ES2222487T3 - Imidas empleadas como inhibidores de pde iii, pde iv y tnf. - Google Patents

Imidas empleadas como inhibidores de pde iii, pde iv y tnf.

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ES2222487T3 ES96945277T ES96945277T ES2222487T3 ES 2222487 T3 ES2222487 T3 ES 2222487T3 ES 96945277 T ES96945277 T ES 96945277T ES 96945277 T ES96945277 T ES 96945277T ES 2222487 T3 ES2222487 T3 ES 2222487T3
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Abstract

NUEVAS AMIDAS COMO INHIBIDORES DE TNF AL Y DE LA FOSFODIESTERASA, Y SE PUEDEN UTILIZAR PARA COMBATIR LA CAQUEXIA, SHOCK ENDOTOXICO, REPLICACION DE RETROVIRUS, ASMA, Y ESTADOS INFLAMATORIOS. UNA REALIZACION TIPICA ES LA 3 - FTALIMIDO - 3 -(3 CICLOPENTILOXI - 4 - METOXIFENIL)PROPIONAMIDA.

Description

Imidas empleadas como inhibidores de PDE III, PDE IV y TNF.
La presente invención se refiere a una clase de compuestos que inhiben la acción de las fosfodiesterasas, en concreto de la PDE III y de la PDE IV, y la formación del factor de necrosis tumoral \hat{A} o TNF\alpha, y del factor nuclear \kappaB o NF\kappaB. Estos compuestos se pueden representar esquemáticamente mediante la fórmula:
1
donde:
R^{1} o R^{2} es R^{3}-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, tri-fluorometilo, carbo-alcoxi (inferior), acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquilo inferior, alquilamino, alcoxi inferior, halógeno, HF_{2}CO, F_{3}CO o R^{3}-X-;
R^{3} es monocicloalquilo, bicicloalquilo o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono;
X es un enlace carbono-carbono, -CH_{2}-, -O- o -N=;
R^{5} es: (i) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo, carbo-alcoxi (inferior), acetilo o carbamoílo no sustituidos o sustituidos con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquil(inferior)-amino, acil(inferior)-amino, aminoal-quilo o alcoxi inferior; (ii) el resto divalente vecinal de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en que los enlaces divalentes están en átomos de carbono del anillo vecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo divalente vecinal de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno de ellos elegido independientemente del grupo formado por nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo, carbo-alcoxi(inferior), acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquil(inferior)-amino, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno disustituido con alquilo inferior; o (v) etileno no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior;
R^{6} es -CO-, -CH_{2}- o -CH_{2}CO-;
Y es -COZ, -CN, -OR^{8}, alquilo inferior o arilo;
Z es -NH_{2}, -OH, -NHR, -R^{9} o -OR^{9};
R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{9} es alquilo inferior o bencilo, y
n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3.
Tal como se emplea aquí, el término alquilo denota una cadena univalente de hidrocarburo saturado, ramificada o lineal. Si no se indica de otro modo, estas cadenas llevan de 1 a 18 átomos de carbono. Dichos grupos alquilo pueden representar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc.-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo y análogos. Si está calificado como "inferior", el grupo alquilo llevará de 1 a 6 átomos de carbono. El mismo contenido de carbono se aplica al término parecido "alcano" y a términos derivados, tales como "alcoxi".
Tal como se usa aquí, el término cicloalquilo denota una cadena univalente de hidrocarburo cíclico saturado. Si no se indica de otro modo, estas cadenas pueden llevar hasta 18 átomos de carbono. Monocicloalquilo se refiere a grupos de un solo anillo. Policicloalquilo denota grupos hidrocarbonados formados por dos o más sistemas anulares, con dos o más átomos del anillo en común. Benzocicloalquilo denota un grupo monocíclico o policíclico condensado con un anillo bencénico.
Representantes de los grupos monocicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, ciclotridecilo, ciclotetradecilo, ciclopentadecilo, ciclohexadecilo, cicloheptadecilo y ciclooctadecilo. Representantes de grupos policicloalquilo son biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo y biciclo[2.2.1]octilo. Ejemplos de benzocicloalquilo son el tetrahidronaftaleno, el indanilo y el benzocicloheptanilo.
Los compuestos preferidos son aquellos en que R^{5} es o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo, carbo-alcoxi (inferior), acetilo o carbamoílo no sustituidos o sustituidos con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquil (inferior)-amino, acil(inferior)-amino, aminoalquilo o alcoxi inferior;
R^{1} es alcoxi inferior;
R^{3} es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{6} es -CO-;
Y es -COZ o -CN;
Z es -NH_{2}, -OH o -O(alquilo inferior); y
n tiene un valor de 0 ó 1.
Esta invención también se refiere a un método para reducir el nivel de citocinas y sus precursores en mamíferos y a composiciones útiles para ello.
El TNF\alpha es una citocina liberada principalmente por fagocitos mononucleares como respuesta a inmunoestimulantes. Si se administra a animales o a personas, el TNF\alpha puede causar inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante las infecciones agudas y los estados de choque.
El NF\kappaB es un activador transcripcional pleiotrópico (Leonardo y otros, Cell 1989, 58, 227-29) que se ha implicado en varias enfermedades y estados inflamatorios. Se cree que el NF\kappaB regula los niveles de citocina, incluyendo sin limitación el TNF\alpha, y que es un activador de transcripción del HIV (Dbaibo y otros, J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie y otros, Nature 1991, 350, 709-12; Boswas y otros, J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki y otros, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki y otros, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki y otros, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov y otros, 1990, 171, 35-47; y Staal y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47. Así pues, inhibiendo la fijación de NF\kappaB se puede regular la transcripción del o de los genes de citocina y, mediante esta modulación y otros mecanismos, resulta útil para inhibir muchos estados patológicos. Los niveles de TNF\alpha y de NF\kappaB dependen de un ciclo de retroalimentación recíproca.
Muchas funciones celulares que contribuyen a estados y enfermedades inflamatorias, incluyendo asma, inflamación y otros trastornos, dependen de los niveles de adenosin-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP). Ver, p.ej., Lowe y Cheng, Drugs of the Future (fármacos del futuro), 17(9), 799-807, 1992. Se ha demostrado que el aumento del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios. Los niveles elevados de cAMP también producen la relajación del músculo liso de las vías aéreas. El principal mecanismo celular de inactivación del cAMP es su rotura por una familia de isoenzimas denominados fosfodiesterasas nucleótidas cíclicas (PDE), de las cuales se conocen siete. Está demostrado, por ejemplo, que la inhibición de la PDE de tipo IV es particularmente efectiva tanto para inhibir la liberación de mediadores inflamatorios, como para relajar el músculo liso de las vías aéreas. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la PDE IV específicamente inhiben la inflamación y relajan el músculo liso de las vías aéreas con un mínimo de efectos secundarios inesperados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetas. Ahora se sabe que la inhibición de la producción de TNF\alpha es una consecuencia de la inhibición de la PDE IV.
La producción excesiva o incontrolada de TNF\alpha se ha relacionado con una serie de afecciones, entre ellas la endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico {Tracey y otros, Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y otros, Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; la caquexia {Dezube y otros, Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, donde se han detectado concentraciones de TNF\alpha superiores a 12.000 pg/mililitro en los aspirados pulmonares de pacientes con ARDS {Millar y otros, Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante también produjo unos cambios, como los normalmente observados en el ARDS {Ferrai-Baliviera y otros, Arch. Surge 124(12), 1400-1405 (1989)}.
El TNF\alpha también parece estar implicado en enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, donde se ha demostrado que los leucocitos, cuando son activados, provocan una resorción ósea, y los datos sugieren que el TNF\alpha contribuye a ello {Bertolini y otros, Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y otros, Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Se ha demostrado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo, estimulando la formación y activación de osteoclastos, combinada con la inhibición de la función osteoblástica. Aunque el TNF\alpha puede estar envuelto en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la artritis, el vínculo más dominante con la enfermedad es la relación entre la producción de TNF\alpha por los tejidos tumorales o los tejidos huésped y la hipercalcemia asociada con la malignidad {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S 3 – 10 (1990)}. En caso de enfermedad por reacción del trasplante contra el huésped, los mayores niveles de TNF\alpha en el suero se han relacionado con las mayores complicaciones que se producen a consecuencia de las reacciones agudas a los trasplantes de médula ósea alogénica {Holler y otros, Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo y letal, asociado con elevados niveles de TNF\alpha en la sangre, y es la complicación más grave que tienen los pacientes de malaria. Los niveles de TNF\alpha en el suero se han relacionado directamente con la gravedad de la enfermedad y del pronóstico en los pacientes con ataques agudos de malaria {Grau y otros, N. Engl. J. Med: 320(24), 1586-1591 (1989).
El TNF\alpha también parece jugar un papel en el área de las enfermedades de inflamación pulmonar crónica. La deposición de partículas de sílice causa silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo ocasionado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNF\alpha bloquean completamente la fibrosis pulmonar inducida por sílice en los ratones {Pignet y otros, Nature, 344: 245-247 (1990)}. La producción de altos niveles de TNF\alpha (en el suero y en macrófagos aislados) se ha demostrado en modelos animales de fibrosis inducida por medio de sílice y amianto {Bissonette y otros, Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. También se ha encontrado que los macrófagos alveolares de los pacientes con sarcoidosis pulmonar liberaban espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha, en comparación con los macrófagos de donantes sanos {Baughman y otros, J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha también interviene en la respuesta inflamatoria posterior a la reperfusión (lesión por reperfusión) y es una causa importante de lesión hística tras una pérdida de flujo sanguíneo {Vedder y otros, PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades pro-coagulantes, tales como la producción de un aumento de la actividad del factor pro-coagulante en los tejidos y la supresión de la vía de conducción nerviosa de la proteína C anticoagulante, así como la regulación a la baja de la expresión de trombomodulina {Sherry y otros, J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha posee actividades proinflamatorias que, junto con su producción temprana (durante la fase inicial de un episodio inflamatorio), lo convierten en un probable mediador de lesiones hísticas en varios trastornos importantes, incluyendo, sin limitación, el infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Puede tener importancia específica la expresión inducida por TNF\alpha de moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión de leucocitos al endotelio (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y otros, Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Además ya se sabe que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación del HIV-1 {Duh y otros, Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y otros, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y otros, Blood 79, 2670 (1990); Clouse y otros, J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y otros, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Al menos han sido identificados tres tipos o cepas de HIV: HIV-1, HIV-2 y HIV-3. A consecuencia de la infección por HIV disminuye la inmunidad proporcionada por las células T y los sujetos infectados manifiestan graves infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. Para que el HIV penetre en los linfocitos T, se requiere la activación de estos últimos. Otros virus como los HIV-1 y HIV-2 infectan los linfocitos T tras la activación de las células T y la expresión y/o replicación de estas proteínas víricas depende de dicha activación de las células T o es mantenida por ella. Cuando un linfocito T activado se infecta con HIV, el linfocito T debe mantenerse en un estado activado para permitir la expresión genética del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas y concretamente el TNF\alpha intervienen en la expresión genética del HIV y/o en la replicación del virus HIV proporcionada por las células T activadas, manteniendo la activación de los linfocitos T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de la citocina, evitando o inhibiendo la producción de citocina, en concreto de TNF\alpha, en un individuo infectado con HIV, ayuda a limitar el mantenimiento de la activación de los linfocitos T causada por la infección.
Los monocitos, los macrófagos y células parecidas, como las células de kupffer y los gliocitos, también han sido implicados en el mantenimiento de la infección por HIV. Estas células, al igual que las células T, también son dianas de la replicación vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células {Rosenberg y otros, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Se ha demostrado que citocinas como el TNF\alpha activan la replicación del HIV en los monocitos y/o en los macrófagos {Poll y otros, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)} y, por lo tanto, la prevención o inhibición de la producción o de la actividad de las citocinas ayuda a limitar la progresión del HIV, tal como se ha dicho antes con referencia a las células T. Hay otros estudios que han identificado el TNF\alpha como un factor común en la activación del HIV in vitro, proporcionando un mecanismo claro de acción por la vía de una proteína nuclear reguladora descubierta en el citoplasma de las células (Osborn y otros, PNAS 86, 2336-2340)). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis de TNF\alpha puede tener un efecto antiviral en las infecciones por HIV, al reducir la transcripción y la producción del virus.
La replicación del virus del SIDA con HIV latente en líneas de células T y de macrófagos se puede inducir con el TNF\alpha {Folks y otros, PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Para la actividad inductora del virus se sugiere un mecanismo molecular, gracias a la capacidad que tiene el TNF\alpha de activar una proteína de regulación genética (NF\kappaB), hallada en el citoplasma de las células, que promueve la replicación del HIV al fijarse a una secuencia genética de regulación vírica (LTR) {Osborn y otros, PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en la caquexia asociada al SIDA lo sugiere el elevado TNF\alpha del suero y los grandes niveles de producción espontánea de TNF\alpha en los monocitos de sangre periférica de pacientes {Wright y otros, J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}.
El TNF\alpha ha sido implicado en otras infecciones por virus, como el citomegalovirus (CMV), el virus de la gripe, el adenovirus y los virus de la familia de los herpes, por razones similares a las señaladas.
Está aceptado que la supresión de los efectos del TNF\alpha puede ser beneficiosa en varios estados, y en el pasado se han utilizado con esta finalidad esteroides tales como la dexametasona y la prednisolona y también anticuerpos policlonales y monoclonales {Beutler y otros, Science 234, 470-474 (1985); patente WO 92/11383). Entre los estados en los cuales es deseable la inhibición del TNF\alpha o del NF\kappaB se incluye el choque séptico, la septicemia, el choque endotóxico, el choque hemodinámico y el síndrome séptico, la lesión por reperfusiva postisquémica, la malaria, las infecciones micobacterianas, la meningitis, la psoriasis, el fallo cardíaco por congestión, las enfermedades fibróticas, la caquexia, el rechazo de los trasplantes, el cáncer, las enfermedades auto-inmunes, las infecciones oportunistas en el SIDA, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la artritis ósea y otros estados artríticos, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, las lesiones de tipo ENL en la lepra, las lesiones por radiación y la lesión alveolar hiperóxica.
Los compuestos pueden utilizarse bajo la supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos no deseados del TNF\alpha, del NF\kappaB o de la fosfodiesterasa. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, retal o parenteral, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero que necesite tratamiento. Las formas de dosificación oral incluyen tabletas, cápsulas, grageas y otras formas similares de comprimidos farmacéuticos. Las soluciones salinas isotónicas que contienen 20-100 miligramos/mililitro se pueden utilizar para la administración parenteral, la cual incluye las rutas de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede realizarse con el empleo de supositorios formulados con soportes convencionales, tales como la manteca de cacao.
Los regímenes posológicos deben ajustarse según las indicaciones concretas, la edad, el peso y el estado físico general del paciente y la respuesta deseada, pero en general las dosis serán de aproximadamente 1 a 1000 miligramos/día, según la necesidad, administrados una o varias veces al día. Por regla general se puede seguir un régimen de tratamiento inicial copiado de otro conocido que sea efectivo para interferir con la actividad del TNF\alpha en otros estados patológicos en los que intervenga el TNF\alpha, empleando los compuestos de la presente invención. Los individuos tratados deben controlarse periódicamente para comprobar sus índices de células T y sus cocientes de T4/T8 y/o para mediciones de viremia, tales como los niveles de retrotranscriptasa o de proteínas víricas, y/o de la progresión de problemas relacionados con enfermedades en las que intervienen las citocinas, tales como la caquexia o la degeneración muscular. Si con la posología normal no se observa ningún efecto, se incrementa la cantidad administrada del agente que interfiere con la actividad de la citocina, p.ej. en un cincuenta por ciento semanal.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar tópicamente en el tratamiento o en la profilaxis de patologías locales influidas o exacerbadas por una producción excesiva de TNF\alpha, tales como las infecciones víricas, por ejemplo las causadas por los virus del herpes o las conjuntivitis víricas, la psoriasis y otros trastornos y enfermedades de la piel, etc.
Los compuestos también se pueden usar para el tratamiento veterinario de otros mamíferos no humanos que necesiten la prevención o la inhibición de la producción de TNF\alpha. Las enfermedades de animales, influidas por TNF\alpha, que requieren tratamiento, ya sea terapéutico o profiláctico, incluyen estados patológicos como los anteriormente señalados, pero en particular las infecciones víricas. Como ejemplos cabe mencionar el virus de la inmunodeficiencia felina, el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la artritis caprina, el virus visna-maedi y también otros lentivirus.
Los compuestos de la presente invención poseen como mínimo un centro quiral, al cual está unido el grupo fenilo representado, y, por tanto, existirán como isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los propios isómeros individuales, y también los diastereoisómeros cuando hay dos o más centros quirales, caen dentro del ámbito de la presente invención. Los racematos se pueden emplear como tales o se pueden separar mecánicamente en sus isómeros individuales, por ejemplo mediante cromatografía, utilizando un absorbente quiral. Como alternativa, los isómeros individuales se pueden preparar en forma quiral o por separación química de una mezcla, formando sales con un ácido quiral, como por ejemplo los enantiómeros individuales de los ácidos 10-canforsulfónico, canfórico, alfa-bromocanfórico, metoxiacético, tartárico, diacetiltartárico, málico, pirrolidon-5-carboxílico y análogos, liberando luego una o ambas bases descompuestas y repitiendo opcionalmente el proceso, hasta obtener uno o ambos isómeros esencialmente libres del otro, es decir, de forma que tengan una pureza óptica > 95%.
La inhibición de la producción de TNF\alpha con dichos compuestos se puede ensayar apropiadamente empleando métodos conocidos del estado técnico. Por ejemplo, los ensayos de la inhibición del TNF\alpha pueden determinarse mediante una variedad de métodos conocidos.
Las PBMC de donantes sanos se obtienen por centrifugación mediante gradiente de densidad por Ficoll-Hypaque. Las células se cultivan en RPMI suplementado con 10% de suero AB+, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina y 100 U/ml de estreptomicina. El compuesto activo se disuelve en DMSO (Sigma Chemical) y las posteriores diluciones se efectúan en el RPMI suplementado. La concentración final de DMSO, en presencia o ausencia de fármaco, en las suspensiones de PBMC es de 0,25%. Los candidatos del ensayo se prueban en diluciones semilogarítmicas partiendo de 50 mg/ml y se añaden a las PBMC (10^{6} células /ml) en placas de 96 pocillos, una hora antes de la adición de LPS. Las PBMC (10^{6} células /ml), en presencia o ausencia del compuesto, se estimulan tratándolas con 1 mg/ml de LPS de Salmonella minnesota R 595 (List Biolo-gical Labs. Campbell, CA). Las células se incuban después a 37ºC durante 18-20 horas. Luego los sobrenadantes se recogen para analizar inmediatamente los niveles de TNF\alpha o bien se congelan a -70ºC (no más de 4 días) hasta ser analizados. La concentración de TNF\alpha en el sobrenadante se determina por medio de equipos ELISA para TNF\alpha (ENDOGEN, Boston, MA), siguiendo las instrucciones del fabricante.
Se prefieren especialmente los compuestos en que R^{5} es o-fenileno no sustituido o sustituido, R^{1} alcoxi inferior, R^{3} monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono, R^{6} -CO- o -CH_{2}-, Y alquilo inferior, -COZ o -CN; Z es -NH_{2}, -OH o bien -O(alquilo inferior), y n tiene un valor de 0 ó 1.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse empleando métodos de por sí conocidos. Por ejemplo, haciendo reaccionar un anhídrido de ácido cíclico o una lactona con el apropiado compuesto fenílico disustituido:
2
donde R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, Y y n tienen el significado arriba definido. La reacción puede efectuarse por simple calentamiento, de modo análogo a los métodos descritos en la especificación de la patente U.K. nº 1,036,694, cuya exposición se incorpora aquí como referencia. Opcionalmente se puede añadir ácido acético, con o sin acetato sódico.
En lugar del anhídrido de ácido o de la lactona se puede utilizar un derivado N-carbetoxi de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3
En otra forma de ejecución, los compuestos en que R^{6} es -CH_{2}- pueden formarse por condensación de un dialdehído con un compuesto fenílico disustituido, en presencia de ácido acético a reflujo, empleando el método de Griggs y otros, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1985, 1183-1184, cuya revelación se incorpora aquí como referencia.
Las sustancias fenílicas disustituidas de partida se pueden obtener por condensación de un aldehído adecuadamente sustituido y ácido malónico, con formación intermedia de la fenil-amidina y posterior descarboxilación.
Los aldehídos disustituidos se pueden preparar con el uso de los métodos clásicos de formación de éteres; p.ej. reacción con el bromuro apropiado en presencia de carbonato potásico. En la literatura se describen muchos cicloalquiloxi-benzaldehídos y procedimientos para prepararlos. Véase, p.ej., Ashton y otros, J. Med. Chem., 1994, 37, 1696-1703; Saccomano y otros, J. Med. Chem., 1994, 34, 291-298; y Cheng y otros, Org. and Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1969-1972, cuyas revelaciones se incorporan aquí como referencia.
Las sustancias de partida representativas incluyen 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído, 3-ciclopentiloxi-4-etoxibenzaldehído, 3-ciclohexiloxi-4-metoxibenzaldehído, 3-(exobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-
(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-(bi-
ciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-indan-2-iloxi-4-metoxibenzaldehído y 3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído.
Los siguientes ejemplos servirán para seguir tipificando la naturaleza de la presente invención, pero no deben interpretarse como una limitación de su alcance, el cual solo está definido por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Ácido 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico
Una suspensión agitada de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (10,0 g, 45,4 mmol) y acetato amónico (7,00 g, 90,8 mmol) en etanol (al 95%, 30 ml) se calentó en atmósfera de nitrógeno a 45-50ºC y se le añadió ácido malónico (4,72 g, 45,4 mmol). La disolución se calentó a reflujo durante 24 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido recogido se lavó con etanol, se secó al aire y después al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniendo 7,36 g (58%) del producto: pf 225-226ºC; ^{1}HNMR (D_{2}O/NaOH/TSP) d 7,05-6,88 (m, 3H), 4,91-4,78 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,05-1,48 (m, 8H). Había trazas de picos de impurezas a 6,39 y 7,34 ppm. ^{13}CNMR (D_{2}O/ NaOH/TSP) d 182,9, 150,7, 149,1, 140,6, 121,6, 116,0, 114,9, 83,9, 58,5, 55,3, 49,8, 34,9, 26,3.
De manera similar, partiendo de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído, 3-ciclopentiloxi-4-etoxibenzaldehído y 3-ciclohexiloxi-4-metoxibenzaldehído, se prepara ácido 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico, ácido 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-etoxifenil)propiónico y ácido 3-amino-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propiónico, respectivamente.
Ejemplo 2 Ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propiónico
A una mezcla agitada de ácido 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico (2,34 g, 8,40 mmol) y de carbonato sódico (0,96 g, 9,05 mmol) en una mezcla de agua (20 ml) y acetonitrilo (20 ml) se le añadió bajo atmósfera de nitrógeno N-carbetoxiftalimida (1,9 g, 8,4 mmol). Después de 3 horas se eliminó el acetonitrilo haciendo vacío. El pH de la disolución se ajustó a 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (4 N). Se añadió éter (5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se filtró la suspensión obtenida y el sólido se lavó con agua, se secó al aire y después se secó al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniendo 2,92 g (85%) del producto en forma de sólido blanco: pf 159-162ºC; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) d 12,40 (br s, 1H), 7,96-7,80 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,71-5,52 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,16 (m, 2H), 2,00-1,44 (m, 8H); ^{13}CNMR (DMSO-d_{6}) d 171,7, 167,6, 149,1, 146,8, 134,6, 131,2, 131,1, 123,1, 119,4, 113,9, 112,1, 79,5, 55,5, 50,1, 36,1, 32,1, 23,5; calculado por análisis C_{23}H_{23}NO_{6}. Teórico: C, 67,47; H, 5,66; N, 3,42. Hallado: C, 67,34; H, 5,59; N, 3,14.
De modo similar se prepara ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-etoxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-(3-indan-2-iloxi)-4-metoxifenil)propiónico y ácido 3-ftalimido-3-{3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil)propiónico.
Ejemplo 3 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propionamida
Una mezcla de ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico (2,05 g, 5,00 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (0,91 g, 5,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (trazas) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó durante 1,5 horas bajo atmósfera de nitrógeno a aproximadamente 25ºC. Se añadió hidróxido amónico (1,07 ml, 16,0 mmol, 28-30%) a la solución y se continuó agitando durante 1,5 horas. En este tiempo se forma una pequeña cantidad de sólidos. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen y precipitó un sólido blanco. La mezcla se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de tetrahidrofurano, se secó al aire y luego se secó al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniendo 1,27 g del producto, que se siguió purificando por cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, 5% de metanol/cloruro de metileno) y el sólido blanco resultante se secó al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniendo 1 g (49%) de producto: pf 165-166ºC; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) d 7,85-7,61 (m, 4H), 7,16-7,04 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,80 (dd, J = 5,8, 10,4 Hz, 1H), 5,66 (br s, 1H), 5,54 (br s, 1H), 4,82-4,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 10,4, 15 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 5,8, 15 Hz, 1H), 2,06-1,51 (m, 8H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}) d 171,8, 168,3, 149,8, 147,7, 133,9, 131,8, 131,3, 123,3, 119,9, 114,6, 111,8, 80,4, 56,0, 51,6, 37,9, 32,7, 24,1; calculado por análisis C_{23}H_{24}N_{2}O_{5}. Teórico: C, 67,63; H, 5,92; N, 6,86. Hallado: C, 67,25; H, 5,76; N, 6,68.
De modo similar se prepara 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-etoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-{3-
(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-(3-indan-2-iloxi)-4-metoxifenil)propionamida y 3-ftalimido-3-{3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil)propionamida.
Ejemplo 4 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propionato de metilo
A una mezcla enfriada (a la temperatura del baño de hielo) y agitada de ácido 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico (3,00 g, 10,7 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,8 ml, 2,3 mmol) mediante una jeringa, en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, se retiró el baño de hielo, se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente y precipitó un sólido blanco. Se eliminó el metanol y el sólido se suspendió en hexano. Se filtró la mezcla y el sólido blanco se lavó con hexano, se secó al aire y después se secó al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniendo 2,69 g (76%) del producto en forma de clorhidrato: pf 183-184,5ºC; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) d 8,76 (br s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,06-6,89 (m, 2H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,58-4,44 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,31-2,86 (m, 2H), 2,06-1,44 (m, 8H); ^{13}CNMR (DMSO-d_{6}) d 169,1, 149,3, 146,5, 128,4, 119,5, 113,5, 111,4, 79,0, 55,0, 51,2, 50,3, 38,2, 31,7, 31,6, 23,0; calculado por análisis C_{16}H_{24}ClNO_{4}. Teórico: C, 58,27; H, 7,33; N, 4,25. Hallado: C, 58,44; H, 7,34; N, 4,13.
De manera similar se prepara 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo, 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-etoxifenil)propionato de metilo y 3-amino-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo, todos en forma de clorhidrato.
Ejemplo 5 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propionato de metilo
A una solución agitada de clorhidrato de 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo (0,50 g, 1,52 mmol) y de carbonato sódico (0,16 g, 1,52 mmol) en una mezcla de agua (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) se le añadió N-carbetoxiftalimida (0,34 g, 1,52 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó al vacío, quedando una mezcla de dos fases, que se extrajo con cloruro de metileno (3 \times 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y luego se concentraron al vacío, obteniendo 0,77 g del producto crudo en forma de un aceite. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 35/65) y el sólido vítreo resultante se secó al vacío, obteniéndose 0,48 g (75%) del producto en forma de sólido blanco: pf 76-78ºC; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) d 7,86-7,60 (m, 4H), 7,19-7,00 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 1H), 5,84-5,67 (m, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,34-3,15 (m, 1H), 2,10-1,48 (m, 8H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}) d 171,0, 168,0, 149,8, 147,6, 133,9, 131,8, 130,9, 123,2, 120,1, 114,6, 111,7, 80,4, 55,9, 51,8, 50,7, 35,9, 32,7, 24,0; calculado por análisis C_{24}H_{25}NO_{6}. Teórico: C, 68,03; H, 5,95; N, 3,31. Hallado: C, 67,77; H, 5,97; N, 3,20.
De modo similar se prepara 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo, 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-etoxifenil)propionato de metilo y 3-ftalimido-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo.
Ejemplo 6 Ácido 3-amino-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propiónico
Una suspensión agitada de 3-(exo-biciclo[2.2.1] hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído (6,00 g, 24,4 mmol) y de acetato amónico (3,76 g, 48,8 mmol) en etanol (95%, 20 ml) se calentó a 45-50ºC en atmósfera de nitrógeno y se le añadió ácido malónico (2,53 g, 24,4 mmol). La solución se mantuvo a reflujo durante 24 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con etanol, se secó al aire y luego al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniendo 3,17 g (43%) del producto: pf 225-226ºC; ^{1}HNMR (D_{2}O/NaOH/TSP) d 7,09-6,90 (m, 3H), 4,41-4,28 (m, 1H), 4,27-4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,64-2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,92-1,76 (m, 1H), 1,69-1,38 (m, 4H), 1,30-1,05 (m, 3H).
De modo similar, partiendo de 3-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, 3-indan-2-iloxi-4-metoxibenzaldehído y 3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldehído, se prepara ácido 3-amino-3-{3-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propiónico, ácido 3-amino-3-{3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propió-
nico, ácido 3-amino-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propiónico, ácido 3-amino-3,3'-indan-2-iloxi-4-metoxifenilpropiónico y ácido 3-amino-3-{3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propiónico, respectivamente.
Ejemplo 7 Clorhidrato de 3-amino-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propionato de metilo
A una suspensión agitada y enfriada en un baño de aceite, formada por ácido 3-amino-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propiónico (2,00 g, 6,55 mmol) en metanol (15 ml), se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,56 ml, 13,1 mmol) mediante una jeringa, bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se eliminó el metanol y el sólido se suspendió en hexano (15 ml). Se filtró la mezcla y el sólido blanco se lavó con hexano, se secó al aire y luego al vacío (60ºC, < 1 mm), obteniéndose 1,97 g (85%) del producto: pf 197,5-201,5ºC; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}) d 7,50 (br s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,07-6,88 (m, 2H), 4,56-4,42 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,41-2,85 (m, 3H), 2,37 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,64-1,03 (m, 6H); ^{13}CNMR (DMSO-d_{6}) d 169,4, 149,6, 146,4, 128,8, 120,0, 119,9, 113,8, 111,8, 80,1, 79,9, 55,5, 51,6, 50,7, 40,5, 39,2, 38,6, 34,8, 27,8, 23,7, 23,6.
Análogamente se prepara 3-amino-3-{3-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo, 3-amino-3-{3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo, 3-amino-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo, 3-amino-3-(3-indan-2-iloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo y 3-amino-3-{3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo.
Ejemplo 8
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, pero empleando el ácido 3-ftalimido-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propiónico se obtiene 3-ftalimido-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionami-
da.
Análogamente se prepara 3-ftalimido-3-(3-{endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida, 3-ftalimido-3-(3-indan-2-iloxi-4-metoxifenil)propionamida y 3-ftalimido-3-(3-{endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida.
Ejemplo 9 3-ftalimido-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propionato de metilo
A una solución agitada de clorhidrato de 3-amino-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propionato de metilo (1,00 g, 2,81 mmol) y carbonato sódico (0,3 g, 2,8 mmol) en una mezcla de agua (10 ml) y acetonitrilo (10 ml) se le añadió N-carbetoxiftalimida (0,64 g, 2,81 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con cloruro de metileno (3 \times 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío, obteniéndose 1,44 g del producto, que después se purificó mediante cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, 20% de acetato de etilo/cloruro de metileno), resultando un sólido blanco que luego se secó al vacío, obteniéndose 0,23 g (18%) del producto: pf 47-48ºC; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) d 7,86-7,61 (m, 4H), 7,14-7,00 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 5,75 (dd, J = 5,9, 10 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 1H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 5,9, 16,5 Hz, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 1,86-1,06 (m, 8H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}) d 171,1, 168,1, 149,7, 147,2, 133,9, 131,8, 130,9, 123,3, 120,1, 120,0, 114,5, 114,4, 111,8, 81,1, 56,0, 51,9, 50,8, 41,1, 41,0, 39,9, 39,8, 35,9, 35,5, 35,3, 28,4, 24,3; HPLC 97%; calculado por análisis C_{26}H_{27}NO_{6}. Teórico: C, 69,47; H, 6,05; N, 3,12. Hallado: C, 69,22; H, 5,91; N, 2,95.
De modo similar se prepara 3-ftalimido-3-{3-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo, 3-ftalimido-3-(3-indan-2-iloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo y 3-ftalimido-3-{3-(endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionato de metilo.
Ejemplo 10 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propilamina
A una solución agitada y enfriada en un baño de aceite, formada por 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,5 M, 4,1 ml, 19,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió una disolución de butil-litio en hexano (7,2 ml, 18 mmol) con una jeringa, en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, esta solución se añadió gota a gota a una disolución de 3-ciclopentoxi-4-metoxibenzaldehído (3,3 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), enfriada en baño de aceite, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se añadió gota a gota una solución en éter de bromuro de etil-magnesio (3 M, 10 ml, 30 mmol). La solución reactiva se dejó llegar a temperatura ambiente y después se mantuvo en agitación. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC (columna Waters Nova-Pak/EC 18, de 3,9 \times 150 mm, 4 micras, 1 ml/min., 240 nm, CH_{3}CN/0,1% de H_{3}PO_{4} (acuoso) 35/65), y después de 3 horas ya no quedaba material de partida. La mezcla reactiva se vertió lentamente sobre una disolución saturada de cloruro amónico (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 \times 20 ml) y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron al vacío, resultando 5,6 g de producto, que se siguió purificando por cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico 250/10/1) para obtener 2,5 g (67%) del producto en forma de un aceite: ^{1}HNMR (CDCl_{3}) 6,91-6,77 (m, 3H), 4,85-4,74 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,02-1,15 (m, 12H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); ^{13}CNMR (CDCl_{3})_148,8, 147,5, 138,8, 118,4, 113,3, 111,8, 80,3, 57,4, 56,0, 32,7, 32,4, 10,9.
Ejemplo 11 3-ftalimido-3-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)propano
A una solución agitada de 1-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)propilamina (1 g, 4 mmol) y carbonato sódico (0,42 g, 4,0 mmol) en una mezcla de agua (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) se le añadió N-carbetoxiftalimida (0,9 g, 4,0 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó al vacío, precipitando un sólido blanco. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua, se secó al aire y luego al vacío, obteniéndose 1,25 g (83%) del producto: pf 100,0-102,5ºC; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) 7,87-7,61 (m, 4H), 7,21-7,01 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 7, 9,3 Hz, 1H), 4,86-4,74 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,66-2,20 (m, 2H), 2,08-1,47 (m, 8H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ^{13}CNMR (CDCl_{3})_168,4, 149,4, 147,5, 133,8, 132,2, 131,9, 123,1, 120,5, 115,0, 111,5, 80,3, 55,9, 55,6, 32,7, 24,4, 11,6; HPLC (columna Waters Nova-Pak/EC 18, de 3,9 \times 150 mm, 4 micras, 1 ml/min., 240 nm, CH_{3}CN/0,1% de H_{3}PO_{4} (acuoso) 60/40) 12 min., 99%; calculado por análisis C_{23}H_{25}NO_{4}. Teórico: C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69. Hallado: C, 72,72; H, 6,69; N, 3,65.
Ejemplo 12 1-(3-indaniloxi-4-metoxifenil)propilamina
A una solución agitada y enfriada en un baño de aceite, formada por 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (2,7 ml, 13 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se le añadió una disolución de butil-litio en hexano (2,5 M, 4,8 ml, 12 mmol) con una jeringa, en atmósfera de nitrógeno. Se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Luego, esta solución se añadió gota a gota a una disolución de 3-indaniloxi-4-metoxibenzaldehído (2,68 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml), enfriada en baño de aceite, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se añadió gota a gota con una jeringa una solución en éter de bromuro de etil-magnesio (3 M, 6,7 ml, 20 mmol). La mezcla reaccionante se calentó a reflujo y se controló mediante HPLC (columna Waters Nova-Pak/EC 18, de 3,9 \times 150 mm, 4 micras, 1 ml/min., 240 nm, CH_{3}CN/0,1% de H_{3}PO_{4} (acuoso) 40/60). A las 48 horas se había completado la reacción y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla reactiva se vertió lentamente sobre una disolución saturada de cloruro amónico (80 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 \times 15 ml) y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para obtener el producto, que se siguió purificando por cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico 250/10/1), resultando 0,27 g (9%) del producto en forma de un sólido de color naranja.
Ejemplo 13 3-ftalimido-1-(3-indaniloxi-4-metoxifenil)propano
A una solución agitada de 1-(3-indaniloxi-4-metoxifenil)propilamina (0,25 g, 0,84 mmol) y de carbonato sódico (0,09 g, 0,84 mmol) en una mezcla de agua (2 ml) y acetonitrilo (2 ml) se le añadió N-carbetoxiftalimida (0,19 g, 0,84 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente. El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 \times 10 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío, obteniéndose 0,35 g del producto, el cual se siguió purificando por cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 25/75), resultando 0,19 g (48%) del producto en forma sólida: pf 62ºC; ^{1}HNMR (CDCl_{3}) 7,86-7,63 (m, 4H), 7,29-7,04 (m, 6H), 6,87-6,78 (m, 1H), 5,30-5,14 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52-3,14 (m, 4H), 2,66-2,21 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ^{13}CNMR (CDCl_{3})_168,4, 149,6, 147,1, 140,7, 140,6, 133,8, 132,2, 131,8, 126,5, 124,6, 123,1, 121,2, 115,3, 111,7, 79,0, 56,5, 55,9, 39,6, 24,4, 11,6; HPLC (columna Waters Nova-Pak/EC 18, de 3,9 \times 150 mm, 4 micras, 1 ml/min., 240 nm, CH_{3}CN/0,1% de H_{3}PO_{4} (acuoso) 60/40) 12 min., 98%; calculado por análisis C_{27}H_{25}NO_{4}. Teórico: C, 75,86; H, 5,89; N, 3,28. Hallado: C, 75,58; H, 5,90; N, 3,20.
Ejemplo 14 1-(1-oxoisoindonilo)-1-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)propano
Una disolución agitada de dicarboxaldehído ftálico (0,4 g, 3 mmol) y 1-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)propilamina (0,75 g, 3,0 mmol) en ácido acético glacial (9 ml) se calentó a reflujo durante 5 minutos, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla reaccionante en agitación se dejó enfriar luego hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío para obtener el producto, que se siguió purificando mediante cromatografía en columna "flash" sobre gel de sílice, primero con acetato de etilo/hexano 40/60 y luego con acetato de etilo/cloruro de metileno 15/85, resultando 0,48 g (44%) del producto en forma de un aceite amarillo: ^{1}HNMR (CDCl_{3}) 7,97-7,76 (m, 1H), 7,61-7,31 (m, 3H), 7,06-6,74 (m, 3H), 5,54-5,39 (m, 1H), 4,87-4,66 (m, 1H), 4,28 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,25-1,45 (m, 10H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ^{13}CNMR (CDCl_{3})_168,3, 149,4, 147,5, 141,1, 132,7, 132,2, 130,9, 127,7, 123,5, 122,6, 119,3, 114,9, 111,6, 80,3, 55,9, 55,8, 45,3, 32,6, 32,5, 24,2, 23,8, 10,9; HPLC (columna Waters Nova-Pak/EC 18, de 3,9 \times 150 mm, 4 micras, 1 ml/min., 240 nm, CH_{3}CN/0,1% de H_{3}PO_{4} 50/50) 8 min., 100%.
Ejemplo 15 Ácido 3-(1-oxoisoindonilo)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico
Una disolución agitada de dicarboxaldehído ftálico (0,67 g, 5,00 mmol) y ácido 3-amino-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propanoico (1,40 g, 5,01 mmol) en 20 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 5 minutos, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla reaccionante en agitación se dejó enfriar luego hasta temperatura ambiente durante la noche. La solución pardo-amarillenta resultante se concentró al vacío y el sólido formado se suspendió en acetato de etilo (25 ml). Se filtró la suspensión y el sólido se secó al vacío para obtener 1,52 g (77%) del producto en forma de un polvo blanco: pf 161-163ºC; ^{1}HNMR (dmso-D_{6}/TMS)_12,33 (br s, 1H, COOH), 7,75-7,4 (m, 4H, Ar), 7,05-6,8 (m, 3H, Ar), 5,66 (ap. t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,51 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,95-1,45 (m, 8H); ^{13}CNMR (dmso-D_{6}/TMS)_171,8, 149,1, 146,8, 141,6, 132,1, 131,5, 131,3, 127,8, 123,4, 122,8, 119,2, 114,0, 112,2, 79,4, 55,5, 51,0, 46,3, 36,7, 32,1, 32,0, 23,4. Calculado por análisis C_{23}H_{25}NO_{5}. Teórico: C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54. Hallado: C, 69,59; H, 6,35; N, 3,44.
Ejemplo 16 3-(1-oxoisoindolino)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-propionato de metilo
A una disolución agitada de ácido 3-(1-oxoisoindolino)-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico (0,758 g, 1,92 mmol) en 10 ml de metanol, enfriada en un baño de hielo, se le añadieron 0,3 ml de cloruro de tionilo, en atmósfera de nitrógeno. Tras 15 minutos de agitación, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna "flash" (gel de sílice, acetato de etilo/cloruro de metileno 1/9), resultando 0,6 g del producto, que se agitó en hexano. La suspensión se filtró para obtener 0,32 g del producto en forma de un sólido blanco: pf 94,5-95,5ºC; ^{1}HNMR (CDCl_{3}/TMS)_7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H, Ar), 7,55-7,3 (m, 3H, Ar), 7,0-6,75 (m, 3H), 5,92 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,37 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 9,1, 15,0 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 9,1, 15,0 Hz, 1H), 2,05-1,45 (m, 8H); ^{13}CNMR (CDCl_{3}/TMS)_170,9, 149,8, 147,8, 141,3, 132,6, 131,3, 131,0, 127,9, 123,8, 122,7, 119,0, 114,6, 111,8, 80,5, 56,0, 52,0, 51,7, 46,6, 40,0, 32,7, 24,0. Calculado por análisis C_{24}H_{27}NO_{5}. Teórico: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42. Hallado: C, 70,07; H, 6,63; N, 3,34.
Ejemplo 17
Se pueden preparar tabletas que contengan 50 miligramos de ingrediente activo cada una, del siguiente modo:
Ingredientes (para 1000 tabletas)
ingrediente activo 50,0 gramos
lactosa 50,7 gramos
almidón de trigo 7,5 gramos
polietilenglicol 6000 5,0 gramos
talco 5,0 gramos
estearato magnésico 1,8 gramos
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero por un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y esta suspensión se incorpora a una disolución hirviendo del polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario, con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar por un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 18
Se pueden preparar tabletas que contengan 100 miligramos de ingrediente activo cada una, del siguiente modo:
\newpage
Ingredientes (para 1000 tabletas)
ingrediente activo 100,0 gramos
lactosa 100,0 gramos
almidón de trigo 47,0 gramos
estearato magnésico 3,0 gramos
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar primero por un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Se mezclan el ingrediente activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y esta suspensión se incorpora a 100 mililitros de agua hirviendo. La pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario, con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar por un tamiz de 1,2 mm de anchura de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 19
Se pueden preparar tabletas masticables que contengan 75 miligramos de ingrediente activo cada una, del modo siguiente:
Composición (para 1000 tabletas)
ingrediente activo 75,0 gramos
manitol 230,0 gramos
lactosa 150,0 gramos
talco 21,0 gramos
glicina 12,5 gramos
ácido esteárico 10,0 gramos
sacarina 1,5 gramos
solución de gelatina al 5% c.s.
Todos los ingredientes sólidos se hacen pasar primero por un tamiz de 0,25 mm de anchura de malla. Se mezclan el manitol y la lactosa, se granula con la adición de la disolución de gelatina, se hace pasar por un tamiz de 2 mm de anchura de malla, se seca a 50ºC y se hace pasar de nuevo por un tamiz de 1,7 mm de anchura de malla. Se mezclan cuidadosamente el ingrediente activo, la glicina y la sacarina, luego se agrega el granulado de manitol y lactosa, el ácido esteárico y el talco, se mezcla todo a fondo y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados y tienen una muesca en el lado superior para partirlas.
Ejemplo 20
Se pueden preparar tabletas que contengan 10 miligramos de ingrediente activo cada una, del siguiente modo:
Composición (para 1000 tabletas)
ingrediente activo 10,0 gramos
lactosa 328,5 gramos
almidón de maíz 17,5 gramos
polietilenglicol 6000 5,0 gramos
talco 25,0 gramos
estearato magnésico 4,0 gramos
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes sólidos se hacen pasar primero por un tamiz de 0,6 mm de anchura de malla. Después se mezclan íntimamente el ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 mililitros de agua y esta suspensión se añade a una disolución hirviendo del polietilenglicol en 260 mililitros de agua. La pasta resultante se incorpora a las sustancias pulverulentas y todo se mezcla y granula, si es preciso, con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se hace pasar por un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados y tienen una muesca en el lado superior para partirlas.
Ejemplo 21
Se pueden preparar cápsulas de gelatina con relleno seco, que contengan 100 miligramos de ingrediente activo cada una, del siguiente modo:
Composición (para 1000 cápsulas)
ingrediente activo 100,0 gramos
celulosa microcristalina 30,0 gramos
laurilsulfato sódico 2,0 gramos
estearato magnésico 8,0 gramos
El laurilsulfato sódico se tamiza en el ingrediente activo a través de un tamiz de 0,2 mm de anchura de malla y ambos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. Luego se incorpora la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de anchura de malla y de nuevo se mezcla todo íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm de anchura de malla y, después de mezclar durante 3 minutos más, la mezcla se introduce en porciones de 140 miligramos en el interior de cápsulas de gelatina de relleno seco del tamaño 0 (alargado).
Ejemplo 22
Se puede preparar una solución al 0,2% para inyección o infusión, por ejemplo, del siguiente modo:
ingrediente activo 5,0 gramos
cloruro sódico 22,5 gramos
tampón de fosfato pH 7,4 300,0 gramos
agua desmineralizada hasta 2500,0 ml
El ingrediente activo se disuelve en 1000 mililitros de agua y se filtra a través de un microfiltro o bien se suspende en 1000 ml de H_{2}O. Se añade la solución tampón y se completa con agua hasta 2500 mililitros. Para preparar dosis unitarias, se introducen porciones de 1,0 ó 2,5 mililitros en ampollas de vidrio (de modo que cada una contendrá respectivamente 2,0 ó 5,0 miligramos del ingrediente activo).

Claims (7)

1. Un compuesto la fórmula:
4
donde:
R^{1} o R^{2} es R^{3}-X- y el otro es hidrógeno, nitro, ciano, tri-fluorometilo, carbo-alcoxi (inferior), acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquilo inferior, alquilamino, alcoxi inferior, halógeno, HF_{2}CO, F_{3}CO o R^{3}-X-;
R^{3} es monocicloalquilo, bicicloalquilo o benzocicloalquilo de hasta 18 átomos de carbono;
X es un enlace carbono-carbono, -CH_{2}-, -O- o -N=;
R^{5} es: (i) o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo, carbo-alcoxi (inferior), acetilo o carbamoílo no sustituidos o sustituidos con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquil(inferior)-amino, acil(inferior)-amino, amino-alquilo o alcoxi inferior; (ii) el resto divalente vecinal de piridina, pirrolidina, imidazol, naftaleno o tiofeno, en que los enlaces divalentes están en átomos de carbono del anillovecinal; (iii) un cicloalquilo o cicloalquenilo divalente vecinal de 4-10 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno de ellos escogido independientemente del grupo formado por nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo, carbo-alcoxi(inferior), acetilo, carbamoílo, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquil(inferior)-amino, alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo; (iv) vinileno di-sustituido con alquilo inferior; o (v) etileno no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior;
R^{6} es -CO-, -CH_{2}- o -CH_{2}CO-;
Y es -COZ, -CN, -OR^{8}, alquilo inferior o arilo;
Z es -NH_{2}, -OH, -NHR, -R^{9} o -OR^{9};
R^{8} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{9} es alquilo inferior o bencilo, y
n tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3,
presentándose dicho compuesto en la forma del racemato o de los isómeros ópticos individuales, y en el cual, el término "inferior" denota de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en que R^{5} es o-fenileno no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo, carbo-alcoxi (inferior), acetilo o carbamoílo no sustituidos o sustituidos con alquilo inferior, acetoxi, carboxi, hidroxilo, amino, alquil(inferior)-amino, acil(inferior)-amino, aminoalquilo o alcoxi inferior;
R^{1} es alcoxi inferior;
R^{3} es monocicloalquilo de hasta 10 átomos de carbono;
R^{6} es -CO-;
Y es -COZ o -CN;
Z es -NH_{2}, -OH o -O(alquilo inferior); y
n tiene un valor de 0 ó 1.
3. Un compuesto seleccionado del grupo formado por
ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propiónico, 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)propionato de metilo, 3-ftalimido-3-(3-{exo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propionato de metilo, ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-hidroxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propiónico, ácido 3-ftalimido-3-(3-indan-2-iloxi-4-metoxifenil)propiónico, ácido 3-ftalimido-3-(3-{endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propiónico, 3-ftalimido-3-(3-ciclopentiloxi-4-hidroxifenil)propiona-
mida, 3-ftalimido-3-(3-ciclohexiloxi-4-metoxifenil)propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(endo-biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[2.2.2]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida, 3-ftalimido-3-{3-(biciclo[3.2.1]oct-2-iloxi)-4-metoxifenil}propionamida, 3-ftalimido-3-(3-indan-2-iloxi-4-metoxifenil)propionamida y 3-ftalimido-3-(3-{endo-benzobiciclo[2.2.1]hept-2-iloxi}-4-metoxifenil)propionamida.
4. Producto inhibidor de fosfodiesterasa en mamíferos, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para producir un medicamento inhibidor del TNF\alpha en mamíferos.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para producir un medicamento inhibidor del NF\kappaB en mamíferos.
7. Composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, eficaz en dosis simple o múltiple para inhibir la fosfodiesterasa.
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