ES2271948T3 - Imidas sustituidas como inhibidores de tnf. - Google Patents
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Abstract
NUEVAS IMIDAS INHIBIDORAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL {AL} QUE PUEDEN UTILIZARSE PARA COMBATIR CAQUEXIA, CHOQUE ENDOTOXICO Y REPLICACION DE RETROVIRUS. UNA REALIZACION TIPICA ES 2 FTALIMIDO - 3 - (3'',4'' - DIMETOXIFENIL)PROPANO.
Description
Imidas sustituidas como inhibidores de TNF.
La presente invención se relaciona con un método
para reducir niveles de TNF\alpha en un mamífero y a compuestos y
composiciones útiles en estos.
El TNF\alpha, o factor de necrosis de tumor
\alpha, es una citoquina que se libera principalmente por
fagotitos mononucleares en respuesta a varios inmunoestimuladores.
Cuando se administra a mamíferos o humanos esta origina
inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia,
coagulación y respuesta de fase aguda similar a aquella vista
durante infecciones agudas y estados de choque.
La producción de TNF\alpha excesiva o no
regulada está implicada en un número de trastorno de enfermedad.
Estas incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico {Tracey
et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw
et al., Circ Shock 30, 279-292 (1990)};
cachexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)}; y
Síndrome De Dificultad Respiratoria Del Adulto en donde la
concentración de TNF\alpha en exceso de 12,000 pg/mililitro se ha
detectado en aspiración pulmonar de pacientes ARDS {Millar et
al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La
infusión sistémica del TNF\alpha recombinante también resulta en
cambios típicos vistos en ARDS {Ferrai-Baliviera
et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405
(1989)}.
El TNF\alpha parece esta involucrado en
enfermedad de resorción ósea, que incluye artritis en donde se ha
determinado que cuando se activa, los leucocitos producirán una
actividad de resorción ósea, y los datos sugieren que el
TNF\alpha contribuye con esta actividad. {Bertolini et al.,
Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al.,
Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha
determinado que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe
la formación de hueso in vitro e in vitro a través de
la estimulación de formación de osteoclastos y activación combinada
con la inhibición de la función de osteoblastos. Aunque se ha
involucrado el TNF\alpha en muchas enfermedades de resorción
ósea, incluyendo artritis, la conexión más compulsiva con la
enfermedad es la asociación entre la producción de TNF\alpha por
tejido de tumor o tejido huésped y malignidad asociada con
hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.),
S3-10 (1990)}. En la Reacción de Injerto versus
Huésped, el incremento de los niveles de TNF\alpha de suero se
han asociado con mayor complicación luego de transplante de medula
ósea alogénica aguda {Holler et al., Blood, 75 (4),
1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal asociado con altos niveles sanguíneos de
TNF\alpha y la complicación más severa ocurre en pacientes
malaria. Los niveles de suero TNF\alpha correlacionados
directamente con la severidad de la enfermedad y el pronostico en
pacientes con ataque de malaria aguda {Grau et al., N. Engl.
J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
El TNF\alpha también juega un papel en el área
de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición
de partículas de sílice conduce a silicosis una enfermedad de falla
respiratoria progresiva originada por reacción fibrótica. El
anticuerpo para el TNF\alpha bloquea completamente la fibrosis de
pulmón inducida por sílice en ratones {Pignet et al.,
Nature, 344:245-247(1990)}. Altos niveles de
producción de TNF\alpha (en el suero y en macrófagos aislados) se
ha demostrado en modelos de fibrosis inducida por sílice y asbestos
{Bissonnette et al., Inflammation 13 (3),
329-339 (1989)}. Los macrófagos alveolares de
pacientes con sarcoidosis pulmonar también se ha encontrado que
liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha según se
compara con macrófagos de donantes normales {Baughman et al.,
J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha también esta implicado en la
respuesta inflamatoria que sigue a llamada lesión de reperfusión, y
es el mayor causante de daño de tejido después de la perdida de
flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87,
2643-2646 (1990)}. El TNF\alpha también altera las
propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades
pro-coagulantes, tal como producir un incremento en
la actividad pro-coagulante del factor de tejido y
la supresión de trayectoria C de proteína anticoagulante así como
también la subregulación de la expresión de trombomodulina {Sherry
et al., J. ell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}.
El TNF\alpha tiene actividad pro-inflamatoria que
junto con su fácil producción temprana (durante la etapa inicial de
un evento inflamatorio) lo hace un mediador probable de lesión de
tejido en varios trastornos importantes que incluyen pero no están
limitados a, infarto de miocardio, ataque y choque circulatorio. De
importancia especifica puede ser la expresión inducida por el
TNF\alpha adhesión, tal como molécula de adhesión intracelular
(ICAM) o molécula de adhesión de leucocito endotelial (ELAM) en
células endoteliales {Munro et al., Am. J Path. 135 (1),
121-132 (1989)}.
Más aún, se conoce ahora que el TNF\alpha es
un activador potente de replicación de retrovirus que incluye
activación of VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat.
Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto
et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J.
Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al.,
AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El SIDA
resulta de la infección de linfocitos T con el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH). Al menos tres tipos de cepas de VIH
se han identificado, es decir, VIH-1,
VIH-2 y VIH-3. Como una consecuencia
de la infección por VIH, la inmunidad mediada por las células T se
daña e infecta a los individuos manifestando severas infecciones u
oportunísticas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del VIH en el
linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tal
como el VIH-1, VIH-2 infectan los
linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión
de proteína de virus y/o replicación se media o mantiene por tal
célula T. Una vez se infecta un linfocito T activado con VIH, el
linfocito T debe continuar para ser mantenido en un estado activo
para permitir la expresión del gen VIH y/o replicación VIH. Las
citoquinas, específicamente TNF\alpha, están implicadas en la
expresión de proteína VIH mediada por célula T activada y/o
replicación de virus al jugar un papel en el mantenimiento de la
activación del linfocito T. por lo tanto, la interferencia de con la
actividad citoquina tal como la prevención o inhibición de
producción de citoquina, notablemente TNF\alpha, en un individuo
infectado con VIH ayuda en limitar el mantenimiento del linfocito T
originado por la infección VIH.
Monocítos, macrófagos, y células relacionadas,
tal como células gliales y kupffer, también están implicadas en el
mantenimiento de la infección del VIH. Estas células, similares a la
célula T, son objetivos para replicación viral y el nivel de
replicación es dependiente del estado de activación de las células
{Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of VIH Infection,
Advances in Immunology, 57 (1989)}. Las citoquinas, tal como el
TNF\alpha, han sido mostradas para activar la replicación VIH en
monocitos y/o macrófagos {Poli et al. Proc. Natl. Acad. Sci.,
87, 782-784 (1990)}, por lo tanto, la prevención o
inhibición de la producción de citoquina o actividad ayuda en
limitar la progresión del VIH como se estableció anteriormente para
las células T. Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha
como un factor común en la activación del VIH in vitro y han
suministrado un mecanismo claro de activación por vía de proteína de
regulación nuclear encontrado en el citoplasma de las células
(Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340). Esta
evidencia sugiere que un reducción de la síntesis de TNF\alpha
puede tener un efecto antiviral en infecciones por VIH, al reducir
la transcripción y así la producción de virus.
La replicación viral del SIDA de VIH latente en
células in células T y y líneas macrófagos de puede inducir por
TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368
(1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad que induce el
virus se sugiere por la capacidad del TNF\alpha para activar una
proteína reguladora en gen (NF\kappaB) encontrada en el citoplasma
de las células, que promueve la replicación VIH a través de la unión
a una secuencia de gen reguladora viral (LTR) {Osborn et
al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha
en SIDA y cáncer asociado con caquexia se sugiere por TN\alpha de
suero elevado y altos niveles de producción de TNF\alpha
espontánea en monolitos de sangre periférica de pacientes {Wright
et al. J. Immunol. 141 (1),99-104 (1988)}.
Eur J. Gastroen Hepat 2(9), 821-829,1994.
El TNF\alpha ha estado implicado en varios
papeles con otras infecciones virales, tal como el virus citomegalia
(CMV), virus influenza, adenovirus, y el herpes de la familia de los
virus por razones similares como aquellas anotadas
anteriormente.
Prevenir o inhibir la producción o acción de
TNF\alpha es como por lo tanto, predicha por ser una estrategia
terapéutica potente para muchas enfermedades inflamatorias,
infecciosas, inmunológicas o malignas. Estas incluyen pero no están
restringidas a choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque
hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post
isquémica, malaria, infección micobacterial, meningitis, soriasis,
falla cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo
injerto, cáncer, enfermedad autoinmune, infección oportunística en
SlDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, u
otras condiciones artríticas. Enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritrematosis sistémico, ENL
en lepra, daño por radiación, y lesiones alveolares hiperóxicas. Se
dirigen esfuerzos a la supresión de los efectos del TNF\alpha que
han variado desde la utilización de esteroides tal como dexametasona
y prednisolona para el uso de ambos anticuerpos policlonal y
monoclonal {Beutler et al., Science 234,
470-474 (1985); WO 92/11383}. (Clinical y
Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8),
5173-5175). (PNAS 1992, 89,
9784-88). (Annals of the Rheumatic Oiseases 1990,
49, 30 480-486).
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un
activador transcripcional pleyotrópico (Lenardo, et al. Cell
1989, 58, 227-29). El NF\kappaB ha estado
implicado como un activador transcripcional en una variedad de
enfermedades y estados inflamatorios y se piensa que regula los
niveles de citoquina que incluyen pero no están limitados a
TNF\alpha y también por ser un activador de la transcripción del
VlH (Dbaibo, et al. J. Biol. Chem. 1993,
17762-66; Duh et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al. Nature
1991. 350,709-12; Boswas et al. J. Acquired
Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786: Suzuki
et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193,
277-83; Suzuki et al. Biochem. y Biophys. Res
Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al.
Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700;
Shakhov et al. 1990, 171, 35-47; y Staal
et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87,
9943-47). Así, la inhibición de la unión del
NF\kappaB puede regular la trascripción del gen de citoquina y a
través de esta modulación y otros mecanismos ser útil en la
inhibición de una multitud de estados de la enfermedad. Los
compuestos reivindicados en esta patente puede inhibir la acción del
NF\kappaB en el núcleo y así son útiles en le tratamiento de una
variedad de enfermedades que incluí pero no están limitadas a
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, u otras
condiciones artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico,
enfermedad de injerto versus huésped, emaciación, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso
sistémico. ENL en lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunísticas en
SIDA.
Los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB están
influenciados por una argolla de retroalimentación reciproca. Como
se anoto anteriormente, los compuestos de la presente invención
afecta los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB. Es conocido en
este tiempo, sin embargo, como los compuestos de la presente
invención regulan los niveles de TNF\alpha, NF\kappaB, o
ambos.
ambos.
- K. SASAKI et al, Biological y Pharmaceutical Bulletin (de Japón) vol 17, nº 9, Septiembre 1994, Utical Society of Japan. JP, paginas 1313 - 1315 ha descrito el mejoramiento de la producción del factor alfa de tumor inducido por 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato por análogos de fenetilftalimida. Sasaki escribe (i) compuesto de gultarimida tal como estructuras 1 y 2 Sasaki et al, (ii) compuestos de N-fenil-alquilo tal como estructuras 3, 4, 5, y 6, (iii) compuestos de fenilpropilo tal como estructuras 7 y 8, y (iv) derivados de estireno tal como estructuras 9 y 10.
La presente invención se basa en el
descubrimiento que una clase de imidas no polipéptidos más
completamente descritas aquí parecen inhibir la acción del
TNF\alpha.
La presente invención pertenece a compuestos
como se reivindico en la reivindicación 1.
Los compuestos se pueden preparar utilizando
métodos que son conocidos en general para la preparación de imidas.
Los esquemas de reacción general incluyen la reacción de la amina
sustituida con anhídrido ftálico,
N-carbetoxi-ftalimida o
1,2-benzenodicarbaldehido.
Los compuestos se puede utilizar, de acuerdo con
la supervisión de profesionales calificados, para inhibir los
efectos indeseables del TNF\alpha. Los compuestos se pueden
administrar oralmente, rectalmente, o parenteralmente, solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos que incluyen
antibióticos, esteroides, etc., a un mamífero en necesidad de
tratamiento, las formas de dosis oral incluyen tabletas, cápsulas,
grageas, y formas similares, formas farmacéuticas comprimidas.
Soluciones salinas isotónicas que contienen 20-100
miligramos/mililitro también se puede utilizar para administración
parenteral que incluyen rutas de administración intramuscular,
intratecal, intravenosa e intra-arterial. La
administración rectal puede ser efectuada a través del uso de
supositorios formulados a partir de portadores convencionales tal
como manteca de coco.
Los regímenes de dosis se pueden titular a la
indicación particular, la edad, el peso, condiciones física general
del paciente y la respuesta deseada pero generalmente será de
aproximadamente 1 a aproximadamente 500 miligramos/día según se
necesite en la administración sencilla o múltiple diaria. En
general, un régimen de tratamiento inicial se puede copiar a partir
de uno conocido por ser efectivo e interfiere con la actividad
TNF\alpha para otros estados de enfermedad mediada por TNF\alpha
mediante los compuestos de la presente invención. Los individuos
tratados se marcaran en forma regular par los números de células T y
proporción T4/T8 y/o medidas de viremia tal como niveles de
transcriptaza reversa o proteínas virales, y/o para progresión de
problemas asociados con enfermedad asociado por citoquina tal como
caquexia o degeneración de músculo. Si no se encuentra efecto luego
del régimen de tratamiento normal, entonces la cantidad de actividad
de citoquina que interfiere con el agente administrado se aumenta,
por ejemplo, por 50% una semana.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar tópicamente en el tratamiento de profilaxis de
estados de enfermedad tópicas mediados o exacerbados por producción
excesiva de TNF\alpha, respectivamente, tal como infecciones
virales, tal como aquellas originadas por el virus herpes, o
conjuntivitis viral, etc.
Los compuestos también se pueden utilizar en el
tratamiento veterinario de mamíferos diferentes de humanos en
necesidad de prevención o inhibición de TNF\alpha. Las
enfermedades que median TNF\alpha para tratamiento, terapéutico o
profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad como
aquellos anotados anteriormente, pero en particular infecciones
virales. Ejemplos incluyen virus de la inmunodeficiencia felina,
virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus
visna, y virus maedi, así como también otras lentivirus.
Ciertos de estos compuestos poseen centros de
quiralidad y pueden existir como isómeros ópticos. Los racematos de
estos isómeros y los isómeros individuales de ellos mismos, así como
también diastereómeros cuando ellos tienen dos centro quirales,
están dentro del alcance de la presente invención. Los racematos se
pueden utilizar como tales o se pueden separar en sus isómeros
individuales mecánicamente mediante cromatografía utilizando una
absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros individuales se
pueden preparar en forma quiral o en forma química separada de una
mezcla al formar sales con un ácido quiral, tal como enantiómeros
individuales de ácido 10-canforsulfónico, ácido
canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido
metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido
málico, ácido
pirrolidona-5-carboxílico, y
similares, y luego liberar una o ambas bases resueltas,
opcionalmente repetir el proceso, con el fin de obtener cualquiera o
ambos sustancialmente libres del otro; es decir en una forma que
tiene una pureza óptica de >95%.
La prevención o inhibición de la producción del
TNF\alpha mediante estos compuestos se pueden ensayar
convenientemente utilizando anticuerpos
anti-TNF\alpha. Por ejemplo, (Nunc Immunoplates,
Roskilde. DK) se tratan placas con 5 \mug/mililitro de
anticuerpos anti-TNF\alpha de conejo a 4ºC durante
12 a 14 horas. Las placas se bloquean luego 2 horas a 25ºC con
PBS/0.05% Tween que contiene 5 miligramos/mililitro de BSA. Después
de lavar 100 \muL de desconocidos así como también controles se
aplican y las placas se incuban a 4ºC durante 12 a 14 horas. Las
placas se lavan y se ensayan con un conjugado de peroxidaza (rábano)
y anticuerpo monoclonal anti-TNF\alpha de ratón,
y el color desarrollado con o-fenilenodiamina en
amortiguador de fosfato-citrato que contiene 0.012%
de peroxido de hidrógeno y lee en 492 nm.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar
adicionalmente la naturaleza de esta invención pero no se deben
constituir como una limitante en el alcance de esta, cuyo alcance se
define únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A una solución agitada de
3-(3,4-dimetoxifenil)-2-amino-propano
(1.95 gramos, 10.0 mmol) y carbonato de sodio (1.06 gramos, 10.0
mmol) en 50 mililitros de agua se agrega
N-carbetoxiftalimida (2.19 gramos, 10.0 mmol).
Después de 10 minutos la mezcla de reacción se diluye con 40
mililitros de acetonitrilo y la mezcla se agita durante 40 minutos.
La solución de reacción se concentra parcialmente in vacuo
para remover el acetonitrilo. La mezcla resultante de un aceite y
una capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (25 mililitros).
El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio y se concentra
in vacuo para producir un producto crudo que se purifica por
cromatografía flash para producir 1.73 gramos (53%) de producto
como un aceite espeso que se solidifica lentamente a una cera
blanca: ^{1}H RMN (dmso-d_{6}, 250 MHz) \delta
7.7 (m, 4H, Ar), 6.7 (m, 3H, Ar), 4.63 (m, 1H, CH), 3.79 (s, 3H,
Ome), 3.73 (s, 3H, Ome), 3.28 (dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 3.03 (dd,
J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ^{13}C RMN
(dmso-d_{6}) \delta 168.4, 148.6, 147.4. 133.7,
131.8, 130.9, 122.9, 120.9, 111.1, 55.7, 55.6, 48.6, 39.3, 18.3.
Análisis Calculado para C_{19}H_{19}NO_{2}. Teórico C, 70.14;
H, 5.89; N, 4.30. Encontrado C, 70.08; H, 5.83; N, 4.30.
a) 3',4'-Dimetoxiacetofenona
oxima. Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (3.33 gramos, 48
mmol) y acetato de sodio (4.92 gramos. 60 mmol) en 20 mililitros de
agua se agrega a una solución agitada de
3',4'-dimetoxi-acetofenona (5.41
gramos. 30.0 mmol) en una mezcla de agua (30 mililitros) y etanol
(30 mililitros), la solución se agita durante la noche. La mezcla
resultante se filtra y el sólido se seca in vacuo (60ºC, <
1 mm) para producir 4.68 gramos (80%) de producto como un sólido
amarillo: pf 137-138ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7.34-7.08 (m, 2H), 6.94-6
80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 155.6, 150.1, 148.8, 129.2, 119.2, 110.6,
108.6, 55.8,
b)
1-(3',4'-Dimetoxifenil)etilamina. Se disuelve
3',4'-Dimetoxiacetofenona oxima (1 gramo, 5.1 mmol)
en 10 mililitros de ácido acético glacial, la solución se refluye
con N_{2} y paladio sobre carbono (0.2 gramos, 5%) se agrega. La
mezcla se trata con 60 psi de H_{2} en un Agitador de Tipo Parr
durante 24 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se
concentra para producir un aceite amarillo que se coloca en agua, se
basifica a pH 12 con una solución saturada de carbonato de sodio y
se extrae con cloruro de metileno. Los extractos combinados se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para producir 1.97
gramos (82%) de producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7.02-6.75 (m, 3H), 4.08 (q,
J_{1} = 6.6 Hz, J_{2} = 13.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s,
3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
c)
1-Ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)etano.
A una solución agitada de
1-(3',4'-dimetoxifenil)etilamina (1.81
gramos. 10.0 mmol) y carbonato de sodio (1.14 gramos. 10.8 mmol) en
una mezcla de agua (80 mililitros) y acetonitrilo (50 mililitros)
se agrega N-carbetoxiftalimida (2.19 gramos, 10
mmol). La suspensión resultante se agita durante 3.5 horas a
temperatura ambiente y luego se filtra para producir 1.24 gramos
(40%) de producto crudo como un polvo blanco. El producto crudo se
recristaliza a partir de hexano/acetato de etilo y se seca in
vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir 0.85 gramos (27%) del
producto como cristales blancos: pf 124 - 125ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7.96-7.78
(m, 4H), 7.09-6.81 (m, 3H), 5.40 (q, J = 7.2 Hz,
1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ^{13}C
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 167.6, 148.4, 148.0,
134.4, 132.9, 131.3, 122.9, 118.8, 111.5, 110.8, 55.4, 48.6, 17.7.
Análisis calculado para C_{18}H_{17}NO_{4}. Teórico: C, 69.44;
H, 5.50; N, 4.50. Encontrado: C, 69.63; H, 5.45; N, 4.42. HPLC
100%.
a) 4'-Metoxipropiofenona oxima.
Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (3.33 gramos. 48 mmol)
y acetato de sodio (4.92 gramos. 60 mmol) en 20 mililitros de agua
se agrega a una solución agitada de
4'-metoxipropiofenona (5.26 gramos. 30.0 mmol) en
una mezcla de agua (30 mililitros) y etanol (30 mililitros), se
agrega 20 mililitros de etanol adicionales para obtener una solución
homogénea que se agita durante la noche. La solución resultante se
filtra y el filtrado se concentra parcialmente, para remover el
etanol y se precipita un sólido blanco. La suspensión se filtra y el
sólido se lava con agua, y se seca in vacuo (25ºC, < 1
mm) para producir 5.26 gramos (98%) de producto como un sólido
blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7.64-7.42
(m, 2H), 7.04-6.81 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.81 (q,
J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
b)
1-(4'-Metoxifenil)propilamina. A una solución
fluida de N_{2} de 4'-metoxipropiofenona oxima (4
gramos, 22.3 mmol) en ácido acético glacial (40 mililitros) se
agrega 0.8 gramos de 5% Pd/C. La mezcla se trata con 60 psi de
H_{2} en un Agitador Tipo Parr durante 23 horas. El catalizador se
filtra a través de celita y el filtrado se concentra para producir
un aceite amarillo. El aceite se coloca en agua, el pH se ajusta a
12 utilizando solución saturada de carbonato de sodio, y se extrae
con cloruro de metileno. El extracto orgánico se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra para producir 3.4 gramos (83%) de
producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7.32-7.20 (m, 2H), 6.94-6.82 (m,
2H), 3.79 (s, 3H), 1.88-1.54 (m, 4H), 0.87 (t, J =
7.4 Hz, 3H).
\newpage
c)
1-Ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano.
A una solución agitada de
1-(4'-metoxifenil)propilamina (2.5 gramos.
15.2 mmol) y carbonato de sodio (1.74 gramos, 16.4 mmol) en una
mezcla de agua (50 mililitros) y acetonitrilo (50 mililitros) se
agrega N-carbetoxiftalimida (3.34 gramos, 15.2
mmol). La suspensión resultante se agita durante 4.5 horas a
temperatura ambiente, el acetonitrilo se remueve en vacío y se forma
un sólido. La suspensión se filtra y el sólido se lava con agua y
se seca al aire para producir 1.73 gramos (39%) del producto crudo
como un polvo blanco. El producto crudo se recristaliza a partir de
hexano/acetato de etilo y se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm)
para producir 1.71 gramos (38%) del producto como cristales
blancos: pf 85-86ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7.92-7.79
(m, 4H), 7.46-7.28 (m, 2H),
6.97-6.83 (m, 2H), 5.19-5.06 (m,
1H), 3.72 (s, 3H), 2.56-2.13 (m, 2H), 0.87 (t, J =
7.3 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta
167.8, 1.5, 134.6, 131.7, 131.0, 128.6, 123.1, 113.7, 55.2, 54.9,
23.8,11.3. Análisis Calculado para C_{18}H_{17}NO_{3}.
Teórico: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Encontrado: C, 73.24; H,
5.74; N, 4.86. HPLC 100%.
(Comparación)
A una solución agitada de
3,4-dimetoxibencilamina (0.836 gramos, 5.00 mmol) y
N-carbetoxiftalimida (1.10 gramos, 5.00 mmol) en 20
mililitros de tetrahidrofurano se agrega 1 gota de trietilamina y la
mezcla se agita durante la noche. Después de 24 horas a temperatura
ambiente, la mezcla se refluye durante 16 horas, luego se le
permite enfriarse a temperatura ambiente sin agitación. Se forman
cristales al enfriar. La mezcla se filtra, el sólido se seca in
vacuo para producir 0.89 gramos (60%) de
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxi-fenil)metano
como pequeñas agujas blancas: pf 160-161ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/TMS) \delta 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.03 (m,
2H), 6.8 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 3H, OCH_{3}), 3.84 (s,
3H, OCH_{3}); ^{13}C RMN (CDCl_{3}/TMS) \delta 168.0, 148.9,
148.7, 133.9, 132.1, 129.0, 123.3, 121.3, 112.1, 111.1, 55.9, 41.4.
Análisis Calculado para C_{17}H_{15}NO_{4}. Teórico C, 68.68;
H, 5.09; N, 4.71. Encontrado C, 68.49; H, 4.99; N, 4.67.
a)
1-Fenil-1-(3,4-dimetoxifenil)metilamina.
A una solución agitada de 3,4-dimetoxibenzonitrilo
(1.63 gramos, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (25 mililitros) se
agrega bromuro de fenil magnesio (3.7 mililitros, 3M, 11.0 mmol) y
la solución resultante se refluye durante 40 minutos. El progreso de
la reacción se monitorea por TLC (30% de acetato de etilo/cloruro
de metileno, UV), después de 40 minutos se completa la reacción. La
mezcla de reacción se le permite enfriar y se agrega metanol (25
mililitros) lentamente. Cuando ha cesado la efervescencia se agrega
lentamente borohidruro de sodio (0.40 gramos, 10.5 mmol) y la mezcla
de reacción se agita temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla púrpura oscura resultante se extrae con éter (3 veces con 50
mililitros) y los extractos combinados con éter se extraen en ácido
clorhídrico 3N acuoso (150 mililitros). El pH de la capa acuosa se
ajusta luego a 14 utilizando hidróxido de sodio (5 Molar) y la
mezcla se extrae con cloruro de metileno (2 veces con 50
mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavan sobre sulfato
de magnesio y se concentran in vacuo para producir 1.76
gramos (72%) de producto como un aceite naranja; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7.43-7.16 (m, 5H),
6.95-6.74 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 3.85 (s, 3H),
3.84 (s, 3H), 1.78 (s, 2H).
b) Una mezcla de
1-fenil-1-(3,4-dimetoxifenil)metilamina
(0.73 gramos, 3 mmol) y anhídrido ftálico (0.44 gramos, 3 mmol) se
funden juntos y se agitan durante 5 minutos. Después de enfriar, 1
gramo de producto crudo formado como un sólido vítreo
amarillo/naranja. El producto crudo se recristaliza a partir de
tolueno y se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para producir
0.36 g (33%) de producto como un sólido blanco; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1296 (s, 1H),
9.31-9.17 (m, 1H), 7.85-6.73 (m,
12H), 6.42-622 (m, 1H), 3.72 (5, 6H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 167.7, 167.6, 148.5, 147.6,
142.7, 138.5, 134.8, 131.2, 130.5, 129.1, 128.9, 128.1, 127.8,
127.3, 126.6, 119.6, 111.5, 111.4, 55.7, 55.4, 55.4.
c)
1-ftalimido-1(3'4'-dimetoxifenil)metilbenceno.
Una solución del producto de la etapa b) anterior (0.25 gramos,
0.68 mmol) y acetato de sodio (0.03 gramos, 0.34 mmol) en anhidro
acético (6 mililitros) se refluye durante 30 minutos. El progreso de
la reacción se monitorea por TLC (2% acetato de etilo/cloruro de
metileno, UV) y alcanza la terminación después de 30 minutos. La
mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en
agua helada (20 mililitros) y se agita durante 15 minutos. La mezcla
se extrae en cloruro de metileno (25 mililitros) y se lava
sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (15 mililitros), solución salina (10 mililitros). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in
vacuo para producir 0.19 gramos de de producto crudo como un
aceite naranja. El producto crudo se cromatografía flash (gel de
sílice, 10% acetato de etilo/cloruro de metileno) y se seca in
vacuo (25ºC, < 1 mm) para producir 0.15 gramos (63%) de
producto como un sólido ligeramente verde: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7.90-7.64 (m, 4H),
7.39-7.22 (m, 5H), 7.07-6.91 (m,
2H), 6.88-6.76 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.80 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167.9, 148.8,
148.6,138.3, 134.1, 131.9, 130.8, 128.3, 128.1, 127.5, 123.4, 121.6,
112.5, 110.7, 57 6, 55.9, 55.8.
a) 3',4'-Dimetoxivalerofenona.
Se agrega 3',4'-Dimetoxiacetofenona (9.91 gramos, 55
mmol) durante 20 minutos a una solución fría agitada (0ºC) de
diisopropilamida de litio (28.9 mililitros, 2M, 57.8 mmol). Después
de 5 minutos adicionales se enfría la solución a -78ºC y se agrega
rápidamente 1-yodopropano (10.73 mililitros, 110
mmol). La solución se le permite calentarse lentamente a temperatura
ambiente y la agitación se continúa durante 3 días. El progreso de
la reacción se monitorea por TLC (30%, acetato de etilo/hexano, UV)
y se ha alcanzado un equilibrio después de 3 días entre el material
de partida (Rf = 0.15), producto monoalquilado (Rf = 0.32) y
producto dialquilado (Rf = 0.42). la reacción se trata con agua (60
mililitros), acetato de etilo (100 mililitros) y una solución
saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros). La capa orgánica
se separa y se lava sucesivamente con 5% de ácido clorhídrico (100
mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100
mililitros). La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra para producir 15.17 gramos de producto crudo como un
líquido aceitoso naranja. La producto crudo se purifica por
cromatografía flash (gel de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) par
producir 3.68 (25%) del producto dialquilado
(3',4'-dimetoxi-2-propilvalerofenona)
como un sólido amarillo y 1.01 gramos (8%) del producto
monoalquilado (3',4'-dimetoxivalerofenona) como un
líquido aceitoso amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7.65-7.50 (m, 2H), 6.95-6.85 (m,
1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H),
1.81-1.64 (m, 2H), 1.52-1.34 (m,
2H), 1.04-0.91 (m, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 199.1, 152.9, 148.8, 130.2, 122.5, 110.0, 109.8, 55.9,
55.8, 37.7, 26.7, 22.4, 13.8.
A una solución agitada de
3',4'-dimetoxivalerofenona (0.08 gramos, 3.60 mmol)
en una mezcla de etanol (25 mililitros) y agua (5 mililitros) se
agrega clorhidrato de hidroxiamina (0.40 gramos, 5.76 mmol) y
acetato de sodio (0.59 gramos, 7.20 mmol) en agua (5 mililitros). La
solución se refluye durante dos días. El progreso de la reacción se
monitorea por TLC (20%, acetato de etilo/hexano, UV) y se completa
después de 2 días. La mezcla de reacción se le permite enfriarse a
temperatura ambiente y se remueve etanol in vacuo para
producir una mezcla aceite/acuosa. La mezcla se extrae con cloruro
de metileno. Los extractos secos se concentran in vacuo para
producir 0.93 gramos del producto crudo como un aceite amarillo. El
producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice,
20%, acetato de etilo/hexano) para producir 0.56 gramos del producto
como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8.23-8.01 (br, s, 1H),
7.30-7.05(m, 2H), 6.93-6.81
(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.84-2.70
(m, 2H), 1.74-1.31 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz,
3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 159.6, 150.1, 148.9, 128.5,
119.3, 110.6, 108.9, 55.9, 28.7, 25.6, 22.9, 13.8.
A una solución fluida de
3',4'-dimetoxivalerofenona oxima (0.5 gramos, 2.1
mmol) en ácido acético glacial (10 mililitros) se agrega 0.1 gramos
de 5% Pd/C. la mezcla se trata con 60 psi de H_{2} e un Agitador
de Tipo Parr durante 24 horas. El catalizador se filtra a través de
celita y el filtrado se concentra in vacuo para producir un
aceite amarillo. El aceite se coloca en agua, el pH se ajusta a 12
utilizando una solución saturada de carbonato de sodio, y se extrae
con cloruro de metileno. El extracto orgánico se seca sobre sulfato
de magnesio y se concentra para producir 0.41 gramos (87%) de
producto como un aceite amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6.91-6.76 (m, 3H), 3.98-3.78 (m,
1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.94-0.78 (m,
11H).
A una solución agitada de
1-(3',4'-Dimetoxifenil)pentilamina (0.3
gramos, 1.34 mmol) y carbonato de sodio (0.15 gramos, 1.45 mmol) en
una mezcla de agua (10 mililitros) y acetonitrilo (10 mililitros) se
agrega N-carbetoxiftalimida (0.29 gramos, 1.34
mmol). La solución resultante se agita durante 3 horas a temperatura
ambiente, se evapora el acetonitrilo y resulta una mezcla de dos
fases. La fase orgánica se extrae en cloruro de metileno, se seca
sobre sulfato de magnesio y se concentra para producir 0.41 gramos
de producto crudo como un aceite. El producto crudo se purifica pro
cromatografía flash (gel de sílice, 30% acetato de etilo/hexano)
para producir 0.18 gramos (38%) del producto como un aceite: ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7.88-7.63 (m, 4H),
7.20-7.07 (m, 2H), 6.82-6.76 (m,
1H), 5.34-5.18 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H),
2.66-2.43 (m, 1H), 2.40-2.17 (m,
1H), 1.50-1.20 (m, 2H), 0.96-0.81
(m, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 1.68.5, 148.8, 148.5,
133.8, 132.5, 131.9, 123.1, 120.6, 111.6, 110.8, 55.9, 55.8, 55.0,
30.9, 29.2, 22.3,
13.9.
13.9.
e)
3',4'-Dimetoxi-2-propilvalerofenona.
3',4'-Dimetoxiacetofenona (9.91 gramos, 55 mmol) se
agrega durante 20 minutos a una solución agitada enfriada (0ºC) de
diisopropilamida de litio (28.9 mililitros, 2M, 57.8 mmol). Después
de 5 minutos adicionales la solución se enfría a -78ºC y se agrega
rápidamente 1-yodopropano (10.73 mililitros, 110
mmol). La solución se le permite calentarse lentamente a temperatura
ambiente y se agita continuamente durante 3 días. El progreso de la
reacción se monitorea por TLC (30%, acetato de etilo/hexano, UV) y
se ha alcanzado un equilibrio después de tres días entre el material
de partida (Rf = 0.15), producto monoalquilado (Rf = 0.32) y
producto dialquilado (Rf = 0.42). La reacción se trata con agua (60
mililitros), acetato de etilo (100 mililitros) y una solución
saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros). La capa orgánica
se separa y se lava sucesivamente con 5% HCl (100 mililitros) y
bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para
producir 15.17 gramos de producto crudo como un líquido aceitoso
naranja. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel
de sílice, 20% acetato de etilo/hexano) para producir 3.68 (25%) del
producto dialquilatado
(3',4'-Dimetoxi-2-propilvalerofenona)
como un sólido amarillo y 1.01 gramos (8%) del producto
monoalquilado (3',4'-dimetoxivalerofenona) como un
líquido aceitoso amarillo: pf 55.5-56.5ºC, ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7.67 - 7.54 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H),
3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 1.86 - 1.17 (m,
8H), 0.96 - 0.80(m, 6H). ^{13} C RMN (CDCl_{3}) \delta
203.4, 143.1, 149.1, 131.0, 122.6, 110.3, 109.9, 56.0, 55.9, 45.1,
35.1, 20.9, 14.3.
A una solución agitada de
3',4'-Dimetoxi-2-propilvalerofenona
(2.64 gramos, 10 mmol) en una mezcla de etanol (45 mililitros) y
agua (10 mililitros) se agrega clorhidrato de hidroxiamina (1.11
gramos, 16 mmol) y acetato de sodio (1.64 gramos, 20 mmol) en agua
(10 mililitros). La solución se refluye durante 1 semana. El
progreso de la reacción se monitorea por TLC (30%, acetato de
etilo/hexano, UV) y ha alcanzado un equilibrio después de 1 semana.
A la reacción se le permite enfriar a temperatura ambiente y el
etanol se remueve in vacuo para producir una mezcla
aceite/acuosa que se extrae con cloruro de metileno, se seca sobre
sulfato de sulfato de magnesio y se concentra in vacuo para
producir 2.93 gramos de producto crudo como un aceite amarillo. El
producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de sílice,
30%, acetato de etilo/hexano) para producir 1.28 gramos (46%) de
producto como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7.10-6.75 (m, 3H), 3.78-3.96 (m,
6H), 3.49-3.31 (m, 0.5H), 2.65-2.50
(m, 0.5H), 1.91-1.19 (m, 8H),
1.01-0.81 (m, 6H). ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 162.5, 161.5, 149.5. 149.0. 148.6, 129.4, 125.9, 120.2,
111.2, 110.6, 110.5, 55.9, 55.8, 45.1, 38.9, 34.8. 21.3. 20.5,
14.2.
A una solución fluida de N_{2} de
3',4'-Dimetoxi-2-propil-valerofenona
(1.0 gramos, 3.6 mmol) en ácido acético glacial (20 mililitros) se
agrega 0.2 gramos de 5% Pd/C. la mezcla se trata con 60 psi de
H_{2} en una Agitador de Tipo Parr durante 24 horas. El progreso
de la reacción se monitorea por TLC (30% acetato de etilo/hexano,
UV) algunos materiales de partida permanecen después de 24 horas.
0.4 gramos adicionales de 10% Pd/C se agrega y la mezcla se trata
con 60 psi de H_{2} en un Agitador de Tipo Parr durante 24 horas.
El catalizador se filtra a través de celita y el filtrado se
concentra para producir un aceite amarillo. El aceite se coloca en
agua, el pH se ajusta a 12 utilizando una solución saturada de
carbonato de sodio, y se extrae con cloruro de metileno. El extracto
orgánico se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in
vacuo para producir 0.51 gramos (57%) de producto como un aceite
amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
6.91-6.74 (m, 3H), 3.95-3.78 (m,
1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.67-0.75 (m,
17H).
A una solución agitada de
1-(3',4'-Dimetoxifenil)-2-propilpentilamina
(0.40 gramos, 1.60 mmol) y carbonato de sodio (0.18 gramos, 1.72
mmol) en una mezcla de agua (5 mililitros) y acetonitrilo (10
mililitros) se agrega N-carbetoxiftalimida (0.35
gramos, 1.60 mmol). La solución resultante se agita durante 2.5
horas a temperatura ambiente, el acetonitrilo se evapora y resulta
una mezcla de dos fases. La fase orgánica se extrae en cloruro de
metileno, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra in
vacuo para producir 0.6 gramos de producto crudo como un aceite.
El producto crudo se purifica por cromatografía flash (gel de
sílice, 25% acetato de etilo/hexano) para producir 0.25 gramos del
producto como un aceite que después de pocos días solidifica. El
solidó blanco se seca in vacuo (60ºC, < 1 mm) para
producir 0.24 gramos de producto crudo como un solidó blanco: pf
100-101ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7.84-7.59 (m, 4H), 7.27-7.02 (m,
2H), 6.81-6.68 (m, 1H), 5.01 (d, J=12 Hz, 1H), 3.89
(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H),
1.49-0.66 (m, 14H). ^{13}C RMN (CDCl_{3})
\delta 168.5, 148.7, 148.4, 133.8, 131.9, 131.8, 123.1, 121.6,
112.0, 110.7, 58.9, 55.9, 55.7, 36.2, 31.9, 31.8, 18.7, 18.1, 14.6,
14.3, Análisis Calculado para C_{24}H_{29}NO_{4}. Teórico: C,
72.87; H, 7.40; N, 3.54. Encontrado: C, 72.70; 7.40; N, 3.51.
Se pueden preparar tabletas, cada una contiene
50 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar de la
siguiente forma:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
| Ingrediente activo | 50.0 gramos | |
| Lactosa | 50.7 gramos | |
| Almidón de trigo | 7.5 gramos | |
| Polietilenglicol 6000 | 5.0 gramos | |
| Talco | 5.0 gramos | |
| Estearato de magnesio | 1.8 gramos | |
| Agua desmineralizada | q.s |
Los ingredientes sólidos se fuerzan primero a
través de un tamiz de 0.6 mm de ancho de malla. El ingrediente
activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad
del almidón se mezclan. La otra mitad del almidón se suspende en 40
mililitros de agua y a esta suspensión se agrega a una solución
invierte de polietilenglicol en 100 mililitros de agua. La pasta
resultante se agrega a las sustancias pulverulentas y la mezcla se
granula, si es necesario con la adición de agua. El granulado se
seca durante la noche a 37ºC se fuerza a través de un tamiz de 1.2
mm de ancho de malla y se comprime para formar tabletas de
aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavas en ambos
lados.
Las tabletas, cada una contiene 100 miligramos
de ingrediente activo, se pueden preparar de la siguiente forma:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
| Ingrediente activo | 100.0 gramos | |
| Lactosa | 100.0 gramos | |
| Almidón de trigo | 47.0 gramos | |
| Estearato de magnesio | 3.0 gramos |
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan
primero a través de un tamiz de 0.6 mm de ancho de malla. El
ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad
del almidón se mezclan. La otra mitad del almidón se suspende en 40
mililitros de agua y a esta suspensión se agrega a 100 mililitros de
agua invierte. La pasta resultante se agrega a la sustancia
pulverulenta y la mezcla se granula, si es necesario con la adición
de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se fuerza a
través de un tamiz de 1.2 mm de ancho de malla y se comprime para
formar tabletas de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos
en ambos lados.
Tabletas para masticar, cada una que contiene 75
miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar en la siguiente
forma:
Composición (para 1000 tabletas)
| Ingrediente activo | 75.0 gramos | |
| Manitol | 230.0 gramos | |
| Lactosa | 150.0 gramos | |
| Talco | 21.0 gramos | |
| Glicina | 12.5 gramos | |
| Ácido esteárico | 10.0 gramos | |
| Sacarina | 1.5 gramos | |
| 5% de solución de gelatina | g.s. |
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan
primero a través de un tamiz de 0.25 mm de ancho de malla. El
manitol y la lactosa se mezclan, se granula con la adición de
solución de gelatina, se fuerza a través de un tamiz de 2 mm de
ancho de malla, se seca a 50ºC y se fuerza de nuevo a través de un
tamiz de 1.7 mm de ancho de malla. El ingrediente activo, la
glicina, y la sacarina se mezclan cuidadosamente, el manitol, el
granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco se agregan y
todo se mezcla vigorosamente y se comprime para formar tabletas de
aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados y
tienen una ranura de ruptura en el lado superior.
Tabletas, cada una contiene 10 miligramos de
ingrediente activo, se pueden preparar en la siguiente forma:
Composición (para 1000 tabletas)
| Ingrediente activo | 10.0 gramos | |
| Lactosa | 328.5 gramos | |
| Almidón de maíz | 17.5 gramos | |
| Polietilenglicol 6000 | 5.0 gramos | |
| Talco | 25.0 gramos | |
| Estearato de magnesio | 4.0 gramos | |
| Agua desmineralizada | q.s |
Todos los ingredientes sólidos se fuerzan
primero a través de un tamiz de 0.6 mm de ancho de malla. Luego el
ingrediente activo, la lactosa, talco, el estearato de magnesio y la
mitad del almidón se mezclan íntimamente. La otra mitad del almidón
se suspende en 65 mililitros de agua y a esta suspensión se agrega a
una solución invierte de polietilenglicol en 260 mililitros de agua.
La pasta resultante se agrega a la sustancia pulverulenta, y se
mezcla todo y se granula, si es necesario con la adición de agua. El
granulado se seca durante la noche a 35ºC, se fuerza a través de un
tamiz de 1.2 mm de ancho de malla y se comprime para formar tabletas
de aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos en ambos lados
y tienen una ranura de ruptura en el lado superior.
Cápsulas de gelatina llenas secas, cada una
contiene 100 miligramos de ingrediente activo, se pueden preparar en
la siguiente forma:
Composición (para 1000 cápsulas)
| Ingrediente activo | 100.0 gramos | |
| Celulosa microcristalina | 30.0 gramos | |
| Lauril sulfato de sodio | 2.0 gramos | |
| Estearato de magnesio | 8.0 gramos |
El lauril sulfato de sodio se tamiza en el
ingrediente activo a través de un tamiz de 0.2 mm de ancho de maya
y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. La
celulosa microcristalina se agrega luego a través de un tamiz de 0.9
mm de ancho de malla y todo se mezcla de nuevo íntimamente durante
10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio se agrega a través
de un tamiz de 0.8 mm de ancho y, se mezcla después durante 3
minutos adicionales, la mezcla se introduce en porciones de 140
miligramos cada uno en el tamaño 0 (alargado) cápsulas de gelatina
llenas secas.
Se puede prepara una inyección o infusión de
0.2%, por ejemplo, de la siguiente forma:
| Ingrediente activo | 5.0 gramos | |
| Cloruro de sodio | 22.5 gramos | |
| Amortiguador de fosfato pH 7.4 | 300.0 gramos | |
| Agua desmineralizada a | 2500.0 mililitros |
El ingrediente activo se disuelve en 1000
mililitros de agua y se filtra a través de un microfiltro. La
solución amortiguadora se agrega y todo se lleva a 2500 mililitros
con agua. Para preparar las formas unitarias de dosis, porciones de
1.0 o 2.5 mililitros cada uno se introducen en ampollas de vidrio
(cada una contiene respectivamente 2.0 o 5.0 miligramos de
ingrediente activo).
Claims (6)
1. Un compuesto que se selecciona del grupo que
consiste de
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)etano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)propano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)butano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)2-feniletano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxifenil)3-metilbutano,
1-ftalimido-1-(3',4'
-dietoxifenil)3-fenilpropano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)etano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)pentano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)2-propilpentano,
1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxifenil)metilbenzeno,
2-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxifenil)propano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)etano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)propano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)butano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)2-feniletano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)3-metilbutano,
1-(1'-oxoisoindolinil)-1-(3',4'-dietoxifenil)3-fenilpropano,
1-ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano.
2. Un compuesto de acuerdo a
la reivindicación 1 que es
1-ftalimido-1-(4'-metoxifenil)propano.
3. Una composición
farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo
con la reivindicación 1 o 2 efectiva luego de dosis sencilla o
múltiple en combinación con un portador farmacéutico.
4. Uso de un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para la fabricación de un
medicamento para inhibir TNF\alpha.
5. Uso de un compuesto de la
reivindicación 1 o 2 para la fabricaron de un medicamento para
reducir los niveles de TNF\alpha en mamíferos.
6. Uso de un compuesto de la
reivindicación 1 o 2 para la fabricación de un medicamento para
inhibir la replicación de retrovirus activados por TNF\alpha en un
mamífero.
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