SK86797A3 - Aryl amides as immunotherapeutically effective substances at reducing tnf- alpha level, pharmaceutical composition and use - Google Patents

Aryl amides as immunotherapeutically effective substances at reducing tnf- alpha level, pharmaceutical composition and use Download PDF

Info

Publication number
SK86797A3
SK86797A3 SK867-97A SK86797A SK86797A3 SK 86797 A3 SK86797 A3 SK 86797A3 SK 86797 A SK86797 A SK 86797A SK 86797 A3 SK86797 A3 SK 86797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
amino
tnf
substituted
Prior art date
Application number
SK867-97A
Other languages
English (en)
Inventor
George Muller
Mary Shire
David I Stirling
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of SK86797A3 publication Critical patent/SK86797A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ARYLAMIDY AKO IMUNOTERAPEUTICKY ÚČINNÉ LÁTKY PRI ZNIŽOVANÍ HLADINY TNF-α, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A POUŽITIE Oblasť techniky
Vynález sa týka nových arylamidových zlúčenín, ktoré predstavujú imunoterapeuticky účinné látky pre znižovanie hladiny TNF-α, farmaceutického prostriedku a použitia týchto zlúčenín na znižovanie hladiny TNF-α u savcov.
Doterajší stav techniky
TNF-α alebo faktor a nádorovej nekrózy je cytokin, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi ako reakcia na rôzne imunostimulátory. Ak sa podáva zvieraťu alebo človeku, vyvolá zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, hemoragiu, koaguláciu a akútna fáza zodpovedá tomu, čo sa prejavuje počas akútnych infekcií a šokových stavov.
Nadmerná alebo neregulovaná TNF-α produkcia bola implikovaná u mnohých chorobných stavov. Medzi tieto stavy je možné zahrnúť endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (pozri publikácia Tracey a kol., Náture 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990); kachexiu (pozri publikáciu Dezube a kol., Lancet, 335 (869), 662 (1990); a stresový respiračný syndróm u dospelého (Adult Respirátory Distress Syndróme), kde v pľúcnych aspirátoch ARDS pacientov bola zistená koncentrácia TNF-a v prebytku 12000 pg/mililiter (pozri publikáciu Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989). Systémová infúzia rekombinantného TNF-α tiež vedie k zmenám typicky pozorovaných u ARDS pacientov (pozri publikácie FerraiBaliviera a kol., Árch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)).
Predpokladá sa, že TNF-α je zapojený pri ochoreniach resorpcie kostnej drene, zahrňujúcich artritis, kde bolo zistené, že ak je aktivovaný, potom leukocyty vyvolávajú aktivitu vedúcu k resorpcii kostí, pričom dáta potvrdzujú, že sa TNF-α podieľa na tejto aktivite (pozri publikáciu Bertolini a kol., Náture 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Pri doterajších výskumoch bolo zistené, že TNF-α stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostredníctvom stimulácie tvorby osteoklastov a aktivácie kombinovanej s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNF-α môže byť zapojený v mnohých chorobách týkajúcich sa resorpcie kosti, vrátane artritis, najdôležitejšia súvislosť s chorobnými stavmi je spojenie medzi produkciou TNF-α nádorovými alebo hostiteľskými tkánivami a s hyperkalcémiou spojenou s malignáciou (pozri publikácie Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53-10 (1990)). V reakcii transplantát vursus hostiteľ (Graft versus Host Reaction) sú zvýšené hladiny TNF-α v sére spojené s hlavnou komplikáciou po akútnych alogénnych transplantátoch kostnej drene (pozri publikáciu Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)).
Cerebrálna malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými krvnými hladinami TNF-α, pričom u pacientov s maláriou sa objavujú najťažšie komplikácie. Hladiny TNF-α v sére súvisia priamo s nebezpečnosťou choroby a prognózou u pacientov s akútnymi atakmi malárie (pozri publikácie Grau a kol., N.Engl.J.Med. 320 (24), 1586 -1591 (1989)).
TNF-α tiež hraje úlohu v oblasti chronických pľúcnych zápalových chorôb. Ukladanie častíc oxidu kremičitého vedie k silikóze, čo je choroba progresívneho respiračného zlyhania, spôsobená fihrotickou reakciou. Protilátka k TNF-α kompletne blokuje pľúcnu fibrózu vyvolanú oxidom kremičitým u myši (pozri publikáciu Pignet a kol., Náture, 344: 245-247 (1990)). Vysoké hladiny produkcie TNF-α (v sére a v izolovaných mikrofázach) boli demonštrované na zvieracích modeloch, u ktorých bola vyvolaná fibróza azbestom a oxidom kremičitým (pozri publikáciu Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)). Takisto bolo zistené, že alveolárne makrofágy od pulmonárnych sarkoidóznych pacientov spontánne uvoľňujú masívne množstvá TNF-α v porovnaní s makrofágmi od normálnych darcov (pozri publikácie Baughman a kol., J.Lab.Clin.Med.115(1), 36-42 (1990)).
TNF-α je tiež zapojený do zápalovej odozvy, ktorá nasleduje po reperfúzii, zvanej reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného toku (pozri publikácie Vedder a koľ, PNAS 87, 2643 2646 (1990)). TNF-α tiež mení vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne prokoagulačné aktivity, ako je vyvolanie zvýšenia prokoagulačnej aktivity tkanivového faktoru a potlačenie dráhy antikoagulačného proteínu C ako i pokles regulácie expresie trombomodulínu (pozri publikácia Sherry a kol., J. Celí. Biol. 107, 1269-1277 (1988)). TNF-α má protizápalovú účinnosť, ktorá spoločne s jeho včasnou produkciou (počas počiatočného stavu zápalovej príhody) ho robí pravdepodobným mediátorom tkanivového poškodenia v niektorých dôležitých chorobách zahrňujúcich, ale neobmedzujúcich sa na ne, ako je napríklad infarkt myokardu, mŕtvica a obehový šok. Špecificky dôležitá môže byť TNF-a-vyvolaná expresia adhézie molekúl, ako je intercelulárna adhézia molekúl (ICAM) alebo endoteliálna leukocytová adhézia molekúl (ELAM) na endoteliálne bunky (pozri publikáciu Munro a kol., Am.J.Path. 135 (1), 121-132(1989)).
Naviac je teraz známe, že TNF-α je účinný aktivátor retrovirusovej replikácie, zahrňujúcej aktiváciu HIV-1 (pozri publikáciu Duh a kol.,Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)). AIDS vzniká z infekcie T lymfocytov vírusom ľudskej imunodeficiencie (Human Immunodeficiency Virus -HIV). Boli identifikované aspoň tri typy alebo kmene HIV, t.j. HIV-2 a HIV-3. Ako následok HIV infekcie sa zhoršuje T-bunkami sprostredkovaná imunita a u infikovaných jedincov sa prejavujú ťažké oportunné infekcie a/alebo neobvyklé neoplazmy. HIV vstup do T lymfocytov vyžaduje T-lymfocytovú aktiváciu. Ďalšie vírusy, ako je HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po T-bunkovej aktivácii a takáto expresia a/alebo replikácia vírusového proteínu je sprostredkovaná alebo udržovaná touto T bunkovou aktiváciou. Akonáhle je aktivovaný T lymfocyt infikovaný HIV, musí T lymfocyt byť ďalej udržovaný v aktívnom stave pre sprostredkovanie HIV génovej expresie a/alebo replikácie. Cytokíny, obzvlášť TNF-α, sú implikované v aktivovanej T-bunkami sprostredkovanej expresii a/alebo vírusovej replikácii HIV proteínu tým, že hrajú úlohu v udržovaní T lymfocytovej aktivácie. Preto interferencia s cytokínovou aktivitou ako je prevencia alebo inhibícia cytokínovej produkcie, obzvlášť TNF-α, u HlV-infikovaných jednotlivcov spôsobí obmedzenie udržovania T lymfocytov vyvolaného HIV infekciou.
Monocyty, makrofágy a podobné bunky ako sú Kupferove a gliálne bunky, sú takisto zapojené do udržovania HIV infekcie. Tieto bunky, podobné T-bunkám, predstavujú cieľ vírusovej replikácie, pričom hladina vírusovej replikácie je závislá na stave aktivácie buniek (pozri publikáciu Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V prípade cytokínov ako je TNF-α, bolo zistené, že aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofázach (pozri Poli a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)), preto prevencia alebo inhibícia produkcie alebo aktivity cytokínov napomáha obmedzenie HIV progresie ako je uvedené vyššie pre T bunky. Ďalšie štúdie preukázali, že TNF-α pôsobí ako všeobecný faktor pri aktivácii HIV in vitro, pričom bol navrhnutý jasný mechanizmus pôsobenia cez jadrový regulačný proteín nájdený v cytoplazme buniek (pozri publikáciu Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340). Táto skutočnosť naznačuje, že redukcia TNF-α syntézy môže mať antivírusový účinok u HIV infekcie tým, že sa zníži transkripcia a tým vírusová produkcia.
AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunkových a makrofágových líniách môže byť indukovaná TNF-α (pozri publikáciu Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulárny mechanizmus vyvolania vírusovej aktivity je naznačený schopnosťou TNF-α aktivovať génový regulačný proteín (NFkB) nájdený v cytoplazme buniek, ktorý promotuje HIV replikáciu prostredníctvom väzby na vírusovú regulačnú sekvenciu (LTR) (pozri publikáciu Osborn a kol., PNAS 86, 2326-2340 (1989)). TNF-α v prípade kachexie súvisiaci s AIDS je indikovaný zvýšenou hladinou TNF-α v sére a vysokými hladinami spontánnej
TNF-α produkcie v periférnych krvných monocytoch u pacientov (pozri publikáciu Wright a koľ, J.lmmunol. 141(1), 99-104 (1988))
TNF-α je zapojený a má inú rolu v rôznych iných vírusových infekciách, ako je napríklad cytomegalovírus (CMV), influenza vírus, adenovírus a trieda herpes vírusov, z podobných dôvodov ako sú tu uvedené.
Prevencia alebo inhibícia produkcie alebo pôsobenia TNF-α je preto považované za potenciálnu terapeutickú stratégiu na liečenie mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malignantných chorôb. Medzi tieto choroby je možné zahrnúť, avšak ďalej uvedeným výpočtom nie je rozsah nijako obmedzený, septický šok, sepsu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitis, psoriázu, kongestívne srdcové zlyhanie, fibrotickú chorobu, kachexiu, odmietnutie transplantátu (štepu), rakovinu, autoimunitnú chorobu, oportunistické infekcie u AIDS, reumatoidnú artritis, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, roztrúsenú sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepre, poškodenie ožiarením a hyperoxické alveolárne poškodenie. Snahy smerované k potlačeniu účinkov TNF-α boli vykonané v širokom rozsahu použitia steroidov ako je dexametazon a prednizolón do použitia ako polyklonálnych tak monoklonálnych protilátok (pozri publikáciu Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985; WO 92/11383).
Jadrový faktor kB (NFkB) je pleiotropný transkripčný aktivátor (pozri publikácie Leonardo a kol., Celí 1989, 58, 227-229). NFkB je zapojený ako transkripčný aktivátor do mnohých chorobných a zápalových stavov, pričom je považovaný za faktor regulujúci cytokínové hladiny, vrátane TNF-α, avšak týmto nie je rozsah nijako obmedzený, a tiež za aktivátor hiV transkripcie (pozri publikáciu Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66, Duh a koľ, Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie a kol., Náture 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J.Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993,193,277-83; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comn. 1992,189, 1709-15; Suzuki akol., Biochem. Mol. Bio.lnt. 1993,193, 277-83; Suzuki a kol. Biochem. And Biophys. Res. Comn. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio.lnt. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35-47; a Staal a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Inhibícia NFkB väzby môže regulovať transkripciu cytokínového génu alebo génov a touto moduláciou a inými mechanizmami môže byť vhodná pre inhibovanie mnohých chorobných stavov. Zlúčeniny nárokované v tomto patente môžu inhibovať pôsobenie NFkB v jadre a sú preto vhodné na liečenie mnohých chorôb, zahŕňajúcich reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, septický šok, sepsu, endotoxický šok, ochorenie transplantát versus hostiteľ, chradnutie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, sklerózu multiplex, systematický lupus erythrematosis. ENL v lepre, HIV, AIDS a oportúnne infekcie v AIDS, pričom týmto výpočtom nie je rozsah ochorení nijako obmedzený.
TNF-α a NFkB hladiny sú ovplyvňované recipročnou spätnou slučkou. Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ovplyňujú hladiny ako TNF-α tak NFkB. V súčasnosti nie je však známe, akým spôsobom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu regulujú hladiny TNF-α, NFkB alebo oboch.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je založený na objave, že trieda nepolypeptidových imidov, popísaných detailne v popise predmetného vynálezu, prejavuje inhibičný účinok voči TNF-a.
Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
H (I) v ktorom:
Ar znamená (i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (iii) fenylovú skupinu (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, kde každý substituent je nezávisle na ostatných vybratý zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbomoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, (v) heterocyklus alebo (vi) heterocyklus substituovaný jedným alebo viac substituentami, kde každý nezávisle na ostatných je vybratý zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,
R znamená -H, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -CH2OH, -CH2CH2OH alebo -CH2COZ, kde Zje alkoxyskupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, benzyloxyskupina alebo skupina NHR1, kde R1 je H alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, a
Y znamená (i) fenylovú skupinu alebo heterocyklický kruh, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viac substituentami, kde každý nezávisle na ostatných je vybratý zo skupiny, zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén alebo (ii) naftylovú skupinu.
Do prvej výhodnej podtriedy patria zlúčeniny, v ktorých je Ar fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami, R znamená skupinu CH2CO2CH2 a Y znamená fenylový kruh, nesubstituovaný alebo substituovaný jednou aminoskupinou.
Medzi typické zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné zahrnúť:
N-benzoyl-3-amino-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propánamid, N-benzoyl-3-amino-3-(3,4 -dietoxyfenyl)propánamid, N-benzoyl-3-amino-3-(3,4-dietylfenyl)propánamid,
N-benzoyl-3-amino-3-cyklohexylpropánamid,
N-(3 aminobenzoyl)-3-amino-3-(3,4-dietoxyfenyl)propánamid, metylester kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(3,4 -dietoxyfenyl)propánovej, metylester kyseliny N'-(3 -aminobenzoyl)-3-amino-3-(3,4 -dietoxyfenyl)propánovej, metylester kyseliny N-(3 -metoxybenzoyl)-3-amino-3-(3,4 -dietoxyfenyl)propánovej, metylester kyseliny N-(4 -metoxybenzoyl)-3-amino-3-(3 ,4 -dietoxyfenyl)propánovej,
N-(3 metoxybenzoyl)-3-amino-3-(3 ,4 -dietoxyfenyl)-propánamid, N-(4 -metoxybenzoyl)-3-amino-3-(3,4 -dietoxyfenyl)-propánamid, metylester kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(4-trifluórmetylfenyl)propánovej, metylester kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(4-acetylfenyl)propánovej.
Vyššie uvedeným termínom alkyl sa myslí jednoväzbový nasýtený rozvetvený alebo priamy uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nie je uvedené inak, takéto reťazce obsahujú od 1 do 18 atómov uhlíka. Ako reprezentatívne príklady takýchto alkylových skupín je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu , izobutylovú skupinu, sek. butylovú skupinu, terc, butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupir i, oktylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu, tridecylovú skupinu, tetradecylovú skupinu, pentadecylovú skupinu, hexadecylovú skupinu, heptadecylovú skupinu, oktadecylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny. Ak je uvádzaný „nižší“ alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka. Rovnaký počet uhlíkových atómov platí pre základný termín „alkán“ a pre odvodené výrazy ako je napríklad „alkoxyskupina“.
Tieto zlúčeniny podľa vynálezu .môžu byť použité, pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov, pre inhibovanie nežiadúcich účinkov TNF-a. Uvedené zlúčeniny môžu byť podávané, napríklad v prípade potreby, cicavcovi, orálne, rektálne alebo parentálne alebo v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, zahrňujúcimi antibiotiká, steroidy atď. Orálne dávkové formy zahrňujú tablety, kapsule, dražé a podobne tvarované, zlisované farmaceutické formy. Izotonické solné roztoky, obsahujúce 20 až 100 miligramov/mililiter môžu byť použité pre parentálne podania, ktoré zahŕňajú intramuskulárny, intratekálny, intravenózny a intraarteriálny spôsob podávania. Rektálne podanie môže byť vykonané použitím čapíkov formovaných z bežných nosičov ako je kakaové maslo.
Dávkové režimy musia byť upravené podľa konkrétnej indikácie, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu pacienta a požadovanej odozvy, ale všeobecne sa tieto dávky pohybujú v rozmedzí od asi 1 do asi 500 miligramov/deň podľa potreby v jednom alebo viac podaniach za deň. Všeobecne môže počiatočný režim za použitia zlúčenín podľa predmetného vynálezu kopírovať režim, o ktorom je známe, že je účinný k interferovaniu TNF-α aktivity pre iné TNF-α sprostredkované chorobné stavy. Liečených jednotlivcov je potrebné pravidelne sledovať pokiaľ ide o počet T buniek a pomery T4/T8 a/alebo meranie virémie ako sú hladiny reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov a/alebo pokiaľ sa týka progresie problémov spojených s chorobou sprostredkovanou cytokínmi, ako je napríklad kachexia alebo svalová degenerácia. Ak nie je vidieť po normálnom liečebnom režime žiadny efekt, potom sa zvýši podanie činidla, interferujúceho s cytokínovou aktivitou, napríklad o päťdesiat percent za týždeň.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité topicky na liečenie alebo profylaxiu topických chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou produkciou TNF-α, ako sú napríklad vírusové infekcie, ako napríklad také, ktoré sú spôsobené herpes vírusmi alebo vírusová konjunktivitída atď.
Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité vo veterinárnej liečbe cicavcov iných ako ľudí v prípade potreby prevencie alebo inhibície produkcie TNF-α. Na liečenie TNF-α sprostredkovaných chorôb, či už terapeuticky alebo profylaktický, v prípade zvierat prichádzajú do úvahy také chorobné stavy ako sú tie, ktoré boli uvedené vyššie, ale obzvlášť vírusové infekcie. Ako príklady týchto chorôb je možné uviesť vírus mačacej imunosuficiencie, konskú infekčnú vírusovú anémiu, koziu infekčnú vírusovú anémiu, visna virus a maedi virus ako i iné lentivírusy.
Niektoré z týchto zlúčenín podľa vynálezu vykazujú centrá chirality, pričom tieto zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry. Ako racemáty týchto izomérov tak jednotlivé izoméry samotné ako i diastereoizoméry, ak u nich existujú dve chirálne centrá, spadajú do rozsahu predmetného vynálezu. Racemáty môžu byť použité ako také alebo môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé izoméry mechanickým spôsobom, ako napríkla' chromatografickým spôsobom za použitia chirálneho absorbentu. V alternatívnom spôsobe realizácie môžu byť pripravené jednotlivé izoméry vchirálnej forme alebo oddelené chemicky zo zmesi tak, že sa vytvorí sol s chirálnou kyselinou, ako sú jednotlivé enantioméry 10-gáforsulfónovej kyseliny, gáfrovej kyseliny, alfabrómgáfrovej kyseliny, metoxyoctovej kyseliny, vínnej kyseliny, diacetylvínnej kyseliny, jablčnej kyseliny, pyrrolidón-5-karboxylovej kyseliny a podobne, a potom je možné uvoľniť jednu alebo obe oddelené báze, prípadne opakovaním procesu tak, že sa získa jeden alebo oba izoméry v podstate prosté druhého izoméru; to znamená vo forme majúcej optickú čistotu > 95 %.
Prevencia alebo inhibícia produkcie TNF-α za pomoci týchto zlúčenín podľa vynálezu môže byť bežne sledovaná použitím anti- TNF-α protilátok. Napríklad sa platne (Nunc Immunoplates, Roskild, DK) spracovávajú 5 pg/mililiter čistených králičích anti-TNF-α protilátok pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín, Platne sa potom blokujú 2 hodiny pri teplote 25 °C pomocou PBS/0,05 % Tweenu, obsahujúceho 5 miligramov/mililiter BSA. Po premytí sa aplikuje 100 μΙ neznámych látok ako i kontrolné látky a platne sa inkubujú pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Potom sa platne premyjú a testujú konjugátom peroxidázy (chren) a myšími anti- TNF-α monoklonálnymi protilátkami a zafarbenie sa vyvolá o-fenyléndiamínom vo fosfát-citrátovom pufre, obsahujúcom 0,012 % peroxidu vodíka a odpočet sa vykoná pri 492 nm.
Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné pripraviť použitím metód, ktoré sú všeobecne známe a používané na prípravu imidov. Všeobecná reakčná schéma zahŕňa reakciu substituovaného amínu alebo amónnej zlúčeniny so substituovaným benzoylchloridom ako je ilustrované v nasledujúcej reakčnej schéme:
Príklady realizácie vynálezu
V nasledujúcich príkladoch sú bližšie ilustrované nové arylamidové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a postup ich prípravy, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a neznamenajú obmedzenie rozsahu tohto vynálezu, ktorý je daný ďalej uvedenými patentovými nárokmi.
Príklad 1
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej.
Do premiešavanej suspenzie hydrochloridu metylesteru kyseliny 3amino-3,4-dimetoxyfenyl)propiónovej (0,689 gramu, 2,50 mmol) a trietylamínu (0,7 mililitra, 5 mmol) v 15 mililitroch tetrahydrofuránu, chladenej na ľadovom kúpeli, sa pridá 0,3 mililitra benzoylchloridu (2,6 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni po 15 minútach a zmes sa mieša ďalších 45 minút. Reakčná zmes sa potom zriedi 15 mililitrami solanky a 15 mililitrami vody a potom sa čiastočne zahustí vo vákuu pre odstránenie tetrahydrofuránu. Reakčná kaša sa sfiltruje, pevná látka sa suší na vzduchu, potom sa suší vo vákuu (pri teplote 60 °C, < 1 mm), pričom sa získa 0,86 gramu (100 %) produktu vo forme bieleho prášku:
1H NMR (dmso-de, 250 MHz) δ:
8,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, NH), 7,83 (m, 2 H Ar), 7,60 - 7,35 (m, 3 H Ar), 7,06 (s, 1 H, Ar), 6,90 (m, 2 H, Ar), 5,50-5,30 (m, 1 H, CHN), 3,75 (s, 3 H, OCH3), 3,72 (s, 3 H, OCH3), 3,46 (s, 3 H, CO2CH3), 3,05 - 2,75 (m, 2 H, CH2);
13C NMR (dmso-d5) δ:
170,8, 165,6, 148,6, 147,9, 134,9, 134,5, 131,2, 128,3, i27,3, 118,5, 111,6,
110,6, 55,5, 55,5, 51,4, 49,7,40,6.
Elementárna analýza pre C19H21NO5: vypočítané 66,46 % C, 6,16% H, 4,08 % N nájdené 66,22 % C, 6,05 % H, 3,98 % N.
Príklad 2
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-(3-nitrobenzoyl)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej
Do premiešavanej suspenzie hydrochloridu metylesteru kyseliny 3amino-(3,4-dimetoxyfenyl)propiónovej (1,38 gramu, 5,00 mmol) a tríetylaminu (1,5 mililitra, 10,8 mmol) v 10 mililitroch tetrahydrofuránu, chladenej na vodnom kúpeli, sa pridá 3-nitrobenzoylbenzoylchlorid (0,928 gramu, 5,00 mmol) naraz. Vznikne hustá kaša. Po 15 minútach sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa ďalšiu hodinu mieša. Reakčná zmes sa zriedi 50 mililitrami vody a potom sa čiastočne zahustí vo vákuu za účelom odstránenia tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa filtruje, pevná látka sa premyje viackrát vodou, suší sa na vzduchu a suší sa potom vo vákuu (60 °C, < 1 mm) a získa sa 1,85 gramov (95 %) produktu ako šedavo bieleho prášku:
1H NMR (dmso-de, 250 MHz) δ:
8,83 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,35 (m, 1 H, Ar), 8,20 (m, 1 H, Ar), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1 H, NH), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95-6,75 (m, 3 H, Ar), 5,86 (m, 1 H, CHCO), 3,85 (s, 3 H, OCH3), 3,68 (s, 3 H, CO2CH3), 3,01 (m, 2 H, CH2);
13C NMR (dmso-de) δ:
172,0, 164,1, 149,1, 148,6, 148,2, 135,8, 133,1, 123,7, 129,8, 126,1, 118,2,
111,2, 109,9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,2, 39,5.
Príklad 3
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-(3-aminobenzyl)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej.
K roztoku etylesteru kyseliny N-(3-nitrobenzoyl)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)-propiónovej (1,25 gramu, 3,22 mmol) v zmesi 150 mililitrov etylacetátu a 75 mililitrov metanolu (zmes sa šetrne zahreje pre rozpustenie všetkých pevných látok a potom sa nechá ochladnúť na teplotu miestnosti) sa pridá 0,25 gramu 10 % Pd/C. Zmes sa potom spracováva pri tlaku 420 kPa H2 po 2,5 hodiny na trepačke Parrovho typu. Postup reakcie sa sleduje pomocou chromatografie v tenkej vrstve TLC, etylacetát/metylénchlorid v pomere 1/9, UV), pričom bola táto reakcia dokončená po 2,5 hodinách. Reakčná zmes sa filtruje cez celit za účelom odstránenia katalyzátora. Filtrát sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa biela pevná látka, ktorá sa suší vo vákuu (60 °C, < 1 mm) a získa sa 1,07 gramu (93 %) požadovaného produktu:
1H NMR (dmso-ds, 250 MHz) δ:
8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, NH), 7,15 - 6,8 (m, 6 H, Ar), 6,67 (m, 1 H, Ar), 5,40 (m, 1 H, CHCO), 5,24 (m, 2 H, ArNH2), 3,75 (s, 3 H, OCH3), 5,56 (s, 3 H, CO2CH3), 2,95 (dd, J = 8,9, 15,4 Hz, 1 H), 2,81 (dd, J = 6,3, 15,4 Hz, 1 H);
13C NMR (dmso-de) δ:
170.9, 166,4, 148,6, 147,8, 135,6, 135,1, 128,6, 118,5, 116,4, 114,4, 112,8,
111,6, 110,6, 55,5, 55,5, 49,96, 40, 7.
Príklad 4
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-(4-nitrobenzyl)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej.
Do premiešavanej suspenzie hydrochloridu metylesteru kyseliny 3amino-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propiónovej (1,38 gramu, 10,8 mmol) a trietylaminu (1,38 gramu, 10,8 mmol), v 25 mililitroch tetrahydrofuránu, chladenej na ľadovom kúpeli, sa pridá 4-nitrobenzoylchlorid (0,928 gramu, 5,00 mmol) naraz. Po 15 minútach sa odstráni chladiaci kúpeľ a reakčná zmes sa mieša 45 minút. Reakčná zmes sa potom zriedi 50 mililitrami vody. Reakčná kaša sa sfiltruje a pevná látka sa premyje vodou, suší na vzduchu a potom sa suší vo vákuu (60 °C, < 1 mm), pričom sa získa 1,86 gramu (94 %) produktu vo forme žltého prášku:
1H NMR (CDCIs/TMS, 250 MHz) δ:
8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, NH), 6,95 - 6,75 (m, 3 H, Ar), 5,55 (m, 1 H, CH), 3,86 a 3,85 (2 s, 6 H, 2 OCH3), 3,68 (s, 3 H, CO2CH3), 3,00 (m, 2 H, CH2);
13C NMR (CDCI3/TMS) δ:
172,2, 164,4, 149,6, 149,1, 148,7, 139,7, 132,6, 128,2, 123,8, 118,1, 111,2,
109.9, 55,9, 55,8, 52,0, 50,0, 39,3.
Príklad 5
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-(4-aminobenzoyl)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej.
K roztoku metylesteru kyseliny N-(3-nitrobenzoyl)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej (1,25 gramu, 3,22 mmol) v zmesi 100 mililitrov etylacetátu a 50 mililitrov metanolu (zmes sa šetrne zahrieva za účelom rozpustenia všetkých pevných látok a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti), na čo sa pridá 0,25 gramu 10 % Pd/C. Zmes sa potom spracováva pri tlaku 420 kPA H2 po dobu 2,5 hodiny na trepačke Parrovho typu. Postup reakcie sa sleduje pomocou chromatografie v tenkej vrstve TLC (etylacetát/metylénchlorid v pomere 1/9, UV), pričom táto reakcia bola dokončená po 2,5 hodine. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit za účelom odstránenia katalyzátora. Filtrát sa zahustí vo vákuu, čím sa získa biela pevná látka, ktorá sa suší vo vákuu (60 °C, < 1 mm), pričom týmto horeuvedeným postupom sa vyrobí 1,10 gramu (96 %) požadovaného produktu:
1H NMR (dmso-de, 250 MHz) δ:
8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, NH), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, Ar), 7,03 's, 1 H, Ar), 6,88 (m, 2H, Ar), 6,54 (d, J = 8,6, 2 H, Ar), 5,62 (s, 2 H, NH2), 5,38 (m, 1H, CHCO2), 3,74 (s, 3 H, OCHs), 3,71 (s, 3 H, OCH3), 3,56 (s, 3 H, CO2CH3), 2,94 (dd, J = 8,8, 15,3 Hz, 1 H), 2,80 (dd, J = 6,5, 15,3, 1 H); 2,80 (dd, J = 6,5, 15,3, 1 H);
13C NMR (dmso-de) δ:
170,9, 165,5, 151,7, 148,5, 147,8, 135,4, 128,8, 121,1, 118,5, 112,5, 111,6,
110,6, 55,5, 55,5,51,3, 49,4,40,8.
Príklad 6
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-(3-metoxybenzyol)-3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyl)propiónovej.
Do premiešavanej suspenzie hydrochloridu metylesteru kyseliny 3amino-3-(3,4 -dimetoxyfenyl)propiónovej (0,689 gramu, 2,50 mmol) a 0,7 mililitrov trietylamínu v 20 mililitroch bezvodého tetrahydrofuránu, chladené na ľadovom kúpeli, sa pridá 3-metoxybenzoylchlorid (2,5 mmol) striekačkou. Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom spracuje 20 mililitrami vody. Tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu a výsledná zmes a extrahuje metylénchloridom (2 podiely po 25 mililitroch). Spojené extrakty sa sušia nad síranom sodným a zahustením sa získa hustý olej. Surový produkt sa čisti okamihovoj chromatografickou metódou (silikagél, etylacetát/hexány v pomere 1,4/8,6) a získa sa 0,5 gramu (56 %) svetlozelenej pevnej látky (vosk):
Teplota topenia: 123,5 až 125 °C:
1H NMR (CDCI3/TMS, 250 MHz) δ:
8,96(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,45 (m, 1 H), 7,12 - 6,68 (m, 5 H), 5,59 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,87 (s, 3 H, OCH3), 3,85 (s, 3 H, OCH3), 2,96 (m, 2 H, CH2);
13C NMR (CDCI3/TMS) δ:
171,6, 164,4, 157,6, 148,9, 148,2, 133,8, 132,8, 132,3, 121,3, 121,2, 118,1,
111,3, 111,2, 109,9, 55,8, 55,8, 51,6, 49,7, 40,4;
TLC (etylacetát/hexány v pomere 2/8, UV) Rf = 0,26.
Elementárna analýza pre 02οΗ23ΝΟβ: vypočítané 64,33 % C, 6,21% H, 3,75 % N nájdené 64,31 % C, 6,25 % H, 3,63 % N.
Príklad 7
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-nikotinoyl-3-amino-3-(3,4 dimetoxyfenyljpropiónovej.
Do premiešavanej suspenzie hydrochloridu 3-amino-3-(3,4 dimetoxyfenyljpropionátu (1,38 gramu, 5,0 mmol) a trietylamínu (1,5 mililitra, 10,8 mmol) v 20 mililitroch tetrahydrofuránu, chladené na teplotu 0°C, sa pridá hydrochlorid nikotinoylchloridu (0,89 gramu, 5,0 mmol) naraz. Hustá kaša sa 15 minút mieša a potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa spracuje 20 mililitrami vody a vznikne hnedo zafarbený roztok. Tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 podiely po 25 mililitroch). Spojené extrakty sa sušia nad síranom horečnatým a zahustia vo vákuu (60 °C < 1 mm) za získania 0,52 gramu (30 %) surového produktu. Surový produkt sa čistí okamihovou chromatografickou metódou (silikagél, 5 % metanol/metylénchlorid) a suší sa vo vákuu (60 °C < 1 mm) pričom sa získa 0,38 gramu (22%) produktu vo forme bielej pevnej látky:
1H NMR (CDCI3) δ:
9,10 - 9,00 (m, 1 H), 8,80 - 8,69 (m, 1 H), 8,19 - 8,08 (m, 1 H), 7,65 - 7,31 (m, 2 H), 6,96 -6,76 (m, 3 H), 5,64 -5,50 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,14-2,37 (m, 2H).
13C NMR (CDCI3) δ:
172,1, 164,6, 152,4, 149,2, 148,7, 148,1, 135,0, 132,8, 129,9, 123,5, 118,1,
111,3, 111,2, 109,9, 123,5, 118,1, 111,3, 111,2, 109,9, 109,8, 55,9, 52,0, 49,8, 39,5.
HPLC 99,47 %.
Príklad 8
Postup prípravy metylesteru kyseliny N-acetyl-3-amino-3-(3,4 dimetoxyfenyl)propiónovej.
Do suspenzie hydrochloridu metylesteru kyseliny 3-amino-3-(3,4dimetoxyfenyljpropiónovej (1,97 gramu, 7,14 mmol a trietylamínu (2,15 mililitra,
15,43 mmol) vo 30 mililitroch tetrahydrofuránu, chladenej na ľadovom kúpeli, sa pridá acetylchlorid (0,51 mililitrov, 7,14 mmol). Po 15 minútach sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou (25 mililitrov) a potom sa čiastočne zahustí vo vákuu za účelom odstránenia tetrahydrofuránu. Zvyšková vodná zmes sa extrahuje metylénchloridom (3krát, 20 mililitrov) a spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým. Metylénchlorid sa odstráni vo vákuu za získania 1,40 gramov surového produktu vo forme oranžového oleja. Surový produkt sa čistí okamihovou chromatografickou metódou (silikagél), 5 % metanol/metylénchlorid), pričom sa získa 1,22 gramu produktu vo forme oleja, ktorý neskôr tuhne, pretrvávajú v ňom malé množstvá nečistôt a pevná látka sa rekryštaluje z hexánu/etylacetátu. Biela pevná látka sa suší vo vákuu '30 °C, < 1 mm) za získania 0,81 g (41 %) produktu vo forme bielej pevnej látky:
1H NMR (CDCI3) δ:
6,92 - 6,79 (m, 3 H), 6,56 - 6,39 (m, 1 H), 5,45 - 5,03 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H),
3,86 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,02 -2,75 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H);
13C NMR (CDCI3) δ:
171,2, 169,2, 149,1, 148,5, 133,1, 118,1, 111,2, 110,0, 55,9, 51,8, 49,4, 39,7, 23,4,
HPLC 98,63 %.
Príklad 9
Tablety, obsahujúce 50 miligramov účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1000 tabliet) účinná zložka laktóza pšeničný škrob
50,0 gramu
50,7 gramu
7,5 gramu
polyetylénglykol 6000 mastek 5,0 uamu 5,0 gramu
stearát horečnatý demineralizovaná voda 1,8 gramu zvyšok
Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom ôk 0,6 milimetra. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, mastek, stearát horečnatý a polovica škrobu. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 40 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 mililitroch vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 ’C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 milimetra a zlisuje sa za vzniku tabliet približne s priemerom 6 milimetrov, ktoré sú z oboch strán l onkávne.
Príklad 10
Tablety, obsahujúce každá 100 miligramov účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1000 tabliet)
účinná zložka 100,0 gramu
laktóza 100,0 gramu
pšeničný škrob stearát horečnatý 47,0 gramu 3,0 gramu
Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom ôk 0,6 milimetra. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 40 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridá do 100 mililitroch vriacej vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 milimetra a zlisuje sa za vzniku tabliet s priemerom približne 6 milimetrov, ktoré sú z oboch strán konkávne.
Príklad 11
Tablety, obsahujúce každá 75 miligramov účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1000 tabliet)
účinná zložka 75,0 gramu
mannitol 230,0 gramu
laktóza 150,0 gramu
mastek 21,0 gramu
glycín 12,5 gramu
kyselina steárová 10,0 gramu
sacharín 1,5 gramu
5% roztok želatíny zvyšok
Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom ôk 0,25 milimetra. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú za prídavku roztoku želatíny, pretlačia sitom s rozmerom ôk 2 milimetre, sušia sa pri teplote 50 °C a opäť pretlačia sitom s rozmerom ôk 1,7 milimetra. Účinná zložka, glycín a sacharín sa dôkladne premiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina steárová a mastek a všetko sa dôkladne premieša a zlisuje za vzniku tabliet s približným priemerom 10 milimetrov, ktoré sú z oboch strán konkávne a majú zárez pre rozlomenie na hornej strane.
Príklad 12
Tablety, obsahujúce každá 10 miligramov účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1000 tabliet)
účinná zložka 10,0 prámu
laktóza 328,5 gramu
kukuričný škrob 17,5 gramu
polyetylénglykol 6000 5,0 gramu
mastenec 25,0 gramu
stearát horečnatý 4,0 gramov
demineralizovaná voda zvyšok
Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom o veľkosti ôk 0,6 milimetra. Potom sa homogénne premieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica Škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 mililitroch vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 mililitroch vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a celá zmes sa premieša a granuluje, ak je to nevyhnutné za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom o veľkosti ôk 1,2 milimetra a zlisuje sa za vzniku tabliet s priemerom približne 10 mililitrov, ktoré sú z oboch strán konkávne a majú zárez pre rozlomenie na hornej strane.
Príklad 13
Želatínové kapsule so suchou náplňou, obsahujúca každá 100 miligramov účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zloženie (na 100 kapsulí)
účinná zložka 100,0 gramu
mikrokryštalická celulóza laurylsulfát sodný stearát horečnatý 30,0 rramu 2,0 gramu 8,0 gramu
Laurylsulfát sodný sa preoseje do účinnej zložky cez sito s veľkosťou ôk 0,2 milimetra a tieto dve zložky sa intenzívne mieša 10 minút. Potom sa cez sito s veľkosťou ôk 0,9 milimetra pridá mikrokryštalická celulóza a celok sa opäť mieša po dobu 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý cez sito s veľkosťou ôk 0,8 milimetra a po ďalších 3 minútach miešania sa zmes zavedie po častiach predstavujúcich 140 miligramov (každý podiel) do želatínových kapsulí so suchou náplňou s veľkosťou 0 (pretiahnutá).
Príklad 14
Roztok pre injekcie alebo infúzny roztok s koncentráciou 0,2 % môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:
účinná zložka 5,0 gramu
chlorid sodný 22,5 gramu
fosfátový pufer pH 7,4 300,0 gramu
demineralizovaná voda do 2500,0 ml
Účinná zložka sa rozpustí v 1000 mililitroch vody a sfiltruje sa cez mikrofilter. pridá sa roztok pufra a objem celej zmesi sa upraví vodou na 2500 mililitrov. Na prípravu dávkových jednotkových foriem sa každý podiel s objemom 1,0 mililitra alebo 2,5 mililitra zavedie do sklenených ampulí (každá obsahuje 2,0 miligramov alebo 5,0 miligramov účinnej zložky).

Claims (11)

1. Kompozície, majúce vzorec I
O Ar
H v ktorom:
Ar znamená (i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (iii) fenylovú skupinu (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, kde každý substituent je nezávisle na ostatných vybratý zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, (v) heterocyklus alebo (vi) heterocyklus substituovaný jedným alebo viac substituentami, kde každý nezávisle na ostatných je vybratý zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,
R znamená -H, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -CH2OH, -CH2CH2OH alebo -CH2COZ, kde Z je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, benzyloxyskupina alebo skupina NHR1, kde R1 je H alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, a
Y znamená (i) fenylovú skupinu alebo heterocyklický kruh, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viac substituentami, kd? každý nezávisle na ostatných je vybratý zo skupiny, zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén alebo (ii) naftylovú skupinu.
2. Kompozícia podľa nároku 1, kde Ar je fenylová skupina substituovaná dvomi metoxyskupinami.
3. Kompozícia podľa nároku 2, kde R znamená skupinu CH2CO2CH3.
4. Kompozícia podľa nároku 2, kde Y znamená fenylovú skupinu.
5. Kompozícia podľa nároku 2, kde Y znamená naftylovú skupinu.
6. Kompozícia podľa nároku 2, kde Y znamená pyridylovú skupinu.
7. Spôsob zníženia hladín TNF-α u savcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
Q Ar (I) v ktorom:
Ar znamená (i) nesubstituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) substituovanú alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka (iii) fenylovú skupinu (iv) fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, kde každý substituent je nezávisle na ostatných vybratý zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbomoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, (v) heterocyklus alebo (vi) heterocyklus substituovaný jedným alebo viac substituentami, kde každý nezávisle na ostatných je vybratý zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,
R znamená -H, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, -CH2OH, -CH2CH2OH alebo -CľkCOZ, kde Zje alkoxyskupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, benzyloxyskupina alebo skupina NHR1, kde R1 je H alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, a
Y znamená (i) fenylovú skupinu alebo heterocyklický kruh, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viac substituentami, kde každý nezávisle na ostatných je vybratý zo skupiny, zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu. karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén alebo (ii) naftylovú skupinu tomuto cicavcovi.
8. Spôsob inhibicie TNF-a-aktivovanej retrovírusovej replikácie u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi.
9. Spôsob inhibicie TNF-a-aktivovanej retrovírusovej replikácie u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 2 cicavcovi.
10. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné po jednej alebo viac dávkach na inhibíciu TNF-a.
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 účinné po jednej alebo viac dávkach na inhibíciu TNF-a.
SK867-97A 1994-12-30 1995-11-20 Aryl amides as immunotherapeutically effective substances at reducing tnf- alpha level, pharmaceutical composition and use SK86797A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,618 US5801195A (en) 1994-12-30 1994-12-30 Immunotherapeutic aryl amides
PCT/US1995/015126 WO1996020915A1 (en) 1994-12-30 1995-11-20 Novel immunotherapeutic aryl amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK86797A3 true SK86797A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=23443777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK867-97A SK86797A3 (en) 1994-12-30 1995-11-20 Aryl amides as immunotherapeutically effective substances at reducing tnf- alpha level, pharmaceutical composition and use

Country Status (19)

Country Link
US (4) US5801195A (sk)
EP (1) EP0800505B1 (sk)
JP (2) JP4052665B2 (sk)
KR (1) KR100374088B1 (sk)
AT (1) ATE206107T1 (sk)
AU (1) AU717100B2 (sk)
CA (1) CA2208746C (sk)
CZ (1) CZ203797A3 (sk)
DE (1) DE69522961T2 (sk)
DK (1) DK0800505T3 (sk)
ES (1) ES2165927T3 (sk)
FI (1) FI972710A (sk)
HU (1) HUT77125A (sk)
NZ (4) NZ501631A (sk)
PL (1) PL182057B1 (sk)
PT (1) PT800505E (sk)
RU (1) RU2162839C2 (sk)
SK (1) SK86797A3 (sk)
WO (1) WO1996020915A1 (sk)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
US5932618A (en) * 1996-11-04 1999-08-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral agents and methods relating to the use thereof
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6699899B1 (en) * 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US8030343B2 (en) 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7491634B2 (en) * 2006-04-28 2009-02-17 Asm International N.V. Methods for forming roughened surfaces and applications thereof
GB0202776D0 (en) * 2002-02-06 2002-03-27 Axis Shield Asa Assay
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
AU2003237078C1 (en) * 2002-04-12 2009-10-08 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
AU2003262187A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
EP1556033A4 (en) * 2002-05-17 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
CN1713905A (zh) * 2002-10-15 2005-12-28 细胞基因公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
MXPA05004777A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos.
NZ540383A (en) 2002-11-06 2008-03-28 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of chronic uveitis
CA2506232A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CN1738614A (zh) * 2002-11-18 2006-02-22 细胞基因公司 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
SG153714A1 (en) 2003-08-06 2009-07-29 Senomyx Inc T1r hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CA2546493A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
CA2563207A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Celgene Corporation Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CN101309585A (zh) * 2004-10-28 2008-11-19 细胞基因公司 使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
EP1976509B1 (en) * 2006-01-18 2014-12-17 Evolva SA Ppar modulators
KR101387563B1 (ko) 2006-04-21 2014-04-25 세노믹스, 인코포레이티드 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법
EP2124558A4 (en) 2007-01-18 2010-07-14 Evolva Sa SUBSTITUTED 1, 3-DIOXANES AND THEIR USE
MX2009007669A (es) * 2007-01-18 2011-12-08 Evolva Sa 1,3,-dioxanos sustituidos y sus usos.
CN102036663A (zh) * 2008-03-24 2011-04-27 细胞基因公司 用环丙基-n-{2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4基}甲酰胺治疗银屑病或者银屑病关节炎
AU2010213936B2 (en) 2009-02-10 2014-07-31 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
JP2013531499A (ja) 2010-06-15 2013-08-08 セルジーン コーポレイション 乾癬の治療のためのバイオマーカー
UY33874A (es) 2011-01-26 2012-08-31 Sanofi Aventis Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos y su uso como sustancias farmacéuticas
RU2017121896A (ru) * 2011-09-14 2019-01-29 Селджин Корпорейшн Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты
WO2015175956A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
KR101749229B1 (ko) 2014-12-22 2017-06-20 엘지디스플레이 주식회사 화상 표시 방법 및 화상 표시 장치
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB919073A (en) * 1960-09-15 1963-02-20 Farmaceutici Italia Benzylamine derivatives
DE1217385B (de) * 1962-11-09 1966-05-26 J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Picolinsäurederivafen
US4173652A (en) * 1976-12-18 1979-11-06 Akzona Incorporated Pharmaceutical hydroxamic acid compositions and uses thereof
DK159079A (da) * 1978-05-18 1979-11-19 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-amino-2-piperidinoquinazolin eller syreadditionssalte deraf
SE434638B (sv) * 1980-06-06 1984-08-06 Lekemedelsfabriken Medica Ab Nya terapeutiska verdefulla taurinderivat och deras framstellning
DE3022002A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridin-4-carbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3041812A1 (de) 1980-11-06 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte 5-phenyltetrazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als heilmittel
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
ZA817662B (en) * 1980-11-12 1982-10-27 Hoffmann La Roche Tetra-substituted benzene derivatives
US4440941A (en) * 1980-12-22 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Aroyl-aminoacids, amides and esters thereof
CH656382A5 (de) * 1983-10-24 1986-06-30 Sandoz Ag Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
JPH0714949B2 (ja) * 1986-09-22 1995-02-22 恭光 田村 光学活性なヘキサン酸誘導体の製造法
IL84944A (en) * 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
GB2202468A (en) 1987-03-25 1988-09-28 Smidth & Co As F L Cyclone
JPH01203351A (ja) * 1988-02-05 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd １，４−ジヒドロキシナフタレン誘導体および医薬
US5298502A (en) * 1988-12-12 1994-03-29 Fmc Corporation Method and composition for photodynamic treatment and detection of tumors
JP2897307B2 (ja) * 1990-01-09 1999-05-31 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類を有効成分とする農園芸用殺菌剤
DK220890D0 (da) * 1990-09-14 1990-09-14 Ole Buchardt Fremgangsmaade til fremstilling af c-terminalt amiderede peptider
DE4201047A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Bayer Ag Substituierte isoxazolcarbonsaeureamide
AU3441193A (en) * 1992-04-14 1993-11-18 Sphinx Pharmaceuticals Corporation Polyhydroxylated dibenz (C,E) azepines as protein kinase C inhibitors
US5298652A (en) * 1992-12-08 1994-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
AU673881B2 (en) * 1992-12-25 1996-11-28 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pest control agent
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
JPH07233148A (ja) * 1993-12-27 1995-09-05 Terumo Corp ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬製剤
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
NZ305940A (en) * 1995-07-26 1999-05-28 Pfizer N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds that inhibit the production of tnf and are useful in treating asthma
US5658940A (en) * 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
PT871439E (pt) * 1996-01-02 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Compostos do acido hidroxamico substituidos (arilo heteroarilo arilmetilo ou heteroarilmetilo)

Also Published As

Publication number Publication date
JP4052665B2 (ja) 2008-02-27
FI972710A0 (fi) 1997-06-23
PT800505E (pt) 2002-01-30
US5801195A (en) 1998-09-01
DE69522961T2 (de) 2002-04-04
KR980700954A (ko) 1998-04-30
WO1996020915A1 (en) 1996-07-11
DK0800505T3 (da) 2001-12-27
US6284780B1 (en) 2001-09-04
JPH10511679A (ja) 1998-11-10
NZ297649A (en) 2000-01-28
FI972710A (fi) 1997-08-29
KR100374088B1 (ko) 2003-06-12
CA2208746A1 (en) 1996-07-11
ES2165927T3 (es) 2002-04-01
US5736570A (en) 1998-04-07
PL182057B1 (pl) 2001-10-31
NZ501632A (en) 2001-05-25
NZ536861A (en) 2007-02-23
DE69522961D1 (en) 2001-10-31
AU4285996A (en) 1996-07-24
JP2008019269A (ja) 2008-01-31
ATE206107T1 (de) 2001-10-15
CA2208746C (en) 2007-01-16
US6046221A (en) 2000-04-04
EP0800505A1 (en) 1997-10-15
AU717100B2 (en) 2000-03-16
PL321072A1 (en) 1997-11-24
EP0800505B1 (en) 2001-09-26
CZ203797A3 (cs) 1998-04-15
RU2162839C2 (ru) 2001-02-10
HUT77125A (hu) 1998-03-02
NZ501631A (en) 2001-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4052665B2 (ja) 新規免疫治療用アリールアミド類
US6844359B2 (en) Substituted imides
ES2222487T3 (es) Imidas empleadas como inhibidores de pde iii, pde iv y tnf.
RU2176242C2 (ru) СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα
RU2196134C2 (ru) Замещенные имиды, способ снижения уровней фно и ингибирования фосфодиэстеразы и фармацевтическая композиция
SK73299A3 (en) Immunotherapeutic imides/amides as pde iv and tnf inhibitors
EP0797437B1 (en) IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNFalpha
KR100496308B1 (ko) 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도