퍼-8-술폰산, N-아세틸류신, 및 말산의 양 거울상체이다. 더욱 바람직한 산성 키랄 분할제는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 캠퍼-10-술폰산, 디-p-톨루오일타르타르산, 및 만델산의 양 거울상체이다. 산성 키랄 분할제(들)의 함량은 전형적으로 화학식 III 화합물의 몰 당량을 기준으로 하며, 바람직하게는 0.50-1.20 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.6-0.90 몰 당량이다. 용매 함량은 화학식 III 화합물의 중량을 초과하는 10 ~ 40 배인 것이 바람직하다. 고체 용해는 열로 촉진할 수 있다. 결정화는 냉각으로 촉진되는 것이 전형적이다. 화학식 IV 의 화합물은 바람직하게 현탁액의 원심분리 또는 여과로 단리한다. 화학식 IV 분할의 미정제 생성물은 재결정화에 의해 추가로 거울상체가 풍부해질 수 있다.

재결정화: 미정제 화학식 IV 화합물 (예 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염) 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의대로 또는 공정 화학 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 적합한 용매에는 이에 제한 되는 것은 아니나 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜, 아니솔, 물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부틸 알코올, t-부틸 알코올, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3-펜타놀, 네오-펜틸 알코올, t-펜틸 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥사놀, 벤질 알코올, 페놀, 글리세롤, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭시드, 프로피오니트릴, 아세톤, N,N-디메틸프로피온아미드, 및 헥사메틸포스포르아미드가 포함된다. 바람직한 용매는 알코올 용매 및 알코올 용매와 0-25% 의 물의 혼합물이다. 용매 함량은 화학식 IV 미정제 화합물의 중량을 초과하는 5 ~ 20 배인 것이 바람직하다. 고체의 용해는 열로 촉진될 수 있다. 결정화는 냉각으로 촉진하는 것이 바람직하다. 화학식 IV 화합물의 생성물은 바람직하게도 현탁액의 원심분리 또는 여과로 단리된다. 생성물은 진공 하, 바람직하게는 30 내지 60℃ 범위의 온도에서 일정한 중량으로 건조하는 것이 바람직하다.

화학식 IV 화합물로부터 화학식 V 화합물의 제조 (단계 3)

본 발명은 (a) 화학식 IV 화합물을 염기성 수용액과 반응시켜 산성 키랄 분할제를 제거하여 화학식 IV 화합물의 자유 염기를 수득하고, 및 (b) 화학식 IV 의 자유 염기를 보호기 제거하도록 보호기 선택에 적합한 탈보호화 조건 하에서 반응시켜 화학식 V 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다;

[식 중, Pg, R₁-R₆, n₁ 및n₂ 는 상술한 바와 동일함].

화학식 IV 화합물의 자유 염기의 제조: 화학식 IV 의 화합물 (예 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염) 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의대로 또는 공정 화학 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 적절한 용매에는 이에 제한되는 것은 아니나 물과 혼합되지 않는 불활성 유기 용매가 포함된다. 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 아니솔이다. 더욱 바람직한 용매는 이소프로필 아세테이트 및 2-메틸테트라히드로푸란이다. 슬러리는 주위 온도 (예, 20 내지 30℃) 에서 염기성 수용액으로 세정하여 산성 키랄 분할제 (예 디벤조일-D-타르타르산) 가 제거된다. 이들 염기에는 이에 제한되지는 않으나, 나트륨, 리튬, 및 칼륨 카르보네이트; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록시드 등의 무기성 염기가 포함된다. 나트륨 또는 칼륨 히드록시드 수용액이 바람직하다.

화학식 V 화합물의 제조: 화학식 V 의 화합물 (예 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민) 을, 이전 절차로부터의 화학식 IV 화합물 자유 염기 (예 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트) 용액을 보호기 선택에 적당한 탈보호화 조건 하에서 반응시켜 수득한다. 예를 들어, Pg 가 t-부틸카르바모일 (Boc) 인 경우, 보호기는 산으로 처리하여 제거될 수 있다. 적합한 산에는 프로톤 공여자 또는 전자쌍 수용자 (루이스 (Lewis) 산) 이 포함된다. 적합한 프로톤 공여자는 유기산 및 무기산인데, 이들의 pKa 는 약 2 또는 2 미만이다. 적합한 유기산에는 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다. 적합한 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산이 포함된다. 적합한 루이스산에는 삼플루오르화붕소, 삼염화붕소, 염화아연, 염화주석, 삼염화알루미늄, 및 디메틸 브로모보란이 포함된다. 바람직한 산은 염산이다. 산 함량은 전형적으로 화학식 IV 화합물의 몰 당량을 기준으로 하고 바람직하게는 2 ~ 10 몰 당량이고, 더욱 바람직하게는 3 ~ 5 몰 당량이다. 화학식 V 화합물의 형성은 20 내지 60℃ 에서 수행되는 것이 바람직하고, 전형적으로는 1 ~ 48 시간 내에 완료된다. 반응은 HPLC 로 모니터링하는 것이 바람직하다. 반응은 염기 수용액을 첨가함으로써 켄칭될 수 있다. 이들 염기에는, 이로 제한되는 것은 아니나 무기 염기, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 카르보네이트; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록시드가 포함된다. 나트륨 또는 칼륨 히드록시드 수용액이 바람직하다. 수득한 수성 상의 pH 는 바람직하게는 12 초과이다. 유기 및 수성 상을 분리하고 수성층을 바람직하게 많은 유기 용매로 추출한다. 화학식 V 화합물의 조합된 유기 용액을 공비 증류하여 건조하는 것이 바람직하다. 화학식 V 화합물의 생성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 바람직하게는 현택액의 원심분리 또는 여과로 단리한다. 생성물을 바람직하게도 30 내지 60℃ 범위의 온도에서 진공 하에서 일정한 중량으로 건조하는 것이 바람직하다.

또 다른 실시예에서, Pg 가 벤질 (Bn) 또는 벤질카르바모일 (Cbz) 인 경우, 탈보호화는 가수분해 조건 하에서 달성될 수 있다.

보호기를 제거하는 절차는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 임의의 적합한 절차를 여기에 적용할 수 있다.

화학식 V 및 화학식 VI 화합물로부터 화학식 VII 화합물의 제조 (단계 4)

본 발명은 화학식 V 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물과, 예를 들면 환원성 아미노화 (amination) 또는 알킬화를 통해 커플링함으로써 화학식 VII 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[식 중, R₁-R₆, n₁ 및 n₂ 은 상기에 기술한 바와 동일함;

A 는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 페닐임;

X 는 A 상 0 내지 5 개의 치환기임. 치환기로서 X 는 10 및 11 페이지의 정의에서 정의됨;

Q 는 (CH₂)_n3 이고, n₃ 는 0, 1 또는 2 임;

L 은 치환기 X-A-Q 를 도입하는데 적합한 관능기이고; 바람직하게 L 은 CHO, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 O-SO₂-R₇ (치환된 술포네이트)이며; 이때 R₇ 는 메틸, 에틸, CF₃, p-톨루일, 페닐, 또는 p-니트로페닐임].

한 구현예에서, Q-L 는 알데히드 ((CH₂)_n3CHO) 이고, 바람직한 n₃ 은 0 또는 1 이다. 화학식 VII 화합물은 환원성 아미노화를 통해 화학식 VI 의 화합물 및 화학식 V 의 화합물로부터 제조된다.

환원성 아미노화

혼합물 C 의 제조: 화학식 V 의 화합물 (예 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민), 화학식 VI 의 화합물, 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 첨가한다. 첨가 순서는 편의대로 또는 공정 화학 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 화학식 VI 화합물의 함량은 전형적으로 화학식 V 의 화합물의 몰 당량을 기준으로 하고, 바람직하게는 0.7-1.3 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.0-1.1 몰 당량이다. 혼합물 C 는 케톤류 및 알데히드류를 제외한 다양한 유기 용매 중에서 제조할 수 있는 반면, 바람직한 용매로서는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 및 아세토니트릴 (ACN) 이 있다. 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 1,2-디클로로에탄이다.

혼합물 D 의 제조: 환원제 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의대로 또는 공정 화학 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 적절한 환원제는 이에 제한되는 것은 아니나 알킬보란 및 알킬보란 착물, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 시아노보로히드라이드, 리튬 트리에틸보로히드라이드, 나트륨 트리에틸보로히드라이드, 리튬 트리-sec -부틸보로히드라이드, 칼륨 트리-sec -부틸보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 알란, 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드, 칼륨 트리페닐보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 트리메틸실란, 수소, 및 전이 환원 시약이 포함된다. 바람직한 환원제는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 및 나트륨 시아노보로히드라이드이다. 더욱 바람직한 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다. 환원제의 양은 전형적으로 화학식 V 의 화합물의 몰 당량을 기준으로 하며, 바람직하게는 1.0-3.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.2-2.0 몰 당량이다. 혼합물 D 가 케톤류 및 알데히드류를 제외한 다양한 유기 용매 중에서 제조될 수 있으나, 바람직한 용매로는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 아니솔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 및 아세토니트릴 (ACN) 이 있다. 더욱 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸-테트라히드로푸란, 및 1,2-디클로로에탄이다.

둘 중 어느 한 혼합물을 나머지 다른 혼합물에 첨가할 수 있으나, 혼합물 C 를 혼합물 D 에 첨가하는 것이 바람직하다. 화학식 VII 의 자유 염기 화합물의 형성은 -20 내지 50℃ 로 수행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 반응 온도 범위는 15 내지 35℃ 이다. 반응은 HPLC 로 모니터링할 수 있다. 출발 용매 및 온도에 따라, 반응은 일반적으로 1 ~ 12 시간 내에 완료된다. 반응은, 염기 수용액을 첨가함으로써 켄칭할 수 있다. 이들 염기에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 무기성 염기, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 카르보네이트; 나트륨, 리튬, 및 칼륨 바이카르보네이트; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록시드가 포함된다. 수성 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트 용액이 바람직하다. 수득한 켄칭 반응물의 pH 는 바람직하게도 9 내지 14 이다. 반응 용매가 물과 혼합가능한 경우, 비혼합성 유기성 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하여 자유 염기로서 화학식 VII 생성물을 추출할 수 있다. 켄칭은 주위 온도 (예, 20 내지 30℃) 에서 수행하는 것이 바람직하다. 유기층은 물로 세정하는 것이 바람직하다. 화학식 VII 화합물의 생성물 또는 약학적 허용가능한 염이 바람직하게는 현탁액의 원심분리 또는 여과로 단리된다. 생성물은 바람직하게 30 내지 60℃ 범위의 온도에서 일정 중량으로 진공 하 건조하는 것이 바람직하다.

또 다른 구현예에서, Q-L 은 (CH₂)_n3L 이고, 바람직한 n₃ 은 1 또는 2, 바람직한 L 은 클로로, 브로모, 요오도, 또는 O-SO₂-R₇ (치환된 술포네이트) (식 중, R₇ 은 메틸, 에틸, CF₃, p-톨릴, 페닐, 및 p-니트로페닐임) 이다. 화학식 VII 화합물은, 알킬화 반응을 통해 화학식 V 의 화합물 및 화학식 VI 의 화합물로부터 제조된다.

알킬화

화학식 V 의 화합물, 화학식 VI 의 화합물, 염기, 및 적합한 용매 시스템을 반응 용기에 충전한다. 첨가 순서는 편의대로 또는 공정 화학 당업자에게 익숙한 다른 공정 사안에 따를 수 있다. 화학식 VI 화합물의 함량은 전형적으로는 화학식 V 화합물의 몰 당량을 기준으로 하며, 바람직하게는 1.0-2.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.2-1.5 몰 당량이다. 적합한 염기에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 무기성 염기, 예컨대 나트륨 및 칼륨 히드라이드; 나트륨, 리튬, 칼륨, 및 세슘 카르보네이트; 및 나트륨, 리튬 및 칼륨 히드록시드; 및 유기성 염기, 예컨대 트리알킬아민이 포함된다. 염기의 함량은 전형적으로는 화학식 V 화합물의 몰 당량을 기준으로 하며, 바람직하게는 1.0-5.0 몰 당량, 더욱 바람직하게는 1.5-2.0 몰 당량이다. 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디이소프로필 에테르, 아니솔, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸술폭시드, N,N-디메틸프로피온아미드, 및 헥사메틸포스포르아미드에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴 (ACN), 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 및 N-메틸피롤리디논이다. 용매 함량은 바람직하게도 화학식 V 화합물의 중량을 초과하는 4 ~ 20 배이다. 화학식 VII 화합물의 형성은 0 내지 80℃ 에서 수행한다. 바람직한 반응 온도는 20 내지 40℃ 이다. 반응은 HPLC 로 모니터링하는 것이 바람직하다. 반응은 주위 온도 (예, 20 내지 30℃) 로 냉각하고 물과 비혼화성인 불활성 유기 용매로 희석하는 것이 바람직하다. 혼합물을 물로 세정하는 것이 바람직하다. 이후, 화학식 VII 화합물의 용액을 공비 건조하는 것이 바람직하다. 화학식 VII 화합물의 생성물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을, 바람직하게는 현탁액의 원심 분리 또는 여과로 단리한다. 생성물을 30 내지 60℃ 범위 온도에서 진공 하 일정 중량으로 건조하는 것이 바람직하다.

일부 경우에, 화학식 VI 의 특정 반응성 관능기의 보호화는 상기 변형들 중 일부를 달성하는데 필수적이다. 일반적으로, 이러한 보호기에 대한 필요성 뿐 아니라 화학식 VII 의 화합물로부터 이러한 기를 제거하는데 필수적인 조건은 유기 화학 당업자에게는 명백할 것이다.

반응식 1 에 나타낸 단계들의 순서는 바뀔 수 있다. 반응식 2 에 나타낸 바와 같이, 대안적으로 라세미 또는 부분 거울상체 풍부 혼합물 (화학식 IX) 로서 화학식 VII 화합물은, 먼저 환원성 아미노화 (단계 1), 탈보호화 (단계 2) 및 화학식 VI 화합물과의 커플링 (단계 3) 의 연속 단계를 통해 제조될 수 있다. 이후 라세미 또는 부분 거울상체 풍부 혼합물 (화학식 IX) 를 키랄 분할 조건에 적용하여, 원하는 입체화학을 갖는 부분입체 이성질체 염 (화학식 X) 를 형성한다 (단계 4). 거울상체 풍부 화학식 VII 화합물은 염기 수용액을 이용하는 세정에 의한 산성 분할제를 제거함으로써 제조될 수 있다 (단계 5).

반응식 2

반응식 3 에 나타낸 바와 같이, 대안적으로 화학식 VII 화합물의 라세미 또는 부분 거울상체 풍부 혼합물 (화학식 IX) 는, 환원성 아미노화 조건을 이용하여 화학식 XI 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다 (단계 1). 이후, 라세미 또는 부분 거울상체 풍부 화합물 (화학식 VIII) 을 키랄 분할 조건에 적용하여 원하는 입체 화학을 갖는 부분입체 염 (화학식 X) 를 형성한다 (단계 2). 거울상체 풍부 화학식 VII 화합물은 염기 수용액으로의 세정을 통한 산성 분할제 제거에 의해 제조될 수 있다 (단계 3).

반응식 3

본 발명은 또한 하기 화학식 XII 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이기도 하다:

[식 중, R₁-R₆, Pg, A, X, Q, 및 Q-L 은 상술한 바와 동일함;

단, n₁ 이 2 인 경우, n₂ 은 1 임; 및

n₁ 이 3 인 경우, n₂ 는 2 임].

반응식 4 는 N-함유 헤테로사이클이 대칭적인 화학식 XII 의 화합물의 제조 방법을 기술한다. 화학식 XII 의 화합물은, 환원성 아미노화 (단계 1), 탈보호화 (단계 2) 및 화학식 VI 화합물과의 커플링 (단계 3) 의 연속 단계를 통해 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 XII 의 화합물은 또한 화학식 XVI 의 화합물 및 화학식 II 의 화합물로부터 환원성 아미노화 반응을 통해 제조할 수도 있다.

반응식 4

반응식 5 는 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 또는 염화수소, L-타르타르산, 및 2,5-디히드록시벤조산과의 이의 염의 제조를 위한 반응식 1 의 구체적인 예를 제공한다.

반응식 5

반응식 1 내지 5 는 본 발명의 예시인 것으로 의도되며, 이로 제한되는 것은 아니다. 당업자는 출발 물질이 변화될 수 있고 추가적인 단계를 사용하여 본 발명에 포함되는 화합물을 생성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 경우에, 상기 변환 중 일부를 달성하기 위해서는 특정 반응성 관능기의 보호화가 필요할 수 있다. 일반적으로, 그러한 보호기의 필요성뿐만 아니라 그러한 기를 부착 및 제거하는데 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게는 자명할 것이다.

신규 화합물

본 발명은 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 VII 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 L-타르타르산 염, 바람직하게는 고체로서의 것 (화학식 VII 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 2-프로판올 용매화물, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 IV 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 나아가 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 V 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 V 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 V 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 탄산 염, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 V 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 염, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 VII 화합물) 을 제공한다:

.

본 발명은 또한 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트, 바람직하게는 결정질 고체로서의 것 (화학식 VI 화합물) 을 제공하며; 이 화합물의 제조는 실시예 13 에 예시한다:

.

본 발명은 하기의 실시예를 통해 추가적으로 설명하는데, 이 실시예는 그에 기재된 특정 절차로 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실시예

실시예 1. tert -부틸 3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 의 제조 (반응식 5, 단계 1)

기계적 교반기, 내부 온도 탐침기 및 부가 깔때기가 장착된 5L 플라스크 (플라스크 A) 를, 5-아미노이소퀴놀린 (300 g, 2.08 mol) 및 2.7 L 의 테트라히드로푸란으로 충전했다. 내부 온도를 < 32℃ 으로 유지하면서 트리플루오로아세트산 (543 mL, 7.29 mol) 을 서서히 첨가하였다. 1-Boc-3-피롤리디논 (462.5 g, 2.50 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 10 ~ 30 분 동안 교반했다. 내부 온도 탐침기, 기계적 교반기 및 질소 입구가 장착된 분리된 12L 플라스크 (플라스크 B) 를 질소로 플러싱 (flushing) 하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (662.5 g, 3.13 mol) 및 1.5 L 의 테트라히드로푸란으로 충전했다. 플라스크 A 의 내용물을, 플라스크 B 에서의 내부 온도를 32℃ 미만으로 유지하면서 플라스크 B 로 서서히 옮겼다. 반응물을 20-32℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 모든 5-아미노이소퀴놀린을 소진했다. 온도를 < 45℃ 로 유지하면서 반응을 3L 의 5N NaOH 로 켄칭했다. 20 분 후, 수성 층을 분리했다. 유기상을 3L 의 2N NaOH 로 40℃ (외부 가열) 에서 세정했다. 유기 상을 이소프로필 아세테이트 (2.25 L) 로 희석하고, 1.5 L 의 물로 40℃ (외부에서 가열함) 에서 세정하고, ~2 L 로 증류함으로써 농축했다. 생성 용액을 ~20℃ 까지 냉각시켰다. 생성 슬러리를 여과하고, 세정 (3 x 200 mL 의 MTBE) 하고, 진공 오븐에서 ~ 60℃ 에서 건조시켰다. 약 536 g 의 tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체로 단리했다 (82% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 60℃) δ 9.12 (d, 1H. J = 0.9 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.10 (dt, 1H, J = 0.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 (dt, 1H, J = 0.9 Hz), 6.79 (m, 1H), 6.15 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.19 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J = 10.9, 6.4 Hz), 3.30 (m, 1H, J = 10.9, 4.7 Hz), 3.49 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.41 (s, 9H);

¹³C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, 60℃) δ 151.78, 141.05, 114.79, 125.56, 142.10, 107.15, 127.86, 114.59, 128.91, 51.77, 50.57, 43.88, 30.10, 153.38, 77.96, 27.94.

실시예 2. ( R )- tert -부틸 3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레 이트 디벤조일 - D -타르타르산 염의 제조 (반응식 5, 단계 2)

염 형성: 내부 온도 탐침기, 가열 맨틀 및 기계적 교반기가 장착된 5L 플라스크에, tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 g, 0.798 mol, 실시예 1 의 것) 및 3 L 의 2-프로판올을 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 42℃ 로 가온시켜 균질 용액을 형성시켰다. 교반 용액에, 1 분량으로 디벤조일-D-타르타르산 (D-DBTA) (242.9g, 0.678 mol) 및 또 다른 0.9 L 의 2-프로판올을 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 15 분간 교반해 용액을 형성시켰다. 혼합물을 40℃ 에서 교반하여 황색 슬러리를 형성시켰다. 슬러리를 30℃ 로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 2 x 250 mL 의 2-프로판올로 세정한 다음 진공 오븐에서 ~ 35℃ 에서 건조하였다. 약 204.3 g 의 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 미정제 생성물을 황색 고체로서 수득했다 (84% ee, 38% 수율).

재결정화: 내부 온도 탐침기, 가열 맨틀 및 기계적 교반기가 장착된 12L 플라스크에, (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 미정제 생성물 (80-84% ee, 500.6 g, 0.745 mol) 및 5 L 의 2-프로판올을 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 75℃ 로 가열하여, 균질 용액을 형성하였다. 용액을 30℃ 로 냉각하고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반하여 황색 슬러리를 형성하였다. 현탁액을 여과하고, 3 x 300 mL 의 2-프로판올로 세정하고, 진공 오븐에서 ~ 35℃ 에서 건조하였다. 약 345.6 g 의 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 생성물을 황색 고체로서 수득했다 (98% ee, 69% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 25℃) δ 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.13 (m, 1H), 8.01 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.85 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H);

¹³C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, 60℃) δ 166.99, 164.53, 153.46, 151.66, 142.19, 140.71, 133.63, 129.15, 128.96, 128.67, 128.62, 128.07, 125.70, 115.05, 114.74, 107.39, 78.05, 71.37, 51.91, 50.64, 43.95, 30.13, 28.00.

(R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상은 도 1 에 나타낸다.

실시예 3. ( R )-N-( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민 용액의 제조 (반응식 5, 단계 3)

기계적 교반기 및 내부 온도 탐침기가 장착된 5L 플라스크에 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 (180g, 0.27 mol, 실시예 2 의 것) 및 2.7 L 의 이소프로필 아세테이트를 첨가했다. 내부 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 630 mL 의 1N 나트륨 히드록시드를 첨가하는 동안 현탁액을 교반했다. 교반을 2상 용액을 수득할 때까지 지속했다. 수성 층을 제거하고, 잔류 유기층을 1N 나트륨 히드록시드 (360 mL) 및 물 (360 mL) 로 세정했다. 5 노르말 HCl (215 mL) 을 첨가하고, 반응물을 모든 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트가 소진될 때까지 교반했다. 반응물 pH 를 270 mL 의 5N 나트륨 히드록시드로 > 12 로 조절했다. 층들을 분리했다. 수성 층의 pH 를 50 mL 5 N NaOH 로 > 12 로 조절했다. 수성층을 1.5 L 의 이소프로필 아세테이트로 재추출했다. 조합된 유기층을 770 mL 부피로 농축했다.

실시예 4. ( R )-N-( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민 고체의 제조 (반응식 5, 단계 3)

기계적 교반기 및 내부 온도 탐침기가 장착된 5L 플라스크에, (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 (150g, 0.22 mol, 실시예 2 의 것) 및 2.25 L 의 이소프로필 아세테이트를 첨가했다. 내부 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 0.525 L 의 1N 나트륨 히드록시드를 첨가하는 동안 현탁액을 교반했다. 교반은 2상 용액을 수득할 때까지 계속했다. 수성층을 제거하고 잔류 유기층을 1N 나트륨 히드록시드 (300 mL) 및 물 (300 mL) 로 세정했다. 5 노르말 HCl (180 mL) 을 첨가하고, 반응물을 모든 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트가 소진될 때까지 교반했다. 두 층을 분리했다. 수성층의 pH 는 225 mL 의 5N 나트륨 히드록시드를 이용해 >12 로 조절했다. 흐릿한 혼합물을 두 분량의 디클로로메탄 (2.25 L 및 1.13 L) 으로 추출했다. 용액을 3 일 동안 결정화를 위해 숙성시켰다. (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민을 회백색 결정질 고체로서 여과함으로써 단리했다 (700 mg).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz, 25℃) δ9.10 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 6.1 Hz), 7.54 (dd, 1H, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.30 (m, 1H);

¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz, 25℃) δ 151.96, 141.84, 140.50, 129.84, 128.48, 127.31, 116.91, 115.43, 109.11, 52.39, 50.38, 44.47, 30.42.

실시예 5. ( R )-N-( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염의 제조 (반응식 5, 단계 3)

실시예 3 에서 제조한 아민 용액에, 에탄올 중 845 mL 의 0.25 M 숙신산을 첨가했다. 숙시네이트 염이 미세 고체로서 결정화하였다. 염을 여과로 단리하고, 진공 오븐에서 60℃ 에서 건조시켰다. 약 69 g 을 수득했다 (84% 수율).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H).

¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 178.22, 151.89, 141.92, 140.44, 129.84, 128.52, 127.23, 116.64, 115.52, 108.91, 52.35, 50.03, 44.12, 31.53, 30.37.

(R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상은 도 2 에 나타낸다.

실시예 6 ( R )-N-( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염의 제조 (반응식 5, 단계 3)

(R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민의 이소프로필 아세테이트 (5.0 mL, 65mg/mL, HPLC 에 의함, 실시예 3 의 것) 의 용액에, 6.1 mL 의 에탄올 중 0.25 M 푸마르산을 첨가하였다. 혼합물을 슬러리가 형성될 때까지 교반했다. 현탁액을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 진공 오븐에서 60℃ 에서 건조하였다. (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염을 황색 고체로서 수득했다 (440mg, 84% 수율).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H).

¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 170.31, 151.89, 141.86, 140.40, 135.05, 129.84, 128.52, 127.30, 116.83, 115.46, 109.07, 52.35, 50.14, 44.23, 30.36.

(R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 푸마르산 염에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상은 도 3 에 나타낸다.

실시예 7 ( R )-N-( 피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민 탄산 염의 제조 (반응식 5, 단계 3)

(R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 카르보네이트 숙신산 염 (3.0 g, 9.06 mmol, 실시예 5 의 것) 을 100 mL 의 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화하였다. 슬러리에, 0.5 N NaOH (50 mL) 을 첨가하고, 2상 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반했다. 수성 층을 분리하고, 유기층을 50 mL 의 물로 세정했다. CO₂ 기체를 교반과 함께 습윤 이소프로필 아세테이트 용액을 통해 버블링 (bubbling) 하였다. 용액은 담황색이 되었고, 고체가 형성되기 시작하였다. 5 분 후, CO₂ 공급원을 제거하고, 슬러리를 2 시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 10 mL 의 이소프로필 아세테이트로 세정했다. (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 탄산 염을 고체로서 단리했다 (1.2 g).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz, 50℃) δ 9.02 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, 60℃) δ 152.73, 143.28, 141.91, 129.91, 128.92, 126.51, 115.84, 115.21, 107.98, 53.71, 52.38, 45.36, 32.38.

실시예 8. ( R )-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트 디포스페이트의 제조 (반응식 5, 단계 4)

자석 교반 막대기가 구비된 500mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 (100 mL 테트라히드로푸란 중 용액/슬러리, 6.0 g, 28.2 mmol, 실시예 3 의 것) 및 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트 (8.00 g, 29.61 mmol, 실시예 13 의 것) 를 첨가하였다. 혼합물을 40 ~ 50℃ 에서 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트가 용해될 때까지 교반하였다. 내부 온도 탐침기, 가열 맨틀 및 기계적 교반기가 장착된 500 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.57 g, 45.1 mmol) 및 60 mL 의 건조 테트라히드로푸란을 첨가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 15 분 동안 교반하여, 백색 슬러리를 형성하였다. 교반된 슬러리에, 테트라히드로푸란 중 예비-혼합된 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 및 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트를 1 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 20 내지 25℃ 에서 교반했다. 반응을 110 mL 의 15% Na₂CO₃ (최종 pH ~ 10) 로 켄칭했다. 테트라히드로푸란을 진공 하 증류로 제거하였다. 잔류물을 260 mL 의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출했다. 유기층을 260 mL 의 물 (2 회) 로 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 264 mL 의 에탄올로 희석한 다음 60℃ 로 가열하였다. 인산(0.5 M, 113 mL) 을 첨가하여 금색 용액을 형성시켰다. 용액을 48 내지 52℃ 로 냉각하고, 2.81 g (4.24 mmol) 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트로 접종 (seeding) 했다. 이어서, 혼합물을 23 내지 27℃ 로 하룻밤 냉각시켜 황색 슬러리를 형성시켰다. 고체를 여과로 단리하고 추가 2 x 70 mL 의 EtOH/H₂O (7:3, v/v) 로 세정했다. 고체를 2 시간 동안 통풍시킨 다음 진공 오븐에서 하룻밤 건조했다. 약 11.1 g 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트를 수득했다 (16.7 mmol, 56% 수율).

¹H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 25℃) δ 9.12 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.13 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.70 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H);

¹³C NMR (DMSO-d6, 75 MHz, 25℃) δ 165.73, 158.41, 151.98, 142.04, 141.41, 134.04, 133.47, 129.94, 129.51, 129.23, 129.09, 128.80, 128.31, 125.93, 122.76, 116.16, 115.40, 115.34, 115.30, 107.63, 65.90, 63.36, 57.38, 57.38, 51.87, 50.89, 29.89.

(R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상은 도 4 에 나타낸다.

실시예 9. ( R )-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에틸 벤조에이트의 제조 (반응식 5, 단계 4)

자석 교반 막대기를 갖춘 100mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민 숙신산 염 (2.00 g, 6.04 mmol, 실시예 5 의 것), 테트라히드로푸란 (30 mL), 및 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트 (1.63 g, 6.04 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 혼합물에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.92 g, 9.05 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 반응물을 20 mL 의 15% Na₂CO₃ (최종 pH ~ 10) 로 켄칭했다. 테트라히드로푸란을 진공 하 제거했다. 잔류물을 30 mL 의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출했다. 유기층을 30 mL 의 물 (2회) 로 세정하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-12% 메탄올/디클로로메탄) 로 정제하여, (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트를 오일로서 수득했다 (2.57g, 91% 수율).

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz, 25℃) δ 9.14 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.67 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.82 (m, 1H).

실시예 10. ( R )-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에탄올 염화수소 염의 제조 (반응식 5, 단계 5)

내부 온도 탐침기 및 기계적 교반기가 장착된 2L 플라스크에, 50 g 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 (실시예 8 의 것), 300 mL 의 테트라히드로푸란 및 380 mL 의 2N 나트륨 히드록시드를 첨가하였다. 생성 혼합물을 38-42℃ 로 가열하고, 24 시간 동안 유지했다. 출발 물질이 사라지자 마자 테트라히드로푸란을 진공 하 증류하여 제거했다. 생성 혼합물에, 860 mL 의 이소프로필 아세테이트를 첨가했다. 20 분 동안 교반한 후, 혼합물이 침전되게 하고 바닥의 수성 층을 제거했다. 이후, 유기상을 물 (2 x 570 mL) 로 세정했다. 생성 이소프로필 아세테이트 층을 증류로써 공비 건조하였다. 잔류 용액에, 이소프로필 아세테이트 중 75.6 mL 의 ~ 1 N HCl 을 서서히 첨가했다. 이어서, 생성 고체를 무수 환경 중 여과로 수집한 다음, 3 x 220 mL 의 건조 이소프로필 아세테이트로 세정했다. 필터 케이크를 진공 오븐 중 18 시간 동안 건조하여, 약 24.4 g (81% 수율) 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 히드로클로라이드 염을 황색 고체로서 수득했다.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz, 25℃) δ 9.21 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 8.24 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.46 (S, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.34 (m, 1H);

¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz, 25℃) δ 161.11, 152.00, 143.24, 139.33, 133.25, 131.62, 130.84, 130.62, 128.87, 123.90, 118.51, 118.09, 117.65, 117.50, 111.42, 70.91, 61.71, 59.82, 59.43, 53.99, 52.75, 31.40.

실시예 11. ( R )-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에탄올 2,5- 디히드록시벤조산 염의 제조 (반응식 5, 단계 5)

내부 온도 탐침기 및 기계적 교반기가 장착된 500 mL 플라스크에, 50 g 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 (실시예 8 의 것), 72 mL 의 테트라히드로푸란 및 90 mL 의 2 N 나트륨 히드록시드를 첨가했다. 생성 혼합물을 38-42℃ 로 가온하고 24 시간 동안 유지했다. 출발 물질이 사라지자마자, 테트라히드로푸란을 회전증발 (rotary evaporation) 로 제거했다. 생성 혼합물을 200 ml 의 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 물 (2 x 135 mL) 로 세정했다. 유기층을 농축하고, 이소프로필 아세테이트로 반복 회전 증발시켜 잔류물을 공비 건조하였다. (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올의 미정제 생성물을 포말성 고체로서 단리했다 (6.5g, 99% 수율). 미정제 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 (2.0 g, 5.5 mmol) 을 55 mL 의 에탄올 중 2,5-디히드록시벤조산 0.1 M 용액으로 조합했다. 혼합물을 교반하면서 ~50℃ 까지 완만하게 가열하여 용액을 수득했다. 용액을 ~22℃ 로 가열하고, 슬러리를 2 시간 동안 교반하고 고체를 여과 단리하였다. 약 2.15 g 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염을 고체로서 수득했다 (80 % 수율).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.13-6.97 (m, 3H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H);

¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz) δ 174.59, 159.80, 154.56, 151.87, 148.82, 141.89, 140.42, 133.20, 130.13, 129.81, 128.51, 127.17, 122.42, 120.86, 118.04, 116.69, 116.54, 116.01, 115.82, 115.73, 115.34, 108.99, 69.48, 60.39, 58.84, 58.47, 52.59, 51.60, 30.39.

(R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 분광상은 도 5 에 나타낸다.

실시예 12. ( R )-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메틸 ) 페녹시 )에탄올 L -타르타르산 염의 제조 (반응식 5, 단계 5)

미정제 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 (1.0 g, 2.7 mmol, 실시예 11 의 것) 을 11 mL 의 에탄올 중에 용해했다. 27.5 mL 의 L-타르타르산의 에탄올 중 0.1 M 용액을 첨가하면서, 용액을 교반했다. 2 시간 후, 생성 현탁액을 여과하고, 에탄올로 세정하고 질소 하 건조하였다. 약 1.1 g 의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 L-타르타르산 염을 황색 고체로서 단리했다 (79% 수율).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51-4.42 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H).

실시예 13. 2-(3- 포르밀페녹시 )에틸 벤조에이트의 제조 (반응식 5, 단계 6)

내부 온도 탐침기 및 기계적 교반기가 장착된 5L 플라스크에, 디메틸 술폭시드 (500 mL), 3-히드록시벤즈알데히드 (100.0 g, 0.819 mol), 에틸렌 카르보네이트 (108 g, 1.23 mol), 및 칼륨 카르보네이트 (136 g, 0.983 mol) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 모든 3-히드록시벤즈알데히드 출발 물질이 소진될 때까지 110 내지 125 ℃ 에서 교반했다 (반응이 완료까지 이끄는 추가 분획의 에틸렌 카르보네이트를 첨가할 수 있음). 이후, 반응 혼합물을 25℃ 미만으로 냉각하고 이소프로필 아세테이트 (1.0 L) 및 물 (1.5 L) 로 희석했다. 잔류 칼륨 카르보네이트가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. 층들을 분리하고 유기층을 추가 분획의 물 (1.5 L) 로 세정했다. 추가 이소프로필 아세테이트를 첨가한 다음 (1.0 L), 증류 해내어, 최종 부피 ~ 1 L 의 3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드의 건조 유기 용액을 남겼다.

3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드의 생성 용액을 60℃ 로 냉각했다. 트리에틸아민 (204 mL, 1.46 mol) 및 무수 벤조산 (139 g, 0.614 mol) 을 첨가했다. 용액을 75 내지 85℃ 에서 0.5% 미만의 3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드가 남을 때까지 교반했다 (추가 무수 벤조산을 첨가하여 반응을 완료시까지 진행할 수 있음). 반응물을 20 내지 40℃ 로 냉각했다. 물 (1.5 L) 을 첨가하여 반응을 켄칭했다. 층들을 분리하고, 유기층을 희석 산 (1.0 L 의 0.1 N HCl) 및 물 (1.0 L) 로 세정했다. 생성 유기 용액을 농축하여 200 mL 최종 부피를 만들었다. 이후, 용액을 0 내지 10 ℃ 로 냉각하여, 1% 종자 결정을 첨가해 결정화를 유도했다. 이어서, 헵탄 (100 mL) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0-5 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 생성 고체를 여과로 단리하고 100 mL 의 1:1 이소프로필 아세테이트/헵탄으로 세정했다. 이어서, 케이크를 진공 하 3 시간 동안 건조하여 약 71.9 g (33% 수율) 의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트를 회백색 고체로서 수득했다.

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz, 25 ℃) δ 9.94 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.42 (m, 1H);

¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz, 60 ℃) δ 193.95, 139.53, 114.88, 160.83, 122.90, 131.50, 124.37, 67.62, 64.72, 167.94, 31.26, 130.71, 129.69, 134.46.

본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방식 및 방법이 현재 매우 풍부하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 기재되어 있어서, 당업자는 동일한 것을 제조하고 사용할 수 있다. 전술한 것들은 본 발명의 바람직한 구현예를 기술한 것이고, 청구항에 개시된 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명에 관한 주제를 특별히 지적하고, 명확하게 주장하기 위해, 하기 청구범위로 본 명세서를 끝맺는다.

Claims

하기 단계를 포함하는 화학식 VII 의 화합물의 제조 방법:
(a) 화학식 I 화합물, 화학식 II 화합물, pKa <5 인 산을 환원제와 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 형성하는 단계

[식 중, Pg 는 보호기임;
n₁ 는 1 또는 2 임;
n₂ 는 1, 2 또는 3 임;
단, n₁ 은 2 인 경우, n₂ 는 2 또는 3 임; 및
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실, 알콕시, 알케녹시, 또는 알키녹시임];
(b) 화학식 III 의 화합물을 산성 키랄 분할제와 반응시켜 화학식 IV 로 나타낸 부분입체이성질체 염을 형성하는 단계

;
(c) 부분입체이성질체 염을 염기성 수용액과 반응시켜 산성 키랄 분할제를 제거한 다음 탈보호화 조건 하에서 보호기를 제거하여 화학식 V 의 화합물을 형성하는 단계

;
(d) 화학식 V 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜 화학식 VII 의 화합물을 형성하는 단계

[식 중, R₁-R₆, n₁ 및 n₂ 는 상술한 바와 동일함;
A 는 아릴 또는 헤테로아릴임;
X 는 A 에 있어서의 0 내지 5 개의 치환기이며, 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨: 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 우레이도, 치환된 우레이도, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬;
Q 는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, 또는 부재임; 및
L 은 CHO, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 O-SO₂-R₇ (식 중, R₇ 은 메틸, 에틸, CF₃, p-톨릴, 페닐, 또는 p-니트로페닐임) 임].
제 1 항에 있어서, 상기 산성 키랄 분할제가 타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디벤조일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디-p-톨루오일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 캠퍼-10-술폰산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 또는 만델산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체인 방법.
하기의 단계를 포함하는 화학식 VII 의 화합물의 제조 방법:
(a) 화학식 I 화합물 및 화학식 II 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 III 의 화합물을 형성하는 단계

[식 중, Pg 는 보호기임;
n₁ 은 1 또는 2 임;
n₂ 는 1, 2 또는 3 임;
단, n₁ 이 2 인 경우, n₂ 은 2 또는 3 임; 및
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실, 알콕시, 알케녹시, 또는 알키녹시임];
(b) 화학식 III 화합물로부터 보호기를 탈보호화 조건 하에서 제거하여 화학식 VIII 의 화합물을 형성하는 단계

;
(c) 화학식 VIII 의 화합물을 화학식 VI 의 화합물과 반응시켜 화학식 IX 의 화합물을 형성하는 단계

[식 중, R₁-R₆, n₁ 및 n₂ 은 상술한 바와 동일함;
A 는 아릴 또는 헤테로아릴임;
X 는 A 에 있어서의 0 내지 5 개의 치환기이고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨: 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 우레이도, 치환된 우레이도, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬;
Q 는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, 또는 부재임; 및
L 은 CHO, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 O-SO₂-R₇ (식 중, R₇ 은 메틸, 에틸, CF₃, p-톨릴, 페닐, 또는 p-니트로페닐임) 임];
(d) 화학식 IX 의 화합물을 산성 키랄 분할제와 반응시켜 화학식 X 로 나타낸 부분입체이성질체 염을 형성하는 단계

;
(e) 부분입체이성질체 염을 염기성 수용액과 반응시켜 산성 키랄 분할제를 제거하여 화학식 VII 의 화합물을 형성하는 단계

.
제 3 항에 있어서, 상기 산성 키랄 분할제가 타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디벤조일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디-p-톨루오일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 캠퍼-10-술폰산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 또는 만델산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체인 방법.
하기 단계를 포함하는, 화학식 VII 의 화합물의 제조 방법:
(a) 화학식 XI 화합물 및 화학식 II 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 IX 의 화합물을 형성하는 단계

[식 중, n₁ 은 1 또는 2 임;
n₂ 은 1, 2 또는 3 임;
단, n₁ 이 2 인 경우, n₂ 은 2 또는 3 임; 및
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 히드록실, 알콕시, 알케녹시, 또는 알키녹시임;
A 는 아릴 또는 헤테로아릴임;
X 는 A 에 있어서의 0 내지 5 개의 치환기로, 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨: 히드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 치환된 카르복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 히드록사모일, 우레이도, 치환된 우레이도, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬;
Q 는 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-, 또는 부재임; 및
L 은 CHO, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 O-SO₂-R₇ (식 중, R₇ 은 메틸, 에틸, CF₃, p-톨릴, 페닐, 또는 p-니트로페닐임) 임];
(b) 화학식 IX 의 화합물을 산성 키랄 분할제와 반응시켜 화학식 X 로 나타낸 부분입체이성질체 염을 형성하는 단계

;
(c) 부분입체이성질체 염을 염기성 수용액과 반응시켜 화학식 X 화합물로부터 산성 키랄 분할제를 제거하여 화학식 VII 의 화합물을 형성하는 단계

.
제 5 항에 있어서, 상기 산성 키랄 분할제가 타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디벤조일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 디-p-톨루오일타르타르산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 캠퍼-10-술폰산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체, 또는 만델산의 (R)- 또는 (S)- 거울상체인 방법.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
(a) (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염,

(b) (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 L-타르타르산 염,

및 (c) (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트 디포스페이트 염

.
결정질 고체 형태인 제 7 항의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 2,5-디히드록시벤조산 염.
고체 형태인 제 7 항의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에탄올 L-타르타르산 염.
결정질 고체 형태인 제 7 항의 (R)-2-(3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)에틸 벤조에이트디포스페이트 염.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물:
(a) (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 2-프로판올 용매화물,

(b) (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민,

(c) (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 숙신산 염,

(d) (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 푸마르산 염,

및 (e) (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 탄산 염,

.
결정질 고체 형태인 제 11 항의 (R)-tert-부틸 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 디벤조일-D-타르타르산 염 2-프로판올 용매화물.
결정질 고체 형태인 제 11 항의 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민.
결정질 고체 형태인 제 11 항의 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 숙신산 염.
결정질 고체 형태인 제 11 항의 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 푸마르산 염.
결정질 고체 형태인 제 11 항의 (R)-N-(피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민, 탄산 염.
2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트:

.
결정질 고체 형태인 제 17 항의 2-(3-포르밀페녹시)에틸 벤조에이트.