CZ203697A3 - Substituted imide compounds functioning as tnf inhibitors, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds - Google Patents
Substituted imide compounds functioning as tnf inhibitors, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ203697A3 CZ203697A3 CZ972036A CZ203697A CZ203697A3 CZ 203697 A3 CZ203697 A3 CZ 203697A3 CZ 972036 A CZ972036 A CZ 972036A CZ 203697 A CZ203697 A CZ 203697A CZ 203697 A3 CZ203697 A3 CZ 203697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- amino
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 imide compounds Chemical class 0.000 title claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 title 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 abstract description 3
- GODXRDNLVMRFSG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GODXRDNLVMRFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N acetoveratrone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- UBQCEBNHWKWVOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan-1-one Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 UBQCEBNHWKWVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- DQWHNHMUDKNDSE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DQWHNHMUDKNDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- PGBFJBABOKHGQU-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 PGBFJBABOKHGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- BGMFITRVNYZGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O BGMFITRVNYZGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSTJVOGQAZBNBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)butyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCC)C1=CC=C(OCC)C(OCC)=C1 RSTJVOGQAZBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYPKIGGWKMFCL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(C=2C(C(N1C1(CC=CC=C1)CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)=O)=CC=CC2)=O SBYPKIGGWKMFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- KGASAOWGQJHCDS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCCC(=NO)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KGASAOWGQJHCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKCMJUNNJYMGAC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methoxyphenyl)propylidene]hydroxylamine Chemical compound CCC(=NO)C1=CC=C(OC)C=C1 VKCMJUNNJYMGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical class CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1OC DIVNUTGTTIRPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQAAEVZJYFSFKN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentan-1-amine Chemical compound CCCC(CCC)C(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JQAAEVZJYFSFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXJZPXGWURHNZ-XFFZJAGNSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethan-1-one oxime Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N/O)C=C1OC ILXJZPXGWURHNZ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)N)C=C1OC OEPFPKVWOOSTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPBVFPDRJRRLG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-1-amine Chemical compound CCCCC(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DHPBVFPDRJRRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZPHAGSWZTKDW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)N)C=C1OC KAZPHAGSWZTKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVHSVGVZIYEBH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-2-(1h-imidazol-2-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CC1=NC=CN1 GUVHSVGVZIYEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASCAGKQYCFOB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-2-phenylethyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC1=CC=CC=C1 GHASCAGKQYCFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRYJUDOERRGLRK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-2-phenylethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CC1=CC=CC=C1 VRYJUDOERRGLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIMIQQPTUGNSD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-3-methylbutyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(CC(C)C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AAIMIQQPTUGNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIIWNYPVSLUOC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-3-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(CC(C)C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NQIIWNYPVSLUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTNLUKATIYCHI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-3-phenylpropyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CCC1=CC=CC=C1 FWTNLUKATIYCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXARQWANOXFOM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)-3-phenylpropyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CCC1=CC=CC=C1 RMXARQWANOXFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRCPSBOFQXMPBL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-diethoxyphenyl)butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CCC)C1=CC=C(OCC)C(OCC)=C1 CRCPSBOFQXMPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMKSHVWUIJJMX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(CCC)CCC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VBMKSHVWUIJJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLOTZNPRIFUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(O)=O KNLOTZNPRIFUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- UDKXQFAVKLBFDG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;dodecyl sulfate;octadecanoate Chemical compound [Na+].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UDKXQFAVKLBFDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPHALXBSOWCCSX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propylpentylidene]hydroxylamine Chemical compound CCCC(CCC)C(=NO)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ZPHALXBSOWCCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- ZJVAWPKTWVFKHG-UHFFFAOYSA-N p-Methoxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZJVAWPKTWVFKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008742 procoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných imidových sloučenin, které je možno použít při snižování hladiny
TNF-α u savců, farmaceutického prostředku a použití těchto sloučenin pro snižování hladiny TNF-α u savců.
OVjOQ í
1 ..
i ?, i; 8 5 0
I
Dosavadní stav techniky
TNFa neboli faktor α nádorové nekrozy je cytokin, který je primárně uvolňován mononukleárními fagocyty jako reakce na různé imunostimulátory. Jestliže se podává zvířeti nebo člověku, vyvolává zánět, horečku, kardiovaskulární účinky, hemoragii, koagulaci a akutní fáze odpovídá tomu, co se projevuje během akutních infekcí a šokových stavů.
Nadměrná nebo neregulovaná TNFa produkce byla implikována u mnoha chorobných stavů. Mezi tyto stavy je možno zahrnout endotoxemii a/nebo syndrom toxického šoku (viz. publikace Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Htnshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); kachexii (viz. publikace Dezube a kol., Lancet, 335(869),
662(1990)); a stresový respirační syndrom u dospělého (Adult Respirátory Distress Syndrome), kde v plicních aspirátech ARDS pacientů byla zjištěna koncentrace TNFa v přebytku 12000 pg/mililitr (viz publikace Mtllar a kol., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)). Systémová infuze rekombinantního TNFa také vede ke změnám typicky pozorovaných u ARDS pacientů (viz. publikace Ferrat-Baltviera a kol. , Arch.
Surg. 124(12) , 1400-1405 (1989)).
Předpokládá se, že TNFa je zapojen v onemocnění resorpce kostní dřeně, zahrnujících arthritis, kde bylo zjištěno, že jestliže je aktivován, potom leukocyty vyvolávají aktivitu vedoucí k resorpci kostí, přičemž data potvrzují, že se TNFa podílí na této aktivitě (viz. publikace Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518 (1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Při dosavadních výzkumech vylo zjištěno, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kosti in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace tvorby osteoklastů a aktivace kombinované s inhibici funkce osteoblastů. Ačkoliv TNFa může být zapojen v mnoha chorobách týkajících se resorpce kosti, včetně arthritis, nejdůležitější souvislost s chorobnými stavy je spojení mezi produkcí TNFa nádorovými nebo hostitelskými tkáněmi a s hyperkalcemií spojenou s malígnací (viz publikace Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), 53-10(1990)). V reakci transplantát versus hostitel (Graft versus Host Reaction) jsou zvýšené hladiny TNFa v séru spojeny s hlavní komplikací po akutních alogenních transplantátech kostní dřeně (viz. publikace Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)).
Cerebrální malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom spojený s vysokými krevními hladinami TNFa, přičemž u pacientů s malárií se objevují nejtěžší komplikace.
Hladiny TNFa v séru souvisí přímo s nebezpečností choroby a prognózou u pacientů s akutními ataky malárie (viz. publikace Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)).
TNFa také hraje roli v oblasti chronických plicních zánětlivých chorob. Ukládání částic oxidu křemičitého vede k silikóze, což je choroba progresivního respiračního selhání, způsobená fibrotickou reakcí. Protilátka k TNFa kompletně blokuje plicní fibrozu vyvolanou oxidem křemičitým u myši (viz. publikace Pignet a kol., Nátuře, 344:245-247 (1990)). Vysoké hladiny produkce TNFa (v séru a v izolovaných mikrofázích) byly demonstrovány na zvířecích • modelech u nichž byla vyvolaná fibroza azbestem a oxidem křemičitým (viz. publikace Bžssonnettte a kol., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)). Rovněž bylo zjištěno, že alveolární makrofágy od pulmonárních sarkoidozních pacientů spontánně uvolňují masivní množství TNFa ve srovnání s makrofágy od normálních dárců (viz. publikace Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)).
TNFa je také zapojen do zánětové odezvy, která následuje po reperfuzi, zvané reperfuzní poškození a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krevního toku (viz. publikace Vedder a kol., PNAS 87, 2643-2646 (1990)). TNFa také mění vlastnosti endotheliálních buněk a má různé pro-koagulační aktivity, jako je vyvolání zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení dráhy antikoagulačního proteinu C jakož i pokles regulace exprese trombomodulinu (viz. publikace Sherry a kol., J. Cell. Biol. 107,1269-1277 (1988)). TNFa má protizánětovou účinnost, které společně s jeho časnou produkcí (během počátečního « stavu zánětové příhody) jej činí pravděpodobným mediátorem tkáňového poškození v některých důležitých chorobách zahrnujících, ale neomezujících se na ně, jako je například infarkt myokardu, mrtvice a oběhový šok. Specificky důležitá může být TNFa-vyvolaná exprese adheze molekul, jako je intercelulární adheze molekul (ICAM) nebo endotheliální leukocytová adheze molekul (ELÁM) na endotheliální buňky (viz. publikace Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)).
Navíc je nyní známo, že TNFa je účinný aktivátor retrovirové replikace, zahrnující aktivaci HIV-1 (viz. publikace Duh a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto a kol., Blood 79, 2670(1990); Clouse a kol.,
J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli a kol., AIDS Res. Hum. Retrovírus, 191-197 (1992)). AIDS vzniká z infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (Human Immunodeficiency Virus - HIV). Byly identifikovány alespoň tři typy nebo kmeny HIV, tj. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Jako následek HIV infekce se zhoršuje T-buňkami zprostředkovaná imunita a u infikovaných jedinců se projevují těžké oportunní infekce a/nebo neobvyklé neoplasmy. HIV vstup do T lymfocytů vyžaduje T lymfocytovou aktivaci. Další viry, jako je HIV-1, HIV-2 infikují T lymfocyty po T buněčné aktivaci a taková exprese a/nebo replikace virového proteinu je zprostředkována nebo udržována touto T buněčnou aktivací. Jakmile je aktivovaný T lymfocyt infikován HIV, musí T lymfocyt být dále udržován v aktivním stavu pro zprostředkování HIV genové exprese a/nebo HIV replikace. Cytokiny, zejména TNFa, jsou implikovány v aktivované T-buňkami zprostředkované expresi a/nebo virové replikaci HIV proteinu tím, že hrají roli v udržování T lymfocytové aktivace. Proto interference s cytokinovou aktivitou jako je prevence nebo inhibice cytokinové produkce, zejména TNFa, u HIV-infikovaných jednotlivců působí omezení udržování T lymfocytů vyvolaného HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a podobné buňky jako jsou Kupferovy a gliální buňky, jsou rovněž zapojeny do udržování
HIV infekce. Tyto buňky, podobné T buňkám, představují cíl virové replikace, přičemž hladina virové replikace je závislá na stavu aktivace buněk (viz. publikace Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)). V případě cytokinů jako je TNFa, bylo zjištěno, že aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích (viz. Poli a kol., Proč. Nati. Acad.
Sci., 87, 782-784 (1990)), proto prevence nebo inhibice produkce nebo aktivity cytokinů napomáhá omezení HIV progrese jak je uvedeno výše pro T buňky. Další studie prokázaly, že TNFa působí jako obecný faktor při aktivaci HIV in vitro, přičemž byl navržen jasný mechanismus působení přes jaderný regulační protein nalezený v cytoplasmě buněk (viz. publikace Osborn a kol., PNAS 86, 2336-2340). Tato skutečnost naznačuje, že redukce TNFa syntézy může mít antivirový účinek u HIV infekcí tím, že se sníží transkripce a tím virové produkce.
AIDS virová replikace latentního HIV v T buněčných a makrofágových liniích může být indukována TNFa (viz. publikace Folks a kol., PNAS 86, 2365-2368 (1989)). Molekulární mechanismus vyvolání virové aktivity je naznačen schopností TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) nalezený v cytoplasmě buněk, který promotuje HIV replikaci prostřednictvím vazby na virovou regulační sekvenci (LTR) (viz. publikace Osborn a kol., PNAS 86, 2326-2340(1989)). TNFa v případě kachexie souvisící s AIDS je indikován zvýšenou hladinou TNFa v séru a vysokými hladinami spontánní TNFa produkce v periferních krevních monocytech u pacientů (viz. publikace Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988))·, Eur. J. Gastroen Hepat 6(9), 821-829, 1994.
TNFa je zapojen a má jinou roli v různých jiných virových infekcích, jako je například cytomegalovirus (CMV), influenza virus, adenovirus a třída herpes virů, z podobných důvodů j ak j sou zde uvedeny.
Prevence nebo inhibice produkce nebo působení TNFa je proto považována za potenciální terapeutickou strategií pro léčení mnoho zánětových, infekčních, imunologických nebo malignantních chorob. Mezi tyto choroby je možno zahrnout, ovšem dále uvedeným výčtem není rozsah nijak omezen, septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfužni poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitis, psoriasu, kongestivní (městnavé) srdeční selhání, fibrotickou chorobu, kachexií, odmítnutí transplantátu (štěpu), rakovinu, autoimunitní chorobu, oportunnní infekce u AIDS, reumatoidní arthritis, reumatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, poškození ozářením a hyperoxické alveolární poškození. Snahy směrované k potlačení účinků TNFa byly učiněny v širokém rozsahu od použití steroidů jako je dexamethazon a prednisolon do použití jak polyklonálních tak monoklonálních protilátek (viz. publikace Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985; WO 92/11383); Clinical and Experimental Rheumatology 1993, 11 (Suppl. 8), 5173-5175); PNAS 1992, 89 9784-88; Annals of the Rheumatic Diseases 1990, 49 480-486.
Jaderný faktor kB (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (viz. publikace Leonardo a kol., Cell 1989, 58, 227-229). NFkB je zapojen jako transkripční aktivátor do mnoha chorobných a zánětových stavů, přičemž je považován za faktor regulující cytokinové hladiny, včetně TNFa, ovšem tímto není rozsah nijak omezen, a také za aktivátor HIV transkripce (viz. publikace Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989,
86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol. Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol. 1990, 171, 35-47; a Staal a kol. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87,
9943-47). Inhibice NFkB vazby může regulovat transkripci cytokinového genu nebo genů a touto modulací a j inými mechanismy může být vhodná pro inhibování mnoha chorobných stavů. Sloučeniny nárokované v tomto patentu mohou inhibovat působení NFkB v jádru a jsou proto vhodné při léčení mnoha chorob, zahrnujících reumatoidní arthritidu, reumatoidní spondylitidu, osteoarthritidu, jiné arthritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění transplantát versus hostitel, chřadnutí, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematosis, ENL v lepře, HIV, AIDS a oportunní infekce u AIDS, přičemž tímto výčtem není rozsah onemocnění nijak omezen.
TNFa a NFkB hladiny jsou ovlivňovány reciproční zpětnou smyčkou. Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu ovlivňují hladiny jak TNFa tak NFkB.
V současnosti není však známo, jakým způsobem sloučeniny podle předmětného vynálezu regulují hladiny TNFa, NFkB nebo obou.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je založen na objevu, že třída nepolypeptidových imidů, popsaných detailně v popisu předmětného vynálezu, projevuje inhibiční účinek vůči TNFa.
Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I l(
R3-C-N-CH-R2 (I) ve kterém :
R^ znamená :
(i) alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, (iii) benzylovou skupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, nebo (iv) skupinu -Y-Ph, kde Y představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, a Ph znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen,
R2 znamená -H , rozvětvenou nebo nerozvětvenovou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, heterocyklus, skupinu
-Ci^-aryl nebo -Cř^-heterocyklus,
R^ znamená :
(i) ethylenovou skupinu, (ii) vinylenovou skupinu, (iii) rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (iv) rozvětvenou alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (v) cykloalkylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, (vi) cykloalkenylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo (vii) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen,
R4 znamená skupinu -CX nebo -C^- , a X znamená kyslík nebo síru.
Výše uvedeným termínem alkyl se míní jednovazný nasycený rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec. Pokud není uvedeno jinak, takové řetězce obsahují od 1 do 18 atomů uhlíku. Jako reprezentativní příklady takovýchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, terč.pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu a podobné další skupiny. Jeli uváděn nižší alkyl, potom alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku. Stejný počet uhlíkových atomů platí pro základní termín alkan a pro odvozené výrazy jako je například alkoxyskupina.
Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit za použití metod, které jsou všeobecně známy a používány pro přípravu imidů. Obecná reakční schémata zahrnující reakce substituovaného aminu buďto s anhydridem kyseliny ftalové, N-karbethoxyftalimidem,
1,2-benzendikarbaldehydem nebo různými substituovanými anhydridy, jsou ilustrovány dále uvedeným způsobem :
A)
O
PhJ—O
L-c-J
II rnh2 ->
B)
O
Ph-Ϊ—NCOoEt
C)
D)
II o
r! O
W-0 c—c R7/ II K o rnh2 ->
rnh2 ->
RNH,
Ph—i—NR
L-C-J
II
Rl O C—L NR
C—C
R7/ H K O l
ve kterých R znamená skupinu —CH—R2
R-, zr *7
R° a R' představují atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbexhoxyskupinu, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nebo
R° a R' společně s atomy uhlíku, na který jsou připojeny, představují cykloalkylenový kruh obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstítuovaný nebo substituovaný jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen.
Ve výhodném provedení patří do první podskupiny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje 3,4-diethoxyfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu, R3 znamená o-fenylenovou skupinu substituovanou aminoskupinou, a R4 znamená skupinu -CO- nebo -CH2- Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být použity, pod dohledem kvalifikovaných odborníků, pro inhibování nežádoucích účinků TNFa. Uvedené sloučeniny mohou být podávány, například v případě potřeby, savci, orálně, rektálně, nebo parenterálně nebo v kombinaci s j inýmí terapeutickými činidly, zahrnujícími antibiotika, steroidy atd. Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobně tvarované, slisované farmaceutické formy. Isotonické solné roztoky, obsahující 20 až 100 miligramů/mililitr mohou být použity pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulární, íntrathekální, intravenozní a intraarteriální způsob podávání. Rektální podání může být provedeno za použití čípků formulovaných z běžných nosičů jako je kakaové máslo.
Dávkové režimy musí být upraveny podle konkrétní indikace, věku, hmotnosti a obecného fyzického stavu pacienta a požadované odezvy, ale obecně se tyto dávky pohybují v rozmezí od asi 1 do asi 500 miligramů/den podle potřeby v jednom nebo více podáních za den. Obecně může počáteční režim za použití sloučenin podle předmětného vynálezu kopírovat režim, o kterém je známo, že je účinný k interferování TNFa aktivity pro jiné TNFa zprostředkované chorobné stavy. Léčené jednotlivce je třeba pravidelně sledovat pokud jde o počet T buněk a poměry T4/T8 a/nebo měření viremie jako jsou hladiny reverzní transkriptázy nebo virových proteinů a/nebo pokud se týče progrese problémů spojených s chorobou zprostředkovanou cytokiny, jako je například kachexie nebo svalová degenerace. Jestliže není vidět po normálním léčebném režimu žádný efekt, potom se zvýší podání činidla, interferujícího s cytokinovou aktivitou, například o padesát procent za týden.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také použity topicky pro léčení nebo profylaxi topických chorobných stavů zprostředkovaných nebo vyvolaných nadměrnou produkcí TNFa, jako jsou například virové infekce, jako například takové, které jsou způsobeny herpes viry nebo virová konjunktivitida atd.
Tyto sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jiných než lidí v případě potřeby prevence nebo inhibice produkce TNFa. Pro léčení TNFa zprostředkovaných chorob, af již terapeuticky nebo profylakticky, v případě zvířat přichází v úvahu takové chorobné stavy jako jsou ty, které byly uvedeny výše, ale zejména virové infekce. Jako příklady těchto chorob je možno uvést virus kočičí imunosuficience, koňskou infekční virovou anemii, kozí infekční virovou anemii, visna virus a maedi virus jakož i jiné lentiviry.
Některé z těchto sloučenin podle vynálezu vykazují centra chirality, přičemž tyto sloučeniny mohou existovat jako optické isomery. Jak racemáty těchto isomerů tak jednotlivé isomery samotné jakož i diastereoisomery, jestliže u nich existují dvě chirální centra, spadají do rozsahu předmětného vynálezu. Racemáty mohou být použity jako takové nebo mohou být rozděleny na své jednotlivé isomery mechanickým způsobem, jako například chromatografickým způsobem za použití chirálního absorbentu. V alternativním provedení mohou být připraveny jednotlivé isomery v chirální formě nebo odděleny chemicky ze směsí tak, že se vytvoří sůl s chirální kyselinou, jako jsou jednotlivé enantiomery 10-kafrsulfonové kyseliny, kafrové kyseliny, alfa-bromkafrové kyseliny, methoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně, a potom je možno uvolnit jednu nebo obě oddělené báze, popřípadě opakováním procesu tak, že se získá jeden nebo oba isomery v podstatě prosté druhého isomeru; to znamená ve formě mající optickou čistotu > 95 %.
Prevence nebo inhibice produkce TNFa za pomoci těchto sloučenin podle vynálezu může být běžně sledována použitím anti-TNFa protilátek. Například se plotny (Nunc
Immunoplates, Roskild, DK) zpracovávají 5 gg/mililitr čištěných králičích anti-TNFa protilátek při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Plotny se pak blokují 2 hodiny při teplotě 25 °C pomocí PBS/0,05 % Tweenu, obsahujícího 5 miligramů/mililitr BSA. Po promytí se aplikuje 100 μΐ neznámých látek jakož i kontrolní látky a plotny se inkubují při teplotě 4 °C po dobu 12 až 14 hodin. Potom se plotny promyjí a testují konjugátem peroxidázy (křen) a myšími anti-TNFa monoklonálními protilátkami a zabarvení se vyvolá o-fenylendiaminem ve fosfát-citrátovém pufru, obsahujícím 0,012 % peroxidu vodíku a odečet se provede při 492 nm.
Mezi typické sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno zahrnout :
l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)ethan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)ethan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)propan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)propan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)butan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)butan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)-2-fenylethan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)-2fenylethan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)-3-pyridylpropan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)-3pyridylpropan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)-3-fenylpropan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)-3fenylpropan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)-2-pyridylethan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)-2pyridylethan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)butan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)butan, l-ftalimido-l-(3’,4’-diethoxyfenyl)-2-imidazolylethan,
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)-217 imidazolylethan,
1-ftalimido-l-(3 ’,4’-diethoxyfenyl)-3-methylbutan, a
1-(1’-oxoisoindolinyl)-1-(3’,4’-diethoxyfenyl)-3methylbutan.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou blíže ilustrovány nové substituované imidové sloučeniny podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy a rovněž tak použití, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a neznamenají omezení rozsahu tohoto vynálezu, který je dán dále uvedenými patentovými nároky.
Příklad 1
Postup přípravy 2-ftalimido-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propanu.
Podle tohoto příkladu byl promíchávanému roztoku, který obsahoval 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-aminopropan (v množství 1,95 gramu, což je 10,0 mmolů) a uhličitan sodný (1,06 gramu, 10,0 mmolů) v 50 mililitrech vody, přidán N-karbethoxyftalimid (2,19 gramu, 10,0 mmolů). Reakce byla ponechána probíhat po dobu 10 minut, načež byla zředěna 40 mililitry acetonitrilu a takto získaný reakční roztok byl promícháván po dobu 40 minut. Tato reakční směs byla potom částečně zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění acetonitrilu. Výsledná směs oleje a vodné vrstvy byla extrahována methylenchloridem (25 mililitrů). Organický extrakt byl potom usušen síranem sodným a zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě hustého oleje, který pomalu ztuhl na vílou voskovitou hmotu.
Výtěžek : 1,73 gramu (53 %). 1H NMR (dmso-d6, 250 MHz) δ :
| 7,7 (m, | 4H, Ar), | 6,7 ( |
| 3,79 (s, | 3H) , | 3,73 (s |
| 3,28 (dd | 1, 1H, J=13 | ,8, 9,8 |
| 3,03 (dd | l, J=13,8, | 6,5 Hz) |
| 13C NMR | (dmso-dg) | δ |
| 169,4, | 148,6, | 147,4, |
| 122,9, | 120,9, | 111,1, |
ι, 3H, Ar), 4,63 (m, 1H) ,
3H) ,
Hz) ,
1,54 (d, J=6,9 Hz, 3H);
133.7, 131,8, 130,9,
55.7, 55,6, 48,6, 39,3,
18,3.
Analýza pro C^H-j^Nt^ vypočteno : 70,14 % C
5,89 % H 4,30 % N
5,83 % H 4,30 % N.
| nalezeno : | 70,08 % C |
| Příklad | 2 |
Postup přípravy 1-ftalimido-l-(3’,4’-dimethoxyfenyl)ethanu.
(a) Postup přípravy 3’,4’-dimethoxyacetofenonoximu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 3,33 gramu, což je 48 mmolú) a acetát sodný (4,92 gramu, což je 60 mmolú) ve 20 mililitrech vody přidán k promíchávanému roztoku obsahujícímu 3’,4’-dimethoxyacetofenon (5,41 gramu, což je 30,0 mmolú) ve směsi vody (30 mililitrů) a ethanolu (30 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom promícháván po dobu přes noc. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zfiltrována a pevný podíl byl usušen ve vakuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa), čímž byl získán požadovaná produkt ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 4,68 gramu (80 %).
Teplota tání : 137 - 138 °C.
1H NMR (CDC13) δ
7,34 - 7,08 (m, 3,90 (s, 3H), 13C NMR (CDC13) 155,6, 150,1,
55,8.
2H), 6,94-6,80 (m, 1H),
2,28 (s, 3H);
δ
148,8, 129,2, 119,2,
3,92 (s, 3H),
110,6, 108,6, (b)
Postup přípravy
1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)ethylaminu.
Podle tohoto provedení byl 34’-dimethoxyacetofenonoxim (v množství 1 gram, což je 5,1 mmolú) rozpuštěn v 10 mililitrech ledové kyseliny octové, přičemž takto získaný roztok byl potom propláchnut dusíkem a potom bylo přidáno paládium na uhlíku (0,2 gramu, což je 5 %). Takto získaná reakční směs byla zpracovávána při tlaku 413,7 kPa vodíku v protřepávači Parrova typu po dobu 24 hodin. Použitý katalyzátor byl potom zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej, který byl potom přemístěn do vody, zalkalizován na hodnotu pH 12 nasyceným roztokem uhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován methylenchloridem. Spojené extrakty byly potom usušeny síranem hořečnatým a tento podíl byl zkoncentrován, čímž byl získán požadovaný konečný produkt ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 1,97 gramu (82 %).
7,02 - 6,75 (m, 3H), 4,08 (q, J1=6,6 Hz, J2=13,l Hz, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
1,37 (d, J=6,6 Hz, 3H).
(c) Postup přípravy 1-ftalimido-l-(3’,4’-dimethoxyfenyl)ethanu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval
1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)ethylamin (v množství 1,81 gramu, což je 10,0 mmolů) ve směsi vody (80 mililitrů) a acetonitril (50 mililitrů) přidán N-karbethoxyftalimid (v množství 2,19 gramu, což je 10 mmolů). Takto získaná výsledná suspenze byla promíchávána po dobu 3,5 hodiny při teplotě místnosti a potom byla zfiltrována, čímž bylo získáno 1,24 gramu (40 %) surového produktu ve formě bílého prášku. Tento surový produkt byl potom rekrystalován ze směsi hexanu a ethylacetátu a potom byl sušen ve vakuu (teplotě 60 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 0,85 gramu (27 %) .
Teplota tání : 124 - 125 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ
7,96 - 7,78 (m, 4H), 7,09 - 6,81 (m, 3H),
5,40 (q, J=7,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),
1,81 (d, J=7,2 Hz, 3H);
13C NMR (DMSO-d6) δ 167,6, 148,4, 148,0
118,8, 111,5, 110,8
Analýza pro vypočteno nalezeno HPLC 100% C18H17NO4 69,44 % C 69,63 % C
134,4, 55,4,
5,50 % H 5,45 % H
132,9
48,6
131,3 17,7,
4,50 % N 4,42 % N.
122,9
Příklad 3
Postup přípravy l-ftalimido-l-(4’-methoxyfenyl)propanu.
(a) Postup přípravy 4’-methoxypropiofenonoximu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 3,33 gramu, což je mmolů) a acetátu sodného (4,92 gramu, což je 60 mmolů) ve 20 mililitrech vody přidán k promíchávanému roztoku obsahujícímu 4-methoxypropiofenon (5,26 gramu, což je 30,0 mmolů) ve směsi vody (30 mililitrů) a ethanolu (30 mililitrů), přičemž potom bylo přidáno dalších 20 mililitrů ethanolu za účelem získáno homogenního roztoku, který byl potom promícháván po dobu přes noc. Takto získaná výsledná suspenze byla potom zfiltrována, získaný filtrát byl částečně zkoncentrován za účelem odstranění ethanolu a tímto způsobem se vysrážela bílá pevná látka. V dalším postupu byla potom takto získaná suspenze zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena ve vakuu (při teplotě 25 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 5,26 gramu (98 %).
ΧΗ NMR (CDC13) δ
7,64 - 7,42 (m, 2H), 7,04 - 6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
2,81 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J=7,6 Hz, 3H).
(b) Postup přípravy 1-(4’-methoxyfenyl)propylaminu.
Při tomto postupu byl k roztoku, který obsahoval 4’-methoxypropiofenonoxim (v množství 4 gramy, což je 22,3 mmolu) v ledové kyselině octové (40 mililitrů), a který byl proplachován dusíkem, přidáno 0,8 gramu 5 % Pd/C. Takto získaná směs byla zpracovávána při tlaku 413,7 kPa vodíku v protřepávačce Parrova typu po dobu 23 hodin. Použitý katalyzátor byl odfiltrován přes celit a takto získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl potom přemístěn do vody, přičemž hodnota pH byla upravena na 12 za použití nasyceného roztoku uhličitanu sodného, a potom byl tento podíl extrahován methylenchloridem. Organický extrakt byl potom usušen za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrován, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 3,04 gramu (83 %).
1H NMR (CDC13) δ
7,32 - 7,20 (m, 2H), 6,94 - 6,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
1,88 - 1,54 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H).
(c) Postup přípravy l-ftalimido-l-(4’-methoxyfenyl)propanu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1-(4’-methoxyfenyl)propylamin (v množství 2,5 gramu, což je 15,2 mmolů) a uhličitan sodný (1,74 gramu,
16,4 mmolů) ve směsi vody (50 mililitrů) a acetonitrilu (50 mililitrů), přidán N-karbethoxyftalimid (3,34 gramu, což je 1,52 mmolů). Takto získaná výsledná suspenze byla promíchávána po dobu 4,5 hodiny při teplotě místnosti, přičemž acetonitril byl potom odstraněn ve vakuu a tímto způsobem se vytvořila pevná látka. Takto získaná suspenze byla potom zfiltrována a pevná látka byla promyta vodou a usušena na vzduchu, čímž bylo vyrobeno 1,73 gramu (výtěžek 39 %) surového produktu ve formě bílého prášku. Tento surový produkt byl potom rekrystalován ze směsí hexanu a ethylacetátu a potom byl usušen ve vakuu (teplotě 60 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa), přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 1,71 gramu (38 %).
| Teplota tání : 85 - 86 °C. | ||
| 1H NMR (DMSO-d6) δ | ||
| 7,92 - 7,79 (m, 4H), | 7,46 - 7,28 | (m, 2H), |
| 6,97 - 6,83 (m, 2H), | 5,19 - 5,06 | (m, 1H), 3,72 (s, 3H) , |
| 2,56 - 2,13 (m, 2H), | 0,87 (t, J= | 7,3 Hz, 3H); |
| 13C NMR (DMSO-d6) δ | ||
| 167,8, 1,5, 134,6, | 131,7, | 131,0, 128,6, 123,1, |
| 113,7, 55,2, 54,9, | 23,8, | 11,3. |
Analýza pro ^18^17^3 vypočteno : 73,20 % C nalezeno : 73,24 % C HPLC 100 %.
5,80 % H 4,74 % N
5,74 % H 4,86 % N.
Příklad 4
Postup přípravy 1-ftalimido-1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)methanu .
Podle tohoto příkladu byla k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3,4-dimethoxybenzylamin (v množství 0,836 gramu, což je 5,00 mmolů) a N-karbethoxyftalimid (1,10 gramu, což je 5,00 mmolů) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu, přidána 1 kapka triethylaminu a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc. Po 24 hodinách, kdy byla tato směs udržována při teplotě místnosti, byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a potom byla ponechána ochladit na teplotu místnosti bez míchání. Při chlazení této reakční směsi se vytvořili krystalky. Tato reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž pevná látka byla usušena ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 1-ftalimido-1-(3’,4’dimethoxyfenyl)methan ve formě malých bílých krystalků. Výtěžek : 0,89 gramu (60 %).
Teplota tání : 160 - 161 °C.
| 1H NMR | (CDC13/TMS) δ | ||
| 7,8 (m, | 2H), 7,7 (m, 2H), | 7,03 | (m, 2H), |
| 6,8 (m, | 1H), 4,78 (s, 2H) | , 3,88 | (s, 3H, OCH3), |
| 3,84 (s | , 3H, OCH3); | ||
| 13C NMR | (CDC13/TMS) δ | ||
| 168,0, | 148,9, 148,7, | 133,9, | 132,1, 129,0, |
| 121,3, | 112,1, 111,1, | 55,9, | 41,4. |
| Analýza | pro C17H15NO4 | ||
| vypočteno : 68,68 % C | 5,09 % | H 4,71 % N |
123,3, nalezeno : 68,49 % C 4,99 % H 4,67 % N.
Příklad 5
Postup přípravy l-ftalimido-(3,4-dimethoxyfenyl)toluenu.
(a) Postup přípravy 1-fenyl-1-(3,4-dimethoxyfenyl)methylaminu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3,4-dimethoxybenzonitril (v množství 1,63 gramu, což je 10,0 mmolů) v tetrahydrofuranu (25 mililitrů) přidán fenylmagneziumbromid (3,7 mililitru, 3 M roztok,
11,0 mmolů), přičemž takto získaný výsledný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 40 minut. Reakční průběh byl monitorován metodou TLC, neboli chromatografie v tenké vrstvě (30 % ethylacetát v methylenchloridu, UV), přičemž bylo zjištěno, že po 40 minutách byla reakce dokončena. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit, načež byl potom pomalu přidáván methanol (25 mililitrů). Poté, co ustalo pěnění, byl pomalu přidáván borohydrid sodný (0,40 gramu, což je 10,5 mmolu) a takto vzniklá reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Výsledná tmavě fialová reakční směs byla potom extrahována etherem (celkem třikrát po 50 mililitrech), přičemž etherové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom opět extrahován vodným 3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (150 mililitrů). Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena na 14 za použití hydroxidu sodného (5 M roztok) a tato reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem (celkem dvakrát po 50 mililitrech). Spojené organické vrstvy byly potom sušeny za pomoci síranu hořečnatého a získaný podíl byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný konečný produkt ve formě oranžového oleje. Výtěžek : 1,76 gramu (72 %). XH NMR (CDC13) δ
| 7,43 5,17 1,78 | - 7,16 (m, (s, 1H), (s, 2H). | 5H) , 3,85 (s, | 6,95 - 6,74 (m, 3H), | |
| , 3H), | 3,84 (s, 3H) | |||
| (b) | ||||
| Při tomto | postupu | byla | směs obsahuj ící |
1-fenyl-1-(3,4- dimethoxyfenyl)methylamin (v množství 0,73 gramu, což jsou 3 mmoly) a anhydridů kyseliny ftalové (0,44 gramu, což jsou 3 mmoly) roztavena a promíchávána po dobu 5 minut. Po ochlazení byl získán 1 gram surového produktu ve formě žluto-oranžové sklovité pevné látky. Takto získaný surový produkt byl potom rekrystalován z toluenu a usušen ve vakuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa) a tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,36 gramu (33 %).
1H NMR (DMSO-dg) δ
| 12,96 | (s, 1H), | 9,31 - 9,17 (m, 1H), 7,85 | - 6,73 | ||
| 6,42 - | 6,22 (m, | 1H), 3,72 (s, 6H); | |||
| 13C NMR (DMSO-d6 | ) δ | ||||
| 167,7, | 167,6, | 148,5, | 147,6, | 142,7, | 138,5, |
| 134,8, | 131,2, | 130,5, | 129,1, | 128,9, | 128,1, |
| 127,8, | 127,3, | 126,6, | 119,6, | 111,5, | 111,4, |
| 55,7, | 55,4, | 55,4. |
(c) Postup přípravy 1-ftalimido-(3,4-dimethoxyfenyl)toluenu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující produkt získaný postupem podle shora uvedeného stupně (b) (v množství 0,25 gramu, což je 0,68 mmolu) a acetát sodný (0,03 gramu, což je 0,34 mmolu) v anhydridu kyseliny octové (6 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Průběh reakce byl monitorován metodou chromatografie v tenké vrstvě TLC (2 % ethylacetát v methylenchloridu, UV), přičemž bylo zjištěno, že reakce byla dokončena po 30 minutách. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místností, potom byla nalita do ledové vody (20 mililitrů) a promíchávána po dobu 15 minut. Tato směs byla potom extrahována do methylenchloridu (25 mililitrů) a promyta postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 mililitrů), solankou (10 mililitrů), hydrogenuhličitanem sodným (15 mililitrů) a solankou (10 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 0,19 gramu surového produktu ve formě oranžového oleje. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 10 %-ní ethylacetát v methylenchloridu) a usušen ve vakuu (teplotě 25 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě světle zeleně zbarvené pevné látky.
| Výtěžek | : 0,15 | gramu | (63 %) | • | |||
| 1H NMR | (cdci3) | δ | |||||
| 7,90 - | 7,64 (m, | 4H) , | 7,39 | - 7,22 | (m, | 5H) , | |
| 7,07 - | 6,91 (m, | 2H) , | 6,88 | - 6,76 | (m, | IH) , | |
| 6,66 (s | , IH) , | 3,87 | (s, 3H | ) , 3, | 80 (s | , 3H) | |
| 13C NMR | (CDC13) | δ | |||||
| 167,9, | 148,8, | 148 | ,6, | 138,3, | 134 | ,1, | 131,9, |
| 130,8, | 128,3, | 128 | ,1, | 127,5, | 123 | ,4, | 121,6, |
| 112,5, | 110,7, | 57 | ,6 | 55,9, | 55 | ,8. |
Příklad 6
Postup přípravy 1-ftalimido-1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)pentanu.
(a) Postup přípravy 3’,4’-dimethoxyvalerofenonu.
Podle tohoto provedení byl 3’,4’-dimethoxyacetofenon (v množství 9,91 gramu, což je 55 mmolů) přidáván během intervalu 20 minut ke chlazenému (na teplotu 0 °C) promíchávanému roztoku lithíumdíisopropylamidu (28,9 mililitrů, 2 M roztok, 57,8 mmolu). Po dalších 5 minutách byl tento roztok ochlazen na teplotu -78 °C, načež byl rychle přidán 1-jodpropan (10,73 mililitru, 110 mmolů) Tento roztok byl potom ponechán pomalu ohřát na teplotu místnosti, přičemž promíchávání bylo prováděno po dobu 3 dní. Průběh reakce byl sledován chromatografickou metodou v tenké vrstvě, neboli TLC metodou (30 % ethylacetát v hexanu, UV), přičemž bylo zjištěno, že rovnovážného stavu mezi výchozím materiálem (Rf = 0,15), monoalkylovaným produktem (Rf = 0,32) a dialkylovaným produktem (Rf = 0,42) bylo dosaženo po třech dnech. Tato reakční směs byla potom zpracována vodou (60 mililitrů), ethylacetátem (100 mililitrů) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a promyta postupně 5 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována, čímž bylo získáno 15,17 gramu surového produktu ve formě oranžové olejové kapaliny. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 20 %-ní ethylacetát v hexanu), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,68 gramu (25 %) dialkylovaného produktu neboli 3’,4’-dimethoxy-2-propylvalerofenonu ve formě žluté pevné látky a 1,01 gramu (8 %) monoalkylovaného produktu (3’,4’-dimethoxyvalerofenonu) ve formě žluté olejové kapaliny.
1H NMR (CDC13) δ
| 7,65 - | 7,50 (m, | 2H), 6,95 | - 6,85 | (m, 1H), | 3,95 | (s, 3H), |
| 3,94 (s | , 3H), | 2,99 - 2,88 | (m, 2H) | l, 1,81 | - 1,64 | (m, 2H), |
| 1,52 - | 1,34 (m, | 2H), 1,04 | - 0,91 | (m, 3H); | ||
| 13C NMR | (cdci3) | δ | ||||
| 199,1, | 152,9, | 148,8, | 130,2, | 122,5, | 110,0, | 109,8, |
| 55,9, | 55,8, | 37,7, | 26,7, | 22,4, | 13,8. |
(b) Postup přípravy 3’,4’-dimethoxyvalerofenonoximu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3’,4’-dimethoxyvalerofenon (v množství 0,08 gramu, což je 3,60 mmolú) ve směsi ethanolu (25 mililitrů) a vody (5 mililitrů), byl přidán hydroehlorid hydroxylaminu (0,40 gramu, což je 5,76 mmolú) a acetát sodný (0,59 gramu, což je 7,20 mmolú) ve vodě (5 mililitrů). Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dní. Reakční průběh byl monitorován chromatografickou metodou v tenké vrstvě TLC (20 %-ní ethylacetát v hexanu, UV), přičemž bylo zjištěno, že reakce byla dokončena po 2 dnech. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, přičemž ethanol byl odstraněn ve vakuu, čímž byla získána směs oleje ve vodě. Tato směs byla potom extrahována methylenchloridem. Usušené extrakty byly zkoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 0,93 gramu surového produktu ve formě žlutého oleje. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 20 %-ní ethylacetát v hexanu), přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,56 gramu.
1H NMR (CDC13) δ
8,23 - 8,01 (br s, 1H), 7,30 - 7,05 (m, 2H),
6,93 - 6,81 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
3.90 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 2H),
1,74 - 1,31 (m, 4H), 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H);
13C NMR (CDC13) δ
159,6, 150,1, 148,9, 128,5, 119,3, 110,6, 108,9,
55,9, 28,7, 25,6, 22,9, 13,8.
(c) Postup přípravy 1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)pentylaminu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval 3’,4’-dimethoxyvalerofenonoxim (v množství 0,5 gramu, což je 2,1 mmolu) v ledové kyselině octové (10 mililitrů) a který byl proplachován dusíkem, přidáno 0,1 gramu 5 % Pd/C. Tato reakční směs byla potom zpracovávána při tlaku 413,7 kPa v protřepávačce Parrova typu po dobu 24 hodin. Použitý katalyzátor byl odfiltrován přes celit a takto získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán produkt ve formě žlutého oleje. Tento olej byl potom přemístěn do vody, přičemž hodnota pH byla upravena na 12 za použití nasyceného roztoku uhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován methylenchloridem. Organický extrakt byl potom sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého olej e.
Výtěžek : 0,41 gramu (87 %).
1H NMR (CDC13) δ
6.91 - 6,76 (m, 3H), 3,98 - 3,78 (m, 1H),
3,87 (s, 3H), 1,94 - 0,78 (m, 11H).
3,89 (s, 3H), (d) Postup přípravy 1-ftalimido-l-(34’-dimethoxyfenyl)pentanu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)pentylamin (v množství 0,3 gramu, což je 1,34 mmolú) a uhličitan sodný (0,15 gramu, což je 1,45 mmolú) ve směsi vody (10 mililitrů) a acetonitrilu (10 mililitrů), přidán N-karbethoxyftalimid (0,29 gramu, což je 1,34 mmolú). Takto připravený výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež byl použitý acetonitril odpařen, přičemž získána byla směs obsahující dvě fáze. Organická fáze byla extrahována za pomoci methylenchloridu, potom byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována, čímž bylo připraveno 0,41 gramu surového produktu ve formě oleje. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 30 % ethylacetát v hexanu), čímž bylo připraveno 0,18 gramu (výtěžek 38 %) požadovaného produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13) δ
| 7,88 - | 7,63 (m, | 4H) , | 7,20 | -7,07 | (m, 2H), | ||
| 6,82 - | 6,76 (m, | 1H) , | 5,34 | - 5,18 | (m, 1H), | ||
| 3,89 (s | , 3H) , | 3,85 | (s, 3H) | 9 | |||
| 2,66 - | 2,43 (m, | 1H) , | 2,40 | - 2,17 | (m, 1H), | ||
| 1,50 - | 1,20 (m, | 2H) , | 0,96 | - 0,81 | (m, 3H). | ||
| 13C NMR | . (CDC13) | δ | |||||
| 168,5, | 148,8, | 148,5, | 133,8, | 132,5, | 131,9, | 123,1, | |
| 120,6, | 111,6, | 110,8, | 55,9, | 55,8, | 55,0, | 30,9, | |
| 29,2, | 22,3, | 13,9. | |||||
| P ř í k | lad | 7 | |||||
| Postup | přípravy | 1-ftalimido-1 | -(3’,4’ | -dimethoxyfenyl) | -2- | ||
| propylpentanu. |
(a) Postup přípravy 3’,4’-dimethoxy-2-propylvalerofenonu.
Podle tohoto provedení byl 3’,4’-dimethoxyacetofenon (v množství 9,91 gramu, což je 55 mmolů) přidáván během intervalu 20 minut ke chlazenému (0 °C) roztoku lithiumdiisopropylamidu (28,9 mililitru, 2 M roztok, 57,8 mmolu). Po dalších 5 minutách byl tento roztok ochlazen na teplotu -78 °C a potom byl rychle přidán 1-jodpropan (10,73 mililitru, 110 mmolů). Takto získaný roztok byl potom ponechán pomalu ohřát na teplotu místnosti, přičemž bylo dále prováděno promíchávání tohoto roztoku po dobu 3 dní. Reakčni průběh byl monitorován chromatografickou metodou v tenké vrstvě, neboli TLC metodou, (30 % ethylacetát v hexanu, UV), přičemž rovnovážný stav mezi výchozí látkou (Rf = 0,32) a dialkylovaným produktem (Rf = 0,42) byl dosažen po třech dnech. Tato reakčni směs byla potom zpracována vodou (60 mililitrů), ethylacetátem (100 mililitrů) a nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a postupně promyta 5 % roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická vrstva byla usušena za použití síranu hořečnatého a potom byla zkoncentrována, přičemž bylo získáno 15,17 gramu surového produktu ve formě oranžové olejové kapaliny. Tento surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 20 % ethylacetát v hexanu), přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,68 gramu (výtěžek 25 %) dialkylovaného produktu (to znamená 3’,4’-dimethoxy-2-propylvalerofenonu) ve formě žluté pevné látky a 1,01 gramu (výtěžek 8 %) monoalkylovaného produktu (to znamená 3’,4’-dimethoxyvalerofenonu) ve formě žluté olejové kapaliny.
Teplota tání : 55,5 - 56,5 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ
| 7,67 - 7,54 (m, 2H), 6,96 | - 6,86 (m, IH), | 3,95 | (s, 3H), | ||
| 3,93 (s, 3H), | 3,52 - 3,36 | (m, IH) | 1,86 | - 1,17 | (m, 8H), |
| 0,96 - 0,80 (m, | 6H) ; | ||||
| 13C NMR (CDC13) | δ | ||||
| 203,4, 143,1, | 149,1, | 131,0, | 122,6, | 110,3, | 109,9 |
| 56,0, 55,9, | 45,1, | 35,1, | 20,9, | 14,3. |
(b) Postup přípravy 3’,4’-dimethoxy-2-propylvalerofenonoximu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 3’,4’-dimethoxy-2-propylvalerofenon (2,64 gramu, což je 10 mmolů) ve směsi ethanolu (45 mililitrů) a vody (10 mililitrů), přidán hydrochlorid hydroxyaminu (1,11 gramu, což je 16 mmolů) a acetát sodný (1,64 gramu, což je 20 mmolů) ve vodě (10 mililitrů). Takto připravený roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jednoho týdne. Průběh reakce byl monitorován metodou chromatografie v tenké vrstvě, neboli TLC metodou (30 % ethylacetát v hexanu, UV), přičemž bylo zjištěno, že rovnováhy bylo dosaženo po jednom týdnu. Takto připravená reakčni směs byla potom ponechána ochladit na teplotu okolí, přičemž ethanol byl odstraněn za použití vakua, čímž byla získána směs oleje ve vodě, která byla extrahována methylenchloridem, potom byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto způsobem bylo vyrobeno 2,93 gramu surového produktu ve formě žlutého oleje. Tento surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, 30 %-ní ethylacetát v hexanu), přičemž byl tímto způsobem získán konečný požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
| Výtěžek | : 1,28 | gramu (46 | %) . | ||
| NMR | (CDC13) | δ | |||
| 7,10 - | 6,75 (m, | 3H) , | 3,78 - 3,96 | (m, 6H), | |
| 3,49 - | 3,31 (m, | 0 | ,5H) , | 2,65 - 2, | 50 (m, 0,5H), |
| 1,91 - | 1,19 (m, | 8H) , | 1,01 - 0, | 81 (m, 6H); | |
| 13C NMR | (CDC13) | δ | |||
| 162,5, | 161,5, | 149,5, | 149,0, | 148,6, 129,4, | |
| 120,2, | 111,2, | 110,6, | 110,5, | 55,9, 55,8, | |
| 38,9, | 34,8, | 21,3, | 20,5, | 14,2. |
125,9,
45,1, (c)
Postup přípravy
1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)-2-propylpentylaminu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval 3’,4’-dimethoxy-2-propyl-valerofenon (v množství 1,0 gram, což je 3,6 mmolů) v ledové kyselině octové (20 mililitrů) a který byl proplachován dusíkem, přidáno 0,2 gramu 5 %
Pd/C. Takto připravená reakční směs byla potom zpracovávána při tlaku vodíku 413,7 kPa v protřepávači Parrova typu po dobu 24 hodin. Průběh reakce byl monitorován chromatografickou metodou v tenké vrstvě, neboli TLC metodou (30 % ethylacetát v hexanu, UV), přičemž bylo zjištěno, že určitý podíl výchozího materiálu i po 24 hodinách zůstal v reakční směsi. V dalším postupu proto byl přidán další podíl 0,4 gramu 10 % Pd/C a takto získaná reakční směs byla byla potom zpracovávána při tlaku vodíku 413,7 kPa v protřepávačce Parrova typu po dobu 24 hodin. Použitý katalyzátor byl odfiltrován přes celit a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej. Tento olej byl přemístěn do vody a hodnota pH byla upravena na 12 za použití nasyceného roztoku uhličitanu sodného, načež byla tato reakční směs extrahována methylenchloridem. Organický extrakt byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný výsledný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,51 gramu (57 %).
1H NMR (CDC13) δ
6,91 - 6,74 (m, 3H) , 3,95 - 3,78 (ní, 1H) ,
3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,67 - 0,75 (m, 17H).
(d) Postup přípravy l-ftalimido-l-(3’,4’-dimethoxyfenyl)-2propylpentanu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1-(3’,4’-dimethoxyfenyl)-2-propylpentylamin (v množství 0,40 gramu, což je 1,60 mmolů) a uhličitan sodný (0,18 gramu, 1,72 mmolů) ve směsi vody (5 mililitrů) a acetonitrilu (10 mililitrů), přidán N-karboethoxyftalimid (0,35 gramu, což je 1,60 mmolů). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti, načež byl použitý acetonitril odpařen a výsledkem byla dvoufázová směs. Organická fáze byla potom extrahována methylenchloridem, usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 0,6 gramu surového produktu ve formě oleje. Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chřomatografickou metodou (silikagel, 25 % ethylacetát v hexanu), čímž byl připraven požadovaný výsledný produkt ve formě oleje (výtěžek 0,25 gramu), který po několika dnech ztuhl. Tato bílá pevná látka byla potom usušena ve vakuu (teplota 60 °C, tlak < 1 mm, což je 133 Pa), přičemž byl získán čistý výsledný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,24 gramu
Teplota tání : 100 - 101 °C.
1H NMR (CDC13) δ
7,84 - 7,59 (m, 4H), 7,27 - 7,02 (m, 2H),
| 6,81 - 6 | ,68 (m, | 1H) , | 5,01 (d, | J=12 Hz, 1H) | ||
| 3,89 (s, | 3H) , | 3,84 (s | , 3H), | 3,17 - 2,98 | (m, 1H) | |
| 1,49 - 0 | ,66 (m, | 14H) ; | ||||
| 13C NMR | (CDC13) | δ | ||||
| 168,5, | 148,7, | 148,4, | 133,8, | 131,9, | 131,8, | 123,1, |
| 121,6, | 112,0, | 110,7, | 58,9, | 55,9, | 55,7, | 36,2, |
| 31,9, | 31,8, | 18,7, | 18,1, | 14,6, | 14,3. | |
| Analýza | pro C | 24H29N04 | ||||
| vypočten | o : 7 | 2,87 % C | 7,40 | % H 3,54 | % N | |
| nalezeno | : 7 | 2,70 % C | 7,40 | % H 3,51 | % N. |
Příklad 8
Tablety, obsahující 50 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 50,0 | gramů |
| laktóza | 50,7 | gramů |
| pšeničný škrob | 7,5 | gramů |
| polyethylenglykol 6000 | 5,0 | gramů |
| mastek | 5,0 | gramů |
| stearát hořečnatý | 1,8 | gramů |
| demineralizovaná voda | zbytek |
Pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru oka 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Další polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 100 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet přibližně o průměru 6 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní.
Příklad 9
Tablety, obsahující každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 100,0 | gramů |
| laktóza | 100,0 | gramů |
| pšeničný škrob | 47,0 | gramů |
| stearát hořečnatý | 3,0 | gramů |
Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,6 milimetru. Potom se smísí účinná složka, laktóza, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do 100 mililitrů vroucí vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a směs se granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o rozměru ok 1,2 milimetru a slisuje za vzniku tablet o průměru přibližně 6 milimetrů, které j sou z obou stran konkávní.
Příklad 10
Tablety, obsahující každá 75 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 75,0 | gramů |
| manitol | 230,0 | gramů |
| laktóza | 150,0 | gramů |
| mastek | 21,0 | gramů |
| glycin | 12,5 | gramů |
| kyselina stearová | 10,0 | gramů |
| sacharin | 1,5 | gramů |
5% roztok želatiny zbytek
Všechny pevné složky se nejprve protlačí sítem o rozměru ok 0,25 milimetru. Manitol a laktóza se smísí, granulují za přídavku roztoku želatiny, protlačí sítem o rozměru ok 2 milimetry, suší se při teplotě 50 °C a opět protlačí sítem o rozměru ok 1,7 milimetru. Účinná složka, glycin a sacharin se pečlivě promísí, přidá se manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastek a vše se pečlivě promísí a slisuje za vzniku tablet o přibližném průměru 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávní a mají zářez pro rozlomení na horní straně.
Příklad 11
Tablety, obsahující každá 10 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složky (na 1000 tablet)
| účinná složka | 10,0 | gramů |
| laktóza | 328,5 | gramů |
| kukuřičný škrob | 17,5 | gramů |
| polyethylenglykol 6000 | 5,0 | gramů |
| mastek | 25,0 | gramů |
| stearát hořečnatý | 4,0 | gramů |
demineralizovaná voda zbytek
Pevné složky se nejprve protlačí sítem o velikost ok 0,6 milimetru. Potom se homogenně promísí účinná složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje v 65 mililitrech vody a tato suspenze se přidá do vroucího roztoku polyethylenglykolu ve 260 mililitrech vody. Výsledná pasta se přidá k práškovým složkám a celá směs se promísí a granuluje, je-li to nezbytné za přídavku vody. Granulát se suší přes noc při teplotě 35 °C, protlačí se sítem o velikosti ok 1,2 milimetru a slisuje se za vzniku tablet o průměru přibližně 10 milimetrů, které jsou z obou stran konkávni a mají zářez pro rozlomení na horní straně.
Příklad 12
Želatinové kapsle se suchou náplní, obsahující každá 100 miligramů účinné složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (na 1000 kapslí) účinná složka mikrokrystalická celulóza laurylsulfát sodný stearát hořečnatý
100,0 gramů
30,0 gramů 2,0 gramů 8,0 gramů
Laurylsulfát sodný se proseje do účinné složky přes síto o velikosti ok 0,2 milimetru a tyto dvě složky se intenzivně mísí 10 minut. Potom se přes síto o velikosti ok 0,9 milimetru přidá mikrokystalická celulóza a celek se opět mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto o velikosti ok 0,8 milimetru a po dalších 3 minutách míchání se směs zavede po částech představuj ících 140 miligramů (každý podíl) do želatinových kapslí se suchou náplní o velikosti 0 (protáhlá).
Příklad 13
Roztok pro injekce nebo infuzní roztok o koncentrace 0,2 % může být připraven následujícím způsobem:
účinná složka 5,0 gramů chlorid sodný 22,5 gramů fosfátový pufr pH 7,4 300,0 gramů demineralizovaná voda do 2500,0 mililitrů
Účinná složka se rozpustí v 1000 mililitrech vody a zfiltruje se přes mikrofiltr. Přidá se roztok pufru a objem celé směsi se upraví vodou na 2500 mililitrů. Pro přípravu dávkových jednotkových forem se každý podíl o objemu 1,0 mililitr nebo 2,5 mililitru zavede do skleněných ampulí (každá obsahuje 2,0 miligramy nebo 5,0 miligramů účinné složky).
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice, majíc! vzorec I :IIR3-C-N-CH-R2 (I) ve kterém :R^ znamená :(i) alkyiovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, (iii) benzylovou skupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, nebo (iv) skupinu -Y-Ph, kde Y představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, a Ph znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aikoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen,R2 znamená -Η , rozvětvenou nebo nerozvětvenovou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, heterocyklus, skupinu-CH2-aryl nebo -CH2-heterocyklus,R3 znamená :(i) ethylenovou skupinu, (ii) vinylenovou skupinu, (iii) rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (iv) rozvětvenou alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (v) cykloalkylenovou skupinu obsahuj ící 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, (vi) cykloalkenylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo (vii) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen,R4 znamená skupinu -CX nebo -Cl·^-, a X znamená kyslík nebo síru.
- 2. Kompozice podle nároku 1, ve které R4 znamená skupinu -CO- .
- 3. Kompozice podle nároku 2, ve které znamená3,4-dimethoxyfenylovou skupinu.3. Kompozice podle nároku 2, ve které znamená 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu.
- 4. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená methylovou skupinu.
- 5. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená ethylovou skupinu.
- 6. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená atom vodíku.
- 7. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená fenylovou skupinu.
- 8. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená methylovou skupinu.
- 9. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená 1-propyl-butanovou skupinu.
- 10. Kompozice podle nároku 2, ve které R2 znamená methoxyfenylovou skupinu.
- 11. Kompozice podle nároku 2, ve které R^ znamená o-fenylovou skupinu.
- 12. Způsob snížení hladin TNFa u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
- 13. Způsob snížení hladin TNFa u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I :R0II-c-N45-CH-R(I)-RzR-i ve kterém :R^ znamená :(i) alkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, (ii) fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, (iii) benzylovou skupinu nebo benzylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen, nebo (iv) skupinu -Y-Ph, kde Y představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, a Ph znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo halogen,R2 znamená -Η , rozvětvenou nebo nerozvětvenovou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, heterocyklus, skupinu-CH2~aryl nebo -Ci^-heterocyklus,R3 znamená :(i) ethylenovou skupinu, (ii) vinylenovou skupinu, (iii) rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (iv) rozvětvenou alkenylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (v) cykloalkylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, (vi) cykloalkeňylenovou skupinu obsahující 4 až 9 atomů uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen, nebo (vii) o-fenylenovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jedním až dvěma substituenty, kde každý substituent je nezávisle na ostatních vybrán ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, karbethoxy, karbomethoxyskupinu, karbopropoxyskupinu, acetylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, acetoxyskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, substituovanou aminovou skupinu, alkyiovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen,R4 znamená skupinu -CX nebo -CH2-, a X znamená kyslík nebo síru, tomuto léčenému savci.
- 14. Způsob inhibice TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
- 15. Způsob inhibice TNFa-aktivované retrovirové replikace u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 2 savci.10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 účinné pó jedné nebo více dávkách k inhibici TNFa.
- 17. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 2 účinné po jedné nebo více dávkách k inhibici TNFa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/366,679 US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 1994-12-30 | Substituted imides |
| PCT/US1995/015384 WO1996020926A1 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | Substituted imides as tnf inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ203697A3 true CZ203697A3 (en) | 1997-11-12 |
Family
ID=23444039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972036A CZ203697A3 (en) | 1994-12-30 | 1995-11-20 | Substituted imide compounds functioning as tnf inhibitors, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6429221B1 (cs) |
| EP (1) | EP0800514B1 (cs) |
| JP (1) | JP4118329B2 (cs) |
| KR (2) | KR20040007729A (cs) |
| AT (1) | ATE337301T1 (cs) |
| AU (1) | AU709719B2 (cs) |
| CA (1) | CA2208671C (cs) |
| CZ (1) | CZ203697A3 (cs) |
| DE (1) | DE69535195T2 (cs) |
| DK (1) | DK0800514T3 (cs) |
| ES (1) | ES2271948T3 (cs) |
| FI (1) | FI972709A (cs) |
| HK (1) | HK1004674A1 (cs) |
| HU (1) | HUT77124A (cs) |
| NZ (1) | NZ297324A (cs) |
| PL (1) | PL185361B1 (cs) |
| PT (1) | PT800514E (cs) |
| RU (1) | RU2162078C2 (cs) |
| SK (1) | SK86897A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996020926A1 (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| DE69700616T2 (de) * | 1996-07-02 | 2000-03-16 | Nisshin Flour Milling Co | Imid derivate |
| WO1998006692A1 (en) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Celgene Corporation | Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
| US6429212B1 (en) * | 1996-08-16 | 2002-08-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Medicinal composition |
| EP0933360A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-08-04 | Pharmachemie B.V. | Synthesis of new beta-lactams |
| ES2138561B1 (es) * | 1998-04-17 | 2000-07-01 | Univ Madrid Complutense | Uso de los peptidos vip y pacap en el tratamiento del shock endotoxico en mamiferos. |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| US6667316B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| ES2338534T3 (es) | 2001-02-27 | 2010-05-10 | The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. |
| AU2002257195A1 (en) * | 2001-04-23 | 2002-11-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic agents |
| JP4212470B2 (ja) | 2001-06-26 | 2009-01-21 | アムジェン フレモント インク． | Ｏｐｇｌへの抗体 |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| NZ570777A (en) * | 2002-05-17 | 2009-04-30 | Celgene Corp | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| NZ539534A (en) * | 2002-10-15 | 2008-06-30 | Celgene Corp | Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US7776907B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-17 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| AU2003290652B2 (en) | 2002-11-06 | 2008-06-19 | Celgene Corporation | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| KR20050072790A (ko) * | 2002-11-06 | 2005-07-12 | 셀진 코포레이션 | 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 |
| MXPA05005161A (es) * | 2002-11-18 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida. |
| BR0316259A (pt) * | 2002-11-18 | 2005-10-04 | Celgene Corp | Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto |
| EP1587474B1 (en) * | 2002-12-30 | 2009-11-18 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1, 3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
| US20040175382A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-09 | Schafer Peter H. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| CN1867331B (zh) | 2003-09-17 | 2010-05-26 | 美国政府健康及人类服务部 | 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物 |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| JP2007511618A (ja) | 2003-11-19 | 2007-05-10 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法 |
| WO2005078978A1 (ja) | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | 送信装置、受信装置及び無線通信方法 |
| CN1972686A (zh) * | 2004-04-14 | 2007-05-30 | 细胞基因公司 | 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途 |
| JP2007533760A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | セルジーン・コーポレーション | 肺高血圧症を治療し管理するための、ｐｄｅ４モジュレーターの使用方法及びｐｄｅ４モジュレーターを含む組成物 |
| WO2006028963A2 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Celgene Corporation | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20070190070A1 (en) * | 2004-09-03 | 2007-08-16 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system |
| AU2005302523A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Celgene Corporation | Methods and compositions using PDE4 modulators for treatment and management of central nervous system injury |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| WO2010093588A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| CA2794096A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| CN103026229B (zh) | 2010-06-15 | 2016-03-30 | 细胞基因公司 | 用于治疗银屑病的生物标志物 |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| US20170087129A1 (en) | 2014-05-16 | 2017-03-30 | Celgene Corporation | Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators |
| US10682336B2 (en) | 2015-10-21 | 2020-06-16 | Amgen Inc. | PDE4 modulators for treating and preventing immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4215114A (en) | 1976-11-12 | 1980-07-29 | The Upjohn Company | Analgesic N-[2-(furyl-methylamino and 2-thienylmethylamino)cycloaliphatic]be |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| JPH0625163A (ja) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Ube Ind Ltd | Ｎ−（ジメトキシベンジル）フタルイミド類およびその製造法 |
| WO1994008976A1 (en) * | 1992-10-08 | 1994-04-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal and miticidal aminopyrimidines |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5541213A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5463063A (en) | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5605914A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
| RU2139281C1 (ru) | 1993-11-30 | 1999-10-10 | Джи Ди Сирл энд Компани | Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5801195A (en) | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
| US5703092A (en) | 1995-04-18 | 1997-12-30 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors |
| US5728844A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
| US5658940A (en) | 1995-10-06 | 1997-08-19 | Celgene Corporation | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| ATE530542T1 (de) | 1996-07-24 | 2011-11-15 | Celgene Corp | Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| WO1998006692A1 (en) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Celgene Corporation | Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
| KR100716475B1 (ko) | 1997-07-31 | 2007-05-10 | 셀진 코오퍼레이션 | 치환된 알카노하이드록삼산 및 ＴＮＦα 농도 감소화 방법 |
| US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| SE9803710L (sv) | 1998-09-25 | 2000-03-26 | A & Science Invest Ab | Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador |
| US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| CA2361806C (en) | 1999-03-18 | 2012-03-13 | Celgene Corporation | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
| US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6326388B1 (en) | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
| US6699899B1 (en) | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
-
1994
- 1994-12-30 US US08/366,679 patent/US6429221B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-20 CA CA002208671A patent/CA2208671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 JP JP52098696A patent/JP4118329B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-20 RU RU97112858/04A patent/RU2162078C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 EP EP95940847A patent/EP0800514B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 PT PT95940847T patent/PT800514E/pt unknown
- 1995-11-20 AU AU42463/96A patent/AU709719B2/en not_active Ceased
- 1995-11-20 ES ES95940847T patent/ES2271948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 KR KR10-2003-7016455A patent/KR20040007729A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-11-20 DK DK95940847T patent/DK0800514T3/da active
- 1995-11-20 PL PL95321065A patent/PL185361B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 SK SK868-97A patent/SK86897A3/sk unknown
- 1995-11-20 CZ CZ972036A patent/CZ203697A3/cs unknown
- 1995-11-20 DE DE69535195T patent/DE69535195T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 HU HU9701849A patent/HUT77124A/hu unknown
- 1995-11-20 NZ NZ297324A patent/NZ297324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 AT AT95940847T patent/ATE337301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 KR KR1019970704510A patent/KR100466838B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-20 WO PCT/US1995/015384 patent/WO1996020926A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-23 FI FI972709A patent/FI972709A/fi unknown
-
1998
- 1998-02-17 HK HK98101231A patent/HK1004674A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 US US10/105,833 patent/US6844359B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-16 US US10/989,945 patent/US7329761B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU709719B2 (en) | 1999-09-02 |
| US7329761B2 (en) | 2008-02-12 |
| JPH10511946A (ja) | 1998-11-17 |
| RU2162078C2 (ru) | 2001-01-20 |
| HUT77124A (hu) | 1998-03-02 |
| NZ297324A (en) | 2000-03-27 |
| PL185361B1 (pl) | 2003-04-30 |
| FI972709A0 (fi) | 1997-06-23 |
| HK1004674A1 (en) | 1998-12-04 |
| US20020143027A1 (en) | 2002-10-03 |
| US6844359B2 (en) | 2005-01-18 |
| WO1996020926A1 (en) | 1996-07-11 |
| PT800514E (pt) | 2006-12-29 |
| JP4118329B2 (ja) | 2008-07-16 |
| CA2208671A1 (en) | 1996-07-11 |
| US20050090516A1 (en) | 2005-04-28 |
| AU4246396A (en) | 1996-07-24 |
| DE69535195D1 (de) | 2006-10-05 |
| FI972709A (fi) | 1997-08-29 |
| EP0800514A1 (en) | 1997-10-15 |
| EP0800514B1 (en) | 2006-08-23 |
| KR100466838B1 (ko) | 2005-09-02 |
| KR980700968A (ko) | 1998-04-30 |
| DK0800514T3 (da) | 2006-12-27 |
| DE69535195T2 (de) | 2007-07-12 |
| CA2208671C (en) | 2009-02-10 |
| US6429221B1 (en) | 2002-08-06 |
| PL321065A1 (en) | 1997-11-24 |
| SK86897A3 (en) | 1998-01-14 |
| KR20040007729A (ko) | 2004-01-24 |
| ES2271948T3 (es) | 2007-04-16 |
| ATE337301T1 (de) | 2006-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU709719B2 (en) | Substituted imides as TNF inhibitors | |
| US5736570A (en) | Immunotherapeutic aryl amides | |
| US5955476A (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels | |
| WO1996020926A9 (en) | Substituted imides as tnf inhibitors | |
| CZ105398A3 (cs) | Sukcinimidy a maleinimidy jako inhibitory cytokinů, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| CZ2000256A3 (cs) | Deriváty hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| SK284144B6 (sk) | Nitrilová zlúčenina ako inhibítor tumor necrosis faktora alfa, farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a použitie tejto zlúčeniny ako liečiva | |
| SK73299A3 (en) | Immunotherapeutic imides/amides as pde iv and tnf inhibitors | |
| EP0797437B1 (en) | IMMUNOTHERAPEUTIC IMIDES/AMIDES AND THEIR USE FOR REDUCING LEVELS OF TNFalpha | |
| KR100496308B1 (ko) | 면역요법용 이미드/아미드 및 ＴＮＦα의 레벨을감소시키는 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |