ES2271948T3 - Imidas sustituidas como inhibidores de tnf. - Google Patents

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Abstract

NUEVAS IMIDAS INHIBIDORAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL {AL} QUE PUEDEN UTILIZARSE PARA COMBATIR CAQUEXIA, CHOQUE ENDOTOXICO Y REPLICACION DE RETROVIRUS. UNA REALIZACION TIPICA ES 2 FTALIMIDO - 3 - (3'',4'' - DIMETOXIFENIL)PROPANO.

Description

Imidas sustituidas como inhibidores de TNF.
Antecedentes de la invención
La presente invención se relaciona con un método para reducir niveles de TNF\alpha en un mamífero y a compuestos y composiciones útiles en estos.
El TNF\alpha, o factor de necrosis de tumor \alpha, es una citoquina que se libera principalmente por fagotitos mononucleares en respuesta a varios inmunoestimuladores. Cuando se administra a mamíferos o humanos esta origina inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuesta de fase aguda similar a aquella vista durante infecciones agudas y estados de choque.
La producción de TNF\alpha excesiva o no regulada está implicada en un número de trastorno de enfermedad. Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ Shock 30, 279-292 (1990)}; cachexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; y Síndrome De Dificultad Respiratoria Del Adulto en donde la concentración de TNF\alpha en exceso de 12,000 pg/mililitro se ha detectado en aspiración pulmonar de pacientes ARDS {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica del TNF\alpha recombinante también resulta en cambios típicos vistos en ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
El TNF\alpha parece esta involucrado en enfermedad de resorción ósea, que incluye artritis en donde se ha determinado que cuando se activa, los leucocitos producirán una actividad de resorción ósea, y los datos sugieren que el TNF\alpha contribuye con esta actividad. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha determinado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación de hueso in vitro e in vitro a través de la estimulación de formación de osteoclastos y activación combinada con la inhibición de la función de osteoblastos. Aunque se ha involucrado el TNF\alpha en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo artritis, la conexión más compulsiva con la enfermedad es la asociación entre la producción de TNF\alpha por tejido de tumor o tejido huésped y malignidad asociada con hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}. En la Reacción de Injerto versus Huésped, el incremento de los niveles de TNF\alpha de suero se han asociado con mayor complicación luego de transplante de medula ósea alogénica aguda {Holler et al., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con altos niveles sanguíneos de TNF\alpha y la complicación más severa ocurre en pacientes malaria. Los niveles de suero TNF\alpha correlacionados directamente con la severidad de la enfermedad y el pronostico en pacientes con ataque de malaria aguda {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
El TNF\alpha también juega un papel en el área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a silicosis una enfermedad de falla respiratoria progresiva originada por reacción fibrótica. El anticuerpo para el TNF\alpha bloquea completamente la fibrosis de pulmón inducida por sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344:245-247(1990)}. Altos niveles de producción de TNF\alpha (en el suero y en macrófagos aislados) se ha demostrado en modelos de fibrosis inducida por sílice y asbestos {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Los macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar también se ha encontrado que liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha según se compara con macrófagos de donantes normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha también esta implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a llamada lesión de reperfusión, y es el mayor causante de daño de tejido después de la perdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha también altera las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades pro-coagulantes, tal como producir un incremento en la actividad pro-coagulante del factor de tejido y la supresión de trayectoria C de proteína anticoagulante así como también la subregulación de la expresión de trombomodulina {Sherry et al., J. ell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha tiene actividad pro-inflamatoria que junto con su fácil producción temprana (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio) lo hace un mediador probable de lesión de tejido en varios trastornos importantes que incluyen pero no están limitados a, infarto de miocardio, ataque y choque circulatorio. De importancia especifica puede ser la expresión inducida por el TNF\alpha adhesión, tal como molécula de adhesión intracelular (ICAM) o molécula de adhesión de leucocito endotelial (ELAM) en células endoteliales {Munro et al., Am. J Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
Más aún, se conoce ahora que el TNF\alpha es un activador potente de replicación de retrovirus que incluye activación of VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Al menos tres tipos de cepas de VIH se han identificado, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como una consecuencia de la infección por VIH, la inmunidad mediada por las células T se daña e infecta a los individuos manifestando severas infecciones u oportunísticas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tal como el VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión de proteína de virus y/o replicación se media o mantiene por tal célula T. Una vez se infecta un linfocito T activado con VIH, el linfocito T debe continuar para ser mantenido en un estado activo para permitir la expresión del gen VIH y/o replicación VIH. Las citoquinas, específicamente TNF\alpha, están implicadas en la expresión de proteína VIH mediada por célula T activada y/o replicación de virus al jugar un papel en el mantenimiento de la activación del linfocito T. por lo tanto, la interferencia de con la actividad citoquina tal como la prevención o inhibición de producción de citoquina, notablemente TNF\alpha, en un individuo infectado con VIH ayuda en limitar el mantenimiento del linfocito T originado por la infección VIH.
Monocítos, macrófagos, y células relacionadas, tal como células gliales y kupffer, también están implicadas en el mantenimiento de la infección del VIH. Estas células, similares a la célula T, son objetivos para replicación viral y el nivel de replicación es dependiente del estado de activación de las células {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of VIH Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Las citoquinas, tal como el TNF\alpha, han sido mostradas para activar la replicación VIH en monocitos y/o macrófagos {Poli et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, por lo tanto, la prevención o inhibición de la producción de citoquina o actividad ayuda en limitar la progresión del VIH como se estableció anteriormente para las células T. Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha como un factor común en la activación del VIH in vitro y han suministrado un mecanismo claro de activación por vía de proteína de regulación nuclear encontrado en el citoplasma de las células (Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340). Esta evidencia sugiere que un reducción de la síntesis de TNF\alpha puede tener un efecto antiviral en infecciones por VIH, al reducir la transcripción y así la producción de virus.
La replicación viral del SIDA de VIH latente en células in células T y y líneas macrófagos de puede inducir por TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad que induce el virus se sugiere por la capacidad del TNF\alpha para activar una proteína reguladora en gen (NF\kappaB) encontrada en el citoplasma de las células, que promueve la replicación VIH a través de la unión a una secuencia de gen reguladora viral (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en SIDA y cáncer asociado con caquexia se sugiere por TN\alpha de suero elevado y altos niveles de producción de TNF\alpha espontánea en monolitos de sangre periférica de pacientes {Wright et al. J. Immunol. 141 (1),99-104 (1988)}. Eur J. Gastroen Hepat 2(9), 821-829,1994.
El TNF\alpha ha estado implicado en varios papeles con otras infecciones virales, tal como el virus citomegalia (CMV), virus influenza, adenovirus, y el herpes de la familia de los virus por razones similares como aquellas anotadas anteriormente.
Prevenir o inhibir la producción o acción de TNF\alpha es como por lo tanto, predicha por ser una estrategia terapéutica potente para muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Estas incluyen pero no están restringidas a choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacterial, meningitis, soriasis, falla cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infección oportunística en SlDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, u otras condiciones artríticas. Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritrematosis sistémico, ENL en lepra, daño por radiación, y lesiones alveolares hiperóxicas. Se dirigen esfuerzos a la supresión de los efectos del TNF\alpha que han variado desde la utilización de esteroides tal como dexametasona y prednisolona para el uso de ambos anticuerpos policlonal y monoclonal {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. (Clinical y Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173-5175). (PNAS 1992, 89, 9784-88). (Annals of the Rheumatic Oiseases 1990, 49, 30 480-486).
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un activador transcripcional pleyotrópico (Lenardo, et al. Cell 1989, 58, 227-29). El NF\kappaB ha estado implicado como un activador transcripcional en una variedad de enfermedades y estados inflamatorios y se piensa que regula los niveles de citoquina que incluyen pero no están limitados a TNF\alpha y también por ser un activador de la transcripción del VlH (Dbaibo, et al. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. Nature 1991. 350,709-12; Boswas et al. J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786: Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. Biochem. y Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. 1990, 171, 35-47; y Staal et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Así, la inhibición de la unión del NF\kappaB puede regular la trascripción del gen de citoquina y a través de esta modulación y otros mecanismos ser útil en la inhibición de una multitud de estados de la enfermedad. Los compuestos reivindicados en esta patente puede inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y así son útiles en le tratamiento de una variedad de enfermedades que incluí pero no están limitadas a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, u otras condiciones artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad de injerto versus huésped, emaciación, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico. ENL en lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunísticas en SIDA.
Los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB están influenciados por una argolla de retroalimentación reciproca. Como se anoto anteriormente, los compuestos de la presente invención afecta los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB. Es conocido en este tiempo, sin embargo, como los compuestos de la presente invención regulan los niveles de TNF\alpha, NF\kappaB, o
ambos.
K. SASAKI et al, Biological y Pharmaceutical Bulletin (de Japón) vol 17, nº 9, Septiembre 1994, Utical Society of Japan. JP, paginas 1313 - 1315 ha descrito el mejoramiento de la producción del factor alfa de tumor inducido por 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato por análogos de fenetilftalimida. Sasaki escribe (i) compuesto de gultarimida tal como estructuras 1 y 2 Sasaki et al, (ii) compuestos de N-fenil-alquilo tal como estructuras 3, 4, 5, y 6, (iii) compuestos de fenilpropilo tal como estructuras 7 y 8, y (iv) derivados de estireno tal como estructuras 9 y 10.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento que una clase de imidas no polipéptidos más completamente descritas aquí parecen inhibir la acción del TNF\alpha.
La presente invención pertenece a compuestos como se reivindico en la reivindicación 1.
Los compuestos se pueden preparar utilizando métodos que son conocidos en general para la preparación de imidas. Los esquemas de reacción general incluyen la reacción de la amina sustituida con anhídrido ftálico, N-carbetoxi-ftalimida o 1,2-benzenodicarbaldehido.
Los compuestos se puede utilizar, de acuerdo con la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los efectos indeseables del TNF\alpha. Los compuestos se pueden administrar oralmente, rectalmente, o parenteralmente, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos que incluyen antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero en necesidad de tratamiento, las formas de dosis oral incluyen tabletas, cápsulas, grageas, y formas similares, formas farmacéuticas comprimidas. Soluciones salinas isotónicas que contienen 20-100 miligramos/mililitro también se puede utilizar para administración parenteral que incluyen rutas de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede ser efectuada a través del uso de supositorios formulados a partir de portadores convencionales tal como manteca de coco.
Los regímenes de dosis se pueden titular a la indicación particular, la edad, el peso, condiciones física general del paciente y la respuesta deseada pero generalmente será de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos/día según se necesite en la administración sencilla o múltiple diaria. En general, un régimen de tratamiento inicial se puede copiar a partir de uno conocido por ser efectivo e interfiere con la actividad TNF\alpha para otros estados de enfermedad mediada por TNF\alpha mediante los compuestos de la presente invención. Los individuos tratados se marcaran en forma regular par los números de células T y proporción T4/T8 y/o medidas de viremia tal como niveles de transcriptaza reversa o proteínas virales, y/o para progresión de problemas asociados con enfermedad asociado por citoquina tal como caquexia o degeneración de músculo. Si no se encuentra efecto luego del régimen de tratamiento normal, entonces la cantidad de actividad de citoquina que interfiere con el agente administrado se aumenta, por ejemplo, por 50% una semana.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar tópicamente en el tratamiento de profilaxis de estados de enfermedad tópicas mediados o exacerbados por producción excesiva de TNF\alpha, respectivamente, tal como infecciones virales, tal como aquellas originadas por el virus herpes, o conjuntivitis viral, etc.
Los compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento veterinario de mamíferos diferentes de humanos en necesidad de prevención o inhibición de TNF\alpha. Las enfermedades que median TNF\alpha para tratamiento, terapéutico o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad como aquellos anotados anteriormente, pero en particular infecciones virales. Ejemplos incluyen virus de la inmunodeficiencia felina, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, y virus maedi, así como también otras lentivirus.
Ciertos de estos compuestos poseen centros de quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales de ellos mismos, así como también diastereómeros cuando ellos tienen dos centro quirales, están dentro del alcance de la presente invención. Los racematos se pueden utilizar como tales o se pueden separar en sus isómeros individuales mecánicamente mediante cromatografía utilizando una absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros individuales se pueden preparar en forma quiral o en forma química separada de una mezcla al formar sales con un ácido quiral, tal como enantiómeros individuales de ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico, y similares, y luego liberar una o ambas bases resueltas, opcionalmente repetir el proceso, con el fin de obtener cualquiera o ambos sustancialmente libres del otro; es decir en una forma que tiene una pureza óptica de >95%.
La prevención o inhibición de la producción del TNF\alpha mediante estos compuestos se pueden ensayar convenientemente utilizando anticuerpos anti-TNF\alpha. Por ejemplo, (Nunc Immunoplates, Roskilde. DK) se tratan placas con 5 \mug/mililitro de anticuerpos anti-TNF\alpha de conejo a 4ºC durante 12 a 14 horas. Las placas se bloquean luego 2 horas a 25ºC con PBS/0.05% Tween que contiene 5 miligramos/mililitro de BSA. Después de lavar 100 \muL de desconocidos así como también controles se aplican y las placas se incuban a 4ºC durante 12 a 14 horas. Las placas se lavan y se ensayan con un conjugado de peroxidaza (rábano) y anticuerpo monoclonal anti-TNF\alpha de ratón, y el color desarrollado con o-fenilenodiamina en amortiguador de fosfato-citrato que contiene 0.012% de peroxido de hidrógeno y lee en 492 nm.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar adicionalmente la naturaleza de esta invención pero no se deben constituir como una limitante en el alcance de esta, cuyo alcance se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 1-Ftalimido-2-(3,4-dimetoxifenil)propano
A una solución agitada de 3-(3,4-dimetoxifenil)-2-amino-propano (1.95 gramos, 10.0 mmol) y carbonato de sodio (1.06 gramos, 10.0 mmol) en 50 mililitros de agua se agrega N-carbetoxiftalimida (2.19 gramos, 10.0 mmol). Después de 10 minutos la mezcla de reacción se diluye con 40 mililitros de acetonitrilo y la mezcla se agita durante 40 minutos. La solución de reacción se concentra parcialmente in vacuo para remover el acetonitrilo. La mezcla resultante de un aceite y una capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (25 mililitros). El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo para producir un producto crudo que se purifica por cromatografía flash para producir 1.73 gramos (53%) de producto como un aceite espeso que se solidifica lentamente a una cera blanca: ^{1}H RMN (dmso-d_{6}, 250 MHz) \delta 7.7 (m, 4H, Ar), 6.7 (m, 3H, Ar), 4.63 (m, 1H, CH), 3.79 (s, 3H, Ome), 3.73 (s, 3H, Ome), 3.28 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 3.03 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ^{13}C RMN (dmso-d_{6}) \delta 168.4, 148.6, 147.4. 133.7, 131.8, 130.9, 122.9, 120.9, 111.1, 55.7, 55.6, 48.6, 39.3, 18.3. Análisis Calculado para C_{19}H_{19}NO_{2}. Teórico C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Encontrado C, 70.08; H, 5.83; N, 4.30.
Ejemplo 2 1-Ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)etano
a) 3',4'-Dimetoxiacetofenona oxima. Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (3.33 gramos, 48 mmol) y acetato de sodio (4.92 gramos. 60 mmol) en 20 mililitros de agua se agrega a una solución agitada de 3',4'-dimetoxi-acetofenona (5.41 gramos. 30.0 mmol) en una mezcla de agua (30 mililitros) y etanol (30 mililitros), la solución se agita durante la noche. La mezcla resultante se filtra y el sólido se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir 4.68 gramos (80%) de producto como un sólido amarillo: pf 137-138ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.34-7.08 (m, 2H), 6.94-6 80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 155.6, 150.1, 148.8, 129.2, 119.2, 110.6, 108.6, 55.8,
b) 1-(3',4'-Dimetoxifenil)etilamina. Se disuelve 3',4'-Dimetoxiacetofenona oxima (1 gramo, 5.1 mmol) en 10 mililitros de ácido acético glacial, la solución se refluye con N_{2} y paladio sobre carbono (0.2 gramos, 5%) se agrega. La mezcla se trata con 60 psi de H_{2} en un Agitador de Tipo Parr durante 24 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se concentra para producir un aceite amarillo que se coloca en agua, se basifica a pH 12 con una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para producir 1.97 gramos (82%) de producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.02-6.75 (m, 3H), 4.08 (q, J_{1} = 6.6 Hz, J_{2} = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
c) 1-Ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)etano. A una solución agitada de 1-(3',4'-dimetoxifenil)etilamina (1.81 gramos. 10.0 mmol) y carbonato de sodio (1.14 gramos. 10.8 mmol) en una mezcla de agua (80 mililitros) y acetonitrilo (50 mililitros) se agrega N-carbetoxiftalimida (2.19 gramos, 10 mmol). La suspensión resultante se agita durante 3.5 horas a temperatura ambiente y luego se filtra para producir 1.24 gramos (40%) de producto crudo como un polvo blanco. El producto crudo se recristaliza a partir de hexano/acetato de etilo y se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir 0.85 gramos (27%) del producto como cristales blancos: pf 124 - 125ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7.96-7.78 (m, 4H), 7.09-6.81 (m, 3H), 5.40 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167.6, 148.4, 148.0, 134.4, 132.9, 131.3, 122.9, 118.8, 111.5, 110.8, 55.4, 48.6, 17.7. Análisis calculado para C_{18}H_{17}NO_{4}. Teórico: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Encontrado: C, 69.63; H, 5.45; N, 4.42. HPLC 100%.
Ejemplo 3 1-ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano
a) 4'-Metoxipropiofenona oxima. Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (3.33 gramos. 48 mmol) y acetato de sodio (4.92 gramos. 60 mmol) en 20 mililitros de agua se agrega a una solución agitada de 4'-metoxipropiofenona (5.26 gramos. 30.0 mmol) en una mezcla de agua (30 mililitros) y etanol (30 mililitros), se agrega 20 mililitros de etanol adicionales para obtener una solución homogénea que se agita durante la noche. La solución resultante se filtra y el filtrado se concentra parcialmente, para remover el etanol y se precipita un sólido blanco. La suspensión se filtra y el sólido se lava con agua, y se seca in vacuo (25ºC, < 1 mm) para producir 5.26 gramos (98%) de producto como un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.64-7.42 (m, 2H), 7.04-6.81 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
b) 1-(4'-Metoxifenil)propilamina. A una solución fluida de N_{2} de 4'-metoxipropiofenona oxima (4 gramos, 22.3 mmol) en ácido acético glacial (40 mililitros) se agrega 0.8 gramos de 5% Pd/C. La mezcla se trata con 60 psi de H_{2} en un Agitador Tipo Parr durante 23 horas. El catalizador se filtra a través de celita y el filtrado se concentra para producir un aceite amarillo. El aceite se coloca en agua, el pH se ajusta a 12 utilizando solución saturada de carbonato de sodio, y se extrae con cloruro de metileno. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir 3.4 gramos (83%) de producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.32-7.20 (m, 2H), 6.94-6.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.88-1.54 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
\newpage
c) 1-Ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano. A una solución agitada de 1-(4'-metoxifenil)propilamina (2.5 gramos. 15.2 mmol) y carbonato de sodio (1.74 gramos, 16.4 mmol) en una mezcla de agua (50 mililitros) y acetonitrilo (50 mililitros) se agrega N-carbetoxiftalimida (3.34 gramos, 15.2 mmol). La suspensión resultante se agita durante 4.5 horas a temperatura ambiente, el acetonitrilo se remueve en vacío y se forma un sólido. La suspensión se filtra y el sólido se lava con agua y se seca al aire para producir 1.73 gramos (39%) del producto crudo como un polvo blanco. El producto crudo se recristaliza a partir de hexano/acetato de etilo y se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir 1.71 gramos (38%) del producto como cristales blancos: pf 85-86ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7.92-7.79 (m, 4H), 7.46-7.28 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 5.19-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.56-2.13 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167.8, 1.5, 134.6, 131.7, 131.0, 128.6, 123.1, 113.7, 55.2, 54.9, 23.8,11.3. Análisis Calculado para C_{18}H_{17}NO_{3}. Teórico: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Encontrado: C, 73.24; H, 5.74; N, 4.86. HPLC 100%.
Ejemplo 4
(Comparación)
1-Ftalimido-1-{3',4'-dimetoacifenil)metano
A una solución agitada de 3,4-dimetoxibencilamina (0.836 gramos, 5.00 mmol) y N-carbetoxiftalimida (1.10 gramos, 5.00 mmol) en 20 mililitros de tetrahidrofurano se agrega 1 gota de trietilamina y la mezcla se agita durante la noche. Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se refluye durante 16 horas, luego se le permite enfriarse a temperatura ambiente sin agitación. Se forman cristales al enfriar. La mezcla se filtra, el sólido se seca in vacuo para producir 0.89 gramos (60%) de 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxi-fenil)metano como pequeñas agujas blancas: pf 160-161ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}/TMS) \delta 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 3H, OCH_{3}), 3.84 (s, 3H, OCH_{3}); ^{13}C RMN (CDCl_{3}/TMS) \delta 168.0, 148.9, 148.7, 133.9, 132.1, 129.0, 123.3, 121.3, 112.1, 111.1, 55.9, 41.4. Análisis Calculado para C_{17}H_{15}NO_{4}. Teórico C, 68.68; H, 5.09; N, 4.71. Encontrado C, 68.49; H, 4.99; N, 4.67.
Ejemplo 5
a) 1-Fenil-1-(3,4-dimetoxifenil)metilamina. A una solución agitada de 3,4-dimetoxibenzonitrilo (1.63 gramos, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (25 mililitros) se agrega bromuro de fenil magnesio (3.7 mililitros, 3M, 11.0 mmol) y la solución resultante se refluye durante 40 minutos. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (30% de acetato de etilo/cloruro de metileno, UV), después de 40 minutos se completa la reacción. La mezcla de reacción se le permite enfriar y se agrega metanol (25 mililitros) lentamente. Cuando ha cesado la efervescencia se agrega lentamente borohidruro de sodio (0.40 gramos, 10.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita temperatura ambiente durante la noche. La mezcla púrpura oscura resultante se extrae con éter (3 veces con 50 mililitros) y los extractos combinados con éter se extraen en ácido clorhídrico 3N acuoso (150 mililitros). El pH de la capa acuosa se ajusta luego a 14 utilizando hidróxido de sodio (5 Molar) y la mezcla se extrae con cloruro de metileno (2 veces con 50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan sobre sulfato de magnesio y se concentran in vacuo para producir 1.76 gramos (72%) de producto como un aceite naranja; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.43-7.16 (m, 5H), 6.95-6.74 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.78 (s, 2H).
b) Una mezcla de 1-fenil-1-(3,4-dimetoxifenil)metilamina (0.73 gramos, 3 mmol) y anhídrido ftálico (0.44 gramos, 3 mmol) se funden juntos y se agitan durante 5 minutos. Después de enfriar, 1 gramo de producto crudo formado como un sólido vítreo amarillo/naranja. El producto crudo se recristaliza a partir de tolueno y se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir 0.36 g (33%) de producto como un sólido blanco; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1296 (s, 1H), 9.31-9.17 (m, 1H), 7.85-6.73 (m, 12H), 6.42-622 (m, 1H), 3.72 (5, 6H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167.7, 167.6, 148.5, 147.6, 142.7, 138.5, 134.8, 131.2, 130.5, 129.1, 128.9, 128.1, 127.8, 127.3, 126.6, 119.6, 111.5, 111.4, 55.7, 55.4, 55.4.
c) 1-ftalimido-1(3'4'-dimetoxifenil)metilbenceno. Una solución del producto de la etapa b) anterior (0.25 gramos, 0.68 mmol) y acetato de sodio (0.03 gramos, 0.34 mmol) en anhidro acético (6 mililitros) se refluye durante 30 minutos. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (2% acetato de etilo/cloruro de metileno, UV) y alcanza la terminación después de 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua helada (20 mililitros) y se agita durante 15 minutos. La mezcla se extrae en cloruro de metileno (25 mililitros) y se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mililitros), solución salina (10 mililitros). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in vacuo para producir 0.19 gramos de de producto crudo como un aceite naranja. El producto crudo se cromatografía flash (gel de sílice, 10% acetato de etilo/cloruro de metileno) y se seca in vacuo (25ºC, < 1 mm) para producir 0.15 gramos (63%) de producto como un sólido ligeramente verde: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.90-7.64 (m, 4H), 7.39-7.22 (m, 5H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167.9, 148.8, 148.6,138.3, 134.1, 131.9, 130.8, 128.3, 128.1, 127.5, 123.4, 121.6, 112.5, 110.7, 57 6, 55.9, 55.8.
Ejemplo 6 1-Ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)pentano
a) 3',4'-Dimetoxivalerofenona. Se agrega 3',4'-Dimetoxiacetofenona (9.91 gramos, 55 mmol) durante 20 minutos a una solución fría agitada (0ºC) de diisopropilamida de litio (28.9 mililitros, 2M, 57.8 mmol). Después de 5 minutos adicionales se enfría la solución a -78ºC y se agrega rápidamente 1-yodopropano (10.73 mililitros, 110 mmol). La solución se le permite calentarse lentamente a temperatura ambiente y la agitación se continúa durante 3 días. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (30%, acetato de etilo/hexano, UV) y se ha alcanzado un equilibrio después de 3 días entre el material de partida (Rf = 0.15), producto monoalquilado (Rf = 0.32) y producto dialquilado (Rf = 0.42). la reacción se trata con agua (60 mililitros), acetato de etilo (100 mililitros) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros). La capa orgánica se separa y se lava sucesivamente con 5% de ácido clorhídrico (100 mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir 15.17 gramos de producto crudo como un líquido aceitoso naranja. La producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) par producir 3.68 (25%) del producto dialquilado (3',4'-dimetoxi-2-propilvalerofenona) como un sólido amarillo y 1.01 gramos (8%) del producto monoalquilado (3',4'-dimetoxivalerofenona) como un líquido aceitoso amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.65-7.50 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 199.1, 152.9, 148.8, 130.2, 122.5, 110.0, 109.8, 55.9, 55.8, 37.7, 26.7, 22.4, 13.8.
b) 3,4'-Dimetoxivalerofenona oxima
A una solución agitada de 3',4'-dimetoxivalerofenona (0.08 gramos, 3.60 mmol) en una mezcla de etanol (25 mililitros) y agua (5 mililitros) se agrega clorhidrato de hidroxiamina (0.40 gramos, 5.76 mmol) y acetato de sodio (0.59 gramos, 7.20 mmol) en agua (5 mililitros). La solución se refluye durante dos días. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (20%, acetato de etilo/hexano, UV) y se completa después de 2 días. La mezcla de reacción se le permite enfriarse a temperatura ambiente y se remueve etanol in vacuo para producir una mezcla aceite/acuosa. La mezcla se extrae con cloruro de metileno. Los extractos secos se concentran in vacuo para producir 0.93 gramos del producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 20%, acetato de etilo/hexano) para producir 0.56 gramos del producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8.23-8.01 (br, s, 1H), 7.30-7.05(m, 2H), 6.93-6.81 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.74-1.31 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 159.6, 150.1, 148.9, 128.5, 119.3, 110.6, 108.9, 55.9, 28.7, 25.6, 22.9, 13.8.
c) 1-(3',4'-Dimetoxifenil)pentilamina
A una solución fluida de 3',4'-dimetoxivalerofenona oxima (0.5 gramos, 2.1 mmol) en ácido acético glacial (10 mililitros) se agrega 0.1 gramos de 5% Pd/C. la mezcla se trata con 60 psi de H_{2} e un Agitador de Tipo Parr durante 24 horas. El catalizador se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo para producir un aceite amarillo. El aceite se coloca en agua, el pH se ajusta a 12 utilizando una solución saturada de carbonato de sodio, y se extrae con cloruro de metileno. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir 0.41 gramos (87%) de producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6.91-6.76 (m, 3H), 3.98-3.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.94-0.78 (m, 11H).
d) 1-Ftalimido-1-(3',4'-Dimetoxifenil)pentano
A una solución agitada de 1-(3',4'-Dimetoxifenil)pentilamina (0.3 gramos, 1.34 mmol) y carbonato de sodio (0.15 gramos, 1.45 mmol) en una mezcla de agua (10 mililitros) y acetonitrilo (10 mililitros) se agrega N-carbetoxiftalimida (0.29 gramos, 1.34 mmol). La solución resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se evapora el acetonitrilo y resulta una mezcla de dos fases. La fase orgánica se extrae en cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir 0.41 gramos de producto crudo como un aceite. El producto crudo se purifica pro cromatografía flash (gel de sílice, 30% acetato de etilo/hexano) para producir 0.18 gramos (38%) del producto como un aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.88-7.63 (m, 4H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.34-5.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.66-2.43 (m, 1H), 2.40-2.17 (m, 1H), 1.50-1.20 (m, 2H), 0.96-0.81 (m, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 1.68.5, 148.8, 148.5, 133.8, 132.5, 131.9, 123.1, 120.6, 111.6, 110.8, 55.9, 55.8, 55.0, 30.9, 29.2, 22.3,
13.9.
Ejemplo 7 1-Ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)-2-propilpentano
e) 3',4'-Dimetoxi-2-propilvalerofenona. 3',4'-Dimetoxiacetofenona (9.91 gramos, 55 mmol) se agrega durante 20 minutos a una solución agitada enfriada (0ºC) de diisopropilamida de litio (28.9 mililitros, 2M, 57.8 mmol). Después de 5 minutos adicionales la solución se enfría a -78ºC y se agrega rápidamente 1-yodopropano (10.73 mililitros, 110 mmol). La solución se le permite calentarse lentamente a temperatura ambiente y se agita continuamente durante 3 días. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (30%, acetato de etilo/hexano, UV) y se ha alcanzado un equilibrio después de tres días entre el material de partida (Rf = 0.15), producto monoalquilado (Rf = 0.32) y producto dialquilado (Rf = 0.42). La reacción se trata con agua (60 mililitros), acetato de etilo (100 mililitros) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros). La capa orgánica se separa y se lava sucesivamente con 5% HCl (100 mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir 15.17 gramos de producto crudo como un líquido aceitoso naranja. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) para producir 3.68 (25%) del producto dialquilatado (3',4'-Dimetoxi-2-propilvalerofenona) como un sólido amarillo y 1.01 gramos (8%) del producto monoalquilado (3',4'-dimetoxivalerofenona) como un líquido aceitoso amarillo: pf 55.5-56.5ºC, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.67 - 7.54 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 1.86 - 1.17 (m, 8H), 0.96 - 0.80(m, 6H). ^{13} C RMN (CDCl_{3}) \delta 203.4, 143.1, 149.1, 131.0, 122.6, 110.3, 109.9, 56.0, 55.9, 45.1, 35.1, 20.9, 14.3.
f) 3',4'-Dimetoxi-2-propil-valerofenona oxima
A una solución agitada de 3',4'-Dimetoxi-2-propilvalerofenona (2.64 gramos, 10 mmol) en una mezcla de etanol (45 mililitros) y agua (10 mililitros) se agrega clorhidrato de hidroxiamina (1.11 gramos, 16 mmol) y acetato de sodio (1.64 gramos, 20 mmol) en agua (10 mililitros). La solución se refluye durante 1 semana. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (30%, acetato de etilo/hexano, UV) y ha alcanzado un equilibrio después de 1 semana. A la reacción se le permite enfriar a temperatura ambiente y el etanol se remueve in vacuo para producir una mezcla aceite/acuosa que se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sulfato de magnesio y se concentra in vacuo para producir 2.93 gramos de producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 30%, acetato de etilo/hexano) para producir 1.28 gramos (46%) de producto como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.10-6.75 (m, 3H), 3.78-3.96 (m, 6H), 3.49-3.31 (m, 0.5H), 2.65-2.50 (m, 0.5H), 1.91-1.19 (m, 8H), 1.01-0.81 (m, 6H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 162.5, 161.5, 149.5. 149.0. 148.6, 129.4, 125.9, 120.2, 111.2, 110.6, 110.5, 55.9, 55.8, 45.1, 38.9, 34.8. 21.3. 20.5, 14.2.
g) 1-(3',4'-Dimetoxifenil)-2-propilpentilamina
A una solución fluida de N_{2} de 3',4'-Dimetoxi-2-propil-valerofenona (1.0 gramos, 3.6 mmol) en ácido acético glacial (20 mililitros) se agrega 0.2 gramos de 5% Pd/C. la mezcla se trata con 60 psi de H_{2} en una Agitador de Tipo Parr durante 24 horas. El progreso de la reacción se monitorea por TLC (30% acetato de etilo/hexano, UV) algunos materiales de partida permanecen después de 24 horas. 0.4 gramos adicionales de 10% Pd/C se agrega y la mezcla se trata con 60 psi de H_{2} en un Agitador de Tipo Parr durante 24 horas. El catalizador se filtra a través de celita y el filtrado se concentra para producir un aceite amarillo. El aceite se coloca en agua, el pH se ajusta a 12 utilizando una solución saturada de carbonato de sodio, y se extrae con cloruro de metileno. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in vacuo para producir 0.51 gramos (57%) de producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6.91-6.74 (m, 3H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.67-0.75 (m, 17H).
h) 1-Ftalimido-1-(3',4'-Dimetoxifenil)-2-propilpentano
A una solución agitada de 1-(3',4'-Dimetoxifenil)-2-propilpentilamina (0.40 gramos, 1.60 mmol) y carbonato de sodio (0.18 gramos, 1.72 mmol) en una mezcla de agua (5 mililitros) y acetonitrilo (10 mililitros) se agrega N-carbetoxiftalimida (0.35 gramos, 1.60 mmol). La solución resultante se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, el acetonitrilo se evapora y resulta una mezcla de dos fases. La fase orgánica se extrae en cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in vacuo para producir 0.6 gramos de producto crudo como un aceite. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 25% acetato de etilo/hexano) para producir 0.25 gramos del producto como un aceite que después de pocos días solidifica. El solidó blanco se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir 0.24 gramos de producto crudo como un solidó blanco: pf 100-101ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.84-7.59 (m, 4H), 7.27-7.02 (m, 2H), 6.81-6.68 (m, 1H), 5.01 (d, J=12 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 1.49-0.66 (m, 14H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 168.5, 148.7, 148.4, 133.8, 131.9, 131.8, 123.1, 121.6, 112.0, 110.7, 58.9, 55.9, 55.7, 36.2, 31.9, 31.8, 18.7, 18.1, 14.6, 14.3, Análisis Calculado para C_{24}H_{29}NO_{4}. Teórico: C, 72.87; H, 7.40; N, 3.54. Encontrado: C, 72.70; 7.40; N, 3.51.
Ejemplo 8
Se pueden preparar tabletas, cada una contiene 50 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar de la siguiente forma:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo 50.0 gramos
Lactosa 50.7 gramos
Almidón de trigo 7.5 gramos
Polietilenglicol 6000 5.0 gramos
Talco 5.0 gramos
Estearato de magnesio 1.8 gramos
Agua desmineralizada q.s
Los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de 0.6 mm de ancho de malla. El ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón se mezclan. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y a esta suspensión se agrega a una solución invierte de polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 37ºC se fuerza a través de un tamiz de 1.2 mm de ancho de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavas en ambos lados.
Ejemplo 9
Las tabletas, cada una contiene 100 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar de la siguiente forma:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo 100.0 gramos
Lactosa 100.0 gramos
Almidón de trigo 47.0 gramos
Estearato de magnesio 3.0 gramos
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de 0.6 mm de ancho de malla. El ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidón se mezclan. La otra mitad del almidón se suspende en 40 mililitros de agua y a esta suspensión se agrega a 100 mililitros de agua invierte. La pasta resultante se agrega a la sustancia pulverulenta y la mezcla se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se fuerza a través de un tamiz de 1.2 mm de ancho de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados.
Ejemplo 10
Tabletas para masticar, cada una que contiene 75 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar en la siguiente forma:
Composición (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo 75.0 gramos
Manitol 230.0 gramos
Lactosa 150.0 gramos
Talco 21.0 gramos
Glicina 12.5 gramos
Ácido esteárico 10.0 gramos
Sacarina 1.5 gramos
5% de solución de gelatina g.s.
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de 0.25 mm de ancho de malla. El manitol y la lactosa se mezclan, se granula con la adición de solución de gelatina, se fuerza a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se seca a 50ºC y se fuerza de nuevo a través de un tamiz de 1.7 mm de ancho de malla. El ingrediente activo, la glicina, y la sacarina se mezclan cuidadosamente, el manitol, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco se agregan y todo se mezcla vigorosamente y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados y tienen una ranura de ruptura en el lado superior.
Ejemplo 11
Tabletas, cada una contiene 10 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar en la siguiente forma:
Composición (para 1000 tabletas)
Ingrediente activo 10.0 gramos
Lactosa 328.5 gramos
Almidón de maíz 17.5 gramos
Polietilenglicol 6000 5.0 gramos
Talco 25.0 gramos
Estearato de magnesio 4.0 gramos
Agua desmineralizada q.s
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan primero a través de un tamiz de 0.6 mm de ancho de malla. Luego el ingrediente activo, la lactosa, talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidón se mezclan íntimamente. La otra mitad del almidón se suspende en 65 mililitros de agua y a esta suspensión se agrega a una solución invierte de polietilenglicol en 260 mililitros de agua. La pasta resultante se agrega a la sustancia pulverulenta, y se mezcla todo y se granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se fuerza a través de un tamiz de 1.2 mm de ancho de malla y se comprime para formar tabletas de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados y tienen una ranura de ruptura en el lado superior.
Ejemplo 12
Cápsulas de gelatina llenas secas, cada una contiene 100 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar en la siguiente forma:
Composición (para 1000 cápsulas)
Ingrediente activo 100.0 gramos
Celulosa microcristalina 30.0 gramos
Lauril sulfato de sodio 2.0 gramos
Estearato de magnesio 8.0 gramos
El lauril sulfato de sodio se tamiza en el ingrediente activo a través de un tamiz de 0.2 mm de ancho de maya y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. La celulosa microcristalina se agrega luego a través de un tamiz de 0.9 mm de ancho de malla y todo se mezcla de nuevo íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio se agrega a través de un tamiz de 0.8 mm de ancho y, se mezcla después durante 3 minutos adicionales, la mezcla se introduce en porciones de 140 miligramos cada uno en el tamaño 0 (alargado) cápsulas de gelatina llenas secas.
Ejemplo 13
Se puede prepara una inyección o infusión de 0.2%, por ejemplo, de la siguiente forma:
Ingrediente activo 5.0 gramos
Cloruro de sodio 22.5 gramos
Amortiguador de fosfato pH 7.4 300.0 gramos
Agua desmineralizada a 2500.0 mililitros
El ingrediente activo se disuelve en 1000 mililitros de agua y se filtra a través de un microfiltro. La solución amortiguadora se agrega y todo se lleva a 2500 mililitros con agua. Para preparar las formas unitarias de dosis, porciones de 1.0 o 2.5 mililitros cada uno se introducen en ampollas de vidrio (cada una contiene respectivamente 2.0 o 5.0 miligramos de ingrediente activo).

Claims (6)

1. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)etano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)propano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)butano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)2-feniletano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)3-metilbutano,
1-ftalimido-1-(3',4' -dietoxifenil)3-fenilpropano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)etano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)pentano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)2-propilpentano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)metilbenzeno,
2-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)etano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)propano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)butano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)2-feniletano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)3-metilbutano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)3-fenilpropano,
1-ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano.
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que es 1-ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 efectiva luego de dosis sencilla o múltiple en combinación con un portador farmacéutico.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para inhibir TNF\alpha.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 para la fabricaron de un medicamento para reducir los niveles de TNF\alpha en mamíferos.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de retrovirus activados por TNF\alpha en un mamífero.
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