PL185361B1

PL185361B1 - N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNF

Info

Publication number: PL185361B1
Application number: PL95321065A
Authority: PL
Inventors: George Muller; Mary Shire; David I. Stirling
Original assignee: Celgene Corp; George Muller; Mary Shire; Stirling David I
Priority date: 1994-12-30
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2003-04-30
Also published as: KR980700968A; US20020143027A1; HUT77124A; NZ297324A; AU4246396A; DK0800514T3; PL321065A1; HK1004674A1; AU709719B2; EP0800514A1; ES2271948T3; CZ203697A3; DE69535195T2; US7329761B2; WO1996020926A1; FI972709L; FI972709A7; CA2208671A1; DE69535195D1; EP0800514B1

Abstract

1. N-podstawione zwiazki ftalimidowe o wzorze w którym R 1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma nizszymi grupami al- koksylowymi, R2 oznacza C 1 -C8alkil, fenyl, R oznacza o-fenylen oraz R4 oznacza -CX gdzie X oznacza O. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNF.

TNFα, lub czynnik martwicy nowotworów a, jest cytokiną uwalnianą przede wszystkim przez monojądrowe fagocyty w odpowiedzi na różne immunostymulatory. Przy podawaniu zwierzętom lub ludziom powoduje zapalenie, gorączkę, problemy sercowo-naczyniowe, krwotoki, koagulację i odpowiedzi fazy ostrej podobne Oo spotykanych przy ostrych infekcjach i stanach szoku.

Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNFa, jest związane z pewnymi stanami chorobows-ymi. Obcjmują one eedotdksemię ulub zesjjół szoku toksycznego {Traccy i in., Naturę 33(^ 662-66^m (1987) i Hinshaw ^m in., Circ. Shock 3(\ 279-292 (1990)}; kacheksja -Dzoube i in., Lanc4t, 335(8690), 662 (1990)}; i zespół zaburzeń oddechowych dorosłyslr nOoie wykryto stężenie TNFa, ponad 1 2000 pg/ml w aspi racie płucnym u z ARJDS {Millaw i in., Lancet 2(8665)., 712-714 (1989)}. Syswemowa in fuzja {ekombinaeyjneno TNFa, także spowodowała zmiany typowe Ola ARDS {Fezrai-Balⁱnizra i in., Arch Surg 124(12,, 1400U405 (1989^.

TNF α, wyOaje się zaangażowany w choroby resorpcji kości, w tym zapaleniu stawów, gdzie określono, że po aktywacji leukocyty wykazują aktywność resorpcji kości, i olane sugerują, że TNFa daje w^kracⁱ w tę aktywność {Bertolini i in., Naturę 31 9, 516-518 (198^zi Johnson i in., EnOdcrieola^oy 124(3^ 14H4-1427 (1989)}. Srwie-doono, że TNFa, stymuluće resorpcję kości i inhibituje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulację tworzenia osteoklattów i aktywację połączoną z inhibicją funkcji osreoelasrów. Chociaż TNFó może być

185 361 związany z wieloma chorobami resorpcji kości, w tym zapaleniem stawów, najistotniejszym powiązaniem z chorobą jest związek pomiędzy wytwarzaniem TNFa przez tkanki nowotworu lub gospodarza i hiperkalcemią związaną ze złośliwością {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suplement), S3-10 (1990)}. W reakcji odrzucenia przeszczepu, zwiększone poziomy TNFα, w osoczu związano z głównymi komplikacjami po ostrych alogenicznych przeszczepach szpiku kostnego {Holler i in., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.

Mózgowa malaria jest śmiertelnym bardzo ostrym zespołem neurologicznym związanym z wysokim poziomem we krwi TNFa i najostrzejszą komplikacją zachodzącą u pacjentów z malarią. Poziomy TNFa w osoczu korelują bezpośrednio z ostrością choroby i prognozami u pacjentów z ostrymi atakami malarii {Grau i in., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.

TNFa gra także rolę przy chronicznych zapalnych chorobach płucnych. Odkładanie cząstek krzemionki prowadzi do pylicy krzemowej, choroby postępującej niewydolności oddychania powodowanej przez zwłóknienie. Przeciwciało wobec TNFa całkowicie blokowało krzemionkowe zwłóknienie płuc u myszy {Pignet i in., Nature. 344:245-247(1990)}. Wysokie wytwarzanie TNFa, (w osoczu i w wydzielonych makrofagach) wykazano w modelach zwierzęcych zwłóknienia indukowanego krzemionką i azbestem {Bissonnette i in., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Pęcherzykowe makrofagi od pacjentów z płucną sarkoidozą okazały się także spontanicznie uwalniać ogromne ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od normalnych dawców {Baughman i in., J. Lab. Clin. Med., 115(1), 36-42 (1990)}.

TNFa, jest także związany z zapalną odpowiedzią następującą po reperfiizji, nazywaną uszkodzeniem reperfuzyjnym, i jest główną przyczyną uszkodzenia tkanki po utracie krwi {Vedder i in., PNAS 87 2643-2646 (1990)}. TNFa, zmienia także właściwości komórek śródbłonka i wykazuje różne działanie pro koagulacyjne, takie jak zwiększanie działanie pro koagulacyjnego czynnika tkankowego i tłumienie ścieżki antykoagulacyjnego białka C, jak też regulacja w dół ekspresji trombomoduliny {Sherry i in., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa wykazuje sprzyjające zapaleniu działanie, które wraz z jego wczesnym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu zapalenia) czyni go możliwym mediatorem uszkodzenia tkanki w kilku ważnych zaburzeniach, między innymi, zawale serca, udarze i wstrząsie krążeniowym. Szczególnie ważna może być indukowana TNFa ekspresja cząsteczek adhezyjnych, takich jak międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM) lub śródbłonkowa leukocytowa cząsteczka adhezyjna (ELAM) na komórkach śródbłonka {Munro i in., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.

Ponadto wiadomo obecnie, że TNFa, jest bardzo silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, w tym aktywacji HTV-1. {Duh i in., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poll i in., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990); Monto i in., Blood 79, 2670 (1990); Clouse i in., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll i in., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS wynika z infekcji limfocytów T Wirusem Ludzkiego Osłabienia Odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HTV, to jest HIV-1, HTV-2 i HIV-3. W wyniku infekcji HTV uszkodzeniu ulega odporność mediowana komórkami T i zainfekowani pacjenci wykazują szereg ostrych oportunistycznych infekcji i/lub niespotykanych nowotworów. Wejście HTV w limfocyt T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HTV-1, HIV-2, infekują limfocyty T po aktywacji komórki T, i taka ekspresja białka i/lub replikacja wirusa jest mediowana lub podtrzymywana przez taką aktywację komórki T. Gdy aktywowany limfocyt T zainfekuje się HTV, musi utrzymywać stan aktywacji dla umożliwienia ekspresji genu HTV i/lub replikacji HIV. Cytokiny, szczególnie TNFa, są związane z mediowaną aktywowaną komórką T ekspresją białka HTV i/lub replikacji wirusa grając rolę w podtrzymaniu aktywacji limfocytu T. Tak więc zakłócenie aktywności cytokiny, np. przez zapobieganie lub inhibicję wytwarzania cytokiny, głównie TNFa, u zainfekowanych HIV jednostek pomaga w ograniczeniu podtrzymania limfocytu T spowodowanego infekcją HIV.

Monocyty, makrofagi i pokrewne komórki, takie jak komórki Kupffera i glejowe, są także związane z podtrzymaniem infekcji HTV Komórki te, jak komórki T, są celem replikacji wirusa, a poziom replikacji wirusa zależy od stanu aktywacji komórek. {Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HTV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokiny, takie jak TNFa, okazały się aktywować replikację HIV wmonocytach i/lub makrofagach {Poll i in.. Proc. Natl.

185 361

Acad. Sei. 87, 782-784 (1990)}, tak więc zapobieganie lub inhibicja wytwarzania wytwarzanie lub aktywności cytokin pomaga w ograniczeniu postępów HIV, jak stwierdzono powyżej dla komórek T. Dodatkowe badania zidentyfikowały TNFa, jako wspólny czynnik w aktywacji HTV in vitro i dały przejrzysty mechanizm działania via regulacyjne białko jądra znajdowane w cytoplazmie komórek (Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340). Dowody sugerują, że obniżenie syntezy TNFa, może dać działanie przeciwirusowe w infekcjach HTV, osłabiając transkrypcję i stąd wytwarzanie wirusa.

Replikacja wirusa AIDS późnego HIV w komórkach T i liniach makrofagów może być indukowana TNFa {Folks i in., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Cząsteczkowy mechanizm aktywności indukcji wirusa jest sugerowany przez zdolność TNFa do aktywowania białka regulującego gen (NFkB) znajdowane w cytoplazmie komórek, które promuje replikację HTV przez wiązanie sekwencji regulacyjnego genu (LTR) {Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNiT w AIDS i kacheksji związanej z rakiem sugeruje podniesiony poziom TNFa w osoczu i wysokie poziomy spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach krwi obwodowej pacjentów (Wright i in. J. Immunol, 141(1), 99-104 (1988)}. Eur. J. Gastroen. Hepat. 6(9), 821-829, 1994.

TNFa występuje w różnych rolach w innych wirusowych infekcjach, takich jak cytomegalowirus (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów herpes, z podobnych powodów jak podane wyżej.

Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania lub działania TNFa może więc być silną terapeutyczną strategią dla wielu zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub złośliwych chorób. Obejmują one między innymi szok septyczny, posocznicę, szok endotoksyczny, szok hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwieniowe uszkodzenie reperfuzyjne, malarię, infekcję mykobakteryjną, zapalenie opon mózgowych, łuszczycę, niewydolność zastoinową serca, zwłóknienie, kacheksję, odrzucenie przeszczepu, raka, autoalergię, oportunistyczne infekcje w AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, inne stany artretyczne, chorobę Crohna, owrzodzenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, systemowy liszaj rumieniowaty, ENL w trądzie, uszkodzenie radiacyjne, i uszkodzenie pęcherzyków nadmiarem tlenu. Wysiłki skierowane na hamowanie skutków działania TNFa wahają się od wykorzystania sterydów takich jak deksametazon i prednisolon, do wykorzystania poliklonalnych i monoklonalnych przeciwciał (Beutler i in., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. (Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suplement 8), 5173-5175). (PNAS 1992, 89, 9784-88). (Annals of the Rheumatic Diseases 1990,49,480-486).

Czynnik jądrowy kB (NFkB) jest pleiotropowym aktywatorem transkrypcji (Lenardo i in., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB okazał się aktywatorem transkrypcji w wielu chorobach i stanach zapalnych i uważa się, że reguluje poziomy cytokin, między innymi TNFa, a także aktywuje transkrypcję HIV (Dbaibo, i in. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh i in. Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i in. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas i in., J. Acguired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786: Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki i in. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov i in. 1990, 171, 35-47; i Staal i in. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). TaK więc inhibicja wiązania NFkB może regulować transkrypcję genów cytoKiny i dzięki tej modulacji i innym mechanizmom może być przydatna w inhibicji wielu stanów chorobowych. Związki zastrzeżone w patencie mogą inhibitować działanie NFkB w jądrze i w ten sposób okazywać przydatność w leczeniu różnych chorób, w tym między innymi reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, innych stanów artretycznych, szoku septycznego, posocznicy, szoku endotoksycznego, choroby odrzucenia przeszczepu, choroby Crohna, owrzodzenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, systemowego liszaja rumieniowatego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i oportunistycznych infekcji w AIDS.

Na poziomy TNFa, i NFkB wpływa pętla sprzężenia zwrotnego. Jak zauważono powyżej, związki według wynalazku wpływają na poziomy zarówno TNFa, jak i NFkB. Do dziś nie wiadomo jednak, jak związki według wynalazku regulują poziomy TNFa, NFkB lub obu.

Według wynalazku N-podstawiony związek ftalimidowy reprezentowany jest wzorem

185 361

Ο

w którym R¹ oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma niższymi grupami alkoksylowymi, R² oznacza Ct-Csalkil, fenyl, R³ oznacza o-fenylen oraz R⁴ oznacza -CX gdzie X oznacza O.

Korzystny jest związek o powyższym wzorze w którym r4 oznacza -CO, a R ¹ oznacza 3,4-dimetoksyfenyl, R2 oznacza metyl albo etyl, albo fenyl.

N-podstawiony związek ftallmidowy jest także reprezentowany wzorem

N—CH^- w którym

Ri oznacza fenyl podstawiony dwoma niższymi grupami alkoksylowymi, r2 oznacza Ci-Csalkil albo fenyl; r3 oznacza O-fenylen, i r4 oznacza grupę -CO. Korzystnie Ri oznacza fenyl podstawiony w każdej z pozycji 3 i 4 niższym alkoksylem a r4 oznacza -CO-.

Określona jako „niższa”, grupa alkilowa będzie zawierała od 1 do 6 atomów węgla. Ta sama zawartość węgla dotyczy macierzystego terminu „alkan” i pochodnych terminów takich jak „alkoksyl”.

Związki można wytwarzać stosując sposoby, który są znane ogólnie przy wytwarzaniu imidów. Ogólny schemat reakcji obejmuje reakcję podstawionej aminy z bezwodnikiem ftalowym, N-karbetoksyftalimidem, 1,2-benzenodikarbaldehydem lub różnymi podstawionymi bezwodnikami, jak ilustrują wzory:

A) ii

Ph-C—O

RNH,

B)

C) fi

II o

i?

-C—NCO,Et

RNHąh-c—nr

II o

fi

Ph-C—NR

II o

fi

Rh-C—H

H

II o

RNH, fi

Ph-C—NR \ / x;h

185 361

R oznacza — ^H-R₂R¹

R⁶ i R⁷ oznaczają wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, podstawioną aminową, alkil mający od 1 do 4 atomów węgla, alkoksyl mający od 1 do 4 atomów węgla, lub chlorowiec, lub r i R7 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, reprezentują pierścień cykloalkilenowy mający 4 do 9 atomów węgla niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, podstawioną aminową, alkil mający od 1 do 4 atomów węgla, alkoksyl mający od 1 do 4 atomów węgla, lub chlorowiec.

Korzystną podklasą o wzorze I są związki, w których:

R¹ oznacza 3,4-dimetoksyfenyl;

R³ oznacza o-fenylen; i

R⁴ oznacza -CO-;

Związki można stosować, pod nadzorem specjalistów, w celu inhibicji niepożądanych wpływów TNFa. Związki można podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, same lub w połączeniu z innymi terapeutycznymi środkami, w tym antybiotykami, steroidami itp. ssakowi wymagającemu leczenia. Postaci dawek doustnych obejmują tabletki, kapsułki, drażetki i podobnie ukształtowane sprasowane postaci farmaceutyczne. Izotoniczne roztwory solanki zawierające 20-100 mg/ml można stosować do pozajelitowego podawania, które obejmuje domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze drogi podawania. Doodbytnicze podawanie można prowadzić przez stosowanie czopków skomponowanych z konwencjonalnych nośników, takich jak masło kakaowe.

Reżimy dawkowania musi się dobrać do danego wskazania, wieku, masy i ogólnego fizycznego stanu pacjenta, i żądanej odpowiedzi, ale ogólnie dawka będzie wynosiła od około 1 do około 500 mg dziennie w jednej lub wielu porcjach. Ogólnie, początkowy reżim leczenia można powtórzyć z reżimu znanego z tego, że jest skuteczny w hamowaniu aktywności TNFa dla innych mediowanych TNFa stanów chorobowych przez związki według niniejszego wynalazku. Potraktowanych pacjentów będzie się regularnie sprawdzać na liczbę komórek T i stosunki T4/T8 i/lub miary wiremii takiej jak poziomy odwrotnej transkryptazy lub wirusowych białek, i/lub postęp problemów związanych z mediowanej cytokiną choroby takiej jak kacheksja lub degeneracja mięśni. Jeśli nie stwierdza się efektu po normalnym reżimie leczenia, zwiększa się z kolei ilość podawanego składnika wpływającego na aktywność cytokin, np. o 50% tygodniowo.

Związki według niniejszego wynalazku można także stosować miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych odpowiednio mediowanych lub wzmacnianych przez nadmierne wytwarzanie TNFa, takich jak infekcje wirusowe, takie jak powodowane przez wirusa opryszczki, lub wirusowe zapalenie spojówek, itp.

Związki można także stosować w leczeniu weterynaryjnym ssaków innych niż ludzie wymagających zapobiegania lub inhibicji wytwarzania TNFa. Mediowane TNFa choroby traktowane leczniczo lub profilaktycznie u zwierząt obejmują stany chorobowe takie jak wymienione powyżej, lecz w szczególności infekcje wirusowe. Przykłady obejmują koci wirus

185 361 osłabienia odporności, koński zakaźny wirus anemii, kozi wirus zapalenia stawów, wirus visna i wirus maedi, jak też inne lentiwirusy.

Związki zawierające centra chiralności mogą występować jako izomery optyczne. Zarówno racematy tych izomerów, jak i indywidualne izomery, jak też diastereomery, gdy występują dwa chiralne centra, znajdują się w zakresie niniejszego wynalazku. Racematy można stosować jako takie lub można rozdzielać na indywidualne izomery mechanicznie, jak metodą chromatografii z użyciem chiralnego absorbentu. Alternatywnie, indywidualne izomery można wytwarzać w chiralnych formach lub oddzielić chemicznie od mieszaniny tworząc sole zchiralnym kwasem, takie jak indywidualne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu alfa-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego, i tym podobnych, i następnie uwalniając jedną lub obie rozdzielone zasady, ewentualnie powtarzając proces, aby wytworzyć każdą lub obie zasadniczo wolne od drugiej; to jest w postaci o optycznej czystości >95%.

Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania TNFa tymi związkami można dogodnie przetestować stosując przeciwciała anty-TNFa. Np., płytki (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dania) traktuje się 5 μΐ oczyszczonych przeciwciał króliczych anty-TNFa w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki blokuje się następnie przez 2 godziny w temperaturze 25°C PBS/0,05% Tween zawierającym 5 mg/ml BSA. Po przemyciu nakłada się 100 μΐ substancji badanych, jak też kontrolnych, i płytki inkubuje w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki przemywa się i testuje sprzężonymi z peroksydazą (chrzanu) mysimi monoklonalnymi przeciwciałami anty-TNFa, a kolor rozwija się o-fenylenodiaminą w buforze fosforan/cytrynian zawierającym 0,012% nadtlenku wodoru i odczytuje przy 492 nm.

Poniższe przykłady służą do dalszego wskazania natury tego wynalazku, ale nie powinny być uważane za ograniczenie jego zakresu zdefiniowanego wyłącznie w załączonych zastrzeżeniach.

Przykład 1

2-italimicio-3-(3,4-dimetoksyf'enylo)prcipan.

Do mieszanego 4cztworc 3-(3,4-dimetoksyfenyIo)-2-ćunmopropanu (1,95 g, 10,0 mmol) i węglaou sodu (1,06 g, 10.,0 mmel4 w 50 ml wody dodamo N-karbetoksyftalimid ( 2,1^m g, 10,0 mmclC. Po 10 minutaey mieazanin^e reakcyjną rozcieńczono 40 ml acetonitrylu i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Roztwór reakcyjny częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnimniem w celu usunięcia acetonitrylu. Powstałą miesaaymę warowy olemowej i wo^ynej ekstrahowano chlorkiem metylenu (215 ml). Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem! sodu i zatęż.ono pod ziemi e_jszonym ciśnieniem g ayytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono mytodą chromato^afii rzutowej z wytworzeniem 1,73 g (3^e%>) produkto jakr go^tego olej u, który powoU mestalił się w bin^ay wo sk: *H NMR 250 MHz) δ 7,7 (w, 4H, Aro, 6,7 (mi, 3H, Aw), 4,ze (m, 1H, CH), 3 ,79 (s, 3H, Orne), 3^3 (s, 3H, Onw), 3,27 (Sd, 1H, J= 13,8, 9,8 Hz) , 3,03 (dd, 6,5 Hz, 1H), 1,5,4 (m, J=6,9 Hz, 3H); ¹³C NMR (Szuso-Se) 5 -68,41, 148,6, 147,41, 1-3,7, 131,88, 130,9¹ 122,9, 120,9, 111,1, 55H, 55,6, 48,6,

39,3,1S,3.

Anal. Oblicz, dla C19H19NO2.

Teoretycznie C, 70,14; IL 5,88; N, 4,30

Znalegioyy C, ⁷0,08^; HJ ,88 ^4,30.

Przyk^ d 2

-ftal^-mido-1-(3 '_i8'-diwetckzyfeyylc)ettn

a) Oksym 3'_i8'-dimetokzyacetofeycnu.

Rogtwó- chl^owoS^u hydroksylymmy (3,3- g, 48 mmol) i octanu soSu (4,92 g, 60 wmclt w 20 ml woS- dodano do mie-g.ane^yy rcgtwcru 3^,i8^,-dimetokzyaceto fecsuu (5.,4-1 g, 30,0 wmca w mieszaninie wndy (3^m ml) i etanolu (30 mel)⁴ i roztwór miescfnc puzez nd. PcwsteW mi ezzeninę przezącacsy i ciałm stale osuszono pmd zmniejsaorym ciśnieniem (60°C, <1 mmł z wyZworgemem 4,68 g (80%ł produkta ta^oy ż,^płtsgt) ciał a gtatr^mo·. tempαrature top, ntotń 137^ 38°C; ’H NMR (CDC%) δ 7^-7^8 (m, 2Ηχ 6_i98-6_i80 1H), 3,9u ¢, 3H),

185 361

3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); ^l3C NMR (CDCI3) δ 155,6, 150,1 , 148,8, 129,2, 119,2, 110,6, 108,6, 55,8.

b) 1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)etyloamina.

Oksym 3',4'-dimetoksyacetofenonu (1 g, 5,1 mmol) rozpuszczono w 10 ml lodowatego kwasu octowego, roztwór przedmuchano N 2 i dodano pallad na węglu (0,2 g, 5%). Mieszaninę potraktowano H 2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Katalizator odsączono i przesącz zatężono z wytworzeniem żółtego oleju, który rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 12 nasyconym roztworem węglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 1,97 g (82%) produktu jako żółtego oleju: *H NMR (CDCI3) δ 7,02-6,73 (m, 3H), 4,08 (q, J=6,6 Hz, J=13,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,6 Hz, 3H).

c) 1 -ftalimido-1-(3' ,4'-dimetoksyfenylo)etan.

Do mieszanego roztworu 1-(3',4'-dimetoksyfenylo) etyloaminy (1,81 g, 10,0 mmol) i węglanu sodu (1,14 g, 10,8 mmol) w mieszaninie wody (80 ml) i acetonitrylu (30 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (2,19 g, 10 mmol). Powstałą zawiesinę mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przesączono z wytworzeniem 1,24 g (40%) surowego produktu jako białego proszku. Surowy produkt rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 0,85 g (27%) produktu jako białych kryształów: temperatura topnienia 124-123°C; ^lH NMR (DMSO-d,) δ 7,96-7,78 (m, 4H), 7,09-6,81 (m, 3H), 5,40 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,81 (d, J=7,2 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-dó) δ 16^,6, 448,4, 44!^,O, 334,4, H2,9, 33,,3,

122,9, 118,8, 111,3, 110,8, 53,4, 48,6, 17,7.

Anal. Obliczone dla C28H17NO4.

Teoretycznie: C, 69,44; H 3 530 3 N, 4,50

Znalezione: C, 69,63; H , 5/^:33 N, 4,,42

HPLC 100%.

Przykład 3

-ftalimido-1 -(4'-metoksyfenylo)propan.

a) Oksym 4'-metoksypropiofenonu.

Roztwór chlorowodorku hydroksylaminy (3,33 g, 48 mmol) i octanu sodu (4,92 g, 60 mmol) w 20 ml wody dodano do mieszanego roztworu 4-metoksypropiofenonu (5,26 g, 30,0 mmol) w mieszaninie wody (30 ml) i etanolu (30 ml), a następnie dodano 20 ml etanolu dla wytworzenia homogenicznego roztworu, który mieszano przez noc. Powstałą zawiesinę przesączono, przesącz częściowo zatężono w celu usunięcia etanolu i wytrącono białe ciało stałe. Zawiesinę przesączono i ciało stałe przemyto wodą, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C, <1 mm) z wytworzeniem 5,26 g (98%) produktu jako białego ciała stałego: 'H NMR (CDCI3) δ 7,64-7,32 (m, 2H), 6,03-6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).

b) 1 -(4'-metoksyfenylo)propyloamina.

Do przepłukanego N2 roztworu oksymu 4'-metoksypropiofenonu (4 g, 22,3 mmol) w lodowatym kwasie octowym (40 ml) dodano 0,8 g 5% Pd/C. Mieszaninę potraktowano H2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 23 godziny. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie, pH ustawiono na 12 stosując nasycony roztwór węglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 3,04 g (83%) produktu jako żółtego oleju: 'H NMR (CDC”) δ 7,32-7,20 (m, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,88-1,54 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H).

c) 1 -ftalimido-1 -(4'-metoksyfenylo)propan.

Do mieszanego roztworu ł-^-metoksyfenylo^ropylaminy (2,5 g, 15,2 mmol) i węglanu sodu g, 16,4 mmol) w mieszaninie wody (50 ml) i acetonitrylu (30 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (3,34 g, 15,2 mmol). Powstałą zawiesinę mieszano przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzono

185 361 ciało stałe. Zawiesinę przesączono i ciało stałe przemyto wodą i osuszono na z wytworzeniem 1,73 g (39%) surowego produktu jako białego proszku. Surowy produkt rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 1,71 g (38%) produktu jako białych kryształów: temperatura topnienia 8586°C: ‘HNMR (DMSO-dć) 5 7,92-7,79 (m, 4H), 7,46-7,28 (m, 2H), 6,97-6,83 (m, 2H), 5,195,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,56-2,13 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-^) 5 167,8, 1,5, 134,6, 131,7, 131,0, 128,6, 123,1 113,7, 55,2, 54,9; 23,8, 11,3.

Anal. Obliczone dla C igH 17NO 3.

Teoretycznie: C,73,20; H, 5,80; N, 4,74

Znalezione: C , 73,24, H, 5,74; N, 4,86.

HPLC 100%.

Przykład 4

1-ftalimido-1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)metan

Do mieszanego roztworu 3,4-dimetoksybenzylaminy (0,836 g, 5,00 mmol) i Nkarbetoksyftalimidu (1,10 g, 5,00 mmol) w 20 ml tetrahydrofuranu dodano 1 kroplę trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc. Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej bez mieszania. Po ochłodzeniu powstały kryształy. Mieszaninę przesączono, ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,89 g (60%) 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoksyfenylo)metanu jako małych białych igieł: temperatura topnienia 160-161°C; *H NMR (CDCI3/TMS) δ 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,03 (m, 2 H), 6,8 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3); ³³C NMR (CDCI3/TMS) S 168,0, 148,9, 148,7, 133,9, 132,1, 129,0, 123,3, 121,3, 112,1, 111,1,55,9,41,4.

Anal. Oblicz, dla C17H15NO4.

Teoretycznie C, 68,68; H, 5,09; N, 4,/71

Znaleziono C, 68,49; H, 4,99; N , 4,67.

Przykład 5

1-ftalimido-(3,4-dimetoksyfenylo)toluen

a) 1 -fenylo-1 -(3,4-dimetoksyfenylo)metyloamina.

Do mieszanego roztworu 3,4-dimetoksybenzoni trylu (1,63 g, 10,0 imnol) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano bromek fenylomagnezowy (3,7 ml, 3M, 11,0 mmol) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 minut. Postępy reakcji obserwowano w TLC (30% octanu etylu/chlorek metylenu, UV), po 40 minutach reakcja zakończyła się. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i dodano powoli metanol (25 ml). Gdy zakończyło się pienienie, dodano powoli borowodorek sodu (0,40 g ,10,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Powstałą ciemnopurpurową mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x po 50 ml) i połączone ekstrakty eterowe ekstrahowano z powrotem do wodnego roztworu 3N kwasu chlorowodorowego (150 ml). Odczyn pH warstwy wodnej ustawiono ni^ź^1^<ępnie na 14 stosujjąc wodorotlenek soou (5 M) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x po 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i z.atężono pod zmniejszonym ciśnienimm z wytworzeniem 1,76 g (72%) produktu jako pomarańczowego oleju; ^]H NMR (CDCh) 5 7,43-7,16 (m, 5H), 6,95-6,74 (m, 3H), 5,17 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,78 (s, 2H).

b) Mieszaninę 1-fenylo-1-(3,4-dimetoksyfenylo)metyloaminy (0,73 g, 3 1)^0^ i bezwodnika ftalowego (0,44 g, 3 mmol) stopiono i mieszano przez 5 minut. Po ochłodzeniu powstał 1 g surowego produktu jako żółto/pomarańczowego szklistego ciała stałego. Surowy produkt rekrystalizowano z toluenu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 0,36 g (33%) produktu jako białego ciała stałego; *H NMR (DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 9,31-9,17 (m, 1H), 7,85-6,73 (m, 12H), 6,42-6,22 (m, 1H), 3,72 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,7, 167,6, 148,5, 147,6, 142,7, 138,5, 134,8, 131,2, 130,5, 129,1,

128,9, 128,1, 127,8, 127,3, 126,6, 119,6, 111,5, 111,4, 55,7, 55,4, 55,4.

c) 1 -ftalimido-(3/-dimetoksyfenylojtoluen.

Roztwór produktu z etapu b) powyżej (0,25 g, 0,68 mmol) i octanu sodu (0,03 g, 0,34 mmol) w bezwodniku octowym (6 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Postępy

185 361 reakcji obserwowano metodą TLC (2% octanu etylu/chlorku metylenu, UV) i zakończyła się po 30 minutach. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano na wodę z lodem (20 ml) i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę ekstrahowano do chlorku metylenu (25 ml) i przemyto kolejno nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (15 ml), solanką (10 ml), wodorowęglanem sodu (15 ml) i solanką (10 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,19 g surowego produktu jako pomarańczowego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/chlorek metylenu) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C, <1 mm) z wytworzeniem 0,15 g (63%) produktu jako słabo zielonego ciała stałego: *H NMR (CDCh) δ 7,90-7,64 (m, 4H), 7,39-7,22 (m, 5H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H); ^l3C NMR (CDCh) 5 167,9, 148,8, 148,6, 138,3, 134,1, 131,9, 130,8, 128,3, 128,1, 127,5, 123,4, 121,6, 112,5, 110,7, 57,6, 55,9, 55,8.

Przykład 6

-ftahmido-1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)pentan

a) 3',4'-Dimetoksywalerofenon. 3',4'-dimetoksyacetofenon (9,91 g, 55 mmol) dodano w czasie 20 minut do ochłodzonego (0°C) mieszanego roztworu diizopropyloamidku litu (28,9 ml, 2M, 57,8 mmol). Po dodatkowych 5 minutach roztwór ochłodzono do -78°C i szybko dodano 1-jodopropan (10,73 ml, 110 mmol). Roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30%, octan etylu/heksan, UV) i uzyskano po trzech dniach równowagę pomiędzy substratem (Rf = 0,15), monoalkilowanym produktem (Rf = 0,32) i dialkilowanym produktem (Rf = 0,42). Reakcję potraktowano wodą (60 ml), octanem etylu (100 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 15,17 g surowego produktu jako pomarańczowej oleistej cieczy. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 3,68 (25%) dialkilowanego produktu (3',4'-dimetoksy-2propylowalerofenonu) jako żółtego ciała stałego i 1,01 g (8%) monoalkilowanego produktu (3',4'-dimetoksywalerofenonu) jako żółtej oleistej cieczy: *H NMR (CDCI3) δ 7,65-7,50 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 2H), 1,52-1,34 (m, 2H), 1,04-0,91 (m, 3H). ⁿC NMR (CDCl·,) δ 199,1, 152,9, 148,8, 130,2, 122,5, 110,0, 109,8, 55,9, 55,8, 37,7, 26,7, 22,4, 13,8.

b) Oksym 3',4'-dimetoksywaierofenonu.

Do mieszanego roztworu 3',4'-dlmetoksywaierofenonu (0,08 g, 3,60 mmol) w mieszaninie etanolu (25 ml) i wody (5 ml) dodano chlorowodorek hydroksylaminy (0,40 g, 5,76 mmol) i octem sodu (0,59 g, 7,20 rrnnol) w wodzie (5 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dwa dni. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (20%, octan etylu/heksan, UV) i zakończyła się ona po 2 dniach. Reakcję pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując mieszaninę olej/woda. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszone ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,93 g surowego produktu jako żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20%, octan etylu/heksan) z wytworzeniem 0,56 g produktu jako żółtego oleju: 3h NMR (CDCI3) δ 8,23-8,01 (br s, 1H), 7,30-7,05 (m, 2H), 6,93-6,81 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,84-2,70 (m, 2H), 1,74-1,31 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H); ⁿC NMR (CDCh) 8 159,6, 150,1, 148,9, 128,5, 119,3, 110,6, 108,9, 55,9, 28,7, 25,6, 2,9, 13,8.

c) 1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)pentyloamina

Do przedmuchanego N2 roztworu oksymu 3',4'-dimetoksywalerofenonu (0,5 g, 2,1 mmol) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) dodano 0,1 g 5% Pd/C. Mieszaninę potraktowano 60 psi H2 w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Katalizator przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie, odczyn pH ustawiono na 12 stosując nasycony roztwór węglanu sodu,

185 361 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 0,41 g (87%) produktu jako żółtego oleju: 'H NMR (CDC1₃) 8 6,91-6,76 (m, 3H), 3,98-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,94-0,78 (m, 11H).

d) 1 - ftallmido-1 --3', 4'-dimetokssff nylo)pentan

Do mieszanego roztworu 1-(3',4'-dimetoksyfenylo)-pentyloaminy (0,3 g, 1,34 mmol) i węglanu sodu (0,15 g, 1,45 mmol) w mieszaninie wody (10 ml) i acetonitrylu (10 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (0,29 g, 1,34 mmol). Powstały roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, acetonitryl odparowano i powstała dwufazowa mieszanina. Fazę organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 0,41 g surowego produktu jako oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 0,18 g (38%) produktu jako oleju: ’H NMR (CdCi₃) δ 7,88-7,63 (m, 4H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,826,76 (m, 1H), 5,34-518 (m, 1H), 3,89 ^js, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,66-2,43 (m, 1H), 2,40-2,17 (m, -H), 1,50-1,20 (m, 2H), 0,96-0,81 (m, 3H). ⁿC NMR (CDCI3) 8 1,68,5, 148,8, 148,5, 133,8, 13^,^, 131,9,123,1, 120,6, 111,6,110,8,55,9, 55,8, 55,0,30,9, 29,2, 22,3, 13,9.

Przykład 7

-ftalimido-1 -(3 ',4'-dimetoksyfenylo)-2-propylopentan.

a) 3',4’-dimetoksy-2-propylowalerofenon.

3',4'-dimetoksyacetofenon (9,91 g, 55 mmol) dodano w czasie 20 minut do ochłodzonego (0°C) mieszanego roztworu diizopropyloamidu (28,9 ml, 2M, 57,8 mmol). Po dodatkowych 5 minutach roztwór ochłodzono do -78°C i szybko dodano 1-jodopropan (10,73 ml, 110 mmol). Roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30% octan etylu/heksan, UV) i po trzech dniach osiągnięto równowagę pomiędzy substratem (Rf = 0,15), monoalkilowanym produktem (Rf = 0,32) i dialkilowanym produktem (Rf = 0,42). Reakcję potraktowano wodą (60 ml), octanem etylu (100 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 15,17 g surowego produktu jako pomarańczowej oleistej cieczy. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 3,68 (25%) dialkilowanego produktu (3',4-di:metoksy-2-propylowalerofenonu) jako żółtego ciała stałego i 1,01 g (8%) monoalkilowanego produktu 33',4'-dimetoksywalerofenonu) jako żółtej oleistej cieczy: temperatura topnienia 55,5-56,5°C, Ή NMR (CDC1₃) δ 7,67-7,54 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,52-3,36 (m, 1H), 1,86-1,17 (m, 8H), 0,96-0,80 (m, 6H). ^I3C NMR (CDClj) δ 203,4,143,1,149,1, 131,0, 122,6,110,3,109,9, 56,0,55,9,45,1,35,1,20,9, 14,3.

b) Oksym 3',4'-dimetoksy-2-propylowalerofenonu.

Do mieszanego roztworu 3',4'-dimetoksy-2-propylowalerofenonu (2,64 g, 10 mmol) w mieszaninie etanolu (45 ml) i wody (10 ml) dodano chlorowodorek hydroksylaminy (1,11 g, 16 mmol) i octan sodu (1,64 g, 20 mmol) w wodzie (10 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez tydzień. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30% octan etylu/heksan, UV) i osiągnęła ona równowagę po tygodniu. Reakcję pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując mieszaninę olej/woda, którą ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,93 g surowego produktu jako żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 30%, octan etylu/heksan) z wytworzeniem 1,28 g (46%) produktu jako żółtego oleju. *H NMR (CDCh) δ 7,10-6,75 (m, 3H), 3,78-3,96 (m, 6H), 3,49-3,31 (m, 0,5H), 2,65-2,50 (m, 0,5H), 1,91-1,19 (m, 8H), 1,01-0,81 (m, 6H). ⁿC NMR (CDCL) δ 162,5, 16,,5, 149,5, 149,0, 148,6, 129,4, 125,9, 120,2, 111,2, 110,6, 110,5, 55,9, 55,8, 45,1, 38,9, 34,8,

21,3, 20,5, 14,2.

c) 1 -(3' ,4' -dimetoksyfenylo)-2-propylopentyloamina

Do przedmuchanego N 2 roztworu oksymu 3',4'-dimetoksy-2-propylo-walerofenonu (1,0 g, 3,6 mmol) w todowatym kwasie octowym (20 ml) dodtano 0,2 g 5% Pd/C. Mieszaninę po12

185 361 traktowano H 2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30% octanu etylu/heksanu, UV), nieco substratu pozostało po 24 godzinach. Dodano kolejne 0,4 g 10% Pd/C i mieszaninę potraktowano H 2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie, pH ustawiono na 12 stosując nasycony roztwór węglanu sodu, i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,51 g (57%) produktu jako żółtego oleju: ^]H NMR (CDCI3) δ 6,91-6,74 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,67-0,75 (m, 17H).

d) 1 -ftalimido-1-(3' ,4'-dimetoksyfenylo)-2-propylopentan

Do mieszanego roztworu 1-(3',4'-dimetoksyfenylo)-2-propylopentyloaminy (0,40 g, 1,60 mmol) i węglanu sodu (0,18 g, 1,72 mmol) w mieszaninie wody (5 ml) i acetonitrylu (10 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (0,35 g, 1,60 mmol). Powstały roztwór mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Acetonitryl odparowano i powstała dwufazowa mieszanina. Fazę organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,6 g surowego produktu jako oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 25% octanu etylu/heksanu) z wytworzeniem 0,25 g produktu jako oleju, Który po kilku dniach zestalił się. Białe ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 ram) z wytworzeniem 0,24 g czystego produktu jaKo białego ciała stałego: temperatura topnienia 100-101°C; ‘H NMR (CDCh) δ 7,84-7,59 (m, 4H), 7,27-7,02 (m, 2H), 6,81-6,68 (m, 1H), 5,01 (d, J=12 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,17-2,98 (m, 1H), 1,49-0,66 (m, 14H). ¹³C NMR (CDCI3) δ 168,5, 148,7, 148,4, 133,8, 131,9, 131,8, 123,1, 121,6, 112,0, 110,7, 58,9,

55,9, 55,7, 36,2, 31,9, 31,8, 18,7, 18,1, 14,6, 14,3.

Anal. Obliczone przez C24H29NO4.

Teoretycznie: C, 72,87; HI , 7,40 ; N, 3,54

Znaleziono: C, 72,70; H, 7,40; N, 3,51.

Przykład 8

TabletKi, Każda zawierająca 50 mg składnika aktywnego, można wytwarziia w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek)
składnik aktywny	50,0 g
laktoza	50,7 g
skrobia z pszenicy	7,5 g
poli(glikol etylenowy) 6000	5,0 g
talk	5,0 g
stearynian magnezu	1,8 g
demineralizowana woda	q.s.
Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm. Następnie miesza się składnik

aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu poli(glikolu etylenowego) w 100 ml wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.

Przykład 9

Tabletki, każda zawierająca 10 nm składnika aktywnego, można wyy^^waraa w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek) składnik aktywny 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia z pszenicy 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g

185 361

Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm. Następnie miesza się składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do 100 ml wrzącej wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, proztłoczono przez sito 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.

Przykład 10

Tabletki do żucia, każda zawierająca 75 ml składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek)
składnik aktywny	75,0 g
mannitol	230,0 {
laktoza	150,0 g
talk	21,0 g
glicyna	12,5 g
kwas stearynowy	10,0 g
sacharyna	1,5 g
5% roztwór żelatyny	q.s.
Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,25 mm. Mannitol i laktozę

miesza się, granuluje z dodatkiem roztworu żelatyny, przeciska się przez sito 2 mm, suszy w temperaturze 50°C i ponownie przeciska się przez sito 1,7 mm. Składnik aktywny, glicynę i sacharynę miesza się starannie. Dodaje się mannitol, granulat laktozy, kwas stearynowy i talk i całość miesza się dokładnie i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.

Przykład 11

Tabletki, każda zawierająca 10 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 tabletek)
składnik aktywny	10,0 0
laktoza	328,5 g
skrobia kukurydziana	17,5 g
pdli(glikol etylenowy) 6000	5,0 0
talk	225) g
stearynian magnezu	4,0 0
Oeminzralizdwana woda	q.s.
Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm. Następnie składnik aktywny,

laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobż mi2eaa się όοΗοόηίε. Drugą poiew2 soroLi umieszcza się w zawiesinie w 65 ml wody i zawiesinę si, do eneząendζ roztworu poli(nlikolu etylenowego) w 260 ml wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających, i całość miesza się i granuluje, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.

Przykład 12

Żelatynowe napełniane na sucho kapsułki, każda zawierająca 100 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:

Składniki (na 1000 kapsułek) składnik aktywny 100,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g lαuryldti3rcoa9 sodu 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g

L3ur^ldtiαrcoα9 sodu przesiewa do składnika aktywnego przez sito 0,2 mm i Owa składniki mizte3 się OokłaOnie przez 10 minut. Następnie dodaje się celulozę mikrokrysraliconą

185 361 przez sito 0,9 mm i całość ponownie miesza się dokładnie przez 10 minut. Na koniec, stearynian magnezu dodaje się przez sito 0,8 mm i, po mieszaniu przez następne 3 minuty, mieszaninę wprowadza się w porcjach po 140 mg każda do rozmiaru 0 (wydłużone) żelatynowych napełnianych na sucho kapsułek.

Przykład 13

Roztwór 0,2% do iniekcji lub infuzji można wytwarzać, np., w następujący sposób:

składnik aktywny 5,0 g chlorek sodu 22,5 g bufor fosforanowy pH 6,3 300,0 g demineralizowana woda do 2500,0 ml

Składnik aktywny rozpuszcza się w 1000 ml wody i przesącza przez mikrofiltr. Dodaje się roztwór buforowy i całość dopełnia się do 2500 ml wodą. Dla przygotowania dawek jednostkowych, porcje 1,0 lub 2,5 ml wprowadza się do szklanych ampułek (każda zawierająca odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg składnika aktywnego).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4.00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. N-ppdstawionn związki ftalimidowe o wzorze o

N-CHh w którym R¹ nonacoa fenyl podstawiony jednym lub kilkoma niższymi grupami alkoksylowymi, R² oznacza C1 -Csalkil, fenyl, R³ oznacza o-fenylen oraz R⁴ oznacza -CX gdzie X donacza O.
2. N-podstawione związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza fenyl podstawiony dwoma niższymi grupami alkoksylowymi, R2 oznacza C1-Csalkil albo fenyl; R³ oznacza ofenylen, i R4 oznacza grupę -CO.
3. Związki według zastrz. 2, w których Ri oznacza fenyl podstawiony w każdej z pozycji 3 i 4 niższym alkoksylem.
4. Związki zastrz. 1 albo 3, w których R¹ oznacza 3,4-dimetoksyfenyl.
5. Związki wedSug zaste. 1, w których iF oznacza metyl.
6. Związki w-cehiu zastoz. 1, w których R2 oznacza etyl.
7. Związki ζ.όϋυζ. 1, w których r2 oznacza fenyl.