SK86897A3 - Substituted imides compounds as tnf-alpha inhibitors, pharmaceutical composition and use such compounds - Google Patents
Substituted imides compounds as tnf-alpha inhibitors, pharmaceutical composition and use such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK86897A3 SK86897A3 SK868-97A SK86897A SK86897A3 SK 86897 A3 SK86897 A3 SK 86897A3 SK 86897 A SK86897 A SK 86897A SK 86897 A3 SK86897 A3 SK 86897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- -1 imides compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N amino acetate Chemical compound CC(=O)ON GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 4
- GODXRDNLVMRFSG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GODXRDNLVMRFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N acetoveratrone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 5
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- UBQCEBNHWKWVOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan-1-one Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UBQCEBNHWKWVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQWHNHMUDKNDSE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DQWHNHMUDKNDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- JQAAEVZJYFSFKN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan-1-amine Chemical compound CCCC(CCC)C(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JQAAEVZJYFSFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILXJZPXGWURHNZ-XFFZJAGNSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethan-1-one oxime Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N/O)C=C1OC ILXJZPXGWURHNZ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)N)C=C1OC OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHPBVFPDRJRRLG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-amine Chemical compound CCCCC(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DHPBVFPDRJRRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEIOKRLEJXFEF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=C(OC)C=C1 WOEIOKRLEJXFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGMFITRVNYZGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O BGMFITRVNYZGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWIFSDUTYABSE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CMWIFSDUTYABSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOOQWQOCWCQTKT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCCC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KOOQWQOCWCQTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBLAQKQLZWWPEG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC)C1=CC=C(OC)C=C1 ZBLAQKQLZWWPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYPKIGGWKMFCL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(C=2C(C(N1C1(CC=CC=C1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)=CC=CC2)=O SBYPKIGGWKMFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- KGASAOWGQJHCDS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCCC(=NO)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KGASAOWGQJHCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCMJUNNJYMGAC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)propylidene]hydroxylamine Chemical compound CCC(=NO)C1=CC=C(OC)C=C1 VKCMJUNNJYMGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- PGBFJBABOKHGQU-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 PGBFJBABOKHGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KAZPHAGSWZTKDW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1OC KAZPHAGSWZTKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBYJWLIACGTRW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-propylpentan-1-one Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XRBYJWLIACGTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIIWNYPVSLUOC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-3-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(CC(C)C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NQIIWNYPVSLUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCPSBOFQXMPBL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCC)C1=CC=C(OCC)C(OCC)=C1 CRCPSBOFQXMPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMKSHVWUIJJMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(CCC)CCC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VBMKSHVWUIJJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPHALXBSOWCCSX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCC(CCC)C(=NO)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZPHALXBSOWCCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- ZJVAWPKTWVFKHG-UHFFFAOYSA-N p-Methoxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZJVAWPKTWVFKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Imidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Rb R2 a R3 majú význam uvedený v opisnej časti a R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2-, kde X znamená kyslík alebo síru, ktoré predstavujú inhibítory faktora a nádorovej nekrózy, pričom je možné tieto zlúčeniny použiť na potláčanie kachexie, endotoxického šoku a retrovírusových replikácií. Typickou zlúčeninou z tejto skupiny je 2-ftalimido-3-(3',4'-dimetoxyfenyl)propán. Do rozsahu riešenia patrí aj farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie na uvedené účely.
/
7/SS8 ‘i?
SUBSTITUOVANÉ IMIDOVÉ ZLÚČENINY AKO INHIBÍTORY TNF-α, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A POUŽITIE TÝCHTO ZLÚČENÍN
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných imidových zlúčenín, ktoré je možné použiť pri znižovaní hladiny TNF-α u cicavcov, farmaceutického prostriedku a použitia týchto zlúčenín pre znižovanie hladiny TNF-α u cicavcov.
Doterajší stav techniky
TNF-α alebo faktor a nádorovej nekrózy je cytokín, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi ako reakcia i na rôzne imunostimulátory. Ak sa podáva zvieraťu alebo človeku, vyvoláva zápal, horúčku, kardiovaskulárne účinky, hemorágiu, koaguláciu a akútna fáza zodpovedá tomu, čo sa prejavuje počas akútnych infekcií a šokových stavov.
Nadmerná alebo neregulovaná TNF-α produkcia bola implikovaná u mnohých chorobných stavov. Medzi tieto stavy je možné zahrnúť endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (pozri publikácia Tracey a kol., Náture 330, 662 - 664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279 - 292 (1990)), kachexiu (pozri publikácia Dezube a kol., Lancet, 335 (869), 662 (1990) a stresový respiračný syndróm u dospelého (Adult Respirátory Distress Syndróme), kde v pľúcnych aspirátoch ARS pacientov bola zistená koncentrácia TNF-α v prebytku 12 000 pg/ml (pozri publikácia Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712 - 714 (1989)). Systémová infúzia rekombinantného TNF-α tiež vedie k zmenám typicky pozorovaných u ARDS pacientov (pozri publikácia Ferrai - Baliviera a kol., Árch. Surg., 124 (12), 1400 -1405 (1989)).
Predpokladá sa, že TNF-α je zapojený v ochoreniach resorpcie kostnej drene, zahrňujúcich artritis, kde sa zistilo, že ak je aktivovaný, potom leukocyty vyvolávajú aktivitu vedúcu k resorpcii kostí, pričom dáta potvrdzujú, že sa TNF-α podieľa na tejto aktivite (pozri publikácia Bertolini a kol., Náture 319, 516 - 518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124 (3), 1424 - 1427 (1989)). Pri doterajších výskumoch sa zistilo, že TNF-α stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo prostredníctvom stimulácie tvorby osteoklastov a aktivácie kombinovanej s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNF-α môže byť zapojený v mnohých chorobách týkajúcich sa resorpcie kosti, vrátane artritis, najdôležitejšia súvislosť s chorobnými stavmi je spojenie medzi produkciou TNF-α nádorovými alebo hostiteľskými tkanivami a s hyperkalcémiou spojenou s malignáciou (pozri publikácia Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), 53 - 10 (1990)). V reakcii transplantát versus hostiteľ (Graft versus Host Reaction) sú zvýšené hladiny TNF-α v sére spojené s hlavnou komplikáciou po akútnych alogénnych transplantátoch kostnej drene (pozri publikácia Holler a kol., Blood, 75 (4), 1011 - 1016 (1990)).
Cerebrálna malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými krvnými hladinami TNF-α, pričom u pacientov s maláriou sa objavujú najťažšie komplikácie. Hladiny TNF-α v sére súvisia priamo s nebezpečnosťou choroby a prognózou u pacientov s akútnymi atakmi malárie (pozri publikáciu Grau a ko., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586 - 1591 (1989)).
TNF-α tiež má úlohu v oblasti chronických pľúcnych zápalových chorôb. Ukladanie častíc oxidu kremičitého vedie k silikóze, čo je choroba progresívneho respiračného zlyhania, spôsobená fibrotickou reakciou. Protilátka k TNF-α kompletne blokuje pľúcnu fibrózu vyvolanú oxidom kremičitým u myši (pozri publikácia Pignet a kol., Náture, 344, 245 - 247 (1990)). Vysoké hladiny produkcie TNF-α (v sére a v izolovaných makrofágoch) boli demonštrované na zvieracích modeloch, u ktorých bola vyvolaná fibróza azbestom a oxidom kremičitým (pozri publikácia Bissonnette a kol., Inflammation 13 (3), 329 - 339 (1989)). Rovnako sa zistilo, že alveolárne makrofágy od pulmolárnych sarkoidóznych pacientov spontánne uvoľňujú masívne množstvo TNF-α v porovnaní s makrofágmi od normálnych darcov (pozri publikácia Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36 -42 (1990)).
TNF -a je tiež zapojený do zápalovej odozvy, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného toku (pozri publikácia Vedder a kol., PNAS 87, 2643 2646 (1990)). TNF-α tiež mení vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne pro-koagulačné aktivity, ako je vyvolanie zvýšenia pro-koagulačnej aktivity tkanivového faktoru a potlačenie dráhy antikoagulačného proteínu C, ako i pokles regulácie expresie trombomodulínu (pozri publikácia Sherry a kol., J. Celí Biol. 107, 1269 - 1277 (1988)). TNF-α má protizápalovú účinnosť, ktorá spoločne s jeho skorou produkciou (počas počiatočného stavu zápalovej príhody) ho robí pravdepodobným mediátorom tkanivového poškodenia v niektorých dôležitých chorobách zahrňujúcich, ale neobmedzujúcich sa na ne, ako je napríklad infarkt myokardu, mŕtvica a obehový šok. Špecificky dôležitá môže byť TNF-α vyvolaná expresia adhézie molekúl, ako je intercelulárna adhézia molekúl (ICAM) alebo endoteliálna leukocytová adhézia molekúl (ELAM) na endoteliálne bunky (pozri publikácia Munro a kol., Am. J. Path. 135 (1),121 - 132(1989)).
Naviac je v súčasnosti známe, že TNF-α je účinný aktivátor retrovírusovej replikácie, zahrňujúci aktiváciu HIV-1 (pozri publikácia Duh a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 - 5978 (1989), Poli a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782 - 785 (1990), Monto a kol., Blood 79, 2670 (1990), Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 - 438 (1989), Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191 197 (1992)). AIDS vzniká z infekcie T lymfocytov vírusom ľudskej imunodeficiencie (Human Immunodeficiency Vírus - HIV). Boli identifikované aspoň tri typy alebo kmene HIV, t.j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako následok HIV infekcie sa zhoršuje T-bunkami sprostredkovaná imunita a u infikovaných jedincov sa prejavujú ťažké oportúnne infekcie a/alebo nezvyčajné neoplazmy. HIV vstup do T lymfocytov vyžaduje T lymfocytovú aktiváciu. Ďalšie vírusy, ako je HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po T bunečnej aktivácii a takáto expresia a/alebo replikácia vírusového proteínu je sprostredkovaná alebo udržiavaná touto T bunečnou aktiváciou. Len čo je aktivovaný T lymfocyt infikovaný HIV, musí T lymfocyt byť ďalej udržiavaný v aktívnom stave pre sprostredkovanie HIV génovej expresie a/alebo HIV replikácie. Cytokíny, hlavne TNF-α, sú implikované v aktivovanej T - bunkami sprostredkovanej expresii a/alebo vírusovej replikácii HIV proteínu tým, že majú úlohu v udržiavaní T lymfocytovej aktivácie. Preto interferencia s cytokínovou aktivitou ako je prevencia alebo inhibícia cytokínovej produkcie, hlavne TNF-α, u HIV infikovaných jednotlivcov spôsobí obmedzenie udržiavania T lymfocytov vyvolaného HIV infekciou.
Monocyty, makrofágy a podobné bunky ako sú Kupferove a gliálne bunky, sú rovnako zapojené do udržiavania HIV infekcie. Tieto bunky, podobné T bunkám, predstavujú cieľ vírusovej replikácie, pričom hladina vírusovej replikácie je závislá od stavu aktivácie buniek (pozri publikácia Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V prípade cytokínov ako je TNF-α, sa zistilo, že aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch (pozri Poli a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782 - 784 (1990)), potom prevencia alebo inhibícia produkcie alebo aktivity cytokínov napomáha obmedzeniu HIV progresie ako je uvedené vyššie pre T bunky. Ďalšie štúdie preukázali, že TNF-α pôsobí ako všeobecný faktor pri aktivácii HIV in vitro, pričom bol navrhnutý jasný mechanizmus pôsobenia cez jadrový regulačný proteín nájdený v cytoplazme buniek (pozri publikácia Osborn a kol., PNAS 86, 2336 - 2340). Táto skutočnosť naznačuje, že reakcia TNF-α syntézy môže mať antivírusový účinok u HIV infekcií tým, že sa zníži transkripcia, a tým vírusová produkcia.
AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunečných a makrofágových líniách môže byť indukovaná TNF-α (pozri publikácia Folks a kol., PNAS 86, 2365 - 2368 (1989)). Molekulárny mechanizmus vyvolania vírusovej aktivity je naznačený schopnosťou TNF-α aktivovať génový regulačný proteín (NFkB) nájdený v cytoplazme buniek, ktorý promotuje HIV replikáciu prostredníctvom väzby na vírusovú regulačnú sekvenciu (LTR) (pozri publikácia Osborn a kol., PNAS 86, 2326 - 2340 (1989)). TNF-α v prípade kachexie súvisiacej s AIDS je indikovaný zvýšenou hladinou TNF-α v sére a vysokými hladinami spontánnej TNF-α produkcie v periférnych krvných monocytoch u pacientov (pozri publikácia Wright a kol., J. Immunol. 141 (1), 99 - 104 (1988), Eur. J. Gastroen Hepat. 6 (9), 821 - 829, 1994.
TNF-α je zapojený a má inú úlohu v rôznych iných vírusových infekciách, ako je napríklad cytomegalovírus (CMV), influenza vírus, adenovírus a trieda herpes vírusov, z podobných dôvodov ako sú tu uvedené.
Prevencia alebo inhibícia produkcie TNF-α je preto pokladaná za potenciálnu terapeutickú stratégiu na liečenie mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malignantných chorôb. Medzi tieto choroby je možné zahrnúť, avšak ďalej uvedeným výpočtom nie je rozsah nijako obmedzený, septický šok, sepsiu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitis, psoriázu, kongestívne srdečné zlyhanie, fibrotickú chorobu, kachexiu, odmietnutie transplantátu (štepu), rakovinu, autoimunitnú chorobu, oportúnne infekcie u AIDS, reumatoidnú artritis, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, roztrúsenú sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepre, poškodenie ožiarením a hyperoxické alveolárne poškodenie. Snahy smerované na potlačenie účinkov TNF-α boli urobené v širokom rozsahu od použitia steroidov ako je dexamethazon a prednisolon do použitia ako polyklonálnych, tak monoklonálnych protilátok (pozri publikácia Beutler a kol., Science 234, 470 - 474 (1985, WO 92/11383), Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173 - 5175), PNAS 1992, 89, 9784 - 9788, Annals of the Rheurnatic Diseases, 1990, 49, 480 - 486.
Jadrový faktor kB (NFkB) je pleiotropný transkripčný aktivátor (pozri publikácia Leonardo a kol., Celí 1989, 58, 227 - 229). NFkB je zapojený ako transkripčný aktivátor do mnohých chorobných stavov a zápalových stavov, pričom je pokladaný za faktor regulujúci cytokínové hladiny, vrátane TNF-a, avšak týmto nie je rozsah nijako obmedzený a tiež za aktivátor HIV transkripcie (pozri publikácia Ddaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762 - 17766, Duh a kol., Proc. Natl. Acad. Sci 1989, 86, 5974 - 5978, Buchelerie a kol., Náture 1991, 350, 709 - 712, Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778 - 786, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277
- 283, Suzuki a kol., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 1715, Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4) 693 - 700, Shakkov a kol. 1990, 171, 35 - 47, a Staal a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943 - 9947). Inhibícia NFkB väzby môže regulovať transkripciu cytokínového génu alebo génov a touto moduláciou a inými mechanizmami môže byť vhodná pre inhibovanie mnohých chorobných stavov. Zlúčeniny nárokované v tomto patente môžu inhibovať pôsobenie NFkB v jadre a sú preto vhodné pri liečení mnohých chorôb, zahrňujúcich reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, iné artritické stavy, septický šok, sepsiu, endotoxický šok, ochorenie transplantát versus hostiteľ, chradnutie, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythremaťosis, ENL v lepre, HIV, AIDS a oportunistická infekcia u AIDS, pričom týmto výpočtom nie je rozsah ochorení nijako obmedzený.
TNF-α a NFkB hladiny sú ovplyvňované recipročnou spätnou slučkou. Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ovplyvňujú hladiny ako TNF-α, tak NFkB. V súčasnosti nie je však známe, akým spôsobom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu regulujú hladiny TNF-a, NFkB alebo obidvoch.
Podstata vynálezu
Predložený vynález je založený na objave, že trieda nepolypeptidových imidov, popísaných detailne v popise predmetného vynálezu, prejavuje inhibičný účinok voči TNF-a.
Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I:
O
II
R3---C---N---CH---R2 (I) v ktorom
R-| znamená:
(i) alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, (iii) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú -skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, alebo (iv) skupinu -Y-Ph, kde Y predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s‘priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom a Ph znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén.
R2 znamená -H, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, heterocyklus, skupinu -CH2-aryl alebo -CH2-heterocyklus,
R3 znamená:
(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo
R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2- a
X znamená kyslík alebo síru.
Vyššie uvedeným termínom alkyl sa myslí jednoväzobný nasýtený rozvetvený alebo priamy uhľovodíkový reťazec. Pokiaľ nie je uvedené inak, takéto reťazce obsahujú od 1 do 18 atómov uhlíka. Ako reprezentatívne príklady takýchto alkylových skupín je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, neopentylovú skupinu, terc.- pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, oktylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu, tridecylovú skupinu, tetradecylovú skupinu, pentadecylovú skupinu, hexadecylovú skupinu, heptadecylovú skupinu, oktadecylovú skupinu a podobné ďalšie skupiny. Ak je uvádzaný nižší alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atómov uhlíka. Rovnaký počet uhlíkových atómov platí pre základný termín alkán a pre odvodené výrazy ako je napríklad alkoxyskupina.
Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné pripraviť za použitia metód, ktoré sú všeobecne známe a používané na prípravu imidov. Všeobecné reakčné schémy zahrňujúce reakcie substituovaného amínu buď s anhydridom kyseliny ftalovej, N-karbetoxyftalimidom, 1,2benzéndikarbaldehydom alebo rôznymi substituovanými anhydridmi, sú ilustrované ďalej uvedeným spôsobom:
v ktorých R znamená skupinu _ch_R2
I R1r6 a R? predstavujú atóm vodíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxyskupinu, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogén, alebo a R? spoločne s atómami uhlíka, na ktorý sú pripojené, predstavujú cykloalkylénový kruh obsahujúci 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén.
Vo výhodnom vyhotovení patria do prvej podskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R-j predstavuje 3,4-dietoxyfenylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, R3 znamená o-fenylénovú skupinu substituovanú aminoskupinou a R4 znamená skupinu -CO- alebo -CH2-.
Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité, pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov, na inhibovanie nežiaducich účinkov TNF-a. Uvedené zlúčeniny môžu byť podávané, napríklad v prípade potreby, cicavcovi, orálne, rektálne alebo parenterálne alebo v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, zahrňujúcimi antibiotiká, steroidy, atď. Orálne dávkové formy zahrňujú tabletky, kapsule, dražé, a podobne tvarované, zlisované farmaceutické formy. Izotonické soľné roztoky, obsahujúce 20 až 100 mg/ml môžu byť použité pre parenterálne podanie, ktoré zahrňuje intramuskulárny, intratekálny, intravenózny a intraarteriálny spôsob podávania. Rektálne podanie môže byť vykonané za použitia čípkov formulovaných z bežných nosičov ako je kakaové maslo.
Dávkové režimy musia byť upravené podľa konkrétnej indikácie, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu pacienta a požadovanej odozvy, ale všeobecne sa tieto dávky pohybujú v rozmedzí od asi 1 do asi 500 mg/deň podľa potreby v jednom alebo viacerých podaniach za deň. Všeobecne môže počiatočný režim za použitia zlúčenín podľa predmetného vynálezu kopírovať režim, o ktorom je známe, že je účinný na interferovanie TNF-α. aktivity pre iné TNF-α sprostredkované chorobné stavy. Liečení jednotlivci musia byť pravidelne sledovaní, pokiaľ ide o počet T buniek a pomery T4/T8 a/alebo meranie virémie ako sú hladiny reverznej transkriptázy alebo vírusových proteínov a/alebo pokiaľ sa týka progresie problémov spojených s chorobou sprostredkovanou cytokínmi, ako je napríklad kachexia alebo svalová degenerácia. Ak nie je vidno po normálnom liečebnom režime žiaden efekt, potom sa zvýši podanie činidla, interferujúceho s cytokínovou aktivitou, napríklad o päťdesiat percent za týždeň.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež použité topicky na liečenie alebo profylaxiu topických chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou produkciou TNF-α ako sú napríklad vírusové infekcie, ako napríklad také, ktoré sú spôsobené herpes vírusmi alebo vírusová konjuktivitída atď.
Tieto zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité vo veterinárnom liečení cicavcov iných ako ľudia v prípade potreby prevencie alebo inhibície produkcie TNF-α. Pre liečenie TNF-α sprostredkovaných chorôb, či už terapeuticky alebo profylaktický, v prípade zvierat prichádzajú do úvahy také chorobné stavy ako sú tie, ktoré boli uvedené vyššie, ale hlavne vírusové infekcie. Ako príklady týchto chorôb je možné uviesť vírus mačacej imunosuficiencie, konskú infekčnú vírusovú anémiu, koziu infekčnú vírusovú anémiu, visna vírus a maedi vírus ako i iné lentivírusy.
Niektoré z týchto zlúčenín podľa vynálezu vykazujú centrá chirality, pričom tieto zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry. Ako racemáty týchto izomérov, tak jednotlivé izoméry samotné, ako i diastereoizoméry, ak u nich existujú dve chirálne centrá, spadajú do rozsahu predmetného vynálezu. Racemáty môžu byť použité ako také alebo môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé izoméry mechanickým spôsobom, ako napríklad chromatografickým spôsobom za použitia chirálneho absorbentu. V alternatívnom vyhotovení môžu byť pripravené jednotlivé izoméry v chirálnej forme alebo oddelené chemicky zo zmesi tak, že sa vytvorí soľ s chirálnou kyselinou, ako sú jednotlivé enantioméry 10-gáforsulfónovej kyseliny, gáfrovej kyseliny, alfa-brómgáfrovej kyseliny, metoxyoctovej kyseliny, vínnej kyseliny, diacetylvínnej kyseliny, jablčnej kyseliny, pyrolidón-5-karboxylovej kyseliny a podobne a potom je možné uvoľniť jednu alebo obidve oddelené bázy, prípadne opakovaním procesu tak, že sa získa jeden alebo obidva izoméry v podstate bez druhého izoméru; to znamená vo forme majúcej optickú čistotu > 95 %.
Prevencia alebo inhibícia produkcie TNF-α s pomocou týchto zlúčenín podľa vynálezu môže byť bežne sledovaná použitím anti-TNF-α protilátok. Napríklad sa platne (Nunc Immunoplates, Roskild, DK) spracovávajú 5 pg/ml čistených králičích anti-TNF-α protilátok pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Platne sa potom blokujú 2 hodiny pri teplote 25 °C pomocou PBS/0,05 % Tweenu, obsahujúceho 5 mg/ml BSA. Po premytí sa aplikuje 100 pl neznámych látok, ako i kontrolné látky a platne sa inkubujú pri teplote 4 °C po dobu 12 až 14 hodín. Potom sa platne premyjú a testujú konjugátom peroxidázy (chren) a myšími anti-TNF-α monoklonálnymi protilátkami a zafarbenie sa vyvolá ofenyléndiamínom vo fosfát-citrátovom pufre obsahujúcom 0,012 % peroxidu vodíka a odpočet sa vykoná pri 492 nm.
Medzi typické zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné zahrnúť:
-f ta I im i d o-1 ~(3',4'-dietoxyfenyl)etán,
-(1 ’-oxo izo i nd o I i ny I)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)etán,
-f ta l im id o-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)propán
-(1 '-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)propán,
-ftalimido-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)bután
-(1 ’-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)bután,
-ftalimido-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-2-fenyletán,
-(1 '-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-2-fenyletán,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxyfenyl)-3-pyridylpropán,
-(1 '-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-3-pyridylpropán,
-ftalimido-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-3-fenylpropán,
-(1 ’-oxo izo i nd ο I iny I)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-3-fenylpropán,
-f tal im ido-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-2-pyridyletán,
-(1 '-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-2-pyridyletán,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxyfenyl)bután
-(1 ’-oxo izo i nd o I i ny I)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)bután,
-f ta I im id o-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-2-imidazolyletán,
-(1 '-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-2-imidazolyletán,
1-ftalimido-1-(3',4'-dietoxyfenyl)-3-metylbután a
-(1 '-oxoizoindolinyl)-1 -(3',4'-dietoxyfenyl)-3-metylbután.
Príklady vyhotovenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch sú bližšie ilustrované nové substituované imidové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, postup ich prípravy a rovnako tak použitie, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a neznamenajú obmedzenie rozsahu tohto vynálezu, ktorý je daný ďalej uvedenými patentovými nárokmi.
Príklad 1
Postup prípravy 2-ftalimido-3-(3,4-dimetoxyfenyl)propánu
Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 3-(3,4dimetoxyfenyl)-2-aminopropán (v množstve 1,95 g, čo je 10,0 mmólov) a uhličitan sodný (1,06 g, 10,0 mmólov) v 50 ml vody, pridaný Nkarbetoxyftalimid (2,19 g, 10,0 mmólov). Reakcia bola nechaná prebiehať po dobu 10 minút, načo bola zriedená 40 ml acetonitrilu a takto získaný reakčný roztok bol premiešavaný po dobu 40 minút. Táto reakčná zmes bola potom čiastočne skoncentrovaná vo vákuu za účelom odstránenia acetonitrilu. Výsledná zmes oleja a vodnej vrstvy boli extrahované metylénchloridom (25 ml). Organický extrakt bol potom usušený síranom sodným a skoncentrovaný za použitia vákua, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol prečistený okamihovou chromatografickou metódou, a týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt vo forme hustého oleja, ktorý pomaly stuhol na bielu voskovitú hmotu.
Výťažok: 1,73 g (53 %).
| 1H NMR (dmso-d6, | 250 MHz) | δ : | |||
| 7,7 (m, 4H, Ar), | 6,7 (m | ι, 3H, Ar), 4,63 | (m , | 1H) | |
| 3,79 (s, 3H), | 3,73 (s, | 3H) , | |||
| 3,28 (dd, 1H, J=13,8, 9,8 | Hz) , | ||||
| 3,03 (dd, J=13,8, | 6,5 Hz), | 1,54 (d, J=6,9 | Hz, | 3H) | » |
| 13C NMR (dmso-dg) | δ | ||||
| 169,4, 148,6, | 147,4, | 133,7, 131,8, | 130,9 | ||
| 122,9, 120,9, | 111,1, | 55,7, 55,6, | 48, | 6, | 39 |
18,3.
Analýza pre CigH-igNC^
| Vypočítané: | 70,14% C | 5,89 % H | 4,30 % N |
| nájdené: | 70,08 % C | 5,83 % H | 4,30 % N |
Príklad 2
Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl)etánu i
a) Postup prípravy 3',4'-dimetoxyacetofenónoximu
Podľa tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci hydrochlorid hydroxylamínu (v množstve 3,33 g, čo je 48 mmólov) a acetát sodný (4,92 g, čo je 60 mmólov) v 20 ml vody pridaný k premiešavanému roztoku obsahujúcemu 3',4'-dimetoxyacetofenón (5,41 g, čo je 30,0 mmólov) v zmesi vody (30 ml) a etanolu (30 ml), pričom tento roztok bol potom premiešavaný po dobu cez noc. Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom sfiltrovaná a pevný podiel bol usušený vo vákuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa), čím bol získaný požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky.
Výťažok: 4,68 g (80 %).
Teplota topenia: 137- 138 °C.
1H NMR(CDCI3) d:
7,34 - 7,08 (m, 2H) , 6,94 - 6,80 (m, 1H) , 3,92 (s, 3II) .
3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H);
13C NMR (CDC13) δ
155,6, 150,1, 148,8, 129,2, 119,2, 110,6, 108,6,
55,8.
b) Postup prípravy 1-(3',4'-dimetoxyfenyl)etylamínu
Podľa tohto vyhotovenia bol 3',4'-dimetoxyacetofenónoxim (v množstve 1 g, čo je 5,1 mmólov) rozpustený v 10 ml ľadovej kyseliny octovej, pričom takto získaný roztok bol potom prepláchnutý dusíkom a potom bolo pridané paládium na uhlíku (0,2 g, čo je 5 %). Takto získaná reakčná zmes bola spracovávaná pri tlaku 413,7 kPa vodíka v pretrepávači Parrovho typu po dobu 24 hodín. Použitý katalyzátor bol potom sfiltrovaný a filtrát bol skoncentrovaný, čím bol získaný žltý olej, ktorý bol potom premiestnený do vody, zalkalizovaný na hodnotu pH 12 nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný metylénchloridom. Spojené extrakty boli potom usušené síranom horečnatým a tento podiel bol skoncentrovaný, čím bol získaný požadovaný konečný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 1,97 g (82 %).
7,02 -.6,75 (m, 3H) , 4,08 (q, 1-,=6,6 Hz, J2=13,l Hz, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
1,37 (d, J=6,6 Hz, 3H).
c) Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl) etánu
Pri vykonávaní postupu podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 1-(3',4'-dimetoxyfenyl) etylamín (v množstve 1,81 g, čo je 10,0 mmólov) v zmesi vody (80 ml) a acetonitril (50 ml) pridaný Nkarbetoxyftalimid (v množstve 2,19 g, čo je 10 mmólov). Takto získaná výsledná suspenzia bola premiešaná po dobu 3,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom bola sfiltrovaná, čím bolo získaných 1,24 g (40 %) surového produktu vo forme bieleho prášku. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu a potom bol sušený vo vákuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa), pričom týmto hore uvedeným postupom bol získaný požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 0,85 g (27 %).
Teplota topenia: 124 - 125 °C.
1H NMR (DMSO-dg) δ
7,96 - 7,78 (m, 4H), 7,09 - 6,81 (m, 3H),
5,40 (q, 1=7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),
1,81 (d, J=7,2 Hz, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ
167,6, 148,4, 148,0, 134,4, 132,9, 131,3, 122,9,
118,8, 111,5, 110,8, 55,4, 48,6, 17,7.
Analýza pre C-18H-17NO4
Vypočítané: 69,44 % C 5,50 % H 4,50 % N
| nájdené: | 69,63 % C 5,45 % H 4,42 % N |
HPLC 100%
Príklad 3
Postup prípravy 1-ftaľimido-1-(4'-metoxyfenyl)propánu
a) Postup prípravy 4'-metoxypropiofenónoximu
Podľa tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci hydrochlorid hydroxylamínu (v množstve 3,33 g, čo je 48 mmólov) a acetátu sodného (4,92 g, čo je 60 mmólov) v 20 ml vody pridaný k premiešavanému roztoku obsahujúcemu 4-metoxypropiofenón (5,26 g, čo je 30,0 mmólov) v zmesi vody (30 ml) a etanolu (30 ml), pričom potom bolo pridaných ďalších 20 ml etanolu za účelom získania homogénneho roztoku, ktorý bol potom premiešavaný po dobu cez noc. Takto získaná výsledná suspenzia bola potom sfiltrovaná a získaný filtrát bol čiastočne skoncentrovaný za účelom odstránenia etanolu a týmto spôsobom sa vyzrážala biela pevná látka. V ďalšom postupe bola potom takto získaná suspenzia sfiltrovaná a pevná látka bola premytá vodou a usušená vo vákuu (pri teplote 25 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa),.čím bol získaný požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 5,26 g (98 %).
1H NMR (CDC13) δ
7,64 - 7,42 (m, 2H), 7,04 - 6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
2,81 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).
b) Postup prípravy 1-(4'-metoxyfenyl)propylamínu
Pri tomto postupe bol k roztoku, ktorý obsahoval 4'metoxypropiofenónoxim (v množstve 4 g, čo je 22,3 mmólov) v ľadovej kyseline octovej (40 ml) a ktorý bol preplachovaný dusíkom, pridaných 0,8 g 5 % Pd/C. Takto získaná zmes bola spracovávaná pri tlaku 413,7 kPa vodíka v pretrepávačke Parrovho typu po dobu 23 hodín. Použitý katalyzátor bol odfiltrovaný cez celit a takto získaný filtrát bol skoncentrovaný, Čím sa získal žltý olej. Tento olej bol potom premiestnený do vody, pričom hodnota pH bola upravená na 12 za použitia nasýteného roztoku uhličitanu sodného a potom bol tento podiel extrahovaný metylénchloridom. Organický extrakt bol potom usušený s pomocou síranu horečnatého a skoncentrovaný, čím sa získal požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 3,04 g (83 %).
•LH NMR (CDC13) δ
7,32 - 7,20 (m, 2H), 6,94 - 6,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
1,88 - 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H).
c) Postup prípravy 1-ftalimido-1-(4'-metoxyfenyl) propánu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 1-(4'-metoxyfenyl)propylamín (v množstve 2,5 g, čo je 15,2 mmólov) a uhličitan sodný (1,74 g, 16,4 mmólov) v zmesi vody (50 ml) a acetonitrilu (50 ml), pridaný N-karbetoxyftalimid (3,34 g, čo je 1,52 mmólu). Takto získaná výsledná suspenzia bola premiešavaná po dobu 4,5 hodiny pri teplote miestnosti, pričom acetonitril bol potom odstránený vo vákuu a týmto spôsobom sa vytvorila pevná látka. Takto získaná suspenzia bola potom sfiltrovaná a pevná látka bola premytá vodou a usušená na vzduchu, čím bolo vyrobených 1,73 g (výťažok 39 %) surového produktu vo forme bieleho prášku. Tento surový produkt bol potom rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu a potom bol usušený vo vákuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa), pričom týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt vo forme bielych kryštálikov.
Výťažok: 1,71 g (38 %).
Teplota topenia: 85 - 86 °C.
TH NMR (DMSO-d6) δ
| 7,92 - 7,79 (m, | 4H), | 7,46 - 7,28 (m, 2H), |
| 6,97 - 6,83 (m, | 2H), | 5,19 - 5,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3H) |
| 2,56 - 2,13 (m, | 2H), | 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H); |
13C NMR (DMSO-dg) 8
167,8, 1,5, 134,6, 131,7, 131,0, 128,6, 123,1,
113,7, 55,2, 54,9, 23,8, 11,3.
Analýza pre C18H17NO3
Vypočítané: 73,20 % C 5,80 % H 4,74 % N nájdené: 73,24 % C 5,74 % H 4,86 % MC 400 'í.
Príklad 4
Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl) metánu
Podľa tohto príkladu bola k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval
3,4-dimetoxybenzylamín (v množstve 0,836 g, čo je 5,00 mmólov) a Nkarbetoxyftalimid (1,10 g, čo je 5,00 molov) v 20 ml tetrahydrofuránu, pridaná 1 kvapka trietylamínu a takto pripravená reakčná zmes bola potom premiešavaná po dobu cez noc. Po 24 hodinách, kedy bola táto zmes udržiavaná pri teplote miestnosti, bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 16 hodín a potom bola nechaná ochladiť na teplotu miestnosti bez miešania. Pri chladení tejto reakčnej zmesi sa vytvorili kryštáliky. Táto reakčná zmes bola potom sfiltrovaná, pričom pevná látka bola usušená vo vákuu, čím sa získal požadovaný 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl)metán vo forme malých bielych kryštálikov.
Výťažok: 0,89 g (60 %).
Teplota topenia: 160-161 °C.
| 1H NMR | (CDC13/TMS) δ | |||
| 7,8 (m, | 2H), 7,7 (m, 2H), 7,03 | (m, 2H) | » | |
| 6,8 (m, | 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 | (s, 3H, | 0CH3), | |
| 3,84 (s | , 3H, 0CH3); | |||
| 13C NMR | (CDC13/TMS) δ | |||
| 168,0, | 148,9, 148,7, 133,9, | 132,1, | 129,0, | 123,3 |
| 121,3, | 112,1, 111,1, 55,9, | 41,4. |
Analýza pre C17H15NO4
Vypočítané: 68,68 % C 5,09 % H 4,71 % N nájdené: 68,49 % C 4,99 % H 4,67 % N , UPĺQ Ό/
Príklad 5
Postup prípravy 1-ftalimido-(3,4-dimetoxyfenyl)toluénu
a) Postup prípravy 1-fenyl-1-(3,4-dimetoxyfenyl) metylamínu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 3,4-dimetoxybenzonitril (v množstve 1,63 g, čo je 10,0 mmólov) v tetrahydrofuráne (25 ml) pridaný fenylmagnéziumbromid (3,7 ml, 3 M roztok, 11,0 mmólov), pričom takto získaný výsledný roztok bol zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 40 minút. Reakčný priebeh bol monitorovaný metódou TLC, alebo chromatografiou v tenkej vrstve (30 % etylacetát v metylénchloride, UV), pričom bolo zistené, že po 40 minútach bola reakcia dokončená. Táto reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť, načo bol potom pomaly pridávaný metanol (25 ml). Potom, čo prestalo penenie, bol pomaly pridávaný borohydrid sodný (0,40 g, čo je 10,5 mmólov) a takto vzniknutá reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti po dobu cez noc. Výsledná tmavo fialová reakčná zmes bola potom extrahovaná éterom (celkom trikrát po 50 ml), pričom éterové extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol potom opäť extrahovaný vodným 3 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (150 ml). Hodnota pH vodnej vrstvy bola potom upravená na 14 za použitia hydroxidu sodného (5 M roztok) a táto reakčná zmes bola potom extrahovaná metylénchloridom (celkom dvakrát po 50 ml). Spojené organické vrstvy boli potom usušené s pomocou síranu horečnatého a získaný podiel bol skoncentrovaný vo vákuu, čím sa získal požadovaný konečný produkt vo forme oranžového oleja.
Výťažok: 1,76 g (72%).
1H NMR (CDC13) δ
| 7,43 - 7,16 (m, 5,17 (s, 1H), | 5H), 6,95 - 6,74 (m, 3H), | |||
| 3,85 (s, 3H), | 3,84 (s, 3H), | |||
| 1,78 | (5, | 2H) . | ||
| b) | Pri | tomto | postupe bola | zmes obsahujúca 1 -fenyl-1 -(3,4- |
dimetoxyfenyl)metylamín (v množstve 0,73 g, čo sú 3 mmóly) a anhydridu kyseliny fialovej (0,44 g, čo sú 3 mmóly) roztavená a premiešavaná po dobu 5 minút. Po ochladení bol získaný 1 g surového produktu vo forme žlto-oranžovej sklovitej pevnej látky. Takto získaný surový produkt bol potom skryštalizovaný z toluénu a usušený vo vákuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa) a týmto spôsobom bol získaný požadovaný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,36 g (33 %).
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ
| 12,96 ( | s, 1H), | 9,31 - 9,17 (m, 1H) | 7,85 | - 6,73 |
| 6,42 - | 6,22 (m, | 1H), 3,72 (s, 6H); | ||
| 13C NMR | (DMSO-d | 6) 5 | ||
| 167,7, | 167,6, | 148,5, 147,6, | 142,7, | 138,5, |
| 134,8, | 131,2, | 130,5, 129,1, | 128,9, | 128,1, |
| 127,8, | 127,3, | 126,6, 119,6, | 111,5, | 111,4, |
| 55,7, | 55,4, | 55,4. |
b) Postup prípravy 1-ftalimido-(3,4-dimetoxyfenyl) toluénu
Podľa tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci produkt získaný postupom podľa hore uvedeného stupňa (b) (v množstve 0,25 g, čo je 0,68 mmólu) a acetát sodný (0,03 g, čo je 0,34 mmólu) v anhydride kyseliny octovej (6 ml) zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 30 minút. Priebeh reakcie bol monitorovaný metódou chromatografie v tenkej vrstve TLC (2 % etylacetát v metylénchloride, UV), pričom sa zistilo, že reakcia bola dokončená po 30 minútach. Takto získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, potom bola naliata do ľadovej vody (20 ml) a premiešavaná po dobu 15 minút. Táto zmes bola potom extrahovaná do metylénchloridu (25 ml) a premytá postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (15 ml), soľankou (10 ml), hydrogénuhličitanom sodným (15 ml) a soľankou (10 ml). Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná vo vákuu, čím bolo získaných 0,19 g surového produktu vo forme oranžového oleja. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 10 %-ný etylacetát v metylénchloride) a usušený vo vákuu (teplota 25 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa), čím sa získal požadovaný produkt vo forme svetlo zelenej sfarbenej pevnej látky.
Výťažok: 0,15 g (63 %).
ΤΗ NMR (CDC13) δ
| 7,90 - 7,64 (m, | 4H), 7,39 - 7,22 (m, 5H), | ||||
| 7,07 - 6 | .91 (m, | 2H), 6, | 88 - 6,76 | (m, 1H), | |
| 6,66 (s, | 1H) , | 3,87 (s, | 3H), 3,80 (s, 3H) | 1 | |
| 13C NMR | (cdci3) | δ | |||
| 167,9, | 148,8, | 148,6, | 138,3, | 134,1, | 131,9, |
| 130,8, | 128,3, | 128,1, | 127,5, | 123,4, | 121,6, |
| 112,5, | 110,7, | 57,6 | 55,9, | 55,8. |
Príklad 6
Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl) pentánu
a) Postup prípravy 3‘,4'-dimetoxyvalerofenónu
Podľa tohto vyhotovenia bol 3',4'-dimetoxyacetofenón (v množstve
9,91 g, čo je 55 mmólov) pridávaný počas intervalu 20 minút k chladenému (na teplotu 0 °C) premiešavanému roztoku lítiumdiizopropylamidu (28,9 ml, 2 M roztok, 57,8 mmólov). Po ďalších 5 minútach bol tento roztok ochladený na teplotu -78 °C, načo bol rýchlo pridaný 1-jódpropán (10,73 ml, 110 mmólov). Tento roztok bol potom nechaný pomaly ohriať na teplotu miestnosti, pričom premiešavanie bolo vykonávané po dobu 3 dni. Priebeh reakcie bol sledovaný chromatografickou metódou v tenkej vrstve, alebo TLC metódou (30 % etylacetát v hexáne, UV), pričom sa zistilo, že rovnovážny stav medzi východiskovým materiálom (Rf = 0,15), monoalkylovaným produktom (Rf = 0,32) a dialkylovaným produktom (Rf = 0,42) bol dosiahnutý po troch dňoch. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná vodou (60 ml), etylacetátom (100 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva bola oddelená a premytá postupne 5 %-ným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva bola potom usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná, čím sa získalo 15,17 g surového produktu vo forme oranžovej olejovej kvapaliny. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 20 %-ný etylacetát v hexáne), pričom týmto hore uvedeným postupom bolo pripravených 3,68 g (25 %) dialkylovaného produktu alebo 3',4'-dimetoxy-2propylvalerofenónu vo forme žltej pevnej látky a 1,01 g (8 %) monoalkylovaného produktu 3',4'-dimetoxyvalerofenónu) vo forme žltej olejovej kvapaliny.
^H NMR (CDC13) δ
| 7,65 - 7,50 (m, | 2H), 6,95 | - 6,85 | (m, 1H), | 3,95 | (s, 3H), |
| 3,94 (s, 3H), | 2,99 - 2,88 | (m, 2H) | 1,81 | - 1,64 | (m, 2H), |
| 1,52 - 1,34 (m, | 2H), 1,04 | - 0,91 | (m, 3H); | ||
| 13C NMR (CDC13) | δ | ||||
| 199,1, 152,9, | 148,8, | 130,2, | 122,5, | 110,0, | 109,8, |
| 55,9, 55,8, | 37,7, | 26,7, | 22,4, | 13,8. |
b) Postup prípravy 3',4'-dimetoxyvalerofenónoximu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 3’,4'-dimetoxyvalerofenón (v množstve 0,08 g, čo je 3,60 mmólov) v zmesi etanolu (25 ml) a vody (5 ml) bol pridaný hydrochlorid hydroxylamínu (0,40 g, čo je 5,76 mmólov) a acetát sodný (0,59 g, čo je 7,20 mmólov) vo vode (5 ml). Tento roztok bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu dva dni. Reakčný priebeh bol monitorovaný chromatografickou metódou v tenkej vrstve TLC (20%-ný etylacetát v hexáne, UV), pričom sa zistilo, že reakcia bola dokončená po 2 dňoch. Takto získaná reakčná zmes bola potom nechaná ochladiť na teplotu miestnosti, pričom etanol bol odstránený vo vákuu, čím sa získala zmes oleja vo vode. Táto zmes bola potom extrahovaná metylénchloridom. Usušené extrakty boli skoncentrované vo vákuu, čím sa získalo 0,93 g surového produktu vo forme žltého oleja. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 20 %-ný etylacetát v hexáne), pričom týmto hore uvedeným postupom bol pripravený požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 0,56 g.
TH NMR (CDC13) 5
8,23 - 8,01 (br s, 1H), 7,30 - 7,05 (m,2H),
6,93 - 6,81 (m, 1H), 3,91 (s,3H),
3,90 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 2H),
1,74 - 1,31 (m, 4H), 0,93 (τ, J=7,2Hz,3H);
13C NMR (CDC13)δ
159,6, 150,1, 148,9, 128,5, 119,3, 110,6, 108,9,
55,9, 28,7, 25,6, 22,9,13,8.
c) Postup prípravy 1-(3',4'-dimetoxyfenyl)pentylamínu
Podľa tohto vyhotovenia bolo k roztoku, ktorý obsahoval 3',4'dimetoxyvalerofenónoxim (V množstve 0,5 g, čo je 2,1 mmólov) v ľadovej kyseline octovej (10 ml) a ktorý bol preplachovaný dusíkom, pridané 0,1 g 5 % Pd/C. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná pri tlaku 413,7 kPa v pretrepávačke Parrovho typu po dobu 24 hodín. Použitý katalyzátor bol odfiltrovaný cez celit a takto získaný filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu, čím sa získal produkt vo forme žltého oleja. Tento olej bol potom premiestnený do vody, pričom hodnota pH bola upravená na 12 za použitia nasýteného roztoku uhličitanu sodného a tento podiel bol extrahovaný metylénchloridom. Organický extrakt bol potom sušený síranom horečnatým a skoncentrovaný, pričom týmto postupom bol získaný požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 0,41 g (87 %).
XH NMR (CDC13) δ
6,91 - 6,76 (m, 3H) , 3,98 - 3,78 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H),
3,87 (s, 3H), 1,94 - 0,78 (m, 11H).
d) Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl) pentánu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 1-(3',4'-dimetoxyfenyl)pentylamín (v množstve 0,3 g, čo je 1,34 mmól) a uhličitan sodný (0,15 g, čo je 1,45 mmól) v zmesi vody (10 ml) a acetonitrilu (10 ml) pridaný N-karbetoxyftalimid (0,29 g, čo je 1,34 mmólu). Takto pripravený výsledný roztok bol potom premiešavaný po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti, načo bol použitý acetonitril odparený, pričom získaná bola zmes, obsahujúca dve fázy. Organická fáza bola extrahovaná s pomocou metylénchloridu, potom bola usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná, čím bolo pripravených 0,41 g surového produktu vo forme oleja. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 30% etylacetát v hexáne), čím bolo pripravených 0,18 g (výťažok 38 %) požadovaného produktu vo forme oleja.
ΧΗ NMR (CDC13) δ
| 7,88 - | 7,63 (m, | 4H) , | 7,20 - 7,07 | (m, | 2H) , | ||
| 6,82 - | 6,76 (m, | 1H) , | 5,34 - 5,18 | (m, | 1H) , | ||
| 3,89 (s | . 3H), | 3,85 (s, 3H) | |||||
| 2,66 - | 2,43 (m, | 1H) , | 2,40 - 2,17 | (m, | 1H), | ||
| 1,50 - | 1,20 (m, | 2H) , | 0,96 - 0,81 | (m. | 3H) . | ||
| 13C NMR | (CDC13) | δ | |||||
| 168,5, | 148,8, | 148,5, | 133,8, | 132 | .5, | 131,9, | 123,1 |
| 120,6, | 111,6, | 110,8, | 55,9, | 55 | ,8, | 55,0, | 30,9 |
| 29,2, | 22,3, | 13,9. |
Príklad 7
Postup prípravy 1 -f ta I i m ido-1 -(3',4'-dimetoxyfenyl)-2-propylpentánu
a) Postup prípravy 3',4'-dimetoxy-2-propylvalerofenónu
Podľa tohto vyhotovenia bol 3',4'-dimetoxyacetofenón (v množstve
9,91 g, čo je 55 mmólov) pridávaný v priebehu intervalu 20 minút k chladenému (0 °C) roztoku lítiumdiizopropylamidu (28,9 ml, 2 M roztok, 57,8 mmólov). Po ďalších 5 minútach bol tento roztok ochladený na teplotu -78 °C a potom bol rýchlo pridaný 1-jódpropán (10,73 ml, 110 mmólov). Takto získaný roztok bol potom nechaný pomaly ohriať na teplotu miestnosti, pričom bolo ďalej vykonávané premiešavanie tohto roztoku po dobu 3 dni. Reakčný priebeh bol monitorovaný chromatografickou metódou v tenkej vrstve, alebo TLC metódou (30 % etylacetát v hexáne, UV), pričom rovnovážny stav medzi východiskovou látkou (Rf = 0,32) a dialkylovaným produktom (Rf = 0,42) bol dosiahnutý po troch dňoch. Táto reakčná zmes bola potom spracovaná vodou (60 ml), etylacetátom (100 ml) a nasýteným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva bola oddelená a postupne premytá 5 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva bola usušená za použitia síranu horečnatého a potom bola skoncentrovaná, pričom bolo získaných 15,17 g surového produktu vo forme oranžovej olejovej kvapaliny. Tento surový produkt bol prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 20 % etylacetát v hexáne), pričom týmto spôsobom bolo získaných 3,68 g (výťažok 25 %) dialkylovaného produktu (to znamená 3',4'-dimetoxy-2- propylvalerofenónu) vo forme žltej pevnej látky a 1,01 g (výťažok 8 %) monoalkylovaného produktu (to znamená 3’,4'-dimetoxyvalerofenónu) vo forme žltej olejovej kvapaliny.
Teplota topenia: 55,5 - 56,5 °C.
XH NMR (CDC13) δ
7,67 -7,54 (m, 2H), 6,96 - 6,86 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) ,
3,93 (s, 3H) , 3,52 - 3,36 (m, 1H) , 1,86 - 1,17 (m, 8H),
0,96 - 0,80 (m, 6H);
| 13C NMR 203,4, | (cdci3) 143,1, | δ 149,1, | 131,0, | 122,6, | 110,3, | 109,9 |
| 56,0, | 55,9, | 45,1, | 35,1, | 20,9, | 14,3. |
b) Postup prípravy 3',4'-dimetoxy-2-propylvalerofenónoximu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 3',4'-dimetoxy-2-propylvalerofenón (2,64 g, čo je 10 mmólov) v zmesi etanolu (45 ml) a vody (10 ml), pridaný hydrochlorid hydroxyamínu (1,11 g, čo je 16 mmólov) a acetát sodný (1,64 g, čo je 20 mmólov) vo vode (10 ml). Takto pripravený roztok bol potom zahrievaný pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu jeden týždeň. Priebeh reakcie bol monitorovaný metódou chromatografie v tenkej vrstve, alebo TLC metódou (30 % etylacetát v hexáne, UV), pričom bolo zistené, že rovnováha sa dosiahla po jednom týždni. Takto pripravená reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia, pričom etanol bol odstránený za použitia vákua, čím sa získala zmes oleja vo vode, ktorá bola extrahovaná metylénchloridom, potom bola usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná vo vákuu, pričom týmto spôsobom bolo vyrobených 2,93 g surového produktu vo forme žltého oleja. Tento surový produkt bol prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 30 %-ný etylacetát v hexáne), pričom bol týmto spôsobom získaný konečný požadovaný produkt vo forme žltého oleja.
| Výťažok: | 1,28 g (46 | %). | ||
| 1H NMR | (CDC13) | δ | ||
| 7,10 - | 6,75 (m, | 3H), | 3,78 - 3,96 (m, 6H), | |
| 3,49 - | 3,31 (m, | 0,5H) | , 2,65 - 2,50 (m, 0,5H), | |
| 1,91 - | 1,19 (m, | 8H) , | 1,01 - 0,81 (m, 6H); | |
| 13C NMR (CDC13) | δ | |||
| 162,5, | 161,5, | 149 | ,5, 149,0, 148,6, 129,4, | 125,9 |
| 120,2, | 111,2, | 110 | ,6, 110,5, 55,9, 55,8, | 45,1 |
| 38,9, | 34,8, | 21 | ,3, 20,5, 14,2. |
c) Postup prípravy 1-(3’,4'-dimetoxyfenyl)-2-propylpentylamínu
Podľa tohto vyhotovenia bolo k roztoku, ktorý obsahoval 3',4'-dimetoxy-
2-propyl-valerofenón (v množstve 1,0 g, čo je 3,6 mmólov) v ľadovej kyseline octovej (20 ml) a ktorý bol preplachovaný dusíkom, pridaných 0,2 g 5 % Pd/C. Takto pripravená reakčná zmes bola potom spracovávaná pri tlaku vodíka
413,7 kPa v pretrepávači Parrovho typu po dobu 24 hodín. Priebeh reakcie bol monitorovaný chromatografickou metódou v tenkej vrstve, alebo TLC metódou (30 % etylacetát v hexáne, UV), pričom sa zistilo, že určitý podiel východiskového materiálu i po 24 hodinách zostal v reakčnej zmesi. V ďalšom postupe preto bol pridaný ďalší podiel 0,4 g 10 % Pd/C a takto získaná reakčná zmes bola potom spracovávaná pri tlaku vodíka 413,7 kPa v pretrepávačke Parrovho typu po dobu 24 hodín. Použitý katalyzátor bol odfiltrovaný cez celit a získaný filtrát bol skoncentrovaný, čím sa získal žltý olej. Tento olej bol premiestnený do vody a hodnota pH bola upravená na 12 za použitia nasýteného roztoku uhličitanu sodného, načo bola táto reakčná zmes extrahovaná metylénchloridom. Organický extrakt bol usušený síranom horečnatým a skoncentrovaný vo vákuu, čím bol získaný požadovaný výsledný produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok: 0,51 g (57 %).
1H NMR (CDC13) δ
6,91 - 6,74 (m, 3H), 3,95 - 3,78 (m, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,67 - 0,75 (m, 17H).
d) Postup prípravy 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoxyfenyl)-2-propylpentánu
Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 1-(3',4'-dimetoxyfenyl)-2-propylpentylamín (v množstve 0,40 g, čo je
1,60 mmólov) a uhličitan sodný (0,18 g, 1,72 mmólu) v zmesi vody (5 ml) a acetonitrilu (10 ml), pridaný N-karboetoxyftalimid (0,35 g, čo je 1,60 mmólu). Takto získaný výsledný roztok bol potom premiešavaný po dobu 2,5 hodiny pri teplote miestnosti, načo bol použitý acetonitril odparený a výsledkom bola dvojfázová zmes. Organická fáza bola potom extrahovaná metylénchloridom, usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 0,6 g surového produktu vo forme oleja. Tento surový produkt bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (silikagel, 25 % etylacetát v hexáne), čím bol pripravený požadovaný výsledný produkt vo forme oleja (výťažok 0,25 g), ktorý po niekoľkých dňoch stuhol. Táto biela pevná látka bola potom sušená vo vákuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, čo je 133 Pa), pričom bol získaný čistý výsledný produkt vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 0,24 g.
Teplota topenia: 100 -101 °C.
1H NMR (CDC13) S
| 7,84 - | 7,59 (m, | 4H) , | 7,27 - 7,02 (m, 2H), | ||
| 6,81 - | 6,68 (m, | 1H) , | 5,01 (d, J=12 Hz, 1H) | ||
| 3,89 (s | , 3H), | 3,84 | (s, 3H), 3,17 - 2,98 | (m, 1H) | > |
| 1,49 - | 0,66 (m, | 14H) ; | |||
| 13C NMR | (cdci3) | δ | |||
| 168,5, | 148,7, | 148, | 4, 133,8, 131,9, | 131,8, | 123,1, |
| 121,6, | 112,0, | 110, | 7, 58,9, 55,9, | 55,7, | 36,2, |
| 31,9, | 31,8, | 18, | 7, 18,1, 14,6, | 14,3. |
Analýza pre C24H29NO4
Vypočítané: 72,87% C 7,40 % H 3,54 % N nájdené: 72,70 % C 7,40 % H 3,51 % N
Príklad 8
Tabletky, obsahujúce 50 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
| Zložky (na 1 000 tabletiek) | |
| účinná zložka | 50,0 gramov |
| laktóza | 50,7 gramov |
| pšeničný škrob | 7,5 gramov |
| polyetylénglykol 6000 | 5,0 gramov |
| mastenec | 5,0 gramov |
| stearát horečnatý | 1,8 gramov |
| demineralizovaná voda | zvyšok |
Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica škrobu. Ďalšia polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 mm a zlisuje sa za vzniku tabletiek približne s priemerom 6 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne.
Príklad 9
Tabletky, obsahujúca každá 100 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
| Zložky (na 1 000 tabletiek) | |
| účinná zložka | 100,0 gramov |
| laktóza | 100,0 gramov |
| pšeničný škrob | 47,0 gramov |
| stearát horečnatý | 3,0 gramov |
Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom oka 0,6 mm. Potom sa zmieša účinná zložka, laktóza, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridá do 100 ml vriacej vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a zmes sa granuluje, ak je to nevyhnutné, za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s rozmerom ôk 1,2 mm a zlisuje za vzniku tabletiek s priemerom približne 6 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne.
Príklad 10
Tabletky, obsahujúca každá 75 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
| Zložky (na 1 000 tabletiek) | |
| účinná zložka | 75,0 gramov |
| manitol | 230,0 gramov |
| laktóza | 150,0 gramov |
| mastenec | 21,0 gramov |
| glycín | 12,5 gramov |
| kyselina stearová | 10,0 gramov |
| sacharín | 1,5 gramov |
| 5 % roztok želatíny | zvyšok |
Všetky pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s rozmerom ôk 0,25 mm. Manitol a laktóza sa zmiešajú, granulujú za prídavku roztoku želatíny, pretlačia sitom s rozmerom ôk 2 mm, sušia sa pri teplote 50 °C a opäť pretlačia sitom s rozmerom ôk 1,7 mm. Účinná zložka, glycín a sacharín sa starostlivo premiešajú, pridá sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a všetko sa starostlivo premieša a zlisuje za vzniku tabletiek s približným priemerom 10 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne a majú zárez pre rozlomenie na hornej strane.
Príklad 11
Tabletky, obsahujúca každá 10 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
| Zložky (na 1 000 tabletiek) | |
| účinná zložka | 10,0 gramov |
| laktóza | 328,5 gramov |
| kukuričný škrob | 17,5 gramov |
| polyetylénglykol 6000 | 5,0 gramov |
| mastenec | 25,0 gramov |
| stearát horečnatý | 4,0 gramov |
| demineralizovaná voda | zvyšok |
Pevné zložky sa najprv pretlačia sitom s veľkosťou ôk 0,6 mm. Potom sa homogénne premieša účinná zložka, laktóza, mastenec, stearát horečnatý a polovica škrobu. Druhá polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridá k práškovým zložkám a celá zmes sa premieša a granuluje, ak je to nevyhnutné, za prídavku vody. Granulát sa suší cez noc pri teplote 35 °C, pretlačí sa sitom s veľkosťou ôk 1,2 mm a zlisuje sa za vzniku tabletiek s priemerom približne 10 mm, ktoré sú z obidvoch strán konkávne a majú zárez pre rozlomenie na hornej strane.
Príklad 12
Želatínové kapsule so suchou náplňou, obsahujúca každá 100 mg účinnej zložky, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
| Zloženie (na 1 000 kapsúl) | |
| účinná zložka | 100,0 gramov |
| mikrokryštalická celulóza | 30,0 gramov |
| laurylsulfát sodný | 2,0 gramov |
| stearát horečnatý | 8,0 gramov |
Laurylsulfát sodný sa preoseje do účinnej zložky cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm a tieto dve zložky sa intenzívne miešajú 10 minút. Potom sa cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm pridá mikrokryštalická celulóza a celok sa opäť mieša po dobu 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm a po ďalších 3 minútach miešania sa zmes zavedie po častiach predstavujúcich 140 mg (každý podiel) do želatínových kapsúl so suchou náplňou s veľkosťou 0 (pretiahnutá).
Príklad 13
Roztok pre injekcie alebo infúzny roztok s koncentráciou 0,2 % môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:
| účinná zložka | 5,0 gramov |
| chlorid sodný | 22,5 gramov |
| fosfátový pufor pH 7,4 | 300,0 gramov |
| demineralizovaná voda do | 2 500,0 ml |
Účinná zložka sa rozpustí v 1 000 ml vody a sfiltruje sa cez mikrofilter. Pridá sa roztok pufra a objem celej zmesi sa upraví vodou na 2 500 ml. Kvôli príprave dávkových jednotkových foriem sa každý podiel s objemom 1,0 ml alebo 2,5 ml zavedie do sklenených ampúl (každá obsahuje 2,0 mg alebo 5,0 mg účinnej zložky).
Claims (17)
1. Kompozícia, majúca vzorec I:
O
K
R.---C---N---CHR
I Ii l----R4----1R (I) v ktorom
R-l znamená:
(i) alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, (iii) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, alebo (iv) skupinu -Y-Ph, kde Y predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom a Ph znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén.
R2 znamená -H, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, heterocyklus, skupinu -CH2-aryl alebo -CH2-heterocyklus,
R3 znamená:
(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo
R4 znamená skupinu -CX alebo -CH2- a
X znamená kyslík alebo síru.
2. Kompozícia podľa nároku 1, v ktorej R4 znamená skupinu -CO-.
3. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R-j znamená 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu.
4. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená metylovú skupinu.
5. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená etylovú skupinu.
6. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená atóm vodíka.
7. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená fenylovú skupinu.
8. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená metylovú skupinu.
9. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená 1-propyl-butánovú skupinu.
10. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R2 znamená metoxyfenylovú skupinu.
11. Kompozícia podľa nároku 2, v ktorej R3 znamená o-fenylovú skupinu.
12. Spôsob zníženia hladín TNF-α u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
13. Spôsob zníženia hladín TNF-α u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I:
K
R3---C---N---CH---R2 (I) r4 v ktorom
R-j znamená:
(i) alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, (ii) fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, (iii) benzylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén, alebo (iv) skupinu -Y-Ph, kde Y predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom a Ph znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo halogén,
R2 znamená -H, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, heterocyklus, skupinu -CH2-aryl alebo -CH2-heterocyklus,
R3 znamená:
(i) etylénovú skupinu, (ii) vinylénovú skupinu, (iii) rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (iv) rozvetvenú alkenylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (v) cykloalkylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, (vi) cykloalkenylénovú skupinu obsahujúcu 4 až 9 atómov uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo (vii) o-fenylénovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným až dvoma substituentmi, kde každý substituent je nezávisle od ostatných vybraný zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbetoxy, karbometoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, substituovanú amínovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogén, alebo
R4 znamená skupinu-CX alebo-CH2-a
X znamená kyslík alebo síru, tomuto liečenému cicavcovi.
14. Spôsob inhibície TNF-α aktivovanej retrovírusovej replikácie u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 cicavcovi.
15. Spôsob inhibície TNF-α aktivovanej retrovírusovej replikácie u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 2 cicavcovi.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 účinné po jednej alebo viacerých dávkach na inhibíciu TNF-a.
<> r
17, Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa nároku 2 účinné po jednej alebo viacerých dávkach na inhibíciu TNF-a.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/366,679 US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 1994-12-30 | Substituted imides |
| PCT/US1995/015384 WO1996020926A1 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | Substituted imides as tnf inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK86897A3 true SK86897A3 (en) | 1998-01-14 |
Family
ID=23444039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK868-97A SK86897A3 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | Substituted imides compounds as tnf-alpha inhibitors, pharmaceutical composition and use such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6429221B1 (sk) |
| EP (1) | EP0800514B1 (sk) |
| JP (1) | JP4118329B2 (sk) |
| KR (2) | KR20040007729A (sk) |
| AT (1) | ATE337301T1 (sk) |
| AU (1) | AU709719B2 (sk) |
| CA (1) | CA2208671C (sk) |
| CZ (1) | CZ203697A3 (sk) |
| DE (1) | DE69535195T2 (sk) |
| DK (1) | DK0800514T3 (sk) |
| ES (1) | ES2271948T3 (sk) |
| FI (1) | FI972709A (sk) |
| HK (1) | HK1004674A1 (sk) |
| HU (1) | HUT77124A (sk) |
| NZ (1) | NZ297324A (sk) |
| PL (1) | PL185361B1 (sk) |
| PT (1) | PT800514E (sk) |
| RU (1) | RU2162078C2 (sk) |
| SK (1) | SK86897A3 (sk) |
| WO (1) | WO1996020926A1 (sk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| EP0818439B1 (en) * | 1996-07-02 | 1999-10-13 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Imide derivatives |
| KR100539030B1 (ko) | 1996-08-12 | 2005-12-27 | 셀진 코포레이션 | 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 |
| WO1998007421A1 (fr) * | 1996-08-16 | 1998-02-26 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Composition medicinale |
| EP0933360A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-08-04 | Pharmachemie B.V. | Synthesis of new beta-lactams |
| ES2138561B1 (es) * | 1998-04-17 | 2000-07-01 | Univ Madrid Complutense | Uso de los peptidos vip y pacap en el tratamiento del shock endotoxico en mamiferos. |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| US6667316B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US8030343B2 (en) | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| WO2002068414A2 (en) | 2001-02-27 | 2002-09-06 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| CN1518447A (zh) * | 2001-04-23 | 2004-08-04 | �������Ǵ�ѧר������� | 作为抗血管生成剂的新的苯邻二甲酰亚胺模拟物的合成和评估 |
| DK2295081T3 (en) | 2001-06-26 | 2019-02-18 | Amgen Inc | Antibodies to OPGL |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| EP1556033A4 (en) * | 2002-05-17 | 2006-05-31 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE INHIBITOR SELECTIVE MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| CN1713905A (zh) * | 2002-10-15 | 2005-12-28 | 细胞基因公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药 |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US7776907B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-17 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| NZ540383A (en) | 2002-11-06 | 2008-03-28 | Celgene Corp | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of chronic uveitis |
| MXPA05004777A (es) * | 2002-11-06 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos. |
| CA2506232A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| CN1738614A (zh) * | 2002-11-18 | 2006-02-22 | 细胞基因公司 | 包含(－)－3－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－(1－氧代－1,3－二氢－异吲哚－2－基)－丙酰胺的组合物及其使用方法 |
| CA2511843C (en) | 2002-12-30 | 2012-04-24 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
| US20040175382A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| BRPI0414497A (pt) | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Us Gov Health & Human Serv | análogos de talidomida |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| CA2546493A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| CN1918838B (zh) | 2004-02-13 | 2012-02-01 | 松下电器产业株式会社 | 发送装置、接收装置及无线通信方法 |
| CA2563207A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-24 | Celgene Corporation | Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes |
| WO2005102317A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| US20070190070A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-08-16 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| ZA200702380B (en) * | 2004-09-03 | 2008-09-25 | Celgene Corp | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN101309585A (zh) * | 2004-10-28 | 2008-11-19 | 细胞基因公司 | 使用pde4调节剂治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物 |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| AU2010213936B2 (en) | 2009-02-10 | 2014-07-31 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| JP2013531499A (ja) | 2010-06-15 | 2013-08-08 | セルジーン コーポレイション | 乾癬の治療のためのバイオマーカー |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| WO2015175956A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators |
| US10682336B2 (en) | 2015-10-21 | 2020-06-16 | Amgen Inc. | PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4215114A (en) | 1976-11-12 | 1980-07-29 | The Upjohn Company | Analgesic N-[2-(furyl-methylamino and 2-thienylmethylamino)cycloaliphatic]be |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| JPH0625163A (ja) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Ube Ind Ltd | Ｎ−（ジメトキシベンジル）フタルイミド類およびその製造法 |
| WO1994008976A1 (en) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal and miticidal aminopyrimidines |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5541213A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5605914A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
| US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5463063A (en) | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| CN1061036C (zh) | 1993-11-30 | 2001-01-24 | G·D·瑟尔公司 | 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物 |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5801195A (en) | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5703092A (en) | 1995-04-18 | 1997-12-30 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors |
| US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
| US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5658940A (en) | 1995-10-06 | 1997-08-19 | Celgene Corporation | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| EP0925294B3 (en) | 1996-07-24 | 2018-07-04 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| KR100539030B1 (ko) | 1996-08-12 | 2005-12-27 | 셀진 코포레이션 | 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법 |
| WO1999006041A1 (en) | 1997-07-31 | 1999-02-11 | Celgene Corporation | SUBSTITUTED ALKANOHYDROXAMIC ACIDS AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
| US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| SE9803710L (sv) | 1998-09-25 | 2000-03-26 | A & Science Invest Ab | Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador |
| US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| KR100672892B1 (ko) | 1999-03-18 | 2007-01-23 | 셀진 코오퍼레이션 | 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용 |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US6699899B1 (en) | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
-
1994
- 1994-12-30 US US08/366,679 patent/US6429221B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-20 EP EP95940847A patent/EP0800514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 HU HU9701849A patent/HUT77124A/hu unknown
- 1995-11-20 CA CA002208671A patent/CA2208671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 KR KR10-2003-7016455A patent/KR20040007729A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-20 PT PT95940847T patent/PT800514E/pt unknown
- 1995-11-20 DK DK95940847T patent/DK0800514T3/da active
- 1995-11-20 CZ CZ972036A patent/CZ203697A3/cs unknown
- 1995-11-20 AU AU42463/96A patent/AU709719B2/en not_active Ceased
- 1995-11-20 AT AT95940847T patent/ATE337301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 KR KR1019970704510A patent/KR100466838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 NZ NZ297324A patent/NZ297324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 DE DE69535195T patent/DE69535195T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 PL PL95321065A patent/PL185361B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 JP JP52098696A patent/JP4118329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 ES ES95940847T patent/ES2271948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 RU RU97112858/04A patent/RU2162078C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 SK SK868-97A patent/SK86897A3/sk unknown
- 1995-11-20 WO PCT/US1995/015384 patent/WO1996020926A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-23 FI FI972709A patent/FI972709A/fi unknown
-
1998
- 1998-02-17 HK HK98101231A patent/HK1004674A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 US US10/105,833 patent/US6844359B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-16 US US10/989,945 patent/US7329761B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL185361B1 (pl) | 2003-04-30 |
| HUT77124A (hu) | 1998-03-02 |
| JPH10511946A (ja) | 1998-11-17 |
| KR980700968A (ko) | 1998-04-30 |
| CZ203697A3 (en) | 1997-11-12 |
| KR20040007729A (ko) | 2004-01-24 |
| US7329761B2 (en) | 2008-02-12 |
| DK0800514T3 (da) | 2006-12-27 |
| KR100466838B1 (ko) | 2005-09-02 |
| CA2208671C (en) | 2009-02-10 |
| WO1996020926A1 (en) | 1996-07-11 |
| NZ297324A (en) | 2000-03-27 |
| EP0800514A1 (en) | 1997-10-15 |
| PL321065A1 (en) | 1997-11-24 |
| DE69535195D1 (de) | 2006-10-05 |
| FI972709A (fi) | 1997-08-29 |
| ES2271948T3 (es) | 2007-04-16 |
| PT800514E (pt) | 2006-12-29 |
| FI972709A0 (fi) | 1997-06-23 |
| DE69535195T2 (de) | 2007-07-12 |
| US6429221B1 (en) | 2002-08-06 |
| AU709719B2 (en) | 1999-09-02 |
| US6844359B2 (en) | 2005-01-18 |
| RU2162078C2 (ru) | 2001-01-20 |
| AU4246396A (en) | 1996-07-24 |
| ATE337301T1 (de) | 2006-09-15 |
| JP4118329B2 (ja) | 2008-07-16 |
| HK1004674A1 (en) | 1998-12-04 |
| CA2208671A1 (en) | 1996-07-11 |
| US20020143027A1 (en) | 2002-10-03 |
| EP0800514B1 (en) | 2006-08-23 |
| US20050090516A1 (en) | 2005-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK86897A3 (en) | Substituted imides compounds as tnf-alpha inhibitors, pharmaceutical composition and use such compounds | |
| US5736570A (en) | Immunotherapeutic aryl amides | |
| EP0862552B1 (en) | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors | |
| AU735540B2 (en) | Novel immunotherapeutic imides/amides | |
| WO1996020926A9 (en) | Substituted imides as tnf inhibitors | |
| SK284144B6 (sk) | Nitrilová zlúčenina ako inhibítor tumor necrosis faktora alfa, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a použitie tejto zlúčeniny ako liečiva | |
| CZ2000256A3 (cs) | Deriváty hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| EP0797437B1 (en) | IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNFalpha | |
| CZ192999A3 (cs) | Imunoterapeutické imidy/amidy jako PDE a TNF inhibitory, farmaceutická kompozice obsahující tyto imidy/amidy, způsob redukce hladin TNFalfa a způsob inhibice fosfodiesterázy u savců |