FI119690B - Sukkinimidi ja maleimidi sytokiini-inhibiittoreita - Google Patents

Sukkinimidi ja maleimidi sytokiini-inhibiittoreita Download PDF

Info

Publication number
FI119690B
FI119690B FI980776A FI980776A FI119690B FI 119690 B FI119690 B FI 119690B FI 980776 A FI980776 A FI 980776A FI 980776 A FI980776 A FI 980776A FI 119690 B FI119690 B FI 119690B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carbon atoms
compound according
substituted
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
FI980776A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI980776A0 (fi
FI980776A (fi
Inventor
Mary Shire
George W Muller
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of FI980776A0 publication Critical patent/FI980776A0/fi
Publication of FI980776A publication Critical patent/FI980776A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119690B publication Critical patent/FI119690B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide

Description

SUKKINIMIDI JA MALEIMIDI SYTOKIINI-INHIBIITTOREITA -SUCCINIMID OCH MALEINIMID CYTOKIN INHIBITORER
Esillä oleva keksintö koskee menetelmässä TNFa-tasojen pienentämiseksi ja fosfodiesteraasin estämiseksi nisäkkäässä käyttökelpoisia yhdisteitä ja koostumuksia.
TNFcc, tai tuumorinekroositeki j ä a, on syto-kiini, jota mononukleaariset fagosyytit ensisijaisesti vapauttavat vastavaikutuksena erilaisille immunostimu-laattoreille. Annettuna eläimille tai ihmisille se aiheuttaa tulehduksia, kuumetta, sydän ja verisuoniin liittyviä vaikutuksia, verenvuotoa, hyytymistä ja äkillisiä vastavaikutusvaiheita, jotka ovat samantapaisia kuin voidaan nähdä äkillisten infektio- ja sokkitilojen aikana.
Liiallinen tai säännöstelemätön TNFa-tuotanto tuottaa seurauksena suuren määrän sairaustiloja. Näihin kuuluvat sisämyrkkyverisyys ja/tai toksinen sok-kioireyhtymä (Tracy et ai., Nature 330, 662-664 (1987) ja Hinshaw et ai., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); kakeksia (Dezube et ai., Lancet, 335(8690), 662 (1990)); ja aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, joissa on havaittu TNFa-pitoisuuksia, jotka ovat yli 12,000 pg/ml ARDS potilaiden keuhkoaspiraatiossa (Millar et ai., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)). Rekombinantti TNFCCrn systeeminen infuusio saa myös aikaan muutoksia, joita tyypillisesti havaitaan ARDS:ssa (Ferrai-Bali-viera et ai., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
TNFa vaikuttaa olevan osallisena luun imeyty-missairauksissa, mukaan lukien artriitti, jossa on määritetty, että aktivoituna, leukosyytit tuottavat luuta absorboivan vaikutuksen, ja tiedot viittaavat siihen, että TNFa myötävaikuttaa tähän vaikutukseen (Bertolini et ai., Nature 319, 516-518 (1986) ja Johnson et ai., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1898)).
On määritetty, että TNFa kiihottaa luun imeytymistä ja estää luun muodostumisen in vitro ja in vivo stimuloi- 2 maila osteoklastimuodostusta ja -aktivoitumista yhdistettynä osteoblastitoiminnan estämisen kanssa. Vaikka TNFCC saattaa olla osallisena monessa luun imeytymis-sairaudessa, mukaan lukien artriitti, kaikkein mielenkiintoisin yhteys sairauden kanssa on yhteys kasvaimen tai isäntäkudoksen TNFCC: n tuotannon ja pahanlaatuisuuteen liittyvän hyperkalsemian välillä (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (9990)). Käänteishyljintä-sairaudessa seerumin liisääntyneet TNFCC-tasot on yhdistetty tärkeisiin komplikaatioihin, jotka ovat seurauksena äkillisistä allogeenisista luuydin siirteistä (Holler et ai., Blood. 75(4), 1011-1016 (1990)).
Serebraalinen malaria on tappava erittäin äkillinen neurologinen oireyhtymä, johon liittyy TNFCC:n korkeita veritasoja, ja joka on vaikein mala-riapotilailla esiintyvä komplikaatio. TNFCC:n seerumi-tasot ovat suoraan vastaavuussuhteessa sairauden vaikeuden ja potilaiden, joilla on äkillinen malaria kohtaus, ennusteen kanssa (Grau et ai., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFCC on myös osallisena kroonisten keuhkoihin liittyvien tulehdusta aiheuttavien sairauksien alalla. Piioksidihiukkasten saostuminen johtaa kivipölykeuh-koon, sairauteen, joka on fibroottisen reaktion aiheuttaman asteittain lisääntyvä hengityksen toimintahäiriö. Vasta-aineet TNFCC: lie estävät täysin piioksidin aiheuttaman keuhkotibroosin hiirissä (Pignet et ai., Nature, 344:245-247 (1990). Korkeita TNFCC tuotanto-tasoja, seerumissa ja eristetyissä makrotageissa, on osoitettu piioksidin ja asbestin aiheuttamassa fib-roosissa eläinmalleissa (Bissonette et ai., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). On myös havaittu, että alveolimakrofagit keuhkosarkoidoosipotilaista vapauttavat sponttaanisti suuria määriä TNFCC: a verrattuna makrotageihin tavallisista luovuttajista (Baughman et ai., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
3 TNFa on myös osallisena tulehdusta aiheuttavassa vastavaikutuksessa, joka seuraa uudelleen per-fuusiota, jota sanotaan uudelleen perfuusio vammaksi, ja joka on suuri syy kudos tuholle veren vuoto hukan jälkeen (Vedder et ai., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa myös muuttaa endoteelisolujen ominaisuuksia ja sillä on erilaisia pro-koagulantti vaikutuksia, kuten esim. saada aikaan lisäys kudoksen pro-koagulant-titekijän vaikutukseen ja antikoagulantti proteiini C:n tien suppressioon samoin kuin vähentää trombomodu-liinin ekspressiota (Sherry et ai., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNFa:lla on protulehduksellisia vaikutuksia, jotka yhdessä sen varhaisen tuotannon (tulehduksen aiheuttavan tapauksen alkuvaiheen aikana) tekee sen todennäköiseksi kudos vaurion välittäjäksi useissa merkittävissä sairauksissa mukaan lukien, mutta ei rajoittuen sydänlihakseen liittyvä infarkti, stroke ja verenkiertoon liittyvä sokki. Erityisen tärkeä voi olla TNFa indusoitu adheesiomolekyylien, kuten esim. intersellulaaristen(solujen välinen) adheesiomolekyylien (ICAM) tai endoteelileukosyyttien adheesiomolekyylien (ELAM), ekspressio endoteelisoluilla (Munro et ai., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).
Lisäksi on tunnettua, että TNFa on tehokas retroviiruksen, mukaan lukien HIV-1, replikaation ak-tivaattori. (Duh et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poli et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990); Monto et ai., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et ai., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et ai., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS on seuraus T lymfosyyttien infektoitumisesta HIVrilla (Human Immunodeficiency Virus). Ainakin kolme HIV-kantaa on tunnistettu, se on HIV-1, HIV-2 ja HIV-3. HIV infektion seurauksena T-solun välittämä immuniteetti heikentyy ja infektoituneet yksilöt osoittavat vaikeita opportunistisia infektioita ja/tai epätavallisia neoplasmeja. HIV:n pääsy T- lym 4 fosyyttiin vaatii T lymfosyytin aktivoitumisen. Muut virukset, kuten esim. HIV-1 ja HIV-2, infektoivat T-lymfosyytit T-solun aktivoinnin jälkeen ja tällainen virusproteinin ekspressio ja/tai replikaatio välittyy tai ylläpidetään tällaisen T-soluaktivaation avulla. Kun aktivoitunut T lymfosyytti kerran on infektoitunut HIV:llä, T lymfosyyttiä tulee jatkuvasti ylläpitää aktivoidussa tilassa, jotta se sallii HIV geeniekspres-sion ja/tai HIV replikaation. Sytokiinit, erityisesti TNFCC, sisältyvät aktivoidun T-solun välitteiseen HIV-proteiiniekspressioon ja/tai virusreplikaatioon esittämällä osaa ylläpitäessään T lymfosyytti aktivaatiota. Siksi puuttuminen sytokiinin vaikutukseen, kuten esim. sytokiinituotannon, varsinkin TNFCC:n, ehkäiseminen, sääteleminen tai estäminen HIV innfektoituneessa yksilössä auttaa rajoittamaan HIV infektion aikaansaamaa T lymfosyytti aktivaation ylläpitoa.
Monosyytit, makrofagit ja läheisesti yhteen kuuluvat solut, kuten esimerkiksi Kupferin- ja gliaso-lut, on myös vedetty mukaan HIV infektion ylläpitoon. Nämä solut, kuten T solut, ovat kohteita viraaliselle replikaatiolle ja viraalisen replikaation taso on riippuvainen solujen aktivoinnin tilasta (Rosenberg et ai., The immunopatogenesis of HIV Infection, Advantages in Immunology, 57 (1989)). Sytokiinien, kuten esim. TNFCC, on osoitettu aktivoivan HIV replikaatiota monosyyteissä ja/tai makrofageissa (Poliet ai., Proc. Natl. Acad. Sei. 87, 782-784 (1990)), siksi sytokiini tuotannon tai vaikutuksen ennalta ehkäiseminen, säätäminen tai estäminen auttaa HIV:n etenemisen rajoittamisessa niin kuin on esitetty edellä T soluja varten. Lisätutkimukset ovat identifioineet TNFCC: an yleisenä tekijänä HIV:n aktivoinnissa in vitro ja on tuonut esiin selvän vaikutusmekanismin nukleaarisen säättei-lijäproteinin, joka on löydetty solujen sytoplasmassa, kautta (osborn et ai., PNAS 86, 2336-2340). Tämä näyttö esittää, että TNFOC synteesin vähentämisellä voi oi- 5 la virusvastäinen vaikutus HIV infektioissa, vähentämällä transkriptiota ja siten viruksen tuotantoa.
Latentin HIV:n HIV virusreplikaatio T solussa ja makrof agilin j oissa voidaan saada aikaan TNFa:11a (Folks et ai., PNAS 86,2365-2368 (1989)). Molekyylime-kanismina virusta indusoivaa vaikutusta varten on ehdotettu TNFCt:n kykyä aktivoida solun sytoplasmassa löydettyä geenisääteilijäproteinia (NFKB), joka promo-toi HIV replikaatiota sitoutumalla virussääteilijä-geenisekvenssiin (LTR) (Osborn et ai., PNAS 86, 2336- 2340 (1989)). TNFa AIDS:in liittyvässä kakeksiassa on ehdotettu korotetulla seerumin TNFCC: 11a ja korkeilla spontaani TNFa tuotantotasoilla potilaiden ääreisveren monosyyteissä (Wright et ai. J. Immunol. 141(1), 99- 104 (1988)) .
TNFa:a on vedetty mukaan moneen eri osaan yhdessä muiden virusinfektioiden, kuten esim. sytomega-lia viruksen (CMV), influenssaviruksen, adenoviruksen ja herpesperheen viruksien, kanssa samantapaisten edellä mainittujen syiden takia.
TNFa:n tuotannon tai vaikutuksen ennalta ehkäisy, säätely tai estäminen (esim. käsittelemällä tämän keksinnön mukaisilla aineilla) on siksi ennustettu olevan tehokas terapeuttinen strategia monelle tulehdusta aiheuttavalle, tarttuvalle, immunologiselle tai pahanlaatuiselle sairaudelle. Näihin kuulu, mutta eivät rajoitu, septinen sokki, sepsis, endotoksinen sokki, veren virtaukseen liittyvä sokki ja sepsiksen oireyhtymä, postiskeeminen uudelleenläpivalu sairaus, malaria, mykobakterisia infektioita, meningiitti, psoriasis, verentungosta aiheuttava sydänsairaus, fibri-oottinen sairaus, kakeksia, siirteen hyljintä, syöpä, autoimmuunisairaus opportuniset infektiot AIDS:issa, reumatoidiartriitti(nivelreuma), reumatoidispondyliit-ti(nikamatulehdus), osteoartriitti, muut artriittiset tilat, Crohnin sairaus, haavaiseen paksunsuolentulehduksen, multippeli skleroosi, systeeminen punoittava 6 lupus, ENL leprassa, säteilyvaurioita, astma ja hyper-myrkyllinen alveoolisairaus. Yrityksiä joita on suunnattu TNFOC: n vaikutusten nujertamiseen ulottuvat steroidien kuten esim. deksametasonin ja prednisolonin käytöstä ainaä polyklonaalisten että monoklonalisten vasta-aineiden käyttöön. (Beutler et ai., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383).
Nukleaaritekijä KB (NFKB) on pleiotrooppinen transkriptio aktivaattori (Leonardo, et ai., Cell 1989, 58, 227-29). NFKB on vedetty mukaan transkrip-tioaktivaattorina suureen määrään erilaisia sairauksia ja tulehduksellisia tiloja ja sen ajatellaan säätävän sytokiinitasoja mukaan lukien mutta ei rajoittuen TNFCtran ja myös olevan aktivaattorina HIV transkriptiossa (Dbaibo. et ai., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et ai., Proc. Natl. Acad. Sei 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et ai., Nature 1991, 350, 709-12; Bos-was,J.et ai., Aquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et ai., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et ai., Biopchem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et ai., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et ai., 1990, 171, 35-47; ja Staal et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). Siten NFKB sitoutumisen estäminen tai aktivoiminen voi säätää syto-kiinigeenin(nien) transkriptiota ja tämän modulaation ja muiden mekanismien kautta olla käyttökelpoinen suuren joukon sairaustiloja estämisessä. Tässä patentissa esitetyt yhdisteet voivat estää NFKB:n vaikutus tumassa ja ovat siten käyttökelpoisia hoidettaessa suuria määriä sairauksia mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, astma, reumatoidiartriitti, reumatoidispondy-liitti, osteoartriitti, muut artriittiset tilat, sep-nen sokki, sepsis, endotksinen sokki, käänteishyljintä, laihtuminen, Chronin sairaus, ulkeratiivinen ko-liitti, multippeli skleroosi, systeminen punoittava 7 lupus, ENL leprassa, HIV, AIDS ja oppurtuniset infektiot AIDS:issa.
TNFCC ja NFkB tasoihin vaikuttaa molemminpuolinen takaisinkytkentä silmukka. Kuten edellä on esitetty keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat sekä TNFOC:n että NFKB:n tasoihin. Tällä hetkellä ei kuitenkaan tiedetä kuinka keksinnön mukaiset yhdisteet säätävät TNF(X:n ja NFKB:n tasoja tai kumpiakin.
Moni selluraarinen toiminto voi olla adeno-siini 3',5'-syklisen monofosfaattin (cAMP) välittämä. Tällainen sellulaarinen toiminto voi myötävaikuttaa tulehduksellisiin tiloihin ja sairauksiin, mukaan lukien astmaan, tulehdukseen ja muihin tiloihin (Love and Cheng, Drugs of the Future 17(9), 799 - 809) . On esitetty että cAMP:n nostaminen tulehduksellisissa leukosyyteissä estää niiden aktivoinnin ja myöhemmän tulehdullisten välittäjien vapautumisen. Lisääntyneet cAMP tasot johtavat myös hengitystiehyeiden sileän li-haston relaksaatioon.
Ensisijainen sellulaarinen mekanismi cAMP:n aktivointia varten on cAMP:n hajoittaminen isoentsyy-miperheellä, jonka katsotaan kuuluvan syklisiin nuk-leotidifosfodiesteraasiehin (PDE) (Beavo and Reitsny-der, Yrends in Pharm. 11, 150-155, 1990). Tunnetaan seitsemän PDE perheen jäsentä. Tiedetään esimerkiksi, että PDE tyyppi IV: n estäminen on erityisen tehokas sekä tulehdullisen välittäjän vapautumisen että hengitysteiden sileänlihaksiston relaksaation estämisessä (Verghese. et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995). Siten erityisesti yhdisteiden, jotka estävät PDE IV:ä, tulee osoittaa toivottua tukehduksen ja hengitysteiden sileän lihaksiston relaksaation estoa minimi sivuvaikutuksilla, kuten esim. sydän-verisuoni tai antiverihiutale vaikutuksilla. Tällä hetkellä käytetyt PDE IV estäjät ovat vailla selektiivistä vaikutusta hyväksyttävillä terapeuttisilla annoksilla.
8
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia fosfodiesteraasien, erityisesti PDE III ja PDE IV, estämisessä ja niiden välittämissä sairauksien hoidossa.
Esillä oleva keksintö perustuu siihen, että seuraavassa tarkemmin esitettävä ei-polypeptidi-imidi-luokka vaikuttaa estävän TNFCtrn vaikutuksen.
Esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joilla on yleinen kaava:
Yhdiste, jolla on kaava: r’-'A r4 I >-< r^r/ v ja jolla on PDE:tä ja TFNa:a estävä vaikutus, jossa kaavassa: R1 on -CH2-, -CH2CO- tai -CO-; R2 ja R3 yhdessä ovat (i) etyleeni, joka on substituoimaton tai substituoitu alkyylillä, joissa on 1-10 hiiliatomia, tai fenyylillä, (ii) vinyleeni, joka on substituoitu kahdella substituentilla, jotka kumpikin toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä, jossa on alkyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, ja fe-nyyli, (iii) divalentti sykloalkyyli, jossa on 5 - 10 hiiliatomia, substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useimmilla substituenteilla, joista jokainen toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä, jossa on nitro, syano, trifluorimetyyli, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli substituoimaton tai substituoitu alkyylillä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, substituoitu amino, alkyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, norbornyyli, fenyyli tai halo; tai (iv) sykloheksenyyli; 9 R4 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useimmilla substituenteilla, joista jokainen on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, jossa on alk-oksi, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, sykloalkoksi tai bisykloalkoksi, jossa on 3 - 10 hiiliatomia; ja R5 on -COX, -CN, -CH2COX, alkyyli, jossa on 1- 5 hiiliatomia, fenyyli, -CH2OR, -CH2fenyyli tai -CH2OH; jossa X on NH2, OH, NHR, R tai OR6, jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; ja jossa R6 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 18 hiiliatomia tai bentsyyli; ja sillä ehdolla, että (a) kun R1 on -CO- ja R5 on alkyyli, niin R2 ja R3 yhdessä eivät ole vinyleeni; ja
(b) kun R1 on -CO- tai -CH2- ja R5 on -CH2OR
tai -CH2OH, niin R4 ei ole fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 10 hii liatomia .
Termi alkyyli niin kuin sitä käytetään tässä julkaisussa tarkoittaa yksiarvoista tyydytettyä haarautunutta tai suoraa hiilivetyketjua. Jos ei toisin mainita tällaiset ketjut sisältävät 1-18 hiiliatomia. Tällaisten alkyyliryhmien edustajia ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neo-pentyyli, tert-pentyyli, heksyyli, isoheksyyli, hep-tyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli, dodekyy-li, tridekyyli, tetradekyyli, pentadekyyli, heksade-kyyli, heptadekyyli, oktadekyyli ja sen tapaiset. Rajoitettuna sanalla "alempi" alkyyliryhmään kuuluu 1 - 6 hiiliatomia. Sama hiilipitoisuus koskee alkuperäistä termiä "aikaani" ja johdannaisten termejä kuten esim. "alkoksia".
Termi sykloalkyyli (tai syklinen alkyyli) niin kuin sitä käytetään tässä tarkoittaa yksiarvoista 10 tyydytettyä syklistä tai bisyklistä hiilivetyketjua. Jos ei toisin mainita, tällaiset ketjut voivat sisältää 1-18 hiiliatomia. Tällaisten sykloalkyyliryhmien edustajia ovat syklopropyyli, syklobutyyli, syklopen-tyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, syklononyyli, syklodekyyli, sykloundekyyli, syklodode-kyyli, syklotridekyyli, syklotetradekyyli, syklopenta-dekyyli, sykloheksadekyyli, sykloheptadekyyli, syklo-oktadekyyli, sykliset terpeenit ja sen tapaiset. Rajoitettuna sanalla "alempi", sykloalkyyliryhmään kuuluu 3-6 hiiliatomia. Sama hiilipitoisuus koskee alkuperältä termiä "syklolkaania" ja johdannaisten termejä kuten esim. "sykloalkoksia".
Termi substituoitu amino niin kuin sitä tässä käytetään tarkoittaa yksiarvoista amiinia, jossa on yksi tai kaksi substituenttia, joista kumpikin toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä, jossa on nitro, syano, trifluorimetyyli, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli, asetoksi, kar-boksi, hydroksi, amino, alkyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, tai fenyyli.
Tämän keksinnön tyypillisiin yhdisteisiin kuuluvat: metyyli-3-sukkiini-imidyyli-(3,4-dimetoksife-nyyli)propionaatti, metyyli-3-sukkiini-imidyyli-(3-etoksi-4-me-toksifenyyli)propionaatti, metyyli-3-sukkiini-imidyyli-(3-syklopentoksi-4-metoksifenyyli)propionaatti, etyyli-3-sukkiini-imidyyli-(3,4-dietoksife-nyyli)propionaatti, metyyli-3-sukkiini-imidyyli-(4-metoksifenyyli) propionaatti, metyyli-3-(cis-1,2,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaatti, 11 3-(cis-1,2,5,6-tetraftalimido)-3-(3,4-dime-toksifenyyli)propionamidi, metyyli-3-(cis-1,2,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4- etoksifenyyli)propionaatti, etyyli-3-(cis-heksahydroftalimido)-3-(3, 4- etoksifenyyli)propionaatti, propyyli-3-(cis-heksahydroftalimido)-3-(3- syanofenyyli)propionaatti, etyyli-3-(4'-amino-cis-heksahydroftalimido)-3-(3, 4-dimetoksifenyyli)propionaatti, 3-(4'-amino-cis-heksahydroftalimido)-3-(3, 4-dimetoksifenyyli)propionitriili, etyyli-3-maleiini-imido-3-(3,4-dietoksifenyyli)-propionaatti, 3-maleiini-imido-3-(3,4-dietoksifenyyli)propioniamidi, metyyli-3-(4-amino-3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaatti, metyyli-3-(3-amino-3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4-dietoksifenyyli)propionaatti, metyyli-3-(3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(4-metoksifenyyli)propionaatti, metyyli-3-(3-amino-3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionaatti, ja 3-(3-amino-3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3-hydroksifenyyli)propionitriili.
Ensimmäinen edullinen alaluokka koskee yhdisteitä, joissa R4 on substituoitu fenyyli ja R5 on CH2C02CH3, CN tai CH2CONH2.
Yhdisteitä voidaan käyttää, pätevien asiantuntijoiden valvonnassa TNF(X:n ei toivottujen vaikutusten ehkäisemiseksi. Yhdisteet voidaan antaa oraalisesti rektaalisesti tai parenteraalisesti, yksin tai yhdessä muiden terapeuttisesti vaikuttavien aineiden, mukaan lukien antibiootten steroidien, jne., kanssa hoidon tarpeessa oleville nisäkkäille. Oraaliseen muotoon kuuluu: tabletit, kapselit, rakeet ja sen tapai- sesti muodostetut, yhteen puristetut farmaseuttiset 12 muodot. Isotonisia suolaliuoksia, jotka sisältävät 20 100 mg/ml, voidaan käyttää parenteraalista antoa, johon kuuluu lihaksensisäisesti, aivo-selkäydin nesteen alueelle, laskimonsisäisesti ja valtimonsisäises-ti antoa, varten. Rektaalista antoa voidaan tehostaa käyttämällä suppositoreja, joita valmistetaan tavanomaisista kantajista, kuten esim. kaakaovoista.
Lääkkeen annostuksen hoito-ohjeet täytyy määrittää potilaan tietyn oireen, iän, painon ja yleisen terveydentilan ja toivotun vastavaikutuksen mukaan, mutta yleensä annosten tulee olla n. 1 - n. 500 mg/päivä tarpeen mukaan yhtenä ainoana tai monena päivittäisenä annoksena. Yleensä alkuhoito-ohje voidaan kopioida sellaisesta, jonka tiedetään olevan tehokas TNFCtrn vaikutusta vastaan muissa TNF0C:n välittämissä sairaustiloissa esillä olevan keksinnön yhdisteillä. Hoidettavilta yksilöiltä tutkitaan säännölliseti T so-lumäärät ja T4/T8 suhteet ja/tai mitataan viruksen esiintyminen veressä kuten käänteistranskriptaasin tasoja tai virusproteiinejä, ja/tai sytokiinivälitettyi-hin sairauksiin yhdistettyjen ongelmien, kuten kakek-sian tai lihasten degeneraation, eteneminen. Jos ei havaita mitään vaikutusta seuraamalla normaalia hoito-ohjetta, lisätään annetun sytokiinivaikutusta estävän lääkkeen määrää, esim. viisikymmentä prosenttia viikossa.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää paikallisesti hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä paikallisia sairaustiloja, joita välittää tai pahentaa TNF0C:n liiallinen tuotanto, kuten esim. virusinfektioita, esim. sellaisia joita aiheuttavat herpes virus tai viruksen aiheuttama sidekalvontulehdus, jne..
Yhdisteitä voidaan myös käyttää TNFCC tuotannon ennalta ehkäisevää tai estävää hoitoa tarvitsevien nisäkkäiden, muiden kuin ihmisten, eläinlääkintähoi-toon. Terapeuttisesti tai ennalta ehkäisevästi hoidet 13 taviin TNFa välittämiin sairauksiin eläimissä kuuluu sairaustilat, kuten esim. sellaiset tilat, joita on esitetty edellä, mutta erityisesti viruksen aiheuttamat infektiot. Esimerkkeihin kuuluvat kissan im-muunivajaavastustilavirus, hevosen tarttuva anemiavi-rus caprine(vuohen tapainen) niveltulehdusvirus, vis-navirus ja maedivirus samoin kuin muut lentivirukset.
Eräät näistä yhdisteistä omaavat kiraalisia keskuksia ja voivat esiintyä optisina isomeereinä. Näiden isomeerien kummatkin rasemaatit sekä yksittäiset isomeerit itsessään samoin kuin diastereoisomeerit kun on olemassa kaksi kiraalista keskusta kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin. Rasemaatit voidaan käyttää sellaisenaan tai ne voidaan erottaa yksittäisiin isomeereihin mekaanisesti, kuten esim. kromato-grafisesti käyttämällä kiraalista absorbenttia. Vaihtoehtoisesti yksittäiset isomeerit voidaan valmistaa kiraalisessa muodossa tai erottaa kemiallisesti seoksesta muodostamalla suoloja kiraalisen hapon, kuten 10-kamferisulfonihapon, kamferihapon, alfabromikamfe-rihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, diasetyyli-viinihapon, omenahapon, pyrrolidoni-5-karboksylihapon ja sen tapaisten yksittäisten enentiomeerien kanssa, ja sitten vapauttamalla toinen tai kummatkin hajotetut emäkset, valinnaisesti toistamalla menetelmä, niin että saadaan joko toinen tai kummatkin olennaisesti vapaana toisesta; se on muodossa, jonka optinen puhtaus > 95 %.
TNF0C:n tuotannon ennalta ehkäisy tai estäminen voidaan tavanomaiseen tapaan suorittaa käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi TNFa esto kokeita LPS stimuloiduissa PBMC on tehty seuraavasti: PBMC eristäminen: PBMC:tä tavallisista luovuttajista saadaan Ficoll-Hypaque tiheys linkouksella. Solut kasvatetaan RPMI:ssä, johon on lisätty 10 % AB + serumia, 2mM L-glutaminia, 100 U/ml penisilliiniä ja 100 μρ/ιηΐ streptomysiiniä.
14 PBMC suspensioita: Lääkkeet liuotetaan DMSO:in (Sigma Chemical), lisälaimennuksia tehdään lisäämällä RPMIrtä. Lopulliset DMSO-pitoisuudet lääkkeen läsnäollessa tai poissaollessa PBMC-suspensioissa on 0,25 p-%:a. Lääkkeiden pitoisuus määritetään puoli-log laimennuksina alkaen 50 μg/ml. Lääkkeet lisätään PBMC (106 solua(ml) 96 kuoppaisille levyille tuntia ennen LPS:n lisäystä.
Solustimulaatio: PBMC (106 solua/ml) lääkkeen läsnäollessa tai poissaollessa stimuloidaan 1 μρ/ιηΐ LPS:a Salmonella minnesota:sta R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) käsittelyllä. Solut inkuboidaan tämän jälkeen lämpötilassa 37°C 18 - 20 h ajan. Super-natantit kerätään talteen ja TNFOC tasot määritetään heti tai pidetään jäädytettynä lämpötilassa -70°C (ei pidempään kuin 4 päivää) kunnes ne määritetään.
Sytokiinimääritys: TNFOC: n pitoisuus superna- tantissa määritetään ihmisen TNFOC ELISA kiteissä (EN-DOGEN, Boston, MA) valmistajan ohjeiden mukaan.
Yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä yleisesti imidien valmistuksessa tunnettuja valmistusmenetelmiä. Yleisiä reaktiokaavoja esitetään kaavoilla: o} ^ h3n+-r"' 2) Rxr\ ♦ ™2 —^ Rvy^oh —.VV, 15
Seuraavat esimerkit palvelevat lisäksi olemalla tyypillisiä tämän keksinnön luonteelle, mutta niitä ei tule pitää keksintöä rajoittavina vaan keksinnön sovellutukset voivat vaihdella oheisten patenttivaatimusten puitteissa.
Esimerkki 1 OCH3 ^y,OCH3 ^^J"^co2ch3
N---COjH
N-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-karbometoksi-metaani]-3-karboksipropioniamidi.
Suspensioon, jossa on sukkiinianhydridia (0,50 g, 5,0 mmoolia) ja metyyli-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaattihydroklorida (1,38 g, 5,0 mmoolia) metyleenikloridia (20ml) lisätään trietyyli-amiinia (0,75 ml, 5,4 mmoolia), 3-4 min jälkeen seoksesta tulee homogeeninen. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 h. Reaktion edistymistä tarkastellaan TLC:lla (5 % metanoli/metyleenikloridi, UV, I2) , tuotteella ja lähtöaineella on samat Rf-arvot , mutta lähtöaine värjäytyy tumman keltaiseksi jodilla. Liuos pestään peräkkäin vesipitoisella 5N suolahapolla (15 ml) ja vedellä (10 ml). Tuloksena saadaan orgaaninen kerros, joka kuivauksen magnesiumsulfaatilla ja väkevöimisen vakumissa jälkeen antaa 1,2 g (70 %) tuotetta valkoisena vaahtona; 1H NMR (CDC13) δ 7,04 - 6,89 (m, 1H) ; 6, 88 - 6, 72 (m, 3H) ; 5, 93 - 5,25 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) , 3,63 (s, 3H) , 3,01 - 2,71 (m, 2H) , 2,76 - 2,39 (m, 4H) ; 13C NMR (CDC13) δ 176,2, 171,8, 171,4, 149,0, 148,5, 132,8, 118,2, 111,2, 109, 9, 55, 9, 55, 8, 51, 9, 48, 6, 39, 8, 30,7, 29, 5.
16 och3
T
CO2CH3 ο
Metyyli-3-sukkiini-imidyyli-(3,4-dimetoksi-fenyyli)propionaatti.
Seosta, jossa on N-[1-3,4-dimetoksifenyyli)- 2-karbometoksimetaani]-3-karboksipropioniamidia (0, 61 g, 1,8 mmoolia) ja natriumasetaattia (0,,7 g, 0,9 mmoolia) etikkahappoanhydridissa (8 ml) keitetään palautuksella 30 min. Reaktion edistymistä tarkastellaan TLCrlla (10 % metanoli/metyleenikloridi, UV) ja reaktio on valmis 30 min jälkeen. Reaktioseosta jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan jääveteen (50 ml) ja sekoitetaan 15 min. Seosta uutetaan eetteriin (25 ml) ja pestään peräkkäisesti tyydytetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella (25 ml), suolavedellä (10 ml), natriumbikarbonaatilla (25 ml) ja suolavedellä (10 ml) . Eetterikerros kuivataan magnesium-sulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa, jotta saadaan 0,36 g raakatuotetta ruskeana öljynä. Raakatuote puhdistetaan falshkromatografiällä (silikageeli, 10 % etyyliasetaatti/metyleenikloridi) , jotta saadaan 0,23 g (40 %) tuotetta öljynä, joka kiinteytyy valkoiseksi kiinteäksi aineeksi jäähdytyksen jälkeen; 1H NMR (CDCI3) δ 7,18 - 7,01 (m, 2H) , 6, 90 - 6, 74 (m, 1H) , 5, 68 - 5, 54 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,83- 3,62 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 3,22 - 3, 04 (m, 1H) , 2,65 (s, 4H) ; 13C NMR (CDC13) δ 177,1, 171,1, 148, 9, 148,8, 130,5, 120,5, 111,3, 110,9, 55, 9, 55, 8 51, 9, 51,4, 34,8, 27, 9; Anal laskettu Ci6H19N06 teoreettisesti C, 17 59,81; H, 5,96; N, 4,36. Saatu C, 60, 00; H, 5,98; N, 4,26.
Esimerkki 2 9CH3 A,0CH3 rOt i ° CSV ^OCH, o
Metyyli-3-(cis-1,2,5,6-tetrahydroftalimido)- 3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaatti.
Seos, jota sekoitetaan ja jossa on cis-1,2,5,6-tetrahydroftaalianhydridia (0,76 g, 5,0 mmoo-lia) , metyyli-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propio-naattihydrokloridia (1,38 g, 5,0 mmoolia) ja natrium-asetaattia (0,41 g, 5,0 mmoolia) 20 ml:ssa etikkahap-poa N2 alla lämmitetään palautuskiehumispisteessä 20 h. Jäähdytetty seos väkevöidään vakuumissa ja jäännös laimennetaan 25 ml :11a metyleenikloridia ja tämän jälkeen lisätään 25 ml: a tyydytettyä natriumbikarbonaat-tiliuosta osissa ja tuloksena saatua seosta sekoitetaan 30 min. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (natriumsulfaatti) ja väkevöidään vakuumissa, jotta saadaan raakatuote öljynä. Raakatuote puhdistetaan flashkromatografiällä (silikageeli, 1/9 etyyliasetaat-ti/heksaaneja), jotta saadaan 0,85 g (46 %) metyyli-3-(cis-1,2,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4-dimetoksifenyyli) propionaattia kiinteänä aineena: sulamispiste 100 - 101,5°C; XH NMR (CDC13/TMS) 5 7,00 (m, 2H) , 5,83 (m, 2H) , 5,77 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 1H, CH) , 3,85 (s, 6H, 2 OCH3) , 3,62 (dd, J = 10,0 16,4 Hz, 1H) , 3,64 (s, 3H, OCH3), 3,10 (dd, J = 16,4, 5,9 Hz, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 2, 62 - 2,45 (m, 2H) , 2,30 - 2.22 (m, 2H) ; 13C NMR (CDCI3/TMS) 5 180,0, 179, 7, 170,3, 148, 8, 130, 6, 127, 6, 127,5, 120,1, 111,0, 110,8, 55,8, 55,8, 51,8, 51,4, 38,8, 35,3, 23,5, 23,4; TLC(l/9 EtOAc/heksaaneja, UV) 18
Rf = 0,34. Anal, laskettu C20H23NO6, teoreettisesti C, 64,33/ H, 6,21; N, 3,75. Saatu C, 64,29/ H, 6,19; N, 3, 68.
Esimerkki 3 OCH3 ο$χλ och3 o
Metyyli-3-(cis-heksahydroftalimido)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaatti.
Seos, jota sekoitetaan ja jossa on 1,2,5,6-heksahydroftalianhydridia (0,77 g, 5,0 mmoolia), me-tyyli-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaattihyd-rokloridia (1,38 g, 5,0 mmoolia) ja natriumasetaattia (0,40 g, 4,9 mmoolia) 20 ml:ssa etikkahappoa N2 alla lämmitetään palautuslämpötilassa 20 h. Jäähdytetty seos väkevöidään vakuumissa ja jäännöstä laimmennetaan 25 ml :11a metyleenikloridia ja tämän jälkeen lisätään 25 ml:a tyydytettyä bikarbonaattia osissa ja tuloksena saatua seosta sekoitetaan 30 min. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan (natriumsulfaatti) ja kromatoi-daan flashkromatografiällä (silikageeli, 1/9 EtO-
Ac/heksaaneja), jolloin saadaan 0,72 g (38 %) metyyli-3-(cis-heksahydroftalimido)-3-3,4-dimetoksifenyyli)-propionaatti kiinteänä kellertävänä aineena (vaha): sulamispiste 92,5 - 95°C; 3Η NMR (CDCl3/TMS) δ 7,02 (m, 2H, Ar) , 6,65 (m, 1H, Ar) , 5,56 (dd, J = 5,5, 10,5 Hz, 1H CHN) , 3,86 (2s, 6H 2 OCH3) , 3,74 (dd, J = 16,5, 10.5 Hz, 1H) , 3,66 (s, 3H, OCH3) , 3,08 (dd, J = 5,5, 16.5 Hz, 1H, CHCO), 2,77 (m, 2H, sillanpää Hs), 1,87 -1,55 (m, 4H) , 1,5 - 1,2 (m, 4H) ; 13C NMR (CDCI3/TMS) δ 179, 5, 179, 4, 171, 1, 148, 9, 148, 8 130, 9, 120,1, 111, 0, 110, 9, 55, 9, 55, 8, 51,8, 51,0, 39, 6, 35,2, 23, 6, 23,5, 21,6; TLC (1/9 EtOAc/heksaaneja, UV) Rf = 0,36. Anal.
19 laskettu C2oH25N06, teoreettisesti C, 63, 99; H, 6,71; N, 3,73. Saatu C, 63,89; H, 6,81; N, 3,61.
Esimerkki 4 och3 X .OCHj
oO
(¾% OCHa
O
Metyyli-N-(maleiinihappo)-3-amino-3-(3', 4' -dimetoksifenyyli)propionaatti.
Suspensioon, jota sekoitetaan ja jossa on metyyli) -3-amino-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionaatti-hydrokloridia (1,38 g, 5,00 mmoolia) ja meleiinihapon anhydridia (0,49 g, 5,0 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml) lisätään 0,75 ml trietyyliaminia (5,4 mmoolia) . 1 h jälkeen reaktioseosta pestään 0,5 N suolahapolla (15 ml) ja vedellä (10 ml) . Orgaaninen kerros kuivataan (natriumsulfaatti) ja väkevöidään antamaan
1,59 g (94 %) tuotetta valkoisena vaahtona; 1H NMR
(dmso-d6, 250 MHZ) δ 14,27 (br, s, 1H) , 9,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,05 - 6, 80 (m, 3H) , 6,38 (d, J = 12,4
Hz, 1H) 6,26 (d, J = 12,3 Hz, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 2,85 (m, 2H) ; 13C (dmso-d6, 250 MHZ) 170,4, 165, 9, 164,2, 148,7, 148,2, 133,2, 132,4, 131,3, 118, 6, 111, 6, 110, 6, 55,5, 51,5, 49, 7 .
9CH3 A^0CH3
A
Il ,N—^ OCH3
O
20
Metyyli-3-maleiini-imido-3-(3,4-dimetoksife-nyyli)propionaatti.
Seosta, jossa on metyyli-N-(maleiinihappo)-3-amino-3-(3',4'-dimetoksifenyyli)propionaattia (1,0 g, 1.5 mmoolia) ja natriumasetaattia (1,48 mmoolia) 7,5 ml:ssa etikkahappoanhydridia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 h, jonka jälkeen sitä lämmitetään palau-tuslämpötilassa 20 min. Jäähdytetty (10°C) reaktioseos kaadetaan 50 ml jäävettä ja sekoitetaan 15 min ja uutetaan tämän jälkeen 50 ml:11a dietyylieetteriä. Eet-terikerros pestään peräkkäisesti natriumbikarbonaatilla (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml). Eetterikerros kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumis-sa, jotta saadaan vaalean ruskea öljy, joka puhdistetaan flashkromatografiällä (1/1 etyyliasetaat-tia/heksaaneja, silikageeli), jotta saadaan 0,47 g (50 %) tuotetta vahan muodossa: sulamispiste 75 - 76°C; 1H NMR (dmso-dö, 250 MHZ) δ 7,02 (m, 2H, Ar) , 6,80 (m, 1H, Ar) , 6,64 (s, 2H, vinyyli), 3,87 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,7 - 3,58 (m, 4H, CH, C02CH3) , 3,12 (dd, J = 5,8, 16.5 Hz, 1H) ; 13C (dmso-d6, 250 MHZ): 170, 9, 170,5, 149, 0, 148, 9, 134,0, 131,0, 120,1, 111, 0, 110, 9, 55, 9, 55, 8, 51, 9, 50,7, 35, 9. Anal, laskettu Ci6Hi7Ni06, teo reettisesti C, 60,18; H, 5,37; N,4,39. Saatu C, 60,18; H,5,40; N, 4,32.
Esimerkki 5 9CH3 o J^co2ch3 o*.
21
Metyyli-3-(3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionaatti.
Suspensioon, jota sekoitetaan ja jossa on 3,4,5,β-tetrahydroftaalihappoanhydridia (0,38 g, 2,5 mmoolia) ja metyyli-3-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-propionaattihydrokloridia (0,69 g, 2,5 mmoolia) etik-kahapossa (10 ml) lisätään natriumasetaattia (0,21 g, 2,5 mmoolia). Suspensiota keitetään palautumislämpöti-lassa typen alla yön yli. Etikkahappo poistetaan va-kuumissa, jotta saadaan oranssin värinen öljy, joka otetaan veteen (5 ml) ja pH säädetään arvoon 7 käyttämällä tyydytettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Tuloksena saatavaa seosta uutetaan metyleenikloridilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään vakuu-missa antamaan 0,62 g raakatuotetta keltaisena öljynä. Raakatuote puhdistetaan flashkromatografiällä (silika-geeli, 35 % etyyliasetaatti/heksaani) ja tuloksena saatu kiinteä aine kuivataan vakuumissa (60°C, < 1 mm) antamaan 0,22 g (23%) tuotetta vaalean keltaisena kiinteänä aineena: 3Η NMR (CDC13) δ 7, 09 - 6, 99 (m, 2H) , 6, 84 - 6, 75 (m, 1H) , 5, 60 - 5,48 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,71 - 3,55 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3,23 - 3, 06 (m, 1H) , 2,38 - 2,21 (m, 4H) , 1,85 - 1,64 (m, 4H) ; 13C NMR (CDC13) δ 171, 1, 170, 8, 148, 9, 148,7, 120,1 111,2, 110, 9, 55, 9, 55, 8, 50,4, 36, 1, 21,2, 19,9. Anal, laskettu: 02οΗ23Ν06, teoreettisesti: C, 64,33, H, 6,21, N, 3,75. Saatu C, 64,25, H, 6,10, N, 3,70.
Esimerkki 6
A
O
22
Metyyli-3-(3,4,5,6-tetrahydroftalimido)-3-(3'-etoksi-4'-metoksifenyl)propionaatti.
3.4.5.6- tetrahydroftaalihappoanhydridia (0,61 g, 4,0 mmoolia ja metyyli-3-amino-3-(3-etoksi-4-metok-sifenyyli)propionaattia (1 g, 4 mmoolia) sekoitetaan ja sulatetaan yhteen 5 min ajan. Sulan liuoksen annetaan jäähtyä. Tuloksena saatu raakatuote puhdistetaan flashkromatografiällä (silikageeli, 3 % etyyliasetaat-ti/metyleenikloridi) , jotta saadaan 0,78 g vähän epäpuhdasta kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytetään uudelleen (heksaani/etyyliasetaatti) , jotta saadaan 0,6 g (39 %) tuotetta; sulamispiste 104,5 - 106,0°C; 3Η NMR (CDCla) 7, 09 - 6, 97 (m, 2H) , 6, 85 - 6, 76 (m, 1H) , 5,52 (dd, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,61 (dd, J = 9,8, 16 Hz, 1H) , 3,14 (dd, J = 6,16 Hz, 1H) , 2,38 - 2,20 (m, 4H) , 1,83 - 1, 64 (m, 4H) , 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) 171, 1, 170, 8, 148, 9, 148, 1, 141,4, 131,5, 120,0, 112,5, 111,2, 64,3, 55,8, 51,8, 50,3, 36,1, 21,2, 19,9, 14,7; Anal, laskettu C2iH25N06, teoreetti sesti: C, 65,10; H, 6,50; N, 3,62. Saatu C, 65,28; H, 6,46; N, 3,50.
Esimerkki 7
Qy
O
1-(3,4,5.6-tetrahydroftaalimido)-1-(3'-etok-si-4'-metoksifenyyli)propaani 3.4.5.6- tetrahydroftaalihappoanhydridia (0,8 g, 5,0 mmoolia) ja 1-(3'-etoksi-4'-metoksifenyyli)-propyyliamiinia (1 g, 5 mmoolia) sekoitetaan ja sula- 23 tetaan yhteen 5 min ajan. Sulan seoksen annetaan jäähtyä. Tuloksena saatu raaka tuote puhdistetaan flash-kromatografiällä (silikageeli, 2% etyyliasetaat- ti/metyleenikloridi) , jotta saadaan 0,6 g (35 %) tuotetta öljynä, joka hitaasti kiinteytyy; sulamispiste 51,5 - 5 6, 5°C; 3Η NMR (CDC13) 7,16 - 6,94 (m, 2H) , 6,87 - 6,71 (m, 1H) , 4,90 (dd, J = 7, 9,2 Hz, 1H) , 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 2,54 - 2,09 (m, 6H) , 1,89 - 1,64 (m, 4H) , 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 13C NMR (CDC13) 171,1, 148, 6, 147, 9, 141,1, 132,7, 120,4, 112,7, 110,9, 64,2, 56,1, 55,7, 24,6, 21,2, 19,8, 14,7, 11,5; Anal, laskettu C20H25NO4, teoreettisesti C, 69,95; H, 7,34; N, 4,08; Saatu C, 70,03; H, 7,11; N, 4,07.
Esimerkki 8
Tabletteja, joissa jokaisessa on 50 mg vaikuttavaa ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla :
Aineosat (1000 tablettia varten) vaikuttavaa ainetta 50,0 g laktoosia 50,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 5,0 g magnesium stearaattia 1,8 g deminaralisoitua vettä q.s.
Kiinteät ainesosat pakotetaan ensin verk-koseulan, jonka silmäkoko on 0,6 mm, läpi. Vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magneesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan tämän jälkeen. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa polyetyleeniglykoli on 100 ml:ssa vettä. Tuloksena saatuun pastaan lisätään pulverisoidut aineet ja seos granuloidaan, jos tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti 24 kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan verk-koseulan, jonka silmäkoko on 1,2 mm läpi ja puristetaan molemmilta puoliltaan koverapintaisiksi tableteiksi, joiden halkaisija on n. 6 mm.
Esimerkki 9
Tabletteja, joissa jokaisessa on 100 mg vaikuttavaa ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla :
Aineosat (1000 tablettia) vaikuttavaa ainetta 100,0 g laktoosia 100,0 g vehnätärkkelystä 47,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g
Kaikki kiinteät aineosat pakotetaan ensin verkkoseulan, jonka reikäkoko on 0,6 mm, läpi. Vaikuttava aine, laktoosi magneesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan tämän jälkeen. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään 100 mitan kiehuvaa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään pulverisoituihin aineisiin ja seos granuloidaan, jos tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan verkkoseulan, jonka silmäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan molemmilta puoliltaan koverapintaisiksi tableteiksi, joiden halkaisija on n. 6 mm.
Esimerkki 10
Purutabletteja, joissa jokaisessa on 75 mg vaikuttavaa ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla :
Aineosat (1000 tablettia varten) vaikuttavaa ainetta 75,0 g mannitolia 230,0 g laktoosia 150,0 g talkkia 21,0 g glysiiniä 12,5 g 25 steariinihappoa 10,0 g sakkariinia 1,5 g 5 % gelatiiniliuosta q.s.
Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin verk-koseulan, jonka silmäkoko on 0,25 mm läpi. Mannitoli ja laktoosi sekoitetaan, granuloidaan yhdessä gela-tiiniliuoksen lisäyksen kanssa, pakotetaan verk-koseulan, jonka silmäkoko on 2 mm, läpi kuivataan lämpötilassa 50°C ja pakotetaan uudestaan verkkoseulan, jonka silmäkoko on 1,7 mm, läpi. Vaikuttava aine, gly-siini ja sakkariini sekoitetaan huolellisesti, mannitoli, laktoosi granulaatti, steariinihappo ja talkki lisätään ja kaikki aineosat sekoitetaan huolellisesti keskenään ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 10 mm, ja jotka ovat kummaltakin sivultaan kuperia, ja joissa on jakoura päälipuolella, valmistamiseksi.
Esimerkki 11
Tabletteja, joissa on 10 mg vaikuttavaa ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Aineosat (1000 tablettia varten vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g polyetyleeniglykolia 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettä q.s.
Kiinteät aineet pakotetaan ensin verkkoseulan läpi, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan huolellisesti. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on polyetyleeniglykolia 260 ml:ssa vettä. Tuloksena saa- 26 tava pasta lisätään pulverisoituihin aineisiin ja kaikki aineet sekoitetaan keskenään ja granuloidaan, jos tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan verkkoseulan, jonka silmäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 10 mm, ja jotka ovat kummaltakin puoleltaan kuperia, ja joiden päällipuo-lella on jakoura, valmistamiseksi.
Esimerkki 12
Gelatiini kuivatäytettyjä kapseleita, joissa jokaisessa on 100 mg vaikuttavaa ainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Aineosat (1000 kapselia varten) vaikuttavaa ainetta 100,0 g mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan vaikuttavaan aineeseen verkkoseulan, jonka silmäkoko on 0,2 mm, läpi ja komponentit sekoitetaan huolellisesti 10 min. Mikrokiteinen selluloosa lisätään tämän jälkeen verkkoseulan, jonka silmäkoko on 0,9 mm, läpi ja kokonaisuutta sekoitetaan taas huolellisesti 10 min. Lo puksi lisätään magnesiumstearaatti verkkoseulan, jonka silmäkoko on 0,8 mm, läpi, sekoitetaan vielä 3 min, jonka jälkeen seos 140 mg annoksina laitetaan gelatiini kuivatäyttökapseleihin, joiden koko on 0 (pitkänomainen) .
Esimerkki 13 0,2 %:nen injektio- tai infuusioliuos tai suspensio voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: vaikuttavaa ainetta 6,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaattipuskuria pH 7,4 300,0 g deminaralisoitua vettä lisätään 2500,0 ml:an 27
Vaikuttavaa ainetta liuotetaan 1000 ml:an vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi tai suspen-doidaan 1000 ml:an vettä. Puskuriliuos lisätään ja kokonaisuus tehdään 2500 ml:ksi vedellä. Valmiiden yk-sikköannosmuotojen valmistamiseksi laitetaan 1,0 - 2,5 ml:n annoksia lasiampulleihin (jossa jokaisessa on 2,0 tai 5,0 ml vaikuttavaa ainetta)

Claims (14)

1. Yhdiste, jolla on kaava: R3-A r4 I >-< R-r'/ r! ja jolla on PDE:tä ja TFNoca estävä vaikutus, jossa kaavassa: R1 on —CH2 —, -CH2CO- tai -CO-; R2 ja R3 yhdessä ovat (i) etyleeni, joka on substituoimaton tai substituoitu alkyylillä, joissa on 1-10 hiiliatomia, tai fenyylillä, (ii) vinyleeni, joka on substituoitu kahdella substituentilla, jotka kumpikin toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä, jossa on alkyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, ja fe-nyyli, (iii) divalentti sykloalkyyli, jossa on 5 - 10 hiiliatomia, substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useimmilla substituenteilla, joista jokainen toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä, jossa on nitro, syano, trifluorimetyyli, karbetoksi, karbometoksi, karbopropoksi, asetyyli, karbamoyyli substituoimaton tai substituoitu alkyylillä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, asetoksi, karboksi, hydroksi, amino, substituoitu amino, alkyyli, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, norbornyyli, fenyyli tai halo; tai (iv) sykloheksenyyli; R4 on fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useimmilla substituenteilla, joista jokainen on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, jossa on alkoksi, jossa on 1 - 10 hiiliatomia, sykloalkoksi tai bisykloalkoksi, jossa on 3 - 10 hiiliatomia; ja R5 on -COX, -CN, -CH2COX, alkyyli, jossa on 1-5 hiiliatomia, fenyyli, -CH2OR, -CH2fenyyli tai -CH2OH; jossa X on NH2, OH, NHR, R tai OR6, jossa R on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; ja jossa R6 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 18 hiiliatomia tai bentsyyli; ja sillä ehdolla, että (c) kun R1 on -CO- ja R5 on alkyyli, niin R2 ja R3 yhdessä eivät ole vinyleeni; ja (d) kun R1 on -CO- tai -CH2- ja R5 on -CH2OR tai -CH2OH, niin R4 ei ole fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 10 hii liatomia .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 yhdessä ovat syk-loheksenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että sykloheksenyyli on substituoitu .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 yhdessä ovat syk-loheksyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 yhdessä ovat ety-leeni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 yhdessä ovat vinyleeni .
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 kumpikin ovat substituoitu fenyylillä.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 kumpikin ovat substituoitu metyylillä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R2 ja R3 yhdessä ovat syk-lopentyyli.
10. Jokin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen yhdiste käytettäväksi lääkkeenä.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukaisen yhdisteen käyttö valmistettaessa nisäkkäissä TNFCC-aktivoitujen retrovirusten replikaation estävää lääkevalmistetta .
12. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää määrän jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukaista yhdistettä, joka on tehokas yksittäisenä tai moninkertaisena annoksena TNFCC:n estämisessä.
13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukaisen yhdisteen käyttö valmistettaessa nisäkkäissä fos-fodiesteraasin estävää lääkevalmistetta.
14. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää määrän jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukaista yhdistettä, joka on tehokas yksittäisenä tai moninkertaisena annoksena fosfodiesteraasin estämisessä.
FI980776A 1995-10-06 1998-04-03 Sukkinimidi ja maleimidi sytokiini-inhibiittoreita FI119690B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53987995 1995-10-06
US08/539,879 US5658940A (en) 1995-10-06 1995-10-06 Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
PCT/US1996/015864 WO1997012859A1 (en) 1995-10-06 1996-10-04 Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US9615864 1996-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI980776A0 FI980776A0 (fi) 1998-04-03
FI980776A FI980776A (fi) 1998-06-05
FI119690B true FI119690B (fi) 2009-02-13

Family

ID=24153040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI980776A FI119690B (fi) 1995-10-06 1998-04-03 Sukkinimidi ja maleimidi sytokiini-inhibiittoreita

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5658940A (fi)
EP (1) EP0862552B1 (fi)
JP (1) JP3226546B2 (fi)
KR (1) KR100345826B1 (fi)
AT (1) ATE248145T1 (fi)
AU (1) AU723915B2 (fi)
CA (1) CA2233975C (fi)
CZ (1) CZ105398A3 (fi)
DE (1) DE69629716T2 (fi)
ES (1) ES2206600T3 (fi)
FI (1) FI119690B (fi)
HK (1) HK1017885A1 (fi)
HU (1) HUP9902034A3 (fi)
NZ (1) NZ321001A (fi)
PL (1) PL326063A1 (fi)
PT (1) PT862552E (fi)
RU (1) RU2176242C2 (fi)
SK (1) SK44698A3 (fi)
WO (1) WO1997012859A1 (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
CN1263731C (zh) * 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
AU2006200033B8 (en) * 1998-10-30 2008-09-11 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and methods of reducing TNF-alpha levels
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
AU6108300A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Cytoclonal Pharmaceutics, Inc. Method of designing tubulin polymerization stabilizers
US7122666B2 (en) * 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US20010051348A1 (en) * 2000-01-28 2001-12-13 Lee Chee Wee Novel ligands and methods for preparing same
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
GB0125658D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Ssl Int Plc Medicaments
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) * 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US20050148034A1 (en) * 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
EP1538913A2 (en) * 2002-04-12 2005-06-15 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
EP2258363A1 (en) * 2002-05-17 2010-12-08 Celgene Corporation Compositions for treatment of cancers
JP2005538140A (ja) * 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピペリジン−ピリダゾン及びフタラゾン
US6774758B2 (en) * 2002-09-11 2004-08-10 Kalyan P. Gokhale Low harmonic rectifier circuit
KR20050056247A (ko) * 2002-10-15 2005-06-14 셀진 코포레이션 골수형성이상증후군의 치료 및 관리를 위한 선택적인사이토킨 저해 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
JP2006507324A (ja) * 2002-11-06 2006-03-02 セルジーン・コーポレーション 骨髄増殖性疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を含む組成物およびその使用法
ZA200503655B (en) 2002-11-06 2006-08-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
NZ540547A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Use of compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide for inhibiting TNF-alpha production
WO2004054501A2 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
EP1744748A4 (en) * 2004-04-14 2009-08-12 Celgene Corp METHOD FOR USE OF SELECTIVE CYTOKINE-INHIBITORY MEDICAMENTS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
AU2005234783A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CN101309585A (zh) * 2004-10-28 2008-11-19 细胞基因公司 使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
KR20080068881A (ko) * 2005-11-21 2008-07-24 몰데차이 샤릴 안압 강하제인 숙신이미드 유도체
US8853257B2 (en) 2005-11-21 2014-10-07 Mordechai Sharir Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
EP2162431B1 (en) * 2007-06-29 2017-06-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN102036663A (zh) * 2008-03-24 2011-04-27 细胞基因公司 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
US8092822B2 (en) * 2008-09-29 2012-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings including dexamethasone derivatives and analogs and olimus drugs
JP2012517441A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 セルジーン コーポレイション 結核の治療、予防及び管理のためのｐｄｅ４モジュレーターの使用法及び含有組成物
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
WO2011159750A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of psoriasis
CN103788076B (zh) * 2014-01-22 2015-06-03 山西大学 一种检测半胱氨酸的试剂和方法
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
WO2017070291A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Celgene Corporation Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris)
US20190292463A1 (en) * 2016-06-03 2019-09-26 Jnc Corporation Polymerizable polar compound, liquid crystal composition, and liquid crystal display element

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852526A (en) * 1955-05-03 1958-09-16 Schering Corp Substituted pyrrolidines
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
FR2418790A1 (fr) * 1978-03-02 1979-09-28 Philagro Sa Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant
US4394369A (en) * 1982-05-24 1983-07-19 Fmc Corporation Hydrogen peroxide process
US4996199A (en) * 1988-04-08 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
GB9013142D0 (en) * 1990-06-13 1990-08-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds useful as metal deactivators
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
PT100441A (pt) * 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5204366A (en) * 1991-06-10 1993-04-20 American Cyanamid Company 2,5-dioxo-3-pyrroline-1-acetanilide fungicidal agents, compositions and method for use thereof
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
RU2164514C2 (ru) * 1994-12-30 2001-03-27 Селджин Корпорейшн Имид/амидные простые эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения уровня фнока у млекопитающих

Also Published As

Publication number Publication date
SK44698A3 (en) 1998-09-09
HUP9902034A2 (hu) 1999-11-29
JPH11513387A (ja) 1999-11-16
JP3226546B2 (ja) 2001-11-05
RU2176242C2 (ru) 2001-11-27
KR100345826B1 (ko) 2002-11-18
FI980776A0 (fi) 1998-04-03
HK1017885A1 (en) 1999-12-03
WO1997012859A1 (en) 1997-04-10
ES2206600T3 (es) 2004-05-16
AU723915B2 (en) 2000-09-07
DE69629716D1 (en) 2003-10-02
PL326063A1 (en) 1998-08-17
NZ321001A (en) 2001-03-30
CZ105398A3 (cs) 1998-07-15
AU7387396A (en) 1997-04-28
KR19990064052A (ko) 1999-07-26
FI980776A (fi) 1998-06-05
US5658940A (en) 1997-08-19
PT862552E (pt) 2003-12-31
CA2233975A1 (en) 1997-04-10
DE69629716T2 (de) 2004-07-08
ATE248145T1 (de) 2003-09-15
EP0862552A1 (en) 1998-09-09
HUP9902034A3 (en) 2001-01-29
CA2233975C (en) 2005-12-06
EP0862552B1 (en) 2003-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119690B (fi) Sukkinimidi ja maleimidi sytokiini-inhibiittoreita
US5728845A (en) Immunotherapeutic nitriles
US6429221B1 (en) Substituted imides
US6284780B1 (en) Immunotherapeutic aryl amides
EP0797437B1 (en) IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNFalpha
NZ536287A (en) Use of succinimide and maleimide cytokine inhibitors to reduce the levels of TNF in a mammal

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 119690

Country of ref document: FI