HUT77124A - Ftálimidoszármazékok és ezeket tartalmazó TNF inhibitor hatású gyógyszerkészítmények - Google Patents

Ftálimidoszármazékok és ezeket tartalmazó TNF inhibitor hatású gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77124A
HUT77124A HU9701849A HU9701849A HUT77124A HU T77124 A HUT77124 A HU T77124A HU 9701849 A HU9701849 A HU 9701849A HU 9701849 A HU9701849 A HU 9701849A HU T77124 A HUT77124 A HU T77124A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituents
carbomethoxy
Prior art date
Application number
HU9701849A
Other languages
English (en)
Inventor
George Muller
Mary Shire
David I. Stirling
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of HUT77124A publication Critical patent/HUT77124A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyülerTahol az általános képletben
jelentése (i) egyenes vagy eiágazóAszénláncú vagy ciklusos 4-42-szénatomos alkilcsoport, (ii) fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituonsok egymástól füg^gottenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-psepöít karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoporf/karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10
4-40 szénatomos alkoxiosoport vagy halogén atom, (iii) benzilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó nitrocsoport, cianocsoport, tfifluormetil-esoport, karbctoxi csoport, karba
-2Rz
RJ t, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-1Ű szénatomos alkoxi csoport vagy halogónatom,— vagy (iv) -Y-Ph általános képletű csoport, ahol Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoporttál a szubsztituonsok egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoportr karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsotom;
jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, heterociklusos-csoport, -CH2-aril-csoport vagy -CH2-heterociklusos-csoport;
jelentése i) etiléncsoport, ii) viniléncsoport, iii) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, iv) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alki— léncsoport, iv) 4-9 szénatomos cikloalkilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztilehetnek nitrocsoport,
metil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált-aminocsoport, 1-4 szénatomos , 4-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vi) cikloat-
kilón-esoport, amely 4-0 szénatomot tartalmazhat, és lehet szubsztituál lan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensók egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport; trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport. karb'opropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetpxkűsoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1 -4^szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy ,, vagy v|) orto-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól í
függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbe-foxFosoport, kafbometoxi-csoport, kafbopropoxi^csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; -ésjelentése -CX csoport vagy -CH2- csoport, er i < <5 X í 7 C* készítményt gyógyszerészeiben alkalmazzák.
/jcKecu JŰ Ot ; (i)
64.207/SZE
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Lí (1 Cl »Ηχ' π 0-1 lll G i f A<_* 1- 11 '.(.c +(í.
TNF inhibitor ^zobsztituált imidek- uaJ c í-l C-í e>,
Celgene Corporation, WARREN, NJ, US
Feltalálók: George MULLER, BRIDGEWATER, NJ, US
Mary SHIRE, NORTH PLAINFIELD, NJ, US Dávid I. STIRLING, BRANCHBURG, NJ, US
A bejelentés napja: 1995. 11. 20.
Elsőbbsége: 1994. 12. 30. (08/366,679) US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/15384
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/20926
A találmány tárgyköre
A találmány tárgya eljárás emlősökben a TNFoc koncentrációnak csökkentésére, továbbá erre alkalmazható vegyületek, valamint készítmények.
• · ····.'.*.’·
- 2 A TNFoc vagy tumor necrosis faktor χ cytokin vegyületek, amelyeket elsősorban a mononukleáris fagociták bocsátanak ki különféle immunostimulátorok hatására. Amennyiben ezt állatoknak vagy humán egyedeknek adagolják gyulladást, lázt, szívérrendszeri hatást, vérzést, koagulációt és akut fázisú válaszfüggvényt okoz, amely utóbbi hasonlít az akut fertőzések és sokkok közben létrejövő válaszfüggvényekre.
A túlzott nem szabályozott TNFoc termelés számos betegségben szerepet játszik. Ezek például az endotoxémia és/vagy a toxikus sokk szindróma [Tracey és munkatársai, Natúré 330, 662-664 (1987) és Hinshaw és munkatársai, Circ. Shock 30, 279-292 (1990]; a cachexia [Dezube és munkatársai, Láncét, 335 (8690), 662 (1990)]; és a felnőtt légzés rendszeri distress szindróma, amelyekben a TNFoc koncentráció meghaladja a 12,000 pg/milliliter értéket az ARDS betegekből vett levegő tüdő mintában [Millar és munkatársai, Láncét 2 (8665), 712-714 (1989)]; továbbá a szisztémás rekombináns TNFoc infúzió ugyancsak változást okoz, az ARDS típusú betegséget idézi elő [Ferrai-Baliviera és munkatársai, Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)].
Kimutatták, hogy a TNFoc szerepet játszik a csontreszorpcióval kapcsolatos betegségekben, mint például az izületi gyulladásban és kimutatták, hogy amenynyiben a leukociták aktiválódnak ezek csont reszorpciós aktivitást fejtenek ki, az aktiválást valószínűleg a TNFoc alakítja ki [Bertolini és munkatársai, Natúré 319, 516-518 (1986) és Johnson és munkatársai, Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)]. Kimutatták, hogy a TNFoc stimulálja a csontreszorpciót és inhibiálja in vitro körülmények között a csontképződést, ugyanezt kimutatták in vivő körűimé• ·
- 3 nyék között is. Ezt a csontképződést befolyásoló akciót a TNFoc úgy fejti ki, hogy ez stimulálja az osteoblast képződést illetve aktiválja a reszorpciót, ezen túlmenően inhibiálja az osteoblast funkcióját. A TNFoc több csontreszorpciós betegségben szerepet játszhat, az izületi gyulladást is beleértve, a legsúlyosabb szerepet illetve betegséget, amely a TNFoc képződés által létrejön az a tumor kialakulása vagy a gazda szövetek rosszindulatú daganatainak kialakulása illetve a hiperkalcémia létrejötte [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)]. A beültetett szövetek illetve a gazdaegyed reakciójával kapcsolatban kimutatták, hogy a megnövelt TNFoc koncentráció szerepet játszik az akut allogén csontvelő átültetés után bekövetkező főbb komplikációkban [Holler és munkatársai, Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].
Az agyi malária egy halálos kimenetelű hiper akut neurológiai szindróma és ez magas TNFoc vér koncentrációval jár együtt, ez az a betegség, amely maláriás betegekben előfordulhat. A TNFoc szérum koncentrációja közvetlen kapcsolatban áll a betegség súlyosságával illetve az akut malária fertőzésben szenvedő betegek prognózisával [Grau és munkatársai, N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
A TNFoc továbbá szerepet játszik a krónikus tüdőgyulladásos betegségekben. A szilícium-oxid részecskék lerakódása szilikózishoz vezet, amely betegség egy progresszív légzés rendszeri károsodást okoz, mivel fibrózis alakul ki. A TNFoc antitest teljes mértékben leállítja egerekben a szilicium-oxid indukált tüdő fibrózist [Pignet és munkatársai, Natúré, 344:245-247 (1990)]. Szilícium-oxid és azbeszt által indukált fibrózisban szenvedő állati modelleken kimutatták, hogy • ·· · ·*
- 4 magas koncentrációjú TNFoc képződés is történik (a szérumban illetve az izolált makrofágokban) [Bissonnette és munkatársai, Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)]. A tüdő sarcoidosis betegekből nyert alveolaris makrofágokról is kimutatták, hogy spontán módon nagy mennyiségű TNFoc anyagot bocsátanak ki, amennyiben a normál donorok makrofágjaiból nyert mennyiséggel ezt összehasonlítjuk [Baughman és munkatársai, J. Láb. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)].
A TNFoc ugyancsak szerepet játszik a reperfúziót követő gyulladásos válaszfüggvény kialakulásában, amelyet reperfúziós sérülésnek neveznek. Az egyik elsődleges oka a véráram megszűnéséből eredő szövet sérülésnek [Vedder és munkatársai, PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. A TNFoc továbbá megváltoztatja az endotheliális sejtek jellemzőit és különféle pro-koagulációs aktivitással rendelkezik, például megnöveli a szövet faktor pro-koagulációs aktivitását illetve csökkenti az antikoaguláns protein C utat, valamint alulszabályozza a thrombomodulin expresszálást [Sherry és munkatársai, J. ell Bioi. 107, 1269-1277 (1988)]. A TNFoc pro-gyulladásos aktivitással is rendelkezik, amely korai képződésével együtt (a gyulladásos esemény kezdetekor történő keletkezéssel) valószínűvé teszi, hogy ez a szövetsérülés mediátor vegyülete számos betegség esetében, például a szívizom infarctus, a gutaütés és a keringési sokk. Valószínűleg a TNFoc speciálisan fontos szerepet játszik az adhéziós molekulák expresszálásának indukálásában, amelyek például az intracelluláris adhéziós molekula (ICÁM) vagy az endotheliális leukocita adhéziós molekula (ELAM), amely az endotheliális sejtekben keletkezik [Munro és munkatársai, Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)].
Ezen túlmenően kimutatták, hogy a TNFoc potenciális aktivátor szerepet játszik a retrovírus replikáció során, beleértve a HIV-1 vírus aktiválást [Düh és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto és munkatársai, Blood 79, 2670 (1990); Clouse és munkatársai, J. Immunoi. 142, 431-438 (1989); Poll és munkatársai, AIDS Rés. Hűm. Retrovírus, 191-197 (1992)]. Az AIDS betegség abból alakul ki, hogy a T limfocitákat a humán immunhiány vírus (HÍV) megtámadja. Legalább három típusú HÍV vírus törzset azonosítottak, amelyek a HIV-1, a HIV-2 és a HIV-3 retrovírusok. A HÍV fertőzés következtében a T-sejt által médiáit immunitás sérül és a fertőzött betegek súlyos fertőzéseket szenvedhetnek és/vagy nem szokásos neoplazma, azaz daganat alakulhat ki bennük. A HÍV behatolásához a T limfocitákban szükséges, hogy a T limfocita aktiválása megtörténjen. Az egyéb vírusok, mint például a HIV-1, a HIV-2 azután fertőzik a T limfocitákat, miután a T-sejt aktiválás megtörtént és az ilyen vírus protein expresszálás és/vagy replikáció az ilyen T-sejt aktiválással médiáit vagy fenntartott. Amikor az aktivált T limfocitát a HÍV vírus megfertőzi, a T limfocitának továbbra is aktivált állapotban kell maradnia ahhoz, hogy lehetővé tegye a HÍV gén expresszálást és/vagy HÍV replikációt. A cytokin vegyületek, különösen a TNFoc, szerepet játszanak az aktivált T-sejt által médiáit HÍV protein expresszálásban és/vagy vírus replikációban, mivel fontos szerepük van a T limfocita aktív állapotának fenntartásában. Ebből eredően amennyiben a cytokin aktivitás megszűntetése, mint például a cytokin képződésének megelőzése vagy inhibiálása, azaz a TNFoc képződésének inhibiálása egy HlV-fertőzött betegben segíthet abban, hogy a T limfocita fenntartása korlátozott legyen, amely a HÍV fertőzés miatt jönnek létre.
A monociták, a makrofágok és hasonló sejtek, mint például a kupffer, valamint glia-sejtek, ugyancsak szerepet játszanak a HÍV fertőzés fenntartásában. Ezek a sejtek, mint például T-sejtek, a vírus replikáció célzott sejtjei és a vírus replikáció szintje függ a sejtek aktivált állapotának mértékétől [Rosenberg és munkatársai, The Immunopathogenesis of HÍV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. A cytokinekröl, mint például a TNFoc vegyületről, kimutatták, hogy aktiválják a HÍV replikációt a monocitákban és a makrofágokban [Poli és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)]. Ebből eredően amenynyiben a cytokin képződést inhibiáljuk vagy megelőzzük a fenti T-sejtekben az aktív állapot megszűnik és ebből eredően a HÍV replikáció is visszaszorul. További vizsgálatok kimutatták, hogy a TNFoc közös faktor a HÍV in vitro aktiválásban, és egy egyértelmű mechanizmust bizonyítottak a sejtmag szabályozó protein hatására vonatkozóan a sejtek cytoplazmájában (Osborn és munkatársai, PNAS 86, 2336-2340). Ez a bizonyíték azt eredményezte, hogy amennyiben a TNFoc szintézist csökkentjük akkor a HÍV fertőzések esetében vírusellenes hatást fejthetünk ki, mivel az ilyen vírusképződést illetve transzkripciót csökkentjük.
A TNFoc valószínűleg indukálja a látens HÍV vírus replikációt és az AIDS kialakulását a T-sejtekben illetve a makrofág sejtvonalakban [Folks és munkatársai, PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. A vírus indukált aktivitás molekuláris mechanizmusa szerint a TNFoc képes arra, hogy aktiváljon egy gén szabályozó fehérjét (NFkB), amely a sejtek cytoplazmájában található. Ez a fehérje elősegíti a HÍV replikációt, mivel a vírus szabályozó gén szekvenciához kötődik (LTR) [Osborn és munkatársai, PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. Az AIDS illetve a cachexia betegséggel kapcsolatos rákos megbetegedés esetében a TNFoc szérumban található • · 9
- 7 koncentrációja magas illetve a perifériás vér monocitákban is magas koncentrációjú spontán TNFoc található [Wright és munkatársai, J. Immunoi. 141 (1), 99-104 (1988)]. Eur J. Gastroen Hepat6(9), 821-829, 1994.
A TNFoc esetében kimutatták, hogy különféle szerepet játszik egyéb vírusos fertőzések, mint például cytomegalia (CMV), influenza vírus, adenovírus és herpesz csoportba tartozó vírus fertőzések esetében és ez a fenti módon történik.
Ebből eredően a TNFoc képződésének inhibiálása vagy hatásának inhibiálása vagy ennek megelőzése alkalmas lehet arra, hogy számos gyulladásos fertőző immunológiai vagy rosszindulatú betegség esetében terápiás kezelést végezhessünk. Ezek a betegségek nem limitáltan lehetnek a szeptikus sokk, a szepszis, az endotoxikus sokk, a hemodinamikus sokk és a szepszis szindróma, továbbá az ischemia utáni reperfúziós sérülés, a malária, a micobacteriális fertőzés, a meningitis, a psoriasis, a pangásos szívelégtelenség, a fibrotikus betegség, a cachexia, a beültetett szervkivetés, a rákos megbetegedés, az autoimmun betegség, az AIDS esetében létrejövő fertőzések, a reumás izületi gyulladás, a reumás csigolya gyulladás, az osteoarthritis, egyéb izületi gyulladások, a Crohn betegség, a fekélyes colitis, a multiplex sclerosis, a szisztémás lupus erythrematosis, az ENL a leprás megbetegedésekben, a sugárzási sérülések illetve az alveolaris hiperoxidációs sérülés. Számos kísérletet végeztek a TNFoc hatásainak csökkentésére és ezek során például szteroidokat, mint például dexametazont és prednizolont alkalmaztak poliklón és monoklón antitestek esetében [Beutler és munkatársai, Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383]^ (Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 1_1 (Suppl. 8), 5173-5175). (PNAS 1992, 89, 9784-88). (Annals of the Rheumatic Diseases 1990, 49, 48-486).
• ·
- 8 A sejtmagi kB faktor (NFkB) egy pleiotropiás transzkripciós aktivátor (Lenardo és munkatársai, Cell 1989, 58, 227-29). Az NFkB vegyületről kimutatták, hogy transzkripciós aktivátorként szerepet játszik számos betegségben illetve gyulladásos állapotban. Feltételezik, hogy szabályozza a cytokin koncentrációt például nem limitáltan a TNFoc koncentrációt, továbbá aktivátor szerepet játszik a HÍV transzkripcióban (Dbaibo és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1993, 17762-66; Düh és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie és munkatársai, Natúré 1991, 350, 709-12; Boswas és munkatársai, J. Acquired Immuné Deficiency Snydrome 1993, 6, 778-786; Suzuki és munkatársai, Biochem. And Biophys. Rés. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki és munkatársai, Biochem. And Biophys. Rés. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki és munkatársai, Biochem. Mól. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov és munkatársai, 1990, 171, 35-47; és Staal és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Ebből eredően az NFkB kötésének inhíbiálása valószínűleg szabályozná a cytokin gén vagy gének transzkripcióját és ezzel a módosítással illetve más mechanizmusok révén alkalmas lehet számos betegség inhibiálására. A találmány szerinti vegyületek inhibiálják az NFkB vegyület hatását a sejtmagban és így alkalmasak számos betegség kezelésére, amely lehet nem limitáltan például a reumás izületi gyulladás, a reumás spondylitis, az osteoarthritis, egyéb izületi gyulladásos betegségek, a szeptikus sokk, a szepszis, az endotoxikus sokk, a beültetett szerv kivetési betegség, a sorvadás, a Crohn betegség, a fekélyes colitis, a multiplex sclerosis, a szisztémás lupus erythrematosis, az ENL a leprás megbetegedésben, a HÍV fertőzés, az AIDS betegség, továbbá az AIDS betegségben a fertőzések kialakulása.
···· ····
• *·· • · · • · · · • · · · ·
A TNFoc illetve az NFkB koncentrációját befolyásolhatjuk egy reciprok viszszacsatolás révén. Mint fent leírtuk a találmány szerinti vegyületek befolyásolják a TNFcc és az NFkB koncentrációját. Jelenleg nem ismeretes, hogy a találmány szerinti vegyületek csak a TNFoc vagy az NFkB koncentrációt szabályozzák vagy egyidőben mindkét szabályozást is végzik.
A találmány részletes leírása
A találmány azon alapszik, hogy kimutattunk egy nem polipeptid típusú imid vegyület csoportot, amelyet az alábbiakban ismertetünk, amely valószínűleg inhibiálja a TNFoc hatását.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R1 jelentése (i) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, (ii) fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilesöpört, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, (iii) benzilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó benzilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcso• · · · · ·
- 10 • ·· · ·· • · · • · · · · · port, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy (iv) -Y-Ph általános képletű csoport, ahol Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoporttal a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy halogén atom;
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, heterociklusos-csoport, -CH2-aril-csoport vagy -CH2-heterociklusos-csoport;
R3 jelentése i) etiléncsoport, ii) viniléncsoport, iii) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, iv) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, v) 4-9 szénatomos cikloalkilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vi) cikloalkilén-csoport, amely 4-9 szénatomot tartalmazhat, és lehet szubsztituálat• · · ·
- 11 lan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy vii) orto-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; és
R4 jelentése -CX csoport vagy -CH2- csoport,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom.
Az alkilcsoport elnevezés alatt egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy szénhidrogén csoportokat értünk. Hacsak másképp nem jelezzük az ilyen láncot 1-18 szénatomot tartalmazhatnak. Az ilyen csoportok lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, neopentilcsoport, terc-pentil-csoport, hexilcsoport, izohexilcsoport, heptilcsoport, oktilcsoport, nonilcsoport, decilcsoport, undecilcsoport, dodecilcsoport, tridecilcsoport, tetradecilcsoport, pentadecilcsoport, hexadecilcsoport, heptadecilcsoport, oktadecilcsoport és hasonló csoportok. Amennyiben a csoport kis szénatomos csoport abban az esetben az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz. Ugyanez a leírás • · · alkalmazható az alkáncsoport elnevezésre vagy a származékok, mint például az alkoxi-csoport elnevezésre.
A találmány szerinti vegyületek az imidek előállítására általánosan ismert eljárással állíthatók elő. Az általános előállítási eljárás során szubsztituált amint reagáltatunk vagy ftálsav-anhidriddel, N-karbetoxi-ftálimiddel, 1,2-benzol-dikarbaldehiddel vagy különféle szubsztituált fenti anhidridekkel, az előállítási eljárást az
1. reakcióvázlat szerint végezzük.
1, reakcióvázlat.
ahol az általános képletben R6 és R7 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom vagy R6 és R7 jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen 4-9 szénatomos cikloalkilén-csoport, amely lehet szusztituálatlan vagy szubsztituált, ahol a szubsztituensek (egy vagy több) egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben • · · ·
- 13 R1 jelentése 3,4-dietoxi-fenil-csoport vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport,
R3 jelentése o-fenilén-csoport, amely aminocsoporttal szubsztituált, és R4 jelentése -CO- csoport vagy -CH2- csoport.
A találmány szerinti vegyületek megfelelő szakember ellenőrzése mellett alkalmazhatók a TNF« nem kívánt hatásainak inhibiálására. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális, rektális vagy parenterális úton, önmagukban vagy egyéb terápiás szerekkel kombinációban, amely terápiás szerek lehetnek antibiotikumok, szteroidok, stb. Az adagolást az ilyen kezelést igénylő emlősöknél végezzük. Az orális adagolású dózis formák lehetnek tabletta, kapszula, drazsé vagy hasonló alakra formált kompiimáit gyógyszerészeti formák. A parenterális adagolás esetében izotóniás sóoldatot, amely 20-100 mg/ml sótartalmú, alkalmazhatunk, és ez az adagolás lehet intramuszkuláris, lépcsőbe történő adagolás, intravénás és intraartériális adagolás. A rektális típusú adagolást kúp alkalmazásával végezhetjük el, amely formát szokásos hordozóanyagokkal, mint például kakaóvajjal állítunk elő.
Az alkalmazott dózis értéket az egyes esetekben kell meghatározni különböző tényezők függvényében, amelyek például a kezelt beteg kora, testtömege és általános fizikai állapota, valamint a válaszfüggvény mértéke, az általános dózis általában körülbelül 1 - körülbelül 500 mg/g, amelyet egyetlen vagy többszörös napi dózisban adagolhatunk. Általában a kezdeti alkalmazott dózist úgy határozhatjuk meg, hogy figyelembe vesszük a TNFoc aktivitással kapcsolatos hatást az egyes TNFoc médiáit más betegség állapotok esetében használt dózissal. A kezelt betegeket általában T-sejtszám illetve T4/T8 arány és/vagy viremia méréssel mérjük és így igazoljuk a hatásos kezelést, amely utóbbi a transzkriptáz vagy ví- 14 rusos proteinek koncentráció mérése. A betegeket ezen túlmenően ellenőrizhetjük a cytokin-mediált betegség előrehaladásának mérésével, mint például a cachexia vagy izomdegeneráció előhaladásának mérésével. Amennyiben a szokásos dózis alkalmazása esetén nem tapasztalunk hatást a cytokin aktivitással kölcsönhatásba lépő hatásos vegyület mennyiségét meg lehet növelni például hetente 50%-kal.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően adagolhatok helyi úton abban az esetben amennyiben helyi betegségek megelőzése vagy kezelése szükséges, amely betegségeket a túlzott TNFoc képződés médiái vagy gyorsít, vagy alakít ki, amelyek lehetnek például vírusos fertőzések, mint például a herpes vírusok által okozott betegségek vagy a vírusos kötőhártyagyulladás, stb.
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók nem humán, hanem egyéb állatgyógyászati emlős kezelésben a TNFoc képződés inhibiálására vagy megelőzésére. Az állatokban alkalmazott TNFoc médiáit betegségek kezelésére használt terápiás vagy megelőző dózis az alábbi betegségek kezelésére alkalmas: vírusos fertőzések illetve a fent leírt betegségek. Az ilyen betegségek lehetnek macskafélék immunohiány vírusa, ló fertőző anaemia vírus, kecske izületi gyulladás vírus, visna vírus és maedi vírus, továbbá egyéb lencse vírusok.
A találmány szerinti vegyületek közül néhány királis centrumot tartalmaz és így optikai izomer formákban létezik. A találmány szerinti vegyületek egyes optikai izomerjeit illetve racemát keverékeit, továbbá diasztereomer keverékeit és diasztereomerjeit, amennyiben két királis centrum található a molekulában, beleértjük a találmány tárgykörébe. A racetám keverékeket önmagukban alkalmazhatjuk vagy szétválaszthatjuk az egyes optikai izomerekre, amely elválasztást kro- 15 matográfia segítségével végezhetjük királis abszorbens alkalmazásával. Más eljárás szerint az egyes izomereket királis formában állíthatjuk elő vagy kémiai úton keverékből elválaszthatjuk úgy, hogy királis savval sót képzünk és így például alkalmazhatjuk erre a célra a 10-kámforszulfonsavat, a kámforsavat, az alfa-bróm-kámforsavat, a metoxi-ecetsavat, a borkősavát, a diacetil-borkősavat, az almasavat, a pirrolidon-5-karbonsavat és hasonló savakat. A sóképzés után a reszolvált bázisokat a sóból felszabadíthatjuk. Más eljárás esetében kívánt esetben az eljárást megismételjük és így lényegében tiszta, egymástól mentes izomereket nyerhetünk, azaz olyan formát, amelynek optikai tisztasága nagyobb mint 95%.
A találmány szerinti vegyületek TNFoc képződésének inhibiálásában vagy megelőzésében kifejtett hatását általában úgy vizsgálhatjuk, hogy anti-TNFoc antitest tesztvizsgálatot végzünk. Például tenyésztő lemezeket (Nunc Immunoplates. Roskilde, DK) alkalmazunk és 5 pg/ml tisztított nyúl anti-TNFoc antitestekkel oltunk be, majd 4 °C hőmérsékleten 12-14 órán át inkubálunk. Ezután a lemezeket 2 órán át 25 °C hőmérsékleten PBS/0,05% Tween oldattal kezeljük, amely 5 mg/ /ml BSA tartalmú. A lemezeket ezután mossuk, majd 100 μΙ ismeretlen anyagot, továbbá kontrollt alkalmazunk a lemezeken és 4 °C hőmérsékleten 12-14 órán át inkubáljuk. Ezt követően a lemezeket mossuk, majd konjugált peroxidáz segítségével (torma), valamint egér anti-TNFoc monoklón antitestekkel kezeljük illetve tesztvizsgálatnak vetjük alá és o-fenilén-diamin foszfát-citrát bufferben készített oldatával színezést végzünk, amely oldat 0,012% hidrogén-peroxid tartalmú, a leolvasást 492 nm hullámhosszon végezzük.
- 16 A találmány szerinti vegyületek például az alábbiak:
-ftálimido-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-etán,
-(1 '-oxo-izoindolinil)-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-etán,
1-ftálimido-1-(3',4'-dietoxi-fenil)-propán,
-(1 '-oxo-izoindolinil)-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-propán,
-ftálimido-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-bután,
-(1 '-oxo-izoindolinil)-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-bután,
1-ftálimido-1-(3',4'-dietoxi-fenil)-2-fenil-etán,
-(r-oxo-izoindolinil)-l -(3' ,4'-d ietoxi-fen i l)-2-feni l-etán,
1-ftálimido-1-(3’,4'-dietoxi-fenil)-3-piridil-propán, l-O'-oxo-izoindoliniQ-l-ÍS'^'-dietoxi-feniO-S-piridil-propán,
-ftálimido-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-3-fenil-propán,
1-(1’-oxo-izoindoliníl)-1-(3',4'-dietoxi-fenil)-3-fenil-propán,
-ftálimido-1 -(3' ,4'-dietoxi-feni l)-2-pi ridi l-etán,
-(1 '-oxo-izoindolinil)-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-2-piridil-etán,
-ftálimido-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-bután,
1-(1'-oxo-izoindolinil)-1-(3',4'-dietoxi-fenil)-bután,
-ftálimido-1 -(3' ,4'-dietoxi-fen i l)-2-i midazol il-etá η,
1-(1'-oxo-izoindolinil)-1-(3',4'-dietoxi-fenil)-2-imidazolil-etán,
-ftálimido-1 -(3',4'-dietoxi-fenil)-3-metil-bután,
1-(r-oxo-izoindolinil)-1-(3',4'-dietoxi-fenil)-3-metil-bután.
Az alábbi példákon bemutatjuk a találmány szerinti vegyületeket és eljárásokat, a példák nem jelentik a találmány tárgykörének a korlátozását.
- 17 1. példa
2-ftálimido-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propán
1,95 g (10,0 mmol) 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-amino-propán és 1,06 g (10,0 mmol) nátrium-karbonát 50 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 2,19 g (10,0 mmol) N-karbetoxi-ftálimidet. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 40 ml acetonitrillel hígítjuk és ezután a keveréket 40 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban részben bepároljuk és az acetonitrilt elpárologtatjuk. A kapott vizes-olajos elegyet 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így nyersterméket nyerünk, amelyet gyors kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,73 g (53% termelés) sűrű olajos terméket nyerünk, amely fehér viasszá szilárdul.
1H NMR spektrum (dmso-d6, 250 MHz) δ: 7,7 (m, 4H, Ar), 6,7 (m, 3H, Ar), 4,63 (m, 1H, CH), 3,79 (s, 3H, Ome), 3,73 (s, 3H, Ome), 3,28 (dd, 1H, J=13,8, 9,8 Hz), 3,03 (dd, J=13,8, 6,5 Hz, 1H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 3H);
13C NMR spektrum (dmso-d6) δ: 168,4, 148,6, 147,4, 133,7, 131,8, 130,9, 122,9,
120,9, 111,1, 55,7, 55,6, 48,6, 39,3, 18,3.
Elemanalízis a Ci9H19NO2 képlet alapján: számított: C: 70,14; H:5,89; N:4,30;
mért: C: 70,08; H: 5,83; N:4,30.
- 18 2. példa
-ftálimido-1 -(31.4'-dimetoxi-fenil)-etán
a) S'^'-dimetoxi-acetofenon-oxim
3,33 g (48 mmol) hidroxilamin-hidroklorid és 4,92 g (60 mmol) nátrium-acetát 20 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadagoljuk 5,41 g (30,0 mmol) 3',4'-dimetoxi-acetofenon, 30 ml víz és 30 ml etanol elegyében készült oldatát. A kapott reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, 4,68 g (80% termelés) sárga, szilárd terméket nyerünk.
O.p.; 137-138 °C;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ; 7,34-7,08 (m, 2H), 6,94-6,80 (m, 1H), 3,92 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 155,6, 150,1, 148,8, 129,2, 119,2, 110,6, 108,6,
55,8.
b) 1 -(3'.4'-dimetoxi-fenil)-etil-amin g (5,1 mmol) 3',4'-dimetoxi-acetofenon-oximot 10 ml jégecetben oldunk, majd az oldatot nitrogénárammal átmossuk. Ezt követően az elegyhez 0,2 g (5%-os aktív szénre felvitt) palládium katalizátort adagolunk. Az elegyet ezután 60 psi hidrogén nyomás mellett Parr berendezésben 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, sárga, olajos anyagot nyerünk, amelyet vízzel elegyítünk, majd telített nátrium-karbonát oldattal pH 12 értékre állítunk be. Ezután az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, 1,97 g (82% termelés) sárga, olajos terméket nyerünk.
·*♦· »»
- 19 1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,02-6,75 (m, 3H), 4,08 (q, ^=6,6 Hz, J2= 13,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,6 Hz, 3H).
c) 1 -ftálimido-1 -Q'^'-dimetoxi-feniD-etán 1,81 g (10,0 mmol) 1-(3',4'-dimetoxi-fenil)-etil-amin és 1,14 g (10,8 mmol) nátriumkarbonát 80 ml víz és 50 ml acetonitril elegyében készült oldatához 2,19 g (10 mmol) N-karbetoxi-ftálimidet adagolunk. A kapott szuszpenziót 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és így 1,24 g (40% termelés) fehér, porszerű nyersterméket nyerünk. A kapott terméket hexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson szárítjuk, így 0,85 g (27% termelés) fehér kristályos terméket nyerünk.
O.p.: 124-125 °C;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ; 7,96-7,78 (m, 4H), 7,09-6,81 (m, 3H), 5,40 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,81 (d, J=7,2 Hz, 3H);
13C NMR spektrum (DMSO-d6)ő: 167,6, 148,4, 148,0, 134,4, 132,9, 131,3, 122,9,
118,8, 111,5, 110,8, 55,4, 48,6, 17,7.
Elemanalízis a Ci8H17NO4 képlet alapján;
számított: C: 69,44; H: 5,50; N: 4,50;
mért: C: 69,63; H: 5,45; N: 4,42.
HPLC spektrum 100%.
- 20 3. példa
-ftálimido-1 -H'-metoxi-feniD-propán
a) 4'-metoxi-propiofenon-oxim
3,33 g (48 mmol) hidroxilamin-hidroklorid és 4,92 g (60 mmol) nátrium-acetát 20 ml vízben készült oldatát hozzáadagoljuk 5,26 g (30,0 mmol) 4-metoxi-propiofenon 30 ml víz és 30 ml etanol elegyében készült oldatához. Az adagolást keverés közben végezzük, majd ezután az elegyhez 20 ml etanolt adunk. Homogén oldatot nyerünk, amelyet éjszakán át keverünk. A kapott elegyet leszűrjük, majd a szűrletet részben bepároljuk és így az etanolt eltávolítjuk, fehér, szilárd csapadék válik ki és a szuszpenziót leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, majd vákuumban 25 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson szárítjuk, 5,26 g (98% termelés) fehér, szilárd terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,64-7,42 (m, 2H), 7,04-6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).
b) 1 -(4'-metoxi-fenil)-propil-amin g (22,3 mmol) 4'-metoxi-propiofenon-oxim 40 ml jégecetben készült nitrogénnel átöblített oldatához 0,8 g, 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk. Ezután az elegyet 60 psi hidrogénnyomás alkalmazásával Parr berendezésben 23 órán át rázás közben hidrogénezzük. A katalizátort ezután celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos maradékot vízben oldjuk, majd az elegy pH értékét nátrium-karbonát telített oldat segítségével 12 értékre állítjuk be. Az elegyet ezután diklórmetánnal extraháljuk. A kapott szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, 3,04 g (83% termelés) sárga, olajos terméket nyerünk.
*··· ·· • · 1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,32-7,20 (m, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,88-1,54 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H).
c) 1 -ftálimido-1 -(4'-metoxi-fenil)-propán
2,5 g (15,2 mmol) 1-(4'-metoxi-fenil)-propil-amin és 1,74 g (16,4 mmol) nátrium-karbonát 50 ml víz és 50 ml acetonitril elegyében készült keverékéhez 3,34 g (15,2 mmol) N-karbetoxi-ftálimidet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd a szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, 1,73 g (39% termelés) nyerstermék fehér porszerü anyagot nyerünk. A nyersterméket hexán/etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, majd 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk. 1,71 g (38% termelés) fehér, kristályos terméket nyerünk.
O.p.: 85-86 °C;
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 7,92-7,79 (m, 4H), 7,46-7,28 (m, 2H), 6,97-6,83 (m, 2H), 5,19-5,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,56-2,13 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H); 13C NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 167,8, 147,5, 134,6, 131,7, 131,0, 128,6, 123,1,
113,7, 55,2, 54,9, 23,8, 11,3. Elemanalízis a 0ι8Ηι7ΝΟ3 képlet alapján: számított: C: 73,20; H: 5,80; N: 4,74;
mért: C: 73,24; H: 5,74; N: 4,86.
HPLC spektrum 100%.
- 22 ··· ·
4. példa
1-ftálimido-1-(3',4'-dimetoxi-fenil)-metán
0,836 g (5,00 mmol) 3,4-dimetoxi-benzil-amin és 1,10 g (5,00 mmol) N-karbetoxi-ftálimid 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 1 csepp trietilamint adagolunk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük keverés nélkül. A keletkezett kristályos anyagot leszűrjük, majd a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk és így 0,89 g (60% termelés) l-ftálimido-l-ÍS'^'-dimetoxi-fenil)-metánt nyerünk, amely fehér, kristályos anyag.
O.p.: 160-161 °C;
1H NMR spektrum (CDCI3/TMS) δ: 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3);
13C NMR spektrum (CDCI3/TMS) δ: 168,0, 148,9, 148,7, 133,9, 132,1, 129,0, 123,3, 121,3, 112,1, 111,1, 55,9,41,4.
Elemanalízis a 0ι7Η15ΝΟ4 képlet alapján;
számított: C: 68,68; H: 5,09; N: 4,71;
mért: C: 68,49; H: 4,99; N: 4,67.
5. példa
1-ftálimido-(3,4-dimetoxi-fenil)-toluol
a) 1-fenil-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amin
1,63 g (10,0 mmol) 3,4-dimetoxi-benzonitril 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 3,7 ml (3m, 11,0 mmol) fenil- 23 ···· ···· ··
-magnézium-bromidot. A kapott oldatot 40 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakció előrehaladását VRK analízis segítségével követjük (30% etilacetát/diklórmetán eluens, UV). 40 perc elteltével a reakció befejeződik és ekkor a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, valamint lassan 25 ml metanolt adagolunk hozzá. Amikor a buborékképződés befejeződik az elegyhez 0,40 g (10,5 mmol) nátrium-bórhidridet adagolunk lassú ütemben. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sötét bíbor színű elegyet 3x50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat extraháljuk 150 ml 3n vizes sósavval. A vizes fázis pH értékét nátrium-hidroxid (5 mól) alkalmazásával 14 pH értékre állítjuk be. Az elegyet ezután 2x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, 1,76 g (72% termelés) narancssárga, olajos terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,43-7,16 (m, 5H), 6,96-6,74 (m, 3H), 5,17 (s, 1H),
3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,78 (s, 2H).
b) 0,73 g (3 mmol) 1-fenil-1-(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-amin, továbbá 0,44 g (3 mmol) ftálsav-anhidrid elegyét olvasztjuk, majd a kapott keveréket 5 percen át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 1 g fenti nyersterméket adagolunk hozzá, amely sárga/narancssárga üvegszerű termék. A kapott nyersterméket átkristályosítjuk toluol oldószerből, majd 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, így 0,36 g (33% termelés) fehér, szilárd terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 12,96 (s, 1H), 9,31-9,17 (m, 1H), 7,85-6,73 (m, 12H), 6,42-6,22 (m, 1H), 3,72 (s, 6H);
- 24 •··· ···· • · · · · · · • ··· · ··· · · · » · · · · • ··· ·>··· «·
C NMR spektrum (DMSO-d6) 0:167,7, 167,6, 148,5, 147,6, 142,7, 138,5, 134,8,
131,2, 130,5, 129,1, 128,9, 128,1, 127,8, 127,3, 126,6, 119,6, 111,5, 111,4, 55,7,
55,4, 55,4.
c) 1 -ftálimido-(3,4-dimetoxi-fenil)-toluol
0,25 g (0,68 mmol) fenti b) lépésben előállított termék, valamint 0,03 g (0,34 mmol) nátrium-acetát 6 ml ecetsav-anhidridben készült oldatát 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakció előrehaladását VRK analízissel (2% etil-acetát/diklórmetán eluens, UV) követjük. A reakció 30 perc után befejeződik, amikor az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet 15 percen át keverjük, majd ezután 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A kapott szerves oldatot 15 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 10 ml telített sóoldattal és végül 15 ml nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, ezután 10 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, 0,19 g narancssárga, olajos nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyors kromatográfia segítségével szilikagélen 10% etilacetát/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk, majd 25 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomáson vákuumban szárítjuk, 0,15 g (63% termelés) enyhén zöld színű, szilárd terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,90-7,64 (m, 4H), 7,39-7,22 (m, 5H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 167,9, 148,6, 138,3, 134,1, 131,9, 130,8, 128,3,
128,1, 127,5, 123,4, 121,6, 112,5, 110,7, 57,6, 55,9, 55,8.
6. példa
-ftálimido-1 -O'^'-dimetoxi-feniD-pentán
a) S'^'-dimetoxi-valero-fenon
9,91 g (55 mmol) 3',4'-dimetoxi-acetofenont 20 perc időtartam alatt hozzáadagolunk 28,9 ml (2m, 57,8 mmol) lítium-diizopropil-amid oldathoz. Az adagolást keverés közben végezzük, majd az elegyet 5 percen át keverjük. Ezután az elegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük és gyors ütemben 10,73 ml (110 mmol) 1-jód-propánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 3 napon át keverjük. A reakció előrehaladását VRK segítségével követjük (30% etilacetát/hexán, UV). 3 napon belül a kiindulási anyag (Rf=0,15) a monoalkilezett termék (Rf=0,32) és a dialkilezett termék (Rf=0,42) között egyensúlyt érünk el. Ezután a reakcióelegyet 60 ml víz és 100 ml etilacetát elegyével, valamint 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 100 ml, 5%-os sósavval és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, 15,17 g narancssárga, olajos folyadék nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, 3,68 g (25% termelés) dialkilezett terméket nyerünk (3',4'-dimetoxi-2-propil-velerofenon), valamint 1,0,1 g (8% termelés) sárga, szilárd anyagot kapunk, amely a monoalkilezett termék (3',4'-dimetoxi-valero-fenon). Az utóbbi termék sárga olajos folyadék.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,65-7,50 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 2H), 1,52-1,34 (m, 2H), 1,04-0,91 (m, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 199,1, 152,9, 148,8, 130,2, 122,5, 110,0, 109,8,
55,9, 55,8, 37,7, 26,7, 22,4,13,8.
b) S'/'-dimetoxi-valero-fenon-oxim
0,08 g (3,60 mmol) 3',4'-climetoxi-valero-fenon, 25 ml etanol és 5 ml víz elegyében készült kevert oldatához 0,40 g (5,76 mmol) hidroxilamin-hidrokloridot és 0,59 g (7,20 mmol) nátrium-acetátot adagolunk, amelyeket előzetesen 5 ml vízben oldunk. Az elegyet 2 napon át visszafolyatás melletti forráshömérsékletre melegítjük. A reakció előrehaladását VRK segítségével követjük (20% etilacetát/hexán eluens, UV), a reakció 2 napon belül befejeződik és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután az elegyből az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és így olaj/víz keveréket nyerünk. A keveréket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk és így 0,93 g nyerstermék sárga olajos anyagot nyerünk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 0,56 g sárga, olajos kívánt terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 8,23-8,01 (sz s, 1H), 7,30-7,05 (m, 2H), 6,93-6,81 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,84-2,70 (m, 2H), 1,74-1,31 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 159,6, 150,1, 148,9, 128,5, 119,3, 110,6, 108,9,
55,9, 28,7, 25,6, 22,9, 13,8.
c) 1 -(S'^’-dimetoxi-feniQ-pentil-amin
0,5 g (2,1 mmol) 3',4'-dimetoxi-valero-fenon-oxim 10 ml jégecetben készült oldatához, amelyet nitrogénárammal átöblítünk 0,1 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk. Ezt követően az elegyet 60 psi nyomáson hid- 27 rogén alkalmazásával Parr berendezésben 24 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárga, olajos anyagot kapunk, amelyet vízzel elegyítünk és pH értékét telített nátrium-karbonát oldat segítségével 12 értékre állítjuk be. A kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, 0,41 g (87% termelés) sárga, olajos terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 6,91-6,76 (m, 3H), 3,98-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,94-0,78 (m, 11H).
d) l-ftálimido-l-O'^'-dimetoxi-feniQ-pentán
0,3 g (1,34 mmol) 1-(3',4'-dimetoxi-fenil)-pentil-amin és 0,15 g (1,45 mmol) nátrium-karbonát 10 ml víz és 10 ml acetonitril elegyében készült kevert oldatához 0,29 g (1,34 mmol) N-karbetoxi-ftálimidet adagolunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt elpárologtatjuk és a kapott két fázist elválasztjuk. A szerves fázist diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumot és a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldatot bepároljuk és így 0,41 g olajos nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével, szilikagélen 30% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 0,18 g (38% termelés) olajos terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,88-7,63 (m, 4H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 1H), 5,34-5,18 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,66-2,43 (m, 1H), 2,40-2,17 (m, 1H), 1,50-1,20 (m, 2H), 0,96-0,81 (m, 3H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 168,5, 148,8, 148,5, 133,8, 132,5, 131,9, 123,1, 120,6, 111,6, 110,8, 55,9, 55,8, 55,0, 30,9, 29,2, 22,3, 13,9.
- 28 7. példa
-ftálimido-1 -(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-propil-pentán
a) 3',4'-dimetoxi-2-propil-valero-fenon
9,91 g (55 mmol) S'^'-dimetoxi-acetofenont 20 percen át hozzáadagolunk 0 °C hőmérsékletre hütött, kevert 28,9 ml (2m, 57,8 mmol) lítium-diizopropil-amid oldathoz. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hütjük és ezután 10,73 ml (110 mmol) 1-jód-propánt adagolunk hozzá gyors ütemben. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 napon át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció előrehaladását VRK analízis segítségével (30% etilacetát/hexán eluens, UV) segítségével követjük. Az egyensúlyi állapotot keverés közben körülbelül 3 napon belül érjük el. Ebben az esetben a kiindulási anyag Rf értéke 0,15, a monoalkilezett termék Rf értéke 0,32 és a dialkilezett termék Rf értéke 0,42. Ezt követően a reakcióelegyet 60 ml vízzel, 100 ml etilacetáttal és 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 100 ml, 5%-os sósav oldattal és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk és így 15,17 g narancssárga, olajos nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyors kromatográfia segítségével szilikagélen 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 3,68 g (25% termelés) dialkilezett terméket nyerünk (3',4'-dimetoxi-2-propil-valero-fenon), a termék sárga, szilárd anyag és továbbá 1,01 g (8% termelés) monoalkilezett terméket is nyerünk (3',4'-dimetoxi-valero-fenon) ismerünk, amely sárga olajos folyadék.
O.p.: 55,5-56,5 °C.
- 29 1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,67-7,54 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,52-3,36 (m, 1H), 1,86-1,17 (m, 8H), 0,96-0,80 (m, 6H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 203,4, 143,1, 149,1, 131,0, 122,6, 110,3, 109,9, 56,0, 55,9, 45,1,35,1,20,9,14,3.
b) S'/'-dimetoxi^-propil-valero-fenon-oxim
2,62 g (10 mmol) 3',4'-dimetoxi-2-propil-valero-fenon 45 ml etanol és 10 ml víz elegyében készült kevert oldatához 1,11 g (16 mmol) hidroxilamin-hidroklorid és 1,64 g (20 mmol) nátrium-acetát 10 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Ezt követően az elegyet 1 héten át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakció előrehaladását VRK analízis segítségével (30% etilacetát/hexán eluens, UV) követjük. A reakció körülbelül 1 héten belül egyensúlyi állapotba kerül. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és így egy olajos/vizes elegyet nyerünk. A kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, 2,93 g sárga, olajos nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyors kromatográfia segítségével szilikagélen 30% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 1,28 g sárga olajos (46% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,10-6,75 (m, 3H), 3,78-3,96 (m, 6H), 3,49-3,31 (m, 0,5H), 2,65-2,50 (m, 0,5H), 1,91-1,19 (m, 8H), 1,01-0,81 (m, 6H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 162,5, 161,5, 149,5, 149,0, 148,6, 129,4, 125,9, 120,2, 111,2, 110,6, 110,5, 55,9, 55,8, 45,1, 38,9, 34,8, 21,3, 20,5, 14,2.
- 30 c) 1 -)3',4'-dimetoxi-fenil)-2-propil-pentil-amin
Nitrogénnel átöblített 1,0 g (3,6 mmol) 3',4'-dimetoxi-2-propil-valero-fenon 20 ml jégecetben készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 0,2 g, 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort. Az elegyet ezután 60 psi hidrogén nyomás alkalmazásával Parr berendezésben 24 órán át hidrogénezzük. A reakció előrehaladását VRK analízis (30% etilacetát/hexán, UV) segítségével követjük. A kiindulási anyag 24 órán belül reagál. Ezt követően 0,4 g, 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk az elegyhez, majd az elegyet 60 psi hidrogénnyomás mellett Parr berendezésben 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután celite szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szürletet bepároljuk, sárga, olajos anyagot kapunk, amelyet vízzel elegyítünk, majd pH értékét telített nátrium-karbonát oldat segítségével 12 értékre állítjuk be. Ezután az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, 0,51 g (57% termelés) sárga, olajos terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 6,91-6,74 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
3,87 (s,3H), 1,67-0,75 (m, 17H).
d) 1-ftálimido-1-(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-propil-pentán
0,40 g (1,60 mmol) 1-(3',4'-dimetoxi-fenil)-2-propil-pentil-amin és 0,18 g (1,72 mmol) nátrium-karbonát 5 ml víz és 10 ml acetonitril elegyében készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 0,35 g (1,60 mmol) N-karbetoxi-ftálimidet. A kapott elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitril oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kétfázisú elegyet kapunk, amelyből a szerves fázist elválasztjuk, majd diklórmetánnal a vizes fázist extraháljuk. Ezután a szerves oldatokat egyesítjük, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vá- 31 kuumban bepároljuk, 0,6 g olajos nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 25% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 0,25 g olajos terméket nyerünk, amely néhány napon belül megszilárdul. A fehér, szilárd anyagot vákuumban 60 °C hőmérsékleten, < 1 mm nyomás alkalmazásával, vákuumban szárítjuk. Végül 0,24 g fehér, szilárd terméket nyerünk.
O.p.: 100-101 °C;
1H NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,84-7,59 (m, 4H), 7,27-7,02 (m, 2H), 6,81-6,68 (m, 1H), 5,01 (d, J=12 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,17-2,98 (m, 1H),
1,49-0,66 (m, 14H);
13C NMR spektrum (CDCI3) δ: 168,5, 148,7, 148,4, 133,8, 131,9, 131,8, 123,1,
121,6, 112,0, 110,7, 58,9, 55,9, 55,7, 36,2, 31,9, 31,8, 18.7, 18,1, 14,6, 14,3.
Elemanalízis a C24H29NO4 képlet alapján: számított: C: 72,87; H: 7,40; N: 3,54;
mért: C: 72,70; H: 7,40; N: 3,51.
8. példa
Egyenként 50 ml aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
- 32 Alkotóelemek (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag Laktóz
Búzakeményítő Polietilén-glikol 6000 Talkum
Magnézium-sztearát Ionmentes víz
50,0 g 50,7 g 7,5 g 5,0 g 5,0 g 1.8 g q.s.
A szilárd hatóanyagokat 0,6 mm mesh szitán szitáljuk. Ezt követően az aktív hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő fél mennyiségét elegyítjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilén-glikol 100 ml vízben készült forrásban levő oldatához adagoljuk. A kapott pasztaszerű anyagot ezután a porszerü anyagokhoz adagoljuk, majd az elegyet granuláljuk. Amennyiben szükséges vizet adagolunk. A granulátumot 35 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, majd 1,2 mm mesh szitán szitáljuk és körülbelül 6 mm átmérőjű tablettává préseljük, amely konkáv alakú mindkét oldalon.
9. példa
100 ml aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag Laktóz
Búzakeményítő
Magnézium-sztearát
100,0 g 100,0 g 47,0 g 3,0 g
- 33 A szilárd komponenseket először 0,6 mesh szitán szitáljuk. Az aktív hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és keményítő fél mennyiségét elegyítjük. A keményítő másik fél mennyiségét 40 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 100 ml forrásban levő vízhez adagoljuk. A kapott pasztaszerű anyagot ezután a porszerü alkotóelemekhez adjuk, majd az elegyet granuláljuk. Amennyiben szükséges víz adagolást végzünk. A granulátumot 35 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, majd 1,2 ml mesh szitán szitáljuk és ezután körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv alakú tablettává préseljük.
10. példa
Egyenként 75 mg aktív hatóanyagot tartalmazó rágó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Készítmények (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 75,0 g
Mannitol 230,0 g
Laktóz 150,0 g
Talkum 21,0 g
Glicin 12,5 g
Sztearinsav 10,0 g
Szaccharin 1,5 g
5% zselatin oldat q.s.
A szilárd alkotóelemeket 0,25 mm mesh szitán szitáljuk. Ezt követően a mannitolt és a laktózt elegyítjük, majd a zselatin oldat adagolásával granuláljuk, ezután a granulátumot 2 mm mesh szitán szitáljuk és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ezután a granulátumot 1,7 mm mesh szitán szitáljuk. Az aktív hatóanyagot, a
- 34 glicerint és a szaccharin anyagot elkeverjük a mannitol és laktóz granulátummal, valamint a sztearinsavval és a talkummal, amelyet utóbb adagolunk. A keveréket ezután 10 mm átmérőjű mindkét oldalon konkáv alakú tablettává préseljük és a tablettába egy közép helyzetű rovátkát is préselünk a felső oldalon.
11. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Készítmények (1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 100,0 g
Laktóz 328,5 g
Kukorica keményítő 17,5 g
Polietilén-glikol 6000 5,0 g
Talkum 25,0 g
Magnézium-sztearát 4,0 g
Ionmentes víz q.s.
A szilárd alkotóelemeket 0,6 mm mesh szitán szitáljuk. Ezt követően az aktív hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő fél mennyiségét elegyítjük. A keményítő másik fél mennyiségét 65 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót a polietilén-glikol 260 ml vízben készült forró oldatához adagoljuk. A kapott pasztaszerű anyagot ezután a porszerü alkotóelemekhez adjuk, majd az egész keveréket elkeverjük és granuláljuk, amennyiben szükséges vizet adagolunk. A granulátumot 35 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk, majd 1,2 mm mesh szitán szitáljuk és 10 mm átmérőjű tablettává présel*·♦· «·«« « «··· «« • · · · « « ·· · · · ····< ··
- 35 jük, amelyek mindkét oldalon konkáv alakúak és az egyik felületen egy rovátka benyomatot tartalmaznak.
12. példa
Zselatin szárazon töltött kapszula formát állítunk elő, amely egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaz az alábbiak szerint;
Készítmények f1000 tablettára vonatkoztatva)
Aktív hatóanyag 100,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátrium-lauril-szulfát 2,0 g
Magnézium-sztearát 8,0 g
A nátrium-lauril-szulfátot az aktív hatóanyaggal együtt egy 0,2 mm mesh szitán szitáljuk. A két komponenst 10 percen át elkeverjük. Ezt követően a mikrokristályos cellulózt adagoljuk egy 0,9 mm mesh szitán át és ezután a kapott elegyet ismét 10 percen át elkeverjük. Végül az elegyhez hozzáadagoljuk a magnézi um-sztearátot 0,8 mm szélességű szitán és a keveréket 3 percen át elegyítjük. Ezután az elegyet 140 mg adagokban 0 (hosszított) zselatin száraz-töltő kapszulákba töltjük.
13, példa
0,2%-os injekció vagy infúziós oldatot állítunk elő az alábbi alkotóelemekbői:
* - 36 - ·*»« ···« · «t' • · · · · 0 ·«· · · · ·* ··· · · · « i
Aktív hatóanyag 5,0 g
Nátrium-klorid 22,5 g
Foszfát puffer pH 7,4 300,0 g
Ionmentes víz 2500,0 ml-re kiegészítő mennyiség
Az aktív hatóanyagot 1000 ml vízben oldjuk, majd mikroszűrőn leszűrjük. A puffer oldatot ezután az elegyhez adagoljuk, majd az egész elegyet 2500 ml térfogatra vízzel kiegészítjük. Az egységdózis formák előállítása céljából 1,0 vagy
2,5 ml anyagokat mérünk üveg ampullákba (amelyek 2,0 vagy sorrendben 5,0 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak).

Claims (17)

1. Készítmény, amely az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R1 jelentése (i) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, (ii) fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilesöpört, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, (iii) benzilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó benzilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, aceti lesöpört, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy (iv) -Y-Ph általános képletű csoport, ahol Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoporttal a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, ·»·· ···* « ·»»· ·* • · · 4 · · · • · 4 · 4 ··· ·»· * · ·4 · · • 4 ··· ·4 4 » · ·»
- 38 karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, heterociklusos-csoport, -CH2-aril-csoport vagy -CH2-heterociklusos-csoport;
R3 jelentése i) etiléncsoport, ii) viniléncsoport, iii) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, iv) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, v) 4-9 szénatomos cikloalkilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vi) cikloalkilén-csoport, amely 4-9 szénatomot tartalmazhat, és lehet szubsztituálatlan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy vii) orto-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, kar···♦ ··»· 4 ·♦·» »« • * · · · · · • *·· · ··· «·« • ♦ · · · · ·· ·· · ··· · 9 99 4 - 39 bamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; és
R4 jelentése -CX csoport vagy -CH2- csoport,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, hatásos mennyiségét adagoljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol R4 jelentése -CO- csoport.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol R1 jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.
4. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése metilcsoport.
5. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése etilcsoport.
6. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom.
7. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése fenilcsoport.
8. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése metilcsoport.
9. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése 1-propil-bután-csoport.
10. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R2 jelentése metoxi-fenil-csoport.
·»·· ·· « · · •«· ···
- 40
11. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az általános képletben R3 jelentése o-fenil-csoport.
12. Eljárás TNFoc emlősökben történő koncentrációjának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
13. Eljárás emlősökben a TNFoc koncentrációjának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősöknek az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R1 jelentése (i) egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, (ii) fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, (iii) benzilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó benzilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy (iv) -Y-Ph általános képletű csoport, ahol Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos 1-12 szénatomos alkilcsoport, és Ph jelentése fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcso- 41 ·»·· ···· * ··· • · · ·· »·· ·· > t · ·· • V porttal a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, aceti lesöpört, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, heterociklusos-csoport, -CH2-aril-csoport vagy -CH2-heterociklusos-csoport;
R3 jelentése i) etiléncsoport, ii) viniléncsoport, iii) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, iv) elágazó szénláncú 3-10 szénatomos alkiléncsoport, v) 4-9 szénatomos cikloalkilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoil-csoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vi) cikloalkilén-csoport, amely 4-9 szénatomot tartalmazhat, és lehet szubsztituálatlan vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom, vagy vii) orto-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan
I • ···· ·· • · · • ··* ·· ··· ··· · · ··
- 42 vagy 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek nitrocsoport, cianocsoport, trifluormetil-csoport, karbetoxi-csoport, karbometoxi-csoport, karbopropoxi-csoport, acetilcsoport, karbamoilcsoport, acetoxi-csoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom; és
R4 jelentése -CX csoport vagy -CH2- csoport, hatásos mennyiségét adagoljuk.
14. Eljárás a TNFoc aktivált retrovírus replikáció inhibiálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősöknek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
15. Eljárás a TNFoc aktivált retrovírus replikáció inhibiálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy a kezelt emlősöknek a 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét alkalmazza egyszeres vagy többszörös dózisban a
TNFoc inhibiálására.
17. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét alkalmazza egyszeres vagy többszörös dózisban a
TNFoc inhibiálására.
HU9701849A 1994-12-30 1995-11-20 Ftálimidoszármazékok és ezeket tartalmazó TNF inhibitor hatású gyógyszerkészítmények HUT77124A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/366,679 US6429221B1 (en) 1994-12-30 1994-12-30 Substituted imides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77124A true HUT77124A (hu) 1998-03-02

Family

ID=23444039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701849A HUT77124A (hu) 1994-12-30 1995-11-20 Ftálimidoszármazékok és ezeket tartalmazó TNF inhibitor hatású gyógyszerkészítmények

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6429221B1 (hu)
EP (1) EP0800514B1 (hu)
JP (1) JP4118329B2 (hu)
KR (2) KR20040007729A (hu)
AT (1) ATE337301T1 (hu)
AU (1) AU709719B2 (hu)
CA (1) CA2208671C (hu)
CZ (1) CZ203697A3 (hu)
DE (1) DE69535195T2 (hu)
DK (1) DK0800514T3 (hu)
ES (1) ES2271948T3 (hu)
FI (1) FI972709A (hu)
HK (1) HK1004674A1 (hu)
HU (1) HUT77124A (hu)
NZ (1) NZ297324A (hu)
PL (1) PL185361B1 (hu)
PT (1) PT800514E (hu)
RU (1) RU2162078C2 (hu)
SK (1) SK86897A3 (hu)
WO (1) WO1996020926A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
DE69700616T2 (de) * 1996-07-02 2000-03-16 Nisshin Flour Milling Co Imid derivate
WO1998006692A1 (en) * 1996-08-12 1998-02-19 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US6429212B1 (en) * 1996-08-16 2002-08-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Medicinal composition
EP0933360A1 (en) * 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams
ES2138561B1 (es) * 1998-04-17 2000-07-01 Univ Madrid Complutense Uso de los peptidos vip y pacap en el tratamiento del shock endotoxico en mamiferos.
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ES2338534T3 (es) 2001-02-27 2010-05-10 The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis.
AU2002257195A1 (en) * 2001-04-23 2002-11-05 University Of Virginia Patent Foundation Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents
JP4212470B2 (ja) 2001-06-26 2009-01-21 アムジェン フレモント インク． Ｏｐｇｌへの抗体
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
NZ570777A (en) * 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
NZ539534A (en) * 2002-10-15 2008-06-30 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7776907B2 (en) * 2002-10-31 2010-08-17 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
AU2003290652B2 (en) 2002-11-06 2008-06-19 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
KR20050072790A (ko) * 2002-11-06 2005-07-12 셀진 코포레이션 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
BR0316259A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
EP1587474B1 (en) * 2002-12-30 2009-11-18 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1, 3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US20050142104A1 (en) * 2003-11-06 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007511618A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法
WO2005078978A1 (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 送信装置、受信装置及び無線通信方法
CN1972686A (zh) * 2004-04-14 2007-05-30 细胞基因公司 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途
JP2007533760A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、ｐｄｅ４モジュレーターの使用方法及びｐｄｅ４モジュレーターを含む組成物
WO2006028963A2 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Substituted heterocyclic compounds and uses thereof
US20070190070A1 (en) * 2004-09-03 2007-08-16 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
AU2005302523A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
WO2010093588A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
CN103026229B (zh) 2010-06-15 2016-03-30 细胞基因公司 用于治疗银屑病的生物标志物
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
US10682336B2 (en) 2015-10-21 2020-06-16 Amgen Inc. PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4215114A (en) 1976-11-12 1980-07-29 The Upjohn Company Analgesic N-[2-(furyl-methylamino and 2-thienylmethylamino)cycloaliphatic]be
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
JPH0625163A (ja) * 1992-07-03 1994-02-01 Ube Ind Ltd Ｎ−（ジメトキシベンジル）フタルイミド類およびその製造法
WO1994008976A1 (en) * 1992-10-08 1994-04-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal and miticidal aminopyrimidines
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5541213A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Eisai Co., Ltd. Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5801195A (en) 1994-12-30 1998-09-01 Celgene Corporation Immunotherapeutic aryl amides
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
US5658940A (en) 1995-10-06 1997-08-19 Celgene Corporation Succinimide and maleimide cytokine inhibitors
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
ATE530542T1 (de) 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
WO1998006692A1 (en) 1996-08-12 1998-02-19 Celgene Corporation Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
KR100716475B1 (ko) 1997-07-31 2007-05-10 셀진 코오퍼레이션 치환된 알카노하이드록삼산 및 ＴＮＦα 농도 감소화 방법
US5874448A (en) 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
SE9803710L (sv) 1998-09-25 2000-03-26 A & Science Invest Ab Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
US6667316B1 (en) 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US6699899B1 (en) 1999-12-21 2004-03-02 Celgene Corporation Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU709719B2 (en) 1999-09-02
US7329761B2 (en) 2008-02-12
JPH10511946A (ja) 1998-11-17
RU2162078C2 (ru) 2001-01-20
NZ297324A (en) 2000-03-27
PL185361B1 (pl) 2003-04-30
FI972709A0 (fi) 1997-06-23
HK1004674A1 (en) 1998-12-04
US20020143027A1 (en) 2002-10-03
US6844359B2 (en) 2005-01-18
WO1996020926A1 (en) 1996-07-11
PT800514E (pt) 2006-12-29
JP4118329B2 (ja) 2008-07-16
CA2208671A1 (en) 1996-07-11
US20050090516A1 (en) 2005-04-28
AU4246396A (en) 1996-07-24
DE69535195D1 (de) 2006-10-05
FI972709A (fi) 1997-08-29
EP0800514A1 (en) 1997-10-15
EP0800514B1 (en) 2006-08-23
KR100466838B1 (ko) 2005-09-02
KR980700968A (ko) 1998-04-30
DK0800514T3 (da) 2006-12-27
DE69535195T2 (de) 2007-07-12
CA2208671C (en) 2009-02-10
US6429221B1 (en) 2002-08-06
PL321065A1 (en) 1997-11-24
CZ203697A3 (en) 1997-11-12
SK86897A3 (en) 1998-01-14
KR20040007729A (ko) 2004-01-24
ES2271948T3 (es) 2007-04-16
ATE337301T1 (de) 2006-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6429221B1 (en) Substituted imides
AU717100B2 (en) Novel immunotherapeutic aryl amides
AU735540B2 (en) Novel immunotherapeutic imides/amides
RU2176242C2 (ru) СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα
US5728844A (en) Immunotherapeutic agents
WO1996020926A9 (en) Substituted imides as tnf inhibitors
CZ291613B6 (cs) Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
SK13642000A3 (sk) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CA2208672C (en) Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnf.alpha.
KR100496308B1 (ko) 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도