PL185361B1 - N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNF - Google Patents
N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNFInfo
- Publication number
- PL185361B1 PL185361B1 PL95321065A PL32106595A PL185361B1 PL 185361 B1 PL185361 B1 PL 185361B1 PL 95321065 A PL95321065 A PL 95321065A PL 32106595 A PL32106595 A PL 32106595A PL 185361 B1 PL185361 B1 PL 185361B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- give
- nmr
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 title description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 N-substituted phthalimide compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 21
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N acetoveratrone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- UBQCEBNHWKWVOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan-1-one Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UBQCEBNHWKWVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- PGBFJBABOKHGQU-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 PGBFJBABOKHGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQAAEVZJYFSFKN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan-1-amine Chemical compound CCCC(CCC)C(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JQAAEVZJYFSFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)N)C=C1OC OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHPBVFPDRJRRLG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-amine Chemical compound CCCCC(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DHPBVFPDRJRRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQWHNHMUDKNDSE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DQWHNHMUDKNDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BGMFITRVNYZGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O BGMFITRVNYZGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZPHALXBSOWCCSX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCC(CCC)C(=NO)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZPHALXBSOWCCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCMJUNNJYMGAC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)propylidene]hydroxylamine Chemical compound CCC(=NO)C1=CC=C(OC)C=C1 VKCMJUNNJYMGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXJZPXGWURHNZ-XFFZJAGNSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethan-1-one oxime Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N/O)C=C1OC ILXJZPXGWURHNZ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- WOEIOKRLEJXFEF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=C(OC)C=C1 WOEIOKRLEJXFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VBMKSHVWUIJJMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(CCC)CCC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VBMKSHVWUIJJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWIFSDUTYABSE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CMWIFSDUTYABSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLAQKQLZWWPEG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxyphenyl)propyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC)C1=CC=C(OC)C=C1 ZBLAQKQLZWWPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYPKIGGWKMFCL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(C=2C(C(N1C1(CC=CC=C1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)=CC=CC2)=O SBYPKIGGWKMFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRGGZWBZAQRQD-UHFFFAOYSA-N 3,7,8-trimethoxy-2-methyl-5-(5-phenylpentyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C(C)=C(OC)C(=O)C=2C1=C(OC)C(OC)=CC=2CCCCCC1=CC=CC=C1 SGRGGZWBZAQRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- SAGGOPUUADPWOI-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCC)(C(C1=CC=CC=C1)=O)OC Chemical compound CCCC(CCC)(C(C1=CC=CC=C1)=O)OC SAGGOPUUADPWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FHHUFXFTSWTUMR-UHFFFAOYSA-N Melosatin B Chemical compound C=12C(=O)C(=O)NC2=CC=CC=1CCCCCC1=CC=CC=C1 FHHUFXFTSWTUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 108010009896 bone resorption factor Proteins 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KGASAOWGQJHCDS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCCC(=NO)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KGASAOWGQJHCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJVAWPKTWVFKHG-UHFFFAOYSA-N p-Methoxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZJVAWPKTWVFKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008742 procoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. N-podstawione zwiazki ftalimidowe o wzorze w którym R 1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma nizszymi grupami al- koksylowymi, R2 oznacza C 1 -C8alkil, fenyl, R oznacza o-fenylen oraz R4 oznacza -CX gdzie X oznacza O. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNF.
TNFα, lub czynnik martwicy nowotworów a, jest cytokiną uwalnianą przede wszystkim przez monojądrowe fagocyty w odpowiedzi na różne immunostymulatory. Przy podawaniu zwierzętom lub ludziom powoduje zapalenie, gorączkę, problemy sercowo-naczyniowe, krwotoki, koagulację i odpowiedzi fazy ostrej podobne Oo spotykanych przy ostrych infekcjach i stanach szoku.
Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNFa, jest związane z pewnymi stanami chorobows-ymi. Obcjmują one eedotdksemię ulub zesjjół szoku toksycznego {Traccy i in., Naturę 33(^ 662-66m (1987) i Hinshaw m in., Circ. Shock 3(\ 279-292 (1990)}; kacheksja -Dzoube i in., Lanc4t, 335(8690), 662 (1990)}; i zespół zaburzeń oddechowych dorosłyslr nOoie wykryto stężenie TNFa, ponad 1 2000 pg/ml w aspi racie płucnym u z ARJDS {Millaw i in., Lancet 2(8665)., 712-714 (1989)}. Syswemowa in fuzja {ekombinaeyjneno TNFa, także spowodowała zmiany typowe Ola ARDS {Fezrai-Balinizra i in., Arch Surg 124(12,, 1400U405 (1989^.
TNF α, wyOaje się zaangażowany w choroby resorpcji kości, w tym zapaleniu stawów, gdzie określono, że po aktywacji leukocyty wykazują aktywność resorpcji kości, i olane sugerują, że TNFa daje wkraci w tę aktywność {Bertolini i in., Naturę 31 9, 516-518 (198zi Johnson i in., EnOdcrieolaoy 124(3^ 14H4-1427 (1989)}. Srwie-doono, że TNFa, stymuluće resorpcję kości i inhibituje tworzenie kości in vitro i in vivo przez stymulację tworzenia osteoklattów i aktywację połączoną z inhibicją funkcji osreoelasrów. Chociaż TNFó może być
185 361 związany z wieloma chorobami resorpcji kości, w tym zapaleniem stawów, najistotniejszym powiązaniem z chorobą jest związek pomiędzy wytwarzaniem TNFa przez tkanki nowotworu lub gospodarza i hiperkalcemią związaną ze złośliwością {Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suplement), S3-10 (1990)}. W reakcji odrzucenia przeszczepu, zwiększone poziomy TNFα, w osoczu związano z głównymi komplikacjami po ostrych alogenicznych przeszczepach szpiku kostnego {Holler i in., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Mózgowa malaria jest śmiertelnym bardzo ostrym zespołem neurologicznym związanym z wysokim poziomem we krwi TNFa i najostrzejszą komplikacją zachodzącą u pacjentów z malarią. Poziomy TNFa w osoczu korelują bezpośrednio z ostrością choroby i prognozami u pacjentów z ostrymi atakami malarii {Grau i in., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
TNFa gra także rolę przy chronicznych zapalnych chorobach płucnych. Odkładanie cząstek krzemionki prowadzi do pylicy krzemowej, choroby postępującej niewydolności oddychania powodowanej przez zwłóknienie. Przeciwciało wobec TNFa całkowicie blokowało krzemionkowe zwłóknienie płuc u myszy {Pignet i in., Nature. 344:245-247(1990)}. Wysokie wytwarzanie TNFa, (w osoczu i w wydzielonych makrofagach) wykazano w modelach zwierzęcych zwłóknienia indukowanego krzemionką i azbestem {Bissonnette i in., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Pęcherzykowe makrofagi od pacjentów z płucną sarkoidozą okazały się także spontanicznie uwalniać ogromne ilości TNFa w porównaniu z makrofagami od normalnych dawców {Baughman i in., J. Lab. Clin. Med., 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa, jest także związany z zapalną odpowiedzią następującą po reperfiizji, nazywaną uszkodzeniem reperfuzyjnym, i jest główną przyczyną uszkodzenia tkanki po utracie krwi {Vedder i in., PNAS 87 2643-2646 (1990)}. TNFa, zmienia także właściwości komórek śródbłonka i wykazuje różne działanie pro koagulacyjne, takie jak zwiększanie działanie pro koagulacyjnego czynnika tkankowego i tłumienie ścieżki antykoagulacyjnego białka C, jak też regulacja w dół ekspresji trombomoduliny {Sherry i in., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFa wykazuje sprzyjające zapaleniu działanie, które wraz z jego wczesnym wytwarzaniem (podczas początkowego etapu zapalenia) czyni go możliwym mediatorem uszkodzenia tkanki w kilku ważnych zaburzeniach, między innymi, zawale serca, udarze i wstrząsie krążeniowym. Szczególnie ważna może być indukowana TNFa ekspresja cząsteczek adhezyjnych, takich jak międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM) lub śródbłonkowa leukocytowa cząsteczka adhezyjna (ELAM) na komórkach śródbłonka {Munro i in., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Ponadto wiadomo obecnie, że TNFa, jest bardzo silnym aktywatorem replikacji retrowirusa, w tym aktywacji HTV-1. {Duh i in., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989); Poll i in., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990); Monto i in., Blood 79, 2670 (1990); Clouse i in., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll i in., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS wynika z infekcji limfocytów T Wirusem Ludzkiego Osłabienia Odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HTV, to jest HIV-1, HTV-2 i HIV-3. W wyniku infekcji HTV uszkodzeniu ulega odporność mediowana komórkami T i zainfekowani pacjenci wykazują szereg ostrych oportunistycznych infekcji i/lub niespotykanych nowotworów. Wejście HTV w limfocyt T wymaga aktywacji limfocytu T. Inne wirusy, takie jak HTV-1, HIV-2, infekują limfocyty T po aktywacji komórki T, i taka ekspresja białka i/lub replikacja wirusa jest mediowana lub podtrzymywana przez taką aktywację komórki T. Gdy aktywowany limfocyt T zainfekuje się HTV, musi utrzymywać stan aktywacji dla umożliwienia ekspresji genu HTV i/lub replikacji HIV. Cytokiny, szczególnie TNFa, są związane z mediowaną aktywowaną komórką T ekspresją białka HTV i/lub replikacji wirusa grając rolę w podtrzymaniu aktywacji limfocytu T. Tak więc zakłócenie aktywności cytokiny, np. przez zapobieganie lub inhibicję wytwarzania cytokiny, głównie TNFa, u zainfekowanych HIV jednostek pomaga w ograniczeniu podtrzymania limfocytu T spowodowanego infekcją HIV.
Monocyty, makrofagi i pokrewne komórki, takie jak komórki Kupffera i glejowe, są także związane z podtrzymaniem infekcji HTV Komórki te, jak komórki T, są celem replikacji wirusa, a poziom replikacji wirusa zależy od stanu aktywacji komórek. {Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HTV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Cytokiny, takie jak TNFa, okazały się aktywować replikację HIV wmonocytach i/lub makrofagach {Poll i in.. Proc. Natl.
185 361
Acad. Sei. 87, 782-784 (1990)}, tak więc zapobieganie lub inhibicja wytwarzania wytwarzanie lub aktywności cytokin pomaga w ograniczeniu postępów HIV, jak stwierdzono powyżej dla komórek T. Dodatkowe badania zidentyfikowały TNFa, jako wspólny czynnik w aktywacji HTV in vitro i dały przejrzysty mechanizm działania via regulacyjne białko jądra znajdowane w cytoplazmie komórek (Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340). Dowody sugerują, że obniżenie syntezy TNFa, może dać działanie przeciwirusowe w infekcjach HTV, osłabiając transkrypcję i stąd wytwarzanie wirusa.
Replikacja wirusa AIDS późnego HIV w komórkach T i liniach makrofagów może być indukowana TNFa {Folks i in., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Cząsteczkowy mechanizm aktywności indukcji wirusa jest sugerowany przez zdolność TNFa do aktywowania białka regulującego gen (NFkB) znajdowane w cytoplazmie komórek, które promuje replikację HTV przez wiązanie sekwencji regulacyjnego genu (LTR) {Osbom i in., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNiT w AIDS i kacheksji związanej z rakiem sugeruje podniesiony poziom TNFa w osoczu i wysokie poziomy spontanicznego wytwarzania TNFa w monocytach krwi obwodowej pacjentów (Wright i in. J. Immunol, 141(1), 99-104 (1988)}. Eur. J. Gastroen. Hepat. 6(9), 821-829, 1994.
TNFa występuje w różnych rolach w innych wirusowych infekcjach, takich jak cytomegalowirus (CMV), wirus grypy, adenowirus i rodzina wirusów herpes, z podobnych powodów jak podane wyżej.
Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania lub działania TNFa może więc być silną terapeutyczną strategią dla wielu zapalnych, zakaźnych, immunologicznych lub złośliwych chorób. Obejmują one między innymi szok septyczny, posocznicę, szok endotoksyczny, szok hemodynamiczny i zespół posocznicowy, poniedokrwieniowe uszkodzenie reperfuzyjne, malarię, infekcję mykobakteryjną, zapalenie opon mózgowych, łuszczycę, niewydolność zastoinową serca, zwłóknienie, kacheksję, odrzucenie przeszczepu, raka, autoalergię, oportunistyczne infekcje w AIDS, reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, inne stany artretyczne, chorobę Crohna, owrzodzenie okrężnicy, stwardnienie rozsiane, systemowy liszaj rumieniowaty, ENL w trądzie, uszkodzenie radiacyjne, i uszkodzenie pęcherzyków nadmiarem tlenu. Wysiłki skierowane na hamowanie skutków działania TNFa wahają się od wykorzystania sterydów takich jak deksametazon i prednisolon, do wykorzystania poliklonalnych i monoklonalnych przeciwciał (Beutler i in., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}. (Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suplement 8), 5173-5175). (PNAS 1992, 89, 9784-88). (Annals of the Rheumatic Diseases 1990,49,480-486).
Czynnik jądrowy kB (NFkB) jest pleiotropowym aktywatorem transkrypcji (Lenardo i in., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB okazał się aktywatorem transkrypcji w wielu chorobach i stanach zapalnych i uważa się, że reguluje poziomy cytokin, między innymi TNFa, a także aktywuje transkrypcję HIV (Dbaibo, i in. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh i in. Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie i in. Nature 1991, 350, 709-12; Boswas i in., J. Acguired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786: Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki i in. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki i in. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov i in. 1990, 171, 35-47; i Staal i in. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). TaK więc inhibicja wiązania NFkB może regulować transkrypcję genów cytoKiny i dzięki tej modulacji i innym mechanizmom może być przydatna w inhibicji wielu stanów chorobowych. Związki zastrzeżone w patencie mogą inhibitować działanie NFkB w jądrze i w ten sposób okazywać przydatność w leczeniu różnych chorób, w tym między innymi reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia kręgosłupa, zapalenie stawów i kości, innych stanów artretycznych, szoku septycznego, posocznicy, szoku endotoksycznego, choroby odrzucenia przeszczepu, choroby Crohna, owrzodzenia okrężnicy, stwardnienia rozsianego, systemowego liszaja rumieniowatego, ENL w trądzie, HIV, AIDS i oportunistycznych infekcji w AIDS.
Na poziomy TNFa, i NFkB wpływa pętla sprzężenia zwrotnego. Jak zauważono powyżej, związki według wynalazku wpływają na poziomy zarówno TNFa, jak i NFkB. Do dziś nie wiadomo jednak, jak związki według wynalazku regulują poziomy TNFa, NFkB lub obu.
Według wynalazku N-podstawiony związek ftalimidowy reprezentowany jest wzorem
185 361
Ο
w którym R1 oznacza fenyl podstawiony jednym lub kilkoma niższymi grupami alkoksylowymi, R2 oznacza Ct-Csalkil, fenyl, R3 oznacza o-fenylen oraz R4 oznacza -CX gdzie X oznacza O.
Korzystny jest związek o powyższym wzorze w którym r4 oznacza -CO, a R 1 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl, R2 oznacza metyl albo etyl, albo fenyl.
N-podstawiony związek ftallmidowy jest także reprezentowany wzorem
N—CH- w którym
Ri oznacza fenyl podstawiony dwoma niższymi grupami alkoksylowymi, r2 oznacza Ci-Csalkil albo fenyl; r3 oznacza O-fenylen, i r4 oznacza grupę -CO. Korzystnie Ri oznacza fenyl podstawiony w każdej z pozycji 3 i 4 niższym alkoksylem a r4 oznacza -CO-.
Określona jako „niższa”, grupa alkilowa będzie zawierała od 1 do 6 atomów węgla. Ta sama zawartość węgla dotyczy macierzystego terminu „alkan” i pochodnych terminów takich jak „alkoksyl”.
Związki można wytwarzać stosując sposoby, który są znane ogólnie przy wytwarzaniu imidów. Ogólny schemat reakcji obejmuje reakcję podstawionej aminy z bezwodnikiem ftalowym, N-karbetoksyftalimidem, 1,2-benzenodikarbaldehydem lub różnymi podstawionymi bezwodnikami, jak ilustrują wzory:
A) ii
Ph-C—O
RNH,
B)
C) fi
II o
i?
-C—NCO,Et
RNHąh-c—nr
II o
fi
Ph-C—NR
II o
fi
Rh-C—H
H
II o
RNH, fi
Ph-C—NR \ / x;h
185 361
R oznacza — ^H-R2 R1
R6 i R7 oznaczają wodór, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, podstawioną aminową, alkil mający od 1 do 4 atomów węgla, alkoksyl mający od 1 do 4 atomów węgla, lub chlorowiec, lub r i R7 wraz z atomami węgla, z którymi są związane, reprezentują pierścień cykloalkilenowy mający 4 do 9 atomów węgla niepodstawiony lub podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi niezależnie od siebie z grupy obejmującej grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, karbetoksylową, karbometoksylową, karbopropoksylową, acetylową, karbamoilową, acetoksylową, karboksylową, hydroksylową, aminową, podstawioną aminową, alkil mający od 1 do 4 atomów węgla, alkoksyl mający od 1 do 4 atomów węgla, lub chlorowiec.
Korzystną podklasą o wzorze I są związki, w których:
R1 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl;
R3 oznacza o-fenylen; i
R4 oznacza -CO-;
Związki można stosować, pod nadzorem specjalistów, w celu inhibicji niepożądanych wpływów TNFa. Związki można podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, same lub w połączeniu z innymi terapeutycznymi środkami, w tym antybiotykami, steroidami itp. ssakowi wymagającemu leczenia. Postaci dawek doustnych obejmują tabletki, kapsułki, drażetki i podobnie ukształtowane sprasowane postaci farmaceutyczne. Izotoniczne roztwory solanki zawierające 20-100 mg/ml można stosować do pozajelitowego podawania, które obejmuje domięśniowe, dooponowe, dożylne i dotętnicze drogi podawania. Doodbytnicze podawanie można prowadzić przez stosowanie czopków skomponowanych z konwencjonalnych nośników, takich jak masło kakaowe.
Reżimy dawkowania musi się dobrać do danego wskazania, wieku, masy i ogólnego fizycznego stanu pacjenta, i żądanej odpowiedzi, ale ogólnie dawka będzie wynosiła od około 1 do około 500 mg dziennie w jednej lub wielu porcjach. Ogólnie, początkowy reżim leczenia można powtórzyć z reżimu znanego z tego, że jest skuteczny w hamowaniu aktywności TNFa dla innych mediowanych TNFa stanów chorobowych przez związki według niniejszego wynalazku. Potraktowanych pacjentów będzie się regularnie sprawdzać na liczbę komórek T i stosunki T4/T8 i/lub miary wiremii takiej jak poziomy odwrotnej transkryptazy lub wirusowych białek, i/lub postęp problemów związanych z mediowanej cytokiną choroby takiej jak kacheksja lub degeneracja mięśni. Jeśli nie stwierdza się efektu po normalnym reżimie leczenia, zwiększa się z kolei ilość podawanego składnika wpływającego na aktywność cytokin, np. o 50% tygodniowo.
Związki według niniejszego wynalazku można także stosować miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych odpowiednio mediowanych lub wzmacnianych przez nadmierne wytwarzanie TNFa, takich jak infekcje wirusowe, takie jak powodowane przez wirusa opryszczki, lub wirusowe zapalenie spojówek, itp.
Związki można także stosować w leczeniu weterynaryjnym ssaków innych niż ludzie wymagających zapobiegania lub inhibicji wytwarzania TNFa. Mediowane TNFa choroby traktowane leczniczo lub profilaktycznie u zwierząt obejmują stany chorobowe takie jak wymienione powyżej, lecz w szczególności infekcje wirusowe. Przykłady obejmują koci wirus
185 361 osłabienia odporności, koński zakaźny wirus anemii, kozi wirus zapalenia stawów, wirus visna i wirus maedi, jak też inne lentiwirusy.
Związki zawierające centra chiralności mogą występować jako izomery optyczne. Zarówno racematy tych izomerów, jak i indywidualne izomery, jak też diastereomery, gdy występują dwa chiralne centra, znajdują się w zakresie niniejszego wynalazku. Racematy można stosować jako takie lub można rozdzielać na indywidualne izomery mechanicznie, jak metodą chromatografii z użyciem chiralnego absorbentu. Alternatywnie, indywidualne izomery można wytwarzać w chiralnych formach lub oddzielić chemicznie od mieszaniny tworząc sole zchiralnym kwasem, takie jak indywidualne enancjomery kwasu 10-kamforosulfonowego, kwasu kamforowego, kwasu alfa-bromokamforowego, kwasu metoksyoctowego, kwasu winowego, kwasu diacetylowinowego, kwasu jabłkowego, kwasu pirolidono-5-karboksylowego, i tym podobnych, i następnie uwalniając jedną lub obie rozdzielone zasady, ewentualnie powtarzając proces, aby wytworzyć każdą lub obie zasadniczo wolne od drugiej; to jest w postaci o optycznej czystości >95%.
Zapobieganie lub inhibicja wytwarzania TNFa tymi związkami można dogodnie przetestować stosując przeciwciała anty-TNFa. Np., płytki (Nunc Immunoplates, Roskilde, Dania) traktuje się 5 μΐ oczyszczonych przeciwciał króliczych anty-TNFa w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki blokuje się następnie przez 2 godziny w temperaturze 25°C PBS/0,05% Tween zawierającym 5 mg/ml BSA. Po przemyciu nakłada się 100 μΐ substancji badanych, jak też kontrolnych, i płytki inkubuje w temperaturze 4°C przez 12 do 14 godzin. Płytki przemywa się i testuje sprzężonymi z peroksydazą (chrzanu) mysimi monoklonalnymi przeciwciałami anty-TNFa, a kolor rozwija się o-fenylenodiaminą w buforze fosforan/cytrynian zawierającym 0,012% nadtlenku wodoru i odczytuje przy 492 nm.
Poniższe przykłady służą do dalszego wskazania natury tego wynalazku, ale nie powinny być uważane za ograniczenie jego zakresu zdefiniowanego wyłącznie w załączonych zastrzeżeniach.
Przykład 1
2-italimicio-3-(3,4-dimetoksyf'enylo)prcipan.
Do mieszanego 4cztworc 3-(3,4-dimetoksyfenyIo)-2-ćunmopropanu (1,95 g, 10,0 mmol) i węglaou sodu (1,06 g, 10.,0 mmel4 w 50 ml wody dodamo N-karbetoksyftalimid ( 2,1m g, 10,0 mmclC. Po 10 minutaey mieazanine reakcyjną rozcieńczono 40 ml acetonitrylu i mieszaninę mieszano przez 40 minut. Roztwór reakcyjny częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnimniem w celu usunięcia acetonitrylu. Powstałą miesaaymę warowy olemowej i woynej ekstrahowano chlorkiem metylenu (215 ml). Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem! sodu i zatęż.ono pod ziemi e_jszonym ciśnieniem g ayytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono mytodą chromato^afii rzutowej z wytworzeniem 1,73 g (3e%>) produkto jakr go^tego olej u, który powoU mestalił się w binay wo sk: *H NMR 250 MHz) δ 7,7 (w, 4H, Aro, 6,7 (mi, 3H, Aw), 4,ze (m, 1H, CH), 3 ,79 (s, 3H, Orne), 3^3 (s, 3H, Onw), 3,27 (Sd, 1H, J= 13,8, 9,8 Hz) , 3,03 (dd, 6,5 Hz, 1H), 1,5,4 (m, J=6,9 Hz, 3H); 13C NMR (Szuso-Se) 5 -68,41, 148,6, 147,41, 1-3,7, 131,88, 130,91 122,9, 120,9, 111,1, 55H, 55,6, 48,6,
39,3,1S,3.
Anal. Oblicz, dla C19H19NO2.
Teoretycznie C, 70,14; IL 5,88; N, 4,30
Znalegioyy C, 70,08; HJ ,88 ^4,30.
Przyk^ d 2
-ftal-mido-1-(3 'i8'-diwetckzyfeyylc)ettn
a) Oksym 3'i8'-dimetokzyacetofeycnu.
Rogtwó- chl^owoS^u hydroksylymmy (3,3- g, 48 mmol) i octanu soSu (4,92 g, 60 wmclt w 20 ml woS- dodano do mie-g.aneyy rcgtwcru 3,i8,-dimetokzyaceto fecsuu (5.,4-1 g, 30,0 wmca w mieszaninie wndy (3m ml) i etanolu (30 mel)4 i roztwór miescfnc puzez nd. PcwsteW mi ezzeninę przezącacsy i ciałm stale osuszono pmd zmniejsaorym ciśnieniem (60°C, <1 mmł z wyZworgemem 4,68 g (80%ł produkta taoy ż,płtsgt) ciał a gtatrmo·. tempαrature top, ntotń 137^ 38°C; ’H NMR (CDC%) δ 7^-7^8 (m, 2Ηχ 6i98-6i80 1H), 3,9u ¢, 3H),
185 361
3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); l3C NMR (CDCI3) δ 155,6, 150,1 , 148,8, 129,2, 119,2, 110,6, 108,6, 55,8.
b) 1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)etyloamina.
Oksym 3',4'-dimetoksyacetofenonu (1 g, 5,1 mmol) rozpuszczono w 10 ml lodowatego kwasu octowego, roztwór przedmuchano N 2 i dodano pallad na węglu (0,2 g, 5%). Mieszaninę potraktowano H 2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Katalizator odsączono i przesącz zatężono z wytworzeniem żółtego oleju, który rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano do pH 12 nasyconym roztworem węglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 1,97 g (82%) produktu jako żółtego oleju: *H NMR (CDCI3) δ 7,02-6,73 (m, 3H), 4,08 (q, J=6,6 Hz, J=13,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,6 Hz, 3H).
c) 1 -ftalimido-1-(3' ,4'-dimetoksyfenylo)etan.
Do mieszanego roztworu 1-(3',4'-dimetoksyfenylo) etyloaminy (1,81 g, 10,0 mmol) i węglanu sodu (1,14 g, 10,8 mmol) w mieszaninie wody (80 ml) i acetonitrylu (30 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (2,19 g, 10 mmol). Powstałą zawiesinę mieszano przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przesączono z wytworzeniem 1,24 g (40%) surowego produktu jako białego proszku. Surowy produkt rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 0,85 g (27%) produktu jako białych kryształów: temperatura topnienia 124-123°C; lH NMR (DMSO-d,) δ 7,96-7,78 (m, 4H), 7,09-6,81 (m, 3H), 5,40 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,81 (d, J=7,2 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-dó) δ 16^,6, 448,4, 44!^,O, 334,4, H2,9, 33,,3,
122,9, 118,8, 111,3, 110,8, 53,4, 48,6, 17,7.
Anal. Obliczone dla C28H17NO4.
Teoretycznie: C, 69,44; H 3 530 3 N, 4,50
Znalezione: C, 69,63; H , 5/^:33 N, 4,,42
HPLC 100%.
Przykład 3
-ftalimido-1 -(4'-metoksyfenylo)propan.
a) Oksym 4'-metoksypropiofenonu.
Roztwór chlorowodorku hydroksylaminy (3,33 g, 48 mmol) i octanu sodu (4,92 g, 60 mmol) w 20 ml wody dodano do mieszanego roztworu 4-metoksypropiofenonu (5,26 g, 30,0 mmol) w mieszaninie wody (30 ml) i etanolu (30 ml), a następnie dodano 20 ml etanolu dla wytworzenia homogenicznego roztworu, który mieszano przez noc. Powstałą zawiesinę przesączono, przesącz częściowo zatężono w celu usunięcia etanolu i wytrącono białe ciało stałe. Zawiesinę przesączono i ciało stałe przemyto wodą, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C, <1 mm) z wytworzeniem 5,26 g (98%) produktu jako białego ciała stałego: 'H NMR (CDCI3) δ 7,64-7,32 (m, 2H), 6,03-6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).
b) 1 -(4'-metoksyfenylo)propyloamina.
Do przepłukanego N2 roztworu oksymu 4'-metoksypropiofenonu (4 g, 22,3 mmol) w lodowatym kwasie octowym (40 ml) dodano 0,8 g 5% Pd/C. Mieszaninę potraktowano H2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 23 godziny. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie, pH ustawiono na 12 stosując nasycony roztwór węglanu sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 3,04 g (83%) produktu jako żółtego oleju: 'H NMR (CDC”) δ 7,32-7,20 (m, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,88-1,54 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H).
c) 1 -ftalimido-1 -(4'-metoksyfenylo)propan.
Do mieszanego roztworu ł-^-metoksyfenylo^ropylaminy (2,5 g, 15,2 mmol) i węglanu sodu g, 16,4 mmol) w mieszaninie wody (50 ml) i acetonitrylu (30 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (3,34 g, 15,2 mmol). Powstałą zawiesinę mieszano przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem wytworzono
185 361 ciało stałe. Zawiesinę przesączono i ciało stałe przemyto wodą i osuszono na z wytworzeniem 1,73 g (39%) surowego produktu jako białego proszku. Surowy produkt rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 1,71 g (38%) produktu jako białych kryształów: temperatura topnienia 8586°C: ‘HNMR (DMSO-dć) 5 7,92-7,79 (m, 4H), 7,46-7,28 (m, 2H), 6,97-6,83 (m, 2H), 5,195,06 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,56-2,13 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-^) 5 167,8, 1,5, 134,6, 131,7, 131,0, 128,6, 123,1 113,7, 55,2, 54,9; 23,8, 11,3.
Anal. Obliczone dla C igH 17NO 3.
Teoretycznie: C,73,20; H, 5,80; N, 4,74
Znalezione: C , 73,24, H, 5,74; N, 4,86.
HPLC 100%.
Przykład 4
1-ftalimido-1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)metan
Do mieszanego roztworu 3,4-dimetoksybenzylaminy (0,836 g, 5,00 mmol) i Nkarbetoksyftalimidu (1,10 g, 5,00 mmol) w 20 ml tetrahydrofuranu dodano 1 kroplę trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc. Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej bez mieszania. Po ochłodzeniu powstały kryształy. Mieszaninę przesączono, ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,89 g (60%) 1-ftalimido-1-(3',4'-dimetoksyfenylo)metanu jako małych białych igieł: temperatura topnienia 160-161°C; *H NMR (CDCI3/TMS) δ 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,03 (m, 2 H), 6,8 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3); 33C NMR (CDCI3/TMS) S 168,0, 148,9, 148,7, 133,9, 132,1, 129,0, 123,3, 121,3, 112,1, 111,1,55,9,41,4.
Anal. Oblicz, dla C17H15NO4.
Teoretycznie C, 68,68; H, 5,09; N, 4,/71
Znaleziono C, 68,49; H, 4,99; N , 4,67.
Przykład 5
1-ftalimido-(3,4-dimetoksyfenylo)toluen
a) 1 -fenylo-1 -(3,4-dimetoksyfenylo)metyloamina.
Do mieszanego roztworu 3,4-dimetoksybenzoni trylu (1,63 g, 10,0 imnol) w tetrahydrofuranie (25 ml) dodano bromek fenylomagnezowy (3,7 ml, 3M, 11,0 mmol) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 minut. Postępy reakcji obserwowano w TLC (30% octanu etylu/chlorek metylenu, UV), po 40 minutach reakcja zakończyła się. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i dodano powoli metanol (25 ml). Gdy zakończyło się pienienie, dodano powoli borowodorek sodu (0,40 g ,10,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Powstałą ciemnopurpurową mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x po 50 ml) i połączone ekstrakty eterowe ekstrahowano z powrotem do wodnego roztworu 3N kwasu chlorowodorowego (150 ml). Odczyn pH warstwy wodnej ustawiono ni^ź^1^<ępnie na 14 stosujjąc wodorotlenek soou (5 M) i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x po 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i z.atężono pod zmniejszonym ciśnienimm z wytworzeniem 1,76 g (72%) produktu jako pomarańczowego oleju; ]H NMR (CDCh) 5 7,43-7,16 (m, 5H), 6,95-6,74 (m, 3H), 5,17 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 1,78 (s, 2H).
b) Mieszaninę 1-fenylo-1-(3,4-dimetoksyfenylo)metyloaminy (0,73 g, 3 1)^0^ i bezwodnika ftalowego (0,44 g, 3 mmol) stopiono i mieszano przez 5 minut. Po ochłodzeniu powstał 1 g surowego produktu jako żółto/pomarańczowego szklistego ciała stałego. Surowy produkt rekrystalizowano z toluenu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 mm) z wytworzeniem 0,36 g (33%) produktu jako białego ciała stałego; *H NMR (DMSO-d6) δ 12,96 (s, 1H), 9,31-9,17 (m, 1H), 7,85-6,73 (m, 12H), 6,42-6,22 (m, 1H), 3,72 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 167,7, 167,6, 148,5, 147,6, 142,7, 138,5, 134,8, 131,2, 130,5, 129,1,
128,9, 128,1, 127,8, 127,3, 126,6, 119,6, 111,5, 111,4, 55,7, 55,4, 55,4.
c) 1 -ftalimido-(3/-dimetoksyfenylojtoluen.
Roztwór produktu z etapu b) powyżej (0,25 g, 0,68 mmol) i octanu sodu (0,03 g, 0,34 mmol) w bezwodniku octowym (6 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Postępy
185 361 reakcji obserwowano metodą TLC (2% octanu etylu/chlorku metylenu, UV) i zakończyła się po 30 minutach. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano na wodę z lodem (20 ml) i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę ekstrahowano do chlorku metylenu (25 ml) i przemyto kolejno nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu (15 ml), solanką (10 ml), wodorowęglanem sodu (15 ml) i solanką (10 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,19 g surowego produktu jako pomarańczowego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/chlorek metylenu) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (25°C, <1 mm) z wytworzeniem 0,15 g (63%) produktu jako słabo zielonego ciała stałego: *H NMR (CDCh) δ 7,90-7,64 (m, 4H), 7,39-7,22 (m, 5H), 7,07-6,91 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H); l3C NMR (CDCh) 5 167,9, 148,8, 148,6, 138,3, 134,1, 131,9, 130,8, 128,3, 128,1, 127,5, 123,4, 121,6, 112,5, 110,7, 57,6, 55,9, 55,8.
Przykład 6
-ftahmido-1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)pentan
a) 3',4'-Dimetoksywalerofenon. 3',4'-dimetoksyacetofenon (9,91 g, 55 mmol) dodano w czasie 20 minut do ochłodzonego (0°C) mieszanego roztworu diizopropyloamidku litu (28,9 ml, 2M, 57,8 mmol). Po dodatkowych 5 minutach roztwór ochłodzono do -78°C i szybko dodano 1-jodopropan (10,73 ml, 110 mmol). Roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30%, octan etylu/heksan, UV) i uzyskano po trzech dniach równowagę pomiędzy substratem (Rf = 0,15), monoalkilowanym produktem (Rf = 0,32) i dialkilowanym produktem (Rf = 0,42). Reakcję potraktowano wodą (60 ml), octanem etylu (100 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 15,17 g surowego produktu jako pomarańczowej oleistej cieczy. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 3,68 (25%) dialkilowanego produktu (3',4'-dimetoksy-2propylowalerofenonu) jako żółtego ciała stałego i 1,01 g (8%) monoalkilowanego produktu (3',4'-dimetoksywalerofenonu) jako żółtej oleistej cieczy: *H NMR (CDCI3) δ 7,65-7,50 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,99-2,88 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 2H), 1,52-1,34 (m, 2H), 1,04-0,91 (m, 3H). nC NMR (CDCl·,) δ 199,1, 152,9, 148,8, 130,2, 122,5, 110,0, 109,8, 55,9, 55,8, 37,7, 26,7, 22,4, 13,8.
b) Oksym 3',4'-dimetoksywaierofenonu.
Do mieszanego roztworu 3',4'-dlmetoksywaierofenonu (0,08 g, 3,60 mmol) w mieszaninie etanolu (25 ml) i wody (5 ml) dodano chlorowodorek hydroksylaminy (0,40 g, 5,76 mmol) i octem sodu (0,59 g, 7,20 rrnnol) w wodzie (5 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dwa dni. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (20%, octan etylu/heksan, UV) i zakończyła się ona po 2 dniach. Reakcję pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując mieszaninę olej/woda. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Osuszone ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,93 g surowego produktu jako żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20%, octan etylu/heksan) z wytworzeniem 0,56 g produktu jako żółtego oleju: 3h NMR (CDCI3) δ 8,23-8,01 (br s, 1H), 7,30-7,05 (m, 2H), 6,93-6,81 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,84-2,70 (m, 2H), 1,74-1,31 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H); nC NMR (CDCh) 8 159,6, 150,1, 148,9, 128,5, 119,3, 110,6, 108,9, 55,9, 28,7, 25,6, 2,9, 13,8.
c) 1 -(3',4'-dimetoksyfenylo)pentyloamina
Do przedmuchanego N2 roztworu oksymu 3',4'-dimetoksywalerofenonu (0,5 g, 2,1 mmol) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) dodano 0,1 g 5% Pd/C. Mieszaninę potraktowano 60 psi H2 w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Katalizator przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie, odczyn pH ustawiono na 12 stosując nasycony roztwór węglanu sodu,
185 361 i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 0,41 g (87%) produktu jako żółtego oleju: 'H NMR (CDC13) 8 6,91-6,76 (m, 3H), 3,98-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,94-0,78 (m, 11H).
d) 1 - ftallmido-1 --3', 4'-dimetokssff nylo)pentan
Do mieszanego roztworu 1-(3',4'-dimetoksyfenylo)-pentyloaminy (0,3 g, 1,34 mmol) i węglanu sodu (0,15 g, 1,45 mmol) w mieszaninie wody (10 ml) i acetonitrylu (10 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (0,29 g, 1,34 mmol). Powstały roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, acetonitryl odparowano i powstała dwufazowa mieszanina. Fazę organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 0,41 g surowego produktu jako oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 30% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 0,18 g (38%) produktu jako oleju: ’H NMR (CdCi3) δ 7,88-7,63 (m, 4H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,826,76 (m, 1H), 5,34-518 (m, 1H), 3,89 ^js, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,66-2,43 (m, 1H), 2,40-2,17 (m, -H), 1,50-1,20 (m, 2H), 0,96-0,81 (m, 3H). nC NMR (CDCI3) 8 1,68,5, 148,8, 148,5, 133,8, 13^,^, 131,9,123,1, 120,6, 111,6,110,8,55,9, 55,8, 55,0,30,9, 29,2, 22,3, 13,9.
Przykład 7
-ftalimido-1 -(3 ',4'-dimetoksyfenylo)-2-propylopentan.
a) 3',4’-dimetoksy-2-propylowalerofenon.
3',4'-dimetoksyacetofenon (9,91 g, 55 mmol) dodano w czasie 20 minut do ochłodzonego (0°C) mieszanego roztworu diizopropyloamidu (28,9 ml, 2M, 57,8 mmol). Po dodatkowych 5 minutach roztwór ochłodzono do -78°C i szybko dodano 1-jodopropan (10,73 ml, 110 mmol). Roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30% octan etylu/heksan, UV) i po trzech dniach osiągnięto równowagę pomiędzy substratem (Rf = 0,15), monoalkilowanym produktem (Rf = 0,32) i dialkilowanym produktem (Rf = 0,42). Reakcję potraktowano wodą (60 ml), octanem etylu (100 ml) i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 5% kwasem chlorowodorowym (100 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 15,17 g surowego produktu jako pomarańczowej oleistej cieczy. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) z wytworzeniem 3,68 (25%) dialkilowanego produktu (3',4-di:metoksy-2-propylowalerofenonu) jako żółtego ciała stałego i 1,01 g (8%) monoalkilowanego produktu 33',4'-dimetoksywalerofenonu) jako żółtej oleistej cieczy: temperatura topnienia 55,5-56,5°C, Ή NMR (CDC13) δ 7,67-7,54 (m, 2H), 6,96-6,86 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,52-3,36 (m, 1H), 1,86-1,17 (m, 8H), 0,96-0,80 (m, 6H). I3C NMR (CDClj) δ 203,4,143,1,149,1, 131,0, 122,6,110,3,109,9, 56,0,55,9,45,1,35,1,20,9, 14,3.
b) Oksym 3',4'-dimetoksy-2-propylowalerofenonu.
Do mieszanego roztworu 3',4'-dimetoksy-2-propylowalerofenonu (2,64 g, 10 mmol) w mieszaninie etanolu (45 ml) i wody (10 ml) dodano chlorowodorek hydroksylaminy (1,11 g, 16 mmol) i octan sodu (1,64 g, 20 mmol) w wodzie (10 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez tydzień. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30% octan etylu/heksan, UV) i osiągnęła ona równowagę po tygodniu. Reakcję pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując mieszaninę olej/woda, którą ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,93 g surowego produktu jako żółtego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 30%, octan etylu/heksan) z wytworzeniem 1,28 g (46%) produktu jako żółtego oleju. *H NMR (CDCh) δ 7,10-6,75 (m, 3H), 3,78-3,96 (m, 6H), 3,49-3,31 (m, 0,5H), 2,65-2,50 (m, 0,5H), 1,91-1,19 (m, 8H), 1,01-0,81 (m, 6H). nC NMR (CDCL) δ 162,5, 16,,5, 149,5, 149,0, 148,6, 129,4, 125,9, 120,2, 111,2, 110,6, 110,5, 55,9, 55,8, 45,1, 38,9, 34,8,
21,3, 20,5, 14,2.
c) 1 -(3' ,4' -dimetoksyfenylo)-2-propylopentyloamina
Do przedmuchanego N 2 roztworu oksymu 3',4'-dimetoksy-2-propylo-walerofenonu (1,0 g, 3,6 mmol) w todowatym kwasie octowym (20 ml) dodtano 0,2 g 5% Pd/C. Mieszaninę po12
185 361 traktowano H 2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (30% octanu etylu/heksanu, UV), nieco substratu pozostało po 24 godzinach. Dodano kolejne 0,4 g 10% Pd/C i mieszaninę potraktowano H 2 (414 kPa) w wytrząsarce Parra przez 24 godziny. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono z wytworzeniem żółtego oleju. Olej rozpuszczono w wodzie, pH ustawiono na 12 stosując nasycony roztwór węglanu sodu, i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Organiczny ekstrakt osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,51 g (57%) produktu jako żółtego oleju: ]H NMR (CDCI3) δ 6,91-6,74 (m, 3H), 3,95-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,67-0,75 (m, 17H).
d) 1 -ftalimido-1-(3' ,4'-dimetoksyfenylo)-2-propylopentan
Do mieszanego roztworu 1-(3',4'-dimetoksyfenylo)-2-propylopentyloaminy (0,40 g, 1,60 mmol) i węglanu sodu (0,18 g, 1,72 mmol) w mieszaninie wody (5 ml) i acetonitrylu (10 ml) dodano N-karbetoksyftalimid (0,35 g, 1,60 mmol). Powstały roztwór mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Acetonitryl odparowano i powstała dwufazowa mieszanina. Fazę organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,6 g surowego produktu jako oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 25% octanu etylu/heksanu) z wytworzeniem 0,25 g produktu jako oleju, Który po kilku dniach zestalił się. Białe ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C, <1 ram) z wytworzeniem 0,24 g czystego produktu jaKo białego ciała stałego: temperatura topnienia 100-101°C; ‘H NMR (CDCh) δ 7,84-7,59 (m, 4H), 7,27-7,02 (m, 2H), 6,81-6,68 (m, 1H), 5,01 (d, J=12 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,17-2,98 (m, 1H), 1,49-0,66 (m, 14H). 13C NMR (CDCI3) δ 168,5, 148,7, 148,4, 133,8, 131,9, 131,8, 123,1, 121,6, 112,0, 110,7, 58,9,
55,9, 55,7, 36,2, 31,9, 31,8, 18,7, 18,1, 14,6, 14,3.
Anal. Obliczone przez C24H29NO4.
Teoretycznie: C, 72,87; HI , 7,40 ; N, 3,54
Znaleziono: C, 72,70; H, 7,40; N, 3,51.
Przykład 8
TabletKi, Każda zawierająca 50 mg składnika aktywnego, można wytwarziia w następujący sposób:
| Składniki (na 1000 tabletek) | |
| składnik aktywny | 50,0 g |
| laktoza | 50,7 g |
| skrobia z pszenicy | 7,5 g |
| poli(glikol etylenowy) 6000 | 5,0 g |
| talk | 5,0 g |
| stearynian magnezu | 1,8 g |
| demineralizowana woda | q.s. |
| Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm. Następnie miesza się składnik |
aktywny, laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do wrzącego roztworu poli(glikolu etylenowego) w 100 ml wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.
Przykład 9
Tabletki, każda zawierająca 10 nm składnika aktywnego, można wyy^^waraa w następujący sposób:
Składniki (na 1000 tabletek) składnik aktywny 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia z pszenicy 47,0 g stearynian magnezu 3,0 g
185 361
Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm. Następnie miesza się składnik aktywny, laktozę, stearynian magnezu i połowę skrobi. Drugą połowę skrobi umieszcza się w zawiesinie w 40 ml wody i tę zawiesinę dodaje się do 100 ml wrzącej wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających i mieszaninę granuluje się, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, proztłoczono przez sito 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 6 mm średnicy wklęsłych z obu stron.
Przykład 10
Tabletki do żucia, każda zawierająca 75 ml składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
| Składniki (na 1000 tabletek) | |
| składnik aktywny | 75,0 g |
| mannitol | 230,0 { |
| laktoza | 150,0 g |
| talk | 21,0 g |
| glicyna | 12,5 g |
| kwas stearynowy | 10,0 g |
| sacharyna | 1,5 g |
| 5% roztwór żelatyny | q.s. |
| Wszystkie składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,25 mm. Mannitol i laktozę |
miesza się, granuluje z dodatkiem roztworu żelatyny, przeciska się przez sito 2 mm, suszy w temperaturze 50°C i ponownie przeciska się przez sito 1,7 mm. Składnik aktywny, glicynę i sacharynę miesza się starannie. Dodaje się mannitol, granulat laktozy, kwas stearynowy i talk i całość miesza się dokładnie i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.
Przykład 11
Tabletki, każda zawierająca 10 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
| Składniki (na 1000 tabletek) | |
| składnik aktywny | 10,0 0 |
| laktoza | 328,5 g |
| skrobia kukurydziana | 17,5 g |
| pdli(glikol etylenowy) 6000 | 5,0 0 |
| talk | 225) g |
| stearynian magnezu | 4,0 0 |
| Oeminzralizdwana woda | q.s. |
| Składniki stałe przeciska się najpierw przez sito 0,6 mm. Następnie składnik aktywny, |
laktozę, talk, stearynian magnezu i połowę skrobż mi2eaa się όοΗοόηίε. Drugą poiew2 soroLi umieszcza się w zawiesinie w 65 ml wody i zawiesinę si, do eneząendζ roztworu poli(nlikolu etylenowego) w 260 ml wody. Powstałą pastę dodaje się do substancji spulchniających, i całość miesza się i granuluje, w miarę potrzeby z dodatkiem wody. Granulat osusza się przez noc w temperaturze 35°C, przeciska się przez sito 1,2 mm i sprasowuje z wytworzeniem tabletek około 10 mm średnicy wklęsłych z obu stron z nacięciem do łamania na górnej stronie.
Przykład 12
Żelatynowe napełniane na sucho kapsułki, każda zawierająca 100 mg składnika aktywnego, można wytwarzać w następujący sposób:
Składniki (na 1000 kapsułek) składnik aktywny 100,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g lαuryldti3rcoa9 sodu 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
L3ur^ldtiαrcoα9 sodu przesiewa do składnika aktywnego przez sito 0,2 mm i Owa składniki mizte3 się OokłaOnie przez 10 minut. Następnie dodaje się celulozę mikrokrysraliconą
185 361 przez sito 0,9 mm i całość ponownie miesza się dokładnie przez 10 minut. Na koniec, stearynian magnezu dodaje się przez sito 0,8 mm i, po mieszaniu przez następne 3 minuty, mieszaninę wprowadza się w porcjach po 140 mg każda do rozmiaru 0 (wydłużone) żelatynowych napełnianych na sucho kapsułek.
Przykład 13
Roztwór 0,2% do iniekcji lub infuzji można wytwarzać, np., w następujący sposób:
składnik aktywny 5,0 g chlorek sodu 22,5 g bufor fosforanowy pH 6,3 300,0 g demineralizowana woda do 2500,0 ml
Składnik aktywny rozpuszcza się w 1000 ml wody i przesącza przez mikrofiltr. Dodaje się roztwór buforowy i całość dopełnia się do 2500 ml wodą. Dla przygotowania dawek jednostkowych, porcje 1,0 lub 2,5 ml wprowadza się do szklanych ampułek (każda zawierająca odpowiednio 2,0 lub 5,0 mg składnika aktywnego).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4.00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. N-ppdstawionn związki ftalimidowe o wzorze oN-CHh w którym R1 nonacoa fenyl podstawiony jednym lub kilkoma niższymi grupami alkoksylowymi, R2 oznacza C1 -Csalkil, fenyl, R3 oznacza o-fenylen oraz R4 oznacza -CX gdzie X donacza O.
- 2. N-podstawione związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza fenyl podstawiony dwoma niższymi grupami alkoksylowymi, R2 oznacza C1-Csalkil albo fenyl; R3 oznacza ofenylen, i R4 oznacza grupę -CO.
- 3. Związki według zastrz. 2, w których Ri oznacza fenyl podstawiony w każdej z pozycji 3 i 4 niższym alkoksylem.
- 4. Związki zastrz. 1 albo 3, w których R1 oznacza 3,4-dimetoksyfenyl.
- 5. Związki wedSug zaste. 1, w których iF oznacza metyl.
- 6. Związki w-cehiu zastoz. 1, w których R2 oznacza etyl.
- 7. Związki ζ.όϋυζ. 1, w których r2 oznacza fenyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/366,679 US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 1994-12-30 | Substituted imides |
| PCT/US1995/015384 WO1996020926A1 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | Substituted imides as tnf inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321065A1 PL321065A1 (en) | 1997-11-24 |
| PL185361B1 true PL185361B1 (pl) | 2003-04-30 |
Family
ID=23444039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95321065A PL185361B1 (pl) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNF |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6429221B1 (pl) |
| EP (1) | EP0800514B1 (pl) |
| JP (1) | JP4118329B2 (pl) |
| KR (2) | KR100466838B1 (pl) |
| AT (1) | ATE337301T1 (pl) |
| AU (1) | AU709719B2 (pl) |
| CA (1) | CA2208671C (pl) |
| CZ (1) | CZ203697A3 (pl) |
| DE (1) | DE69535195T2 (pl) |
| DK (1) | DK0800514T3 (pl) |
| ES (1) | ES2271948T3 (pl) |
| FI (1) | FI972709A (pl) |
| HK (1) | HK1004674A1 (pl) |
| HU (1) | HUT77124A (pl) |
| NZ (1) | NZ297324A (pl) |
| PL (1) | PL185361B1 (pl) |
| PT (1) | PT800514E (pl) |
| RU (1) | RU2162078C2 (pl) |
| SK (1) | SK86897A3 (pl) |
| WO (1) | WO1996020926A1 (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| EP0818439B1 (en) * | 1996-07-02 | 1999-10-13 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Imide derivatives |
| DK0918746T3 (da) * | 1996-08-12 | 2003-08-04 | Celgene Corp | Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer |
| US6429212B1 (en) * | 1996-08-16 | 2002-08-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Medicinal composition |
| EP0933360A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-08-04 | Pharmachemie B.V. | Synthesis of new beta-lactams |
| ES2138561B1 (es) * | 1998-04-17 | 2000-07-01 | Univ Madrid Complutense | Uso de los peptidos vip y pacap en el tratamiento del shock endotoxico en mamiferos. |
| US6667316B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| EP1389203B8 (en) | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| CN1518447A (zh) * | 2001-04-23 | 2004-08-04 | �������Ǵ�ѧר������� | 作为抗血管生成剂的新的苯邻二甲酰亚胺模拟物的合成和评估 |
| ATE464068T1 (de) | 2001-06-26 | 2010-04-15 | Amgen Fremont Inc | Antikörper gegen opgl |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| JP2005530780A (ja) * | 2002-05-17 | 2005-10-13 | セルジーン・コーポレーション | 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物 |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| BR0315316A (pt) * | 2002-10-15 | 2005-08-16 | Celgene Corp | Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US7776907B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-17 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| EP1567154A4 (en) | 2002-11-06 | 2006-05-31 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES |
| AU2003226361B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-01-22 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| MXPA05005161A (es) * | 2002-11-18 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida. |
| AU2003294311B8 (en) * | 2002-11-18 | 2008-06-05 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| DE60330187D1 (de) | 2002-12-30 | 2009-12-31 | Celgene Corp | Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen |
| US20040175382A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| BRPI0414497A (pt) | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Us Gov Health & Human Serv | análogos de talidomida |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| JP2007511618A (ja) | 2003-11-19 | 2007-05-10 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法 |
| JP4482523B2 (ja) | 2004-02-13 | 2010-06-16 | パナソニック株式会社 | 送信装置、受信装置及び無線通信方法 |
| BRPI0418743A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-18 | Celgene Corp | métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit |
| CN1972684A (zh) * | 2004-04-23 | 2007-05-30 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制肺高血压的含有pde4调节剂的组合物以及其使用方法 |
| WO2006028963A2 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20070190070A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-08-16 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| KR20070085454A (ko) * | 2004-10-28 | 2007-08-27 | 셀진 코포레이션 | 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물 |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| EA201171035A1 (ru) | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Селджин Корпорейшн | Композиции, включающие модуляторы pde4, и способ их применения для лечения, профилактики и сопровождения туберкулеза |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| EP2583098B1 (en) | 2010-06-15 | 2018-08-08 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of psoriasis |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| WO2015175956A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators |
| WO2017070291A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Celgene Corporation | Pde4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (iris) |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4215114A (en) * | 1976-11-12 | 1980-07-29 | The Upjohn Company | Analgesic N-[2-(furyl-methylamino and 2-thienylmethylamino)cycloaliphatic]be |
| IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5733566A (en) * | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| JPH0625163A (ja) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Ube Ind Ltd | Ｎ−（ジメトキシベンジル）フタルイミド類およびその製造法 |
| AU5165093A (en) * | 1992-10-08 | 1994-05-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal and miticidal aminopyrimidines |
| US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5541213A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5605914A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| DK0923933T3 (da) * | 1993-11-30 | 2002-10-21 | Searle & Co | Substituerede pyrazolyl-benzensulfonamider til anvendelse ved behandling af inflammation |
| IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5703092A (en) * | 1995-04-18 | 1997-12-30 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors |
| US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
| US5728844A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5658940A (en) * | 1995-10-06 | 1997-08-19 | Celgene Corporation | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| WO1998003502A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5798368A (en) * | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| DK0918746T3 (da) * | 1996-08-12 | 2003-08-04 | Celgene Corp | Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer |
| NZ502379A (en) * | 1997-07-31 | 2002-10-25 | Celgene Corp | Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| SE9803710L (sv) | 1998-09-25 | 2000-03-26 | A & Science Invest Ab | Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| KR100672892B1 (ko) * | 1999-03-18 | 2007-01-23 | 셀진 코오퍼레이션 | 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용 |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US6699899B1 (en) | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
-
1994
- 1994-12-30 US US08/366,679 patent/US6429221B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-20 RU RU97112858/04A patent/RU2162078C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 SK SK868-97A patent/SK86897A3/sk unknown
- 1995-11-20 CZ CZ972036A patent/CZ203697A3/cs unknown
- 1995-11-20 NZ NZ297324A patent/NZ297324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 PL PL95321065A patent/PL185361B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 CA CA002208671A patent/CA2208671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 DE DE69535195T patent/DE69535195T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 DK DK95940847T patent/DK0800514T3/da active
- 1995-11-20 WO PCT/US1995/015384 patent/WO1996020926A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-20 JP JP52098696A patent/JP4118329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 ES ES95940847T patent/ES2271948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 AT AT95940847T patent/ATE337301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 KR KR1019970704510A patent/KR100466838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 AU AU42463/96A patent/AU709719B2/en not_active Ceased
- 1995-11-20 PT PT95940847T patent/PT800514E/pt unknown
- 1995-11-20 HU HU9701849A patent/HUT77124A/hu unknown
- 1995-11-20 KR KR10-2003-7016455A patent/KR20040007729A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-20 EP EP95940847A patent/EP0800514B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-23 FI FI972709A patent/FI972709A/fi unknown
-
1998
- 1998-02-17 HK HK98101231A patent/HK1004674A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 US US10/105,833 patent/US6844359B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-16 US US10/989,945 patent/US7329761B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU709719B2 (en) | 1999-09-02 |
| RU2162078C2 (ru) | 2001-01-20 |
| EP0800514B1 (en) | 2006-08-23 |
| US6429221B1 (en) | 2002-08-06 |
| FI972709A0 (fi) | 1997-06-23 |
| US20020143027A1 (en) | 2002-10-03 |
| CA2208671C (en) | 2009-02-10 |
| AU4246396A (en) | 1996-07-24 |
| KR20040007729A (ko) | 2004-01-24 |
| DE69535195T2 (de) | 2007-07-12 |
| NZ297324A (en) | 2000-03-27 |
| US6844359B2 (en) | 2005-01-18 |
| DE69535195D1 (de) | 2006-10-05 |
| FI972709A (fi) | 1997-08-29 |
| HUT77124A (hu) | 1998-03-02 |
| ATE337301T1 (de) | 2006-09-15 |
| CA2208671A1 (en) | 1996-07-11 |
| EP0800514A1 (en) | 1997-10-15 |
| PL321065A1 (en) | 1997-11-24 |
| ES2271948T3 (es) | 2007-04-16 |
| US20050090516A1 (en) | 2005-04-28 |
| DK0800514T3 (da) | 2006-12-27 |
| JP4118329B2 (ja) | 2008-07-16 |
| PT800514E (pt) | 2006-12-29 |
| SK86897A3 (en) | 1998-01-14 |
| HK1004674A1 (en) | 1998-12-04 |
| US7329761B2 (en) | 2008-02-12 |
| CZ203697A3 (en) | 1997-11-12 |
| WO1996020926A1 (en) | 1996-07-11 |
| KR100466838B1 (ko) | 2005-09-02 |
| KR980700968A (ko) | 1998-04-30 |
| JPH10511946A (ja) | 1998-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185361B1 (pl) | N-podstawione związki ftalimidowe jako inhibitory TNF | |
| EP1004580B1 (en) | Imides as inhibitors of TNF alpha | |
| US6046221A (en) | Immunotherapeutic aryl amides | |
| AU782409B2 (en) | Pharmaceutically active isoindoline derivatives | |
| US5877200A (en) | Cyclic amides | |
| RU2176242C2 (ru) | СУКЦИНИМИДНЫЕ И МАЛЕИМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИТОКИНОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ TNFα | |
| RU2196134C2 (ru) | Замещенные имиды, способ снижения уровней фно и ингибирования фосфодиэстеразы и фармацевтическая композиция | |
| WO1996020926A9 (en) | Substituted imides as tnf inhibitors | |
| PL185101B1 (pl) | Związki imidowe do obniżania poziomów TNF alfa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101120 |