KR100716475B1 - 치환된 알카노하이드록삼산 및 ＴＮＦα 농도 감소화 방법 - Google Patents

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Abstract

이미도 및 아미도로 치환된 알카노하이드록삼산(alkanohydroxamic acids)이 TNF α 농도를 감소시키고 포유동물내 포스포디에스터라아제를 억제한다. 바람직한 실시예는 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드이다.

Description

치환된 알카노하이드록삼산 및 ＴＮＦα 농도 감소화 방법{Substituted Alkanohydroxamic acids and Method of Reducing TNFα Levels}
본 발명은 이미도 및 아미도로 치환된 알카노하이드록삼산(alkanohydroxamic acids), 상기 화합물 투여를 통한 포유동물내 TNF α 농도 감소화 방법 및 상기 유도체를 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 1997년 1월 31일자에 출원된 미합중국 특허출원 제 08/903,975호의 일부계속출원(CIP)이다.
종양괴사인자인 TNF α(tumor necrosis factor α)는 여러 가지 면역촉진제에 반응하여 단핵식세포에 의해 주로 방출되는 사이토카인이다. 동물이나 인체에 투여했을 때, 염증, 발열, 심장혈관계 효과, 출혈, 혈액응고 및 급성 감염이나 쇼크 상태에서 나타나는 반응과 유사한 급성 단계 반응(acute phase response)을 유발한다. 과도하거나 조절되지 않은 TNFα의 생성은 다수의 질병 상태와 관련되어 있다. 이들은 내독소혈증(endotoxomia) 및/또는 중독충격증후군(toxic shock syndrome){Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987) and Hinshaw et al., Circ Shock 30, 279-292(1990)}; 악액질(cachexia){Dezube et al., Lancet, 335(8690), 662(1990)} 및 성인 호흡장애증후군(Adult Respiratory Distress Syndrome; ARDS)을 포함하며 성인 호흡장애증후군에 있어서, ARSD 환자의 폐 흡출시에 1,2000 pg/mL를 초과하는 TNFα 농도가 검출되었다{Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714(1989)}. 또한 재조합 TNFα의 전신 주입(systemic infusion)은 ARSD에서 일반적으로 보여지는 변화를 가져온다{Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)}.
TNFα는 관절염을 포함한 골질 재흡수 질병과 관련된 것으로 보인다. 백혈구가 활성화될 때, 골질 재흡수 활성을 생기게 할 것이며, 이 활성에 TNFα가 기여한다는 자료가 제시되고 있다{Bertolini et al., Nature 319, 516-518(1986) and Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. 또한 TNFα는 조골세포의 기능 억제와 연관하여 파골세포 형성 및 활성화를 촉진함으로써 자극을 통해서 시험관내 및 생체내에서 골질 형성을 저해하고 골질 재흡수를 촉진하는 것으로 알려져 왔다. 비록 TNFα가 관절염을 포함한 많은 골질 재흡수 질병과 관련이 있을지라도, 질병과의 가장 필연적인 연계는 바로 과칼슘혈증(hypercalcemia)과 관련된 악성 종양 및 종양이나 숙주 조직에 의한 TNFα생성 사이의 연관성이다{Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10(1990)}. 이식조직편 대 숙주 반응에 있어서, 혈청 TNFα 농도의 증가는 급성 동종 골수 이식 다음에 수반되는 주요 합병증과 관련성이 있다{Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)}.
뇌 말라리아(cerebral malaria)는 TNFα의 혈중 고농도와 연관된 치명적인 과급성 신경성 중후군(hyperacute neurological syndrome)으로 말라리아 환자에서 발생하는 가장 심각한 합병증이다. 혈청 TNFα의 농도는 질병의 중중도와 급성 말라리아 감염 환자의 예후(prognosis)와 직접적인 상호 관련이 있다{Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)}.
대식세포-유도성 신생혈관형성(macrophage-induced angiogenesis) TNFα는 TNFα에 의해서 매개되는 것으로 알려져 있다. 레이보비치 등{Leibovich et al. Nature, 329, 630-632(1987)}은 TNFα가 생체 내에서 매우 낮은 복용량으로 쥐 각막에서의 모세 혈관 형성과 병아리의 융모요막(chorioallantoic membranes) 발달을 유도하며, TNFα가 염증, 상처 회복 및 종양 성장에서 신생혈관형성을 유도하는 후보물질임을 제시하고 있다. TNFα생성은 또한 불치병, 특히, 유도된 종양과 관련이 있다{Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, and Koch, Progress in Medical Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
TNFα는 또한 만성적 폐염증 질병 분야과 관련이 있다. 실리카 입자가 침적되면 규폐증에 이르게 되는데, 섬유 반응에 의해 진행성 호흡기 부전질환을 일으킨다. TNFα에 대한 항체는 쥐의 폐 섬유증을 완벽하게 차단한다{Pignet et al., Nature, 344:245-247(1990)}. 혈청 및 대식세포에서 높은 농도의 TNFα생성은 섬유증을 유발한 실리카와 석면의 동물 모델에서 증명되었다{Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339(1989)}. 폐 유육종증(pulmonary sarcoidosis) 환자의 폐포 대식포는 정상적인 기증자의 대식세포와 비교할 때 거대한 양의 TNFα를 자발적으로 방출한다는 것이 알려져 왔다{Baughman et al., J. Lab. clin. Med. 115(1), 36-42(1990).
TNFα는 또한 재관류 손상(reperfusion injury)이라 불리는 재관류를 수반하는 염증반응과 관련이 있고, 혈류의 손실 후에 조직 손상을 일으키는 주된 원인이다{Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646(1990)}. TNFα는 또한 내피세포의 성질을 바꾸고, 트롬보모듈린(thrombomodulin)의 발현을 억제 조절(down-regulating)할 뿐 아니라 항응고제 단백질 C 경로를 억제하고 조직인자 전응고인자활성(tissue factor pro-coagulant activities)을 생성하는 것과 같은 다양한 전응고 활성을 갖는다{Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277(1988)}. TNFα는 전염증(pro-inflammation)활성을 가지고 있는데, 이것은 TNFα의 초기 생성(염증초기 단계 동안)과 함께 심근경색, 발작 및 순환계 쇼크를 포함한 몇몇 심각한 질병에서 조직 손상의 중개자로 작용하는 것으로 보인다. 세포간 부착 분자(intracellular adhesion molecule; ICAM)나 내피 백혈구 부착분자(endothelial lymphocyte adhesion molecule; ELAM)와 같은 부착분자의 TNFα-유도성 발현이 특히 중요한 것으로 보인다{Munro et al., Am. J. Path.135(1), 121-132(1989)}.
단일클론 항-TNFα항체에 의한 TNFα저해는 류마티성 골절에서 이로운 것으로 나타났다{Elliot et al., Int. J. Pharmc. 1995 17(2), 141-145}. 높은 농도의 TNFα는 크론병(Crohn's disease)과 관련이 있고 {von Dullermen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135} TNFα항체 치료법을 통해 임상적 유익함이 밝혀졌다.
더구나, 현재로서는 TNFα가 HIV-1의 활성을 포함하여 레트로바이러스 복제 의 유력한 활성인자로 알려져 있다. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785(1990); Monto et al., Blood 79, 2670(1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438(1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197(1992)}. AIDS는 인체 면역 결핍성 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV)의 T 임파구 감염으로 생긴다. 적어도 3 개의 타입 또는 균주(strain)의 HIV가 동정되었는데, HIV-1, HIV-2, HIV-3가 그것이다. HIV 감염의 결과로, T-세포 매개성 면역반응이 손상되고 감염된 사람들은 심각한 기회성 감염 및/또는 보기 드문 종양을 나타낸다. HIV가 T 임파구에 들어가기 위해서는 T 임파구가 활성화 되어야 한다. HIV-1, HIV-2와 같은 다른 바이러스들은 T 세포가 활성화 된 후에 T 임파구를 감염시키고 이러한 바이러스의 단백질 발현 및/또는 복제는 T 세포 활성에 의해서 매개되거나 지속된다. 일단 활성화된 T 임파구가 HIV에 감염되면, T 임파구는 HIV 유전자 발현 및/또는 HIV 복제를 가능하게 하기 위하여 활성화된 상태를 유지하여야 한다. 사이토카인, 구체적으로 TNFα는 T 임파구 활성을 유지하는 역할을 수행함으로써 활성화된 T-세포 매개 HIV 단백질 발현 및/또는 바이러스 복제에 관련되어 있다. 따라서, 사이토카인 활성 방해, 특히 TNFα와 같은 사이토카인 생성의 억제와 방해는, HIV 감염자들에 있어서, HIV 감염에 의해 발생하는 T 임파구 유지를 제한하는데 도움이 된다.
단핵세포, 대식세포 및 쿠퍼(kupffer)세포와 신경교(glial) 세포 같은 관련 세포들 역시 HIV 감염 유지와 관련되어 있다. T 세포처럼, 이들 세포는 바이러스 복제를 위한 표적세포이며, 바이러스 복제 정도는 이들 세포의 활성화 상태에 달려 있다. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV INfection, Advances in Immunology, 57(1989)}??TNFα와 같은 사이토카인은 단핵세포 및/또는 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났다{Poli et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784(1990)}, 그러므로, 사이토카인 생성이나 활성을 방해하거나 억제하면 T 세포에서와 같이 HIV 진행을 제한하는데 도움을 준다. 추가적인 연구 결과에 의하면, TNFα가 시험관내 HIV 활성화에 있어서 공통 인자임이 밝혀졌고, 세포의 세포질에서 발견되는 핵 조절 단백질을 통한 활성 기작이 명확하게 알려졌다(Osborn, et al., PNAS 86, 2336-2340). 이러한 증거는 TNFα 합성 감소가 전사감소 및 이에 따른 바이러스 생산 감소를 통하여, HIV 감염에 있어서 항바이러스 효과를 나타냄을 보여주고 있다.
T 세포와 대식세포주에서 잠복성 HIV의 AIDS 바이러스 복제는 TNFα에 의해 유도될 수 있다{Folks et al., PNAS 86, 2336-2340(1989)}. 바이러스 유도 활성의 분자 기작은 세포의 세포질에서 발견되는 유전자 조절 단백질(NFκB)를 활성화시키는 TNFα의 능력에 의한 것으로 알려져 있는데, NFκB는 바이러스 조절 유전자 서열(LTR)에 결합함으로서 HIV 복제를 촉진시킨다{Osborn et al., PNAS 86, 2365-2368(1989)}. 악액질(cachexia)과 관련된 AIDS의 TNFα가 혈청 TNFα를 상승시키고 환자의 말초 혈액 단핵세포에서 높은 농도로 TNFα를 자발적으로 생성한다는 것이 알려져 있다{Wright et al. J. Immunol. 141(1), 99-104(1988)}. TNFα는 사이토메갈리아 바이러스(cytomegalia virus; CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스계(herpes family) 바이러스와 같은 기타 바이러스성 감염의 다양한 역 할과 관련되어 있다.
NFκB(Nuclear Factor κB)는 다향성 전사 활성제(pleiotropic trnascriptional activator)이다(Lenardo, et al. Cell 1989, 58, 227-29). NFκB는 다양한 질병과 염증 상태에서 전사 활성인자와 관련되어 있으며, TNFα에만 제한된 것은 아니지만, 이를 포함한 사이토카인 농도를 조절하고 HIV 전사의 활성인자인 것으로 여겨지고 있다(Dbaibo, et al. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al. Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al. 1990, 171. 35-47; and Staal et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). 그러므로, NFκB 결합을 억제하면 사이토카인 유전자의 전사를 조절할 수 있고, 이러한 조절과 기타 기작을 통해 다수의 질병상태를 억제하는데 유용하다. 본 명세서에 개시된 화합물들은 핵에서 NFκB의 활성을 억제할 수 있으므로 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 류마스티성 척추염(rheumatoid spondylitis, 골관절염(osteoarthritis), 기타 관절염 증상(arthritic conditions), 부패성 쇼크(septic shock), 패혈증(sepsis), 내독성 쇼크(endotoxic shock), 이식 대 숙주 질환(graft versus host disease), 수척(wasting), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 루 푸스 적혈구종증(systemic lupus erythrematosis, 나병에서의 ENL(ENL in leprosy), HIV, AIDS 및 AIDS내 기회성 감염에 제한되지 않고 이를 포함한 여러 가지 질병의 치료에 유용하다. TNFα및 NFκB 농도는 상호간의 피드백 루프(feedback loop)에 의해 영향을 받는다. 위에서 언급한 대로, 본 발명의 화합물들은 TNFα와 NFκB 농도에 영향을 준다.
많은 세포 기능들이 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cyclic monophosphate; cAMP) 농도에 의해 매개된다. 그런 세포 기능들은 천식, 염증 및 기타 병(condition)을 포함한 염증성 질환의 원인이 될 수 있다(Lowe and Cheng. Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). 염증성 백혈구에서 cAMP가 증가시키면 이들의 활성 및 이로 인한 TNFα와 NFκB를 포함한 염증 중개물질의 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, cAMP가 증가하면 기도 평활근이 이완된다. 포스포디에스테라제가 가수분해를 통해 cAMP 농도를 제어하고 포스포디에스테라제의 억제제가 cAMP 농도를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.
그러므로 TNFα 농도의 감소 및/또는 cAMP 농도의 증가는 많은 염증성, 감염성, 면역성 또는 악성 질환들의 치료에 대한 유용한 치료 전략이 된다. 이러한 것들은 부패성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈색동태성 쇼크(hemodynamic shock) 및 패혈 증후군(sepsis syndrome), 후허혈 재관손상증(post ischemic reperfusion injury), 말라리아(malaria), 미코박테리아성 감염(mycobacterial infection), 뇌막염(meningitis), 건선(psoriasis), 출혈성 심장쇠약증(congestive heart failure ), 섬유염증(fibrotic disease), 악액질(cachexia), 이식거부(graft rejection), 암(cancer), 자가면역질환(autoimmune disease), AIDS에서의 기회성 감염 (opportunistic infections in AIDS), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 류마스티성 척추염(rheumatoid spondylitis, 골관절염(osteoarthritis), 기타 관절염 증상(arthritic conditions), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 루푸스 적혈구종증(systemic lupus erythrematosis), 나병내 ENL(ENL in leprosy), 방사능 손상 (radiation damage), 그리고 과독성 기포손상(hyperoxic alveolar injury)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. TNFα 효과를 억제하기 위한 이전의 노력은 덱사메타손(dexamethasone)과 프리드니소론(prednisolone)과 같은 스테로이드 이용에서부터 폴리클론항체와 단일클론항체의 사용에 이르기까지 다양하였다{Beutler et al., Science 234, 470-474(1985); WO 92/11383}.
세포간질 금속단백질 분해효소(matrix metalloproteinase; MMP) 억제는 TNF 억제와 관련이 있어 왔다{Mohler et al., Nature, 370, 218-220(1994)}. MMP 또는 매트릭신(matrixin)은 분비되고 막에 결합된 아연 엔도펩티다아제와 같은 과 (family)인데, 이것은 생리학상으로나 병리학상으로 조직 분해에 있어서 중요한 역할을 한다{Yu et al., Drugs & Aging, 1997, (3):229-244; Wojtowicz-Praga et al., Int. New Drugs, 16:61-75(1997)}. 이러한 효소들은 섬유성 및 비섬유성 원교질(fibrillar and non-fibrillar collagen), 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌 (laminin) 및 세포막을 구성하는 당단백질(membrane glycoprotein)을 포함한 세포외부의 세포간질(matrix) 성분을 분해할 수 있다. 대개 세포 분열, 세포간질 합성 및 세포간질 분해(사이토카인 제어하에서), 성장 인자, 세포 간질 상호작용간에 섬세한 균형이 있다. 그러나, 병리학상의 병에서는 이 균형이 깨질 수 있다. 바람직하지 않은 MMP 농도와 관련된 질환들은 종양 전이, 침입 및 성장, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증과 같은 오스테오페니아스(osteopenias), 치주염, 치은염 및 각막 표피나 위의 궤양을 포함하며 이에 제한되지는 않는다.
넓은 범위의 암에서 MMP 활성이 증가하는 것이 발견되었고{Denis et al., Invest. New Drugs, 15: 175-185(1987)}, TNF에서처럼, MMP는 신생혈관형성 (angiogenesis)과 종양 변이의 침입 단계에 관계하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 본 명세서에서 보다 상세하게 설명된 어떤 종류의 비-폴리펩티드 (non-polypeptide) 화합물이 TNFα의 농도를 감소시키고, cAMP의 농도를 증가시키며, 포스포디에스테라제를 억제한다는 발견에 기초한 것이다.
특히, 본 발명은 (a)하기 일반식(I)의 화합물:
Figure 112000001736483-pct00001
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬기(lower alkyl) 또는, R1및 R2는 공통적으로 각각 결합한 탄소 원자들과 함께, o-페닐렌기(phenylene), o-나프틸렌기(o-naphtylene), 또는 사이클로-1,2-다일기(cyclohexene-1,2-diyl), 치환되지 않거나(unsubstituted) 니트로기(nitro), 시아노기(cyano), 트리플로오로메틸기(trifluoromethyl), 카르베톡시기(carbetoxy), 카르보메톡시기(carbometoxy), 카르보프로폭시기(carbopropoxy), 아세틸기(acetyl), 카르바모일기(carbamoyl), 세세톡시기(acetoxy), 카르복시기(carboxy), 하이드록시기(hydroxy), 아미노기 (amino), 알킬아미노기(alkylamino), 디알킬아미노기(dialkylamino), 아실아미노기 (acylamino), 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기(alkyl), 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기(alkoxy) 및 할로겐기겐기(halo)로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 ∼ 4개의 치환기(substituents)로 치환된(substituted) 것이다;
R3는 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬티오(alkylthio), 벤질옥시기(benzyloxy), 3 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알콕시기(cycloalkoxy), C4-C6-사이클로알킬이데네메틸기(C4-C6-cycloalkylidenemethyl), C3-C10-알킬이데네메틸기(C 4-C6-alkylidene methyl), 인다닐옥시기(indanyloxy) 및 할로겐기로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 개 ∼ 4개의 치환기로 치환된 페닐기(phenyl)이다;
R4는 수소, 1 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 페닐기 또는 벤질기이다;
R4'는 수소 또는 1 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다;
R5는 -CH2-, -CH2-CO, -CO-, -S02-, -S- 또는 -NHCO-;
n은 0, 1 또는 2이다;
및
(b)양성자를 받을 수 있는 질소 원자를 포함하고 있는 상기 화합물의 산 부가염에 관한 것이다. .
달리 정의되지 않으면, 알킬기이라는 용어는 1가의 포화된 분지형(univalent saturated branched) 또는 1 ∼ 8개의 탄소원자를 갖고 있는 직쇄형의 탄화수소사슬(straight hydrocarbon chain)를 나타낸다. 상기 알킬 그룹을 대표하는 것들은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2차부틸기(sec-butyl), 3차부틸기(tert-butyl)이다. 알콕시기는 에테르의 산소원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합하고 있는 알킬 그룹을 말한다. 상기 알콕시 그룹을 대표하는 것들은 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 2차부톡시기(sec-butoxy), 3차부톡시기(tert-butoxy)이다.
일반식 I의 화합물은 TNFα의 바람직하지 않은 효과와 포스포디에스터라제를 억제하기 위해 자격을 갖춘 전문가의 감독하에 사용된다. 이 화합물들은 경구적으 로, 직장으로 또는 비경구적으로(parenterally), 단독 또는 항생제, 스테로이드 등의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 과다한 TNFα생성에 의해 매개되거나 악화된 국소성 질환의 치료나 예방에 국부적으로 사용될 수 있는데, 각각 바이러스 감염, 그리고 헤르페스 바이러스 또는 바이러스성 결막염, 건선, 아토피성 피부염 등에 의해 일어나는 감염과 같은 것이 있다.
본 발명 화합물은 또한 인간뿐만 아니라 TNFα생성의 저해나 예방을 필요로 하는 다른 여러 포유동물의 수의(veterinary)치료에 사용될 수 있다. 동물에 있어서, 치료상 또는 예방상 치료를 필요로 하는 TNFα 매개성 질병들은 상기와 같은 질병상태, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 예를 들면, 렌티바이러스(lentivirus)뿐만 아니라,고양이과 면역결핍 바이러스(feline immunodeficiency virus), 말 감염성 빈혈 바이러스(equine infectious anaemia virus), 염소의 관절염 바이러스 (caprine arthritis virus), 비스나 바이러스(visna virus), 그리고 매디 바이러스(maedi virus)이다.
또한 본 발명은 MMP 억제 화합물과 그 구성, MMP의 바람직하지 않은 생성이나 활성과 연관된 질병들의 치료에 관한 것이다. 이들 화합물은 결합조직 쇠약(breakdown)을 억제할 수 있고, 결합조직 쇠약을 포함한 병의 치료와 예방에 사용된다. 이것은 종양의 변이, 침입 및 성장과 류마티성 관절엽, 골관절염, 골다공증과 같은 오스테오페니아스(osteopenias), 치주염, 치은염 및 각막 표피 궤양이나 위궤양을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서 본 발명은 더 나아가 일반식 I의 MMP 억제 화합물 및 일반식 I에 따른 화합물의 효과적인 투여량으로 구성된 치료법을 포함한다.
일반식 I의 화합물은 하기 일반식의 카르복실산(carboxylic acid)의 반응으로 쉽게 얻을 수 있다:
Figure 112000001736483-pct00002
여기서 R1, R2, R3, R5 및 n은 연결 작용제(coupling agent)의 존재하에 하이드록실아민(hydroxylamine) 염산염(hydrochloride)이나 알콕시아민(alkoxyamine) 염산염과 함께, 각각 일반식 I에서 정의한 것과 같다. 상기 반응은 일반적으로 질소와 같은 불활성 분위기에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)과 같은 불활성 용매에 의해 이뤄진다. 상온에서 이루어질 수 있다. 반응이 실질적으로 끝났을 때, 생성물은 단순히 물의 첨가로 쉽게 분리될 수 있다.
본 발명에서 중간체(intermediate)로 사용된 일반식 II의 화합물은 문헌(미합중국 특허출원 제 5,605,914)에 개시되어 있다. 간단히 말해서, 이러한 중간물은 하기 일반식의 아미노산 반응을 통해 얻을 수 있다:
Figure 112000001736483-pct00003
상기 일반식에서 R14는 수산기 또는 산 무수물(acid anhydride), N-카르베톡시이미드(N-carbethoxyimide), 디알데하이드(dialdehyde) 또는 o-브로모 방향산(o-bromo aromatic acid)과 같이 있는 보호 그룹(protecting group)이다.
여기서 사용된 보호그룹은 일반적으로 최종 치료상 화합물에서는 발견되지 않지만 계획적으로 유도한 합성의 어떤 단계에서 발견되는데, 그렇지 않으면 화학적 조작 과정에서 성질이 변경될 수 있는 그룹을 보호하기 위해서이다. 이러한 보호그룹은 합성의 후기 단계에서 제거되고 따라서, 이러한 그룹을 가지는 화합물은 주로 화학적 중간체로서 중요성을 지닌다(비록 어떤 유도체는 생물학적 활성을 나타내기도 한다). 그러므로 보호그룹의 정확한 구조는 중요하지 않다. 이러한 보호 그룹의 형성과 제거에 대한 다수의 반응은 "Protective Groups in organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Green, Th. W. "Protective Groups in organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974,를 포함하는 다수의 표준 연구에 설명되어 있고, 참고문헌으로 개시되어 있다.
앞서 말한 어느 반응에서나 촉매작용의 수소 첨가(catalytic hydrogenation)에 의해서 아미노 그룹으로 바뀌는 니트로 그룹을 가진 니트로 화합물이 사용될 수 있다. 선택적으로, 보호된 아미노 그룹은 대응하는 아미노 화합물을 산출하기 위해서 제거될 수도 있다. 아미노 그룹은 온화한 조건하에서, 특히, 벤질옥시카르보닐 (benzyloxycarbonyl), 포르밀(formyl) 또는 1- 또는 α위치에 카르보닐 그룹, 특히 피발로일(pivaloyl) 같은 제 3차 알카노일(alkanoyl)이 분지된(branched) 저급 알카노일 그룹, α위치에 예를 들어 트리플루오로아세틸 (trifluoroacetyl) 같은 카르보닐 그룹이 치환된 저급 알카노일 그룹에서 선택적으로 제거될 수 있는 아실(acyl) 그룹을 이용한 아미드기로서 보호될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 적어도 한 개의 편광(chirality) 센터("*"로 지정되는)를 지니고 있어 광학 이성체로 존재할 수 있다. 디에스터레오머(deastereomers)뿐만 아니라 이들 이성체의 포도산염(racemate)과 개개의 이성체들은 두 가지의 편광 센터(chiral center)가 존재할 때, 본 발명의 범위 내에 있다. 포도산염들은 있는 그대로 사용될 수 있거나 편광(chiral) 흡광제(absorbant)를 사용한 크로마토그래피에 의해서와 같이 기계적으로 이들 개개의 이성체로 분리될 수 있다. 선택적으로, 개개의 이성체들은 편광(chiral)형태로 제조될 수 있거나, 10-장뇌 설폰산 (camphorsulfonic acid), 장뇌산(camphoric acid), α-브롬장뇌산(bromocamphoric acid), 메톡시아세트산, 주석산, 디아세틸주석산, 사과산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 에난티오머와 그들 유사물들 같은 편광(chiral)산이나 염과 함께 염을 형성함 으로서 혼합물로부터 화학적으로 분리될 수 있다. 그리고, 용해된 염들 중 하나 또는 둘을 유리시키고, 실질적으로 다른 염들이 존재하지 않는 95% 이상의 광학적 순도를 지닌 광학 이성체 하나 또는 둘을 얻기 위해서 선택적으로 그 과정을 반복한다.
또한 본 발명은 생리학적으로 수용할 수 있는 일반식 I 화합물의 무독성 (non-toxic) 산 부가염에 관한 것이다. 이러한 염들은 제한 없이, 염화수소산 (hydrochloric acid), 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 인산(phosphoric acid), 황산(sulfuric acid), 메탄술폰산(methanesulphonic acid), 아세트산(acetic acid) , 주석산, 젖산, 호박산(succinic acid), 구연산, 사과산, 말레산(maleic acid), 소르브산(sorbic acid), 바곳산(aconitic acid), 살리실산(salicylic acid), 프탈린산(phthalic acid), 엠보닉산(embonic acid), 에난틱산(enanthic acid)등의 유기 및 무기산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
또한 본 발명은 나트륨 염, 칼륨 염, 알루미늄 염 등의 염기와 함께 일반식 I의 화합물의 생리학적으로 수용할 수 있는 무독성 염을 포함한다.
첫 번째 바람직한 아족(subgroup)은 하기 일반식의 화합물을 포괄한다.:
Figure 112000001736483-pct00004
상기 일반식에서 R4는 수소 또는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 지닌 알킬이다;
R4'는 수소 또는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 지닌 알킬이다;
R5는 C=O 또는 CH2;
R6과 R7는 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보메톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 3 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알콕시기(cycloalkoxy), 6 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 비사이클로알킬기(bicyclo alkyl), 인다닐옥시기(indanyloxy), C4-C6-사이클로알킬이데네메틸기(cycloalkyl idenemethyl), C3-C6-알킬이데네메틸기 및 할로겐기이다;
R8, R9 ,R10는 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보메톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 알킬아미노기(alkylamino), 디알킬아미노기(dialkylamino), 아실아미노기(acylamino), 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐기이다;
n은 1이다.
일반식 IV의 화합물 중에서, R8, R9 ,R10 및 R11은 각각 수소, 할로겐기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고, R8, R9 ,R10, R11 중 하나는 아미노, 하이드록시 또는 메틸이고, 나머지(remaining)는 수소인 것이 보다 바람직하다.
더욱 바람직한 아족은 하기 일반식의 화합물을 포괄한다.
Figure 112000001736483-pct00005
상기 일반식에서 R4'는 수소나 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖고 있는 알킬이다;
R5는 C=O 또는 CH2;
R12과 R13'는 각각 독립적으로 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 3 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알콕시기(cycloalkoxy), C4-C6-사이클로알킬이데네메틸기(cycloalkylidenemethyl), C3-C6-알킬이데네메틸기, 인다닐옥시기(indanyloxy)이다;
R8, R9 ,R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보메톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 알킬아미노기 (alkylamino), 디알킬아미노기(dialkylamino), 아실아미노기(acylamino), 1 ∼ 10 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐기이다;
일반식 V의 화합물 중에서 R8, R9 ,R10 및 R11은 각각 수소, 할로겐기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기이고, R8, R9 ,R10 및 R11중 하나는 아미노 또는 하이드록시기이고, 나머지는 수소인 것이 보다 바람직하다.
보다 바람직한 화합물은 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-오고이소인돌리닐)프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인도리닐)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드, N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드, N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인도리닐)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온아미드, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드, N-하이드록시-3-{3-(2프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피 온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오프탈이미도)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인도리닐)프로피온아미드, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인도리닐)프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드를 포함한다.
경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 당의정, 그리고 이와 유사한 모양으로, 단위 투여량당 1 ∼ 100 mg/mL를 포함하는 압축된 조제약 형태를 포함하고 있다. 20 ∼ 100 mg/mL을 함유하는 등장 염수용액은 근육내, 인트라세컬(intrathecal), 정맥내, 동맥내 루트 투약을 포함한 비경구적 투여에 사용될 수 있다. 직장 투여는 코코아 버터와 같은 전통적인 담체로부터 조제된 좌약의 사용을 통해서 효과적일 수도 있다.
따라서, 약학적 조성물은 적어도 한 개의 조제상 수용할 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제와 연관된 일반식I의 화합물 한 개 또는 그 이상으로 구성된다. 그러한 조성물을 제조할 때, 활성적인 성분들은 보통 부형제에 의해 섞이거나 또는 희석되거나, 캡슐이나 작은 봉지(sachet)의 형태로 될 수 있는 담체와 동봉된다. 부형제가 휘석제로 작용할 때, 그것은 활성 성분의 전달수단(vehicle), 담체 (carrier), 배지(medium)로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체물질일 것이다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 연금약액(elixirs), 현탁액(suspensions), 유상액(emulsions), 용액(solutions), 시럽(syrups), 연하고 단단한 젤라틴 캡슐, 좌약(suppositories), 멸균된 주사 가능 용액과 멸균된 포장 분말(packaged powders)의 형태가 될 수 있다. 적당한 부형제의 예로는 유당(lactose), 덱스트로제(dextrose), 자당(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 전분 (starch), 아리비아 고무(gum acacia), 칼슘 규산염(calcium silicate), 미세결정섬유소 (microcrystallinecellulose), 폴리비닐피롤이디논(polyvinylpyrrolidinone ), 섬유소(cellulose), 물, 시럽, 메틸 셀룰로스를 포함하고, 조성물은 활석과 같은 윤활제, 마그네슘 스테아르산염 및 광질유(mineral oil), 습윤제, 유화제, 현탁제(suspension agent), 메틸기와 프로필하이드록시 안식향산염(propylhydroxy ben zoate)과 같은 보존제, 조미료와 같은 감미제를 추가적으로 포함한다.
조성물은 바람직하게는 단위투여량 형태로 조제할 수 있는데, 생리학적으로 단위 투여량으로 적당한 이산 단위 또는 1회 또는 다수의 투여 섭생량으로 인간이나 다른 포유 동물에게 투여되도록 미리 예정된 소량의 1회 단위량을 의미하는 것으로 각 단위는 적합한 약학상의 부형제와 관련하여 바람직한 치료 효과를 낼 수 있도록 계산된 활성물질의 양을 함유한다. 조성물은 잘 알려진 기술적 절차를 사용하여 환자에게 투여된 후에 활성제의 즉각적이고, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 조제될 수 있다.
TNFα에 대한 효소연결 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA)은 일반적인 방법으로 수행될 수 있다. PBMC는 피콜-히펙 밀도 원심 분리(Ficoll-Hypaque density centrifugation)에 의해서 정상적인 기증자로부터 분 리된다. 세포들은 10%의 AB+ 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 mg/mL 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI에서 배양된다. 약은 디메틸설폭시드(Sigma Chemical)에서 용해되고 그 이상의 희석은 보충된 RPMI에서 일어난다. 약이 존재하거나 또는 존재하지 않는 PBMC 현탁액에서의 최종 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide) 농도는 0.25 wt%이다. 약은 50 mg/mL에서 시작하는 반-로그(half-log) 희석에서 검정한다. 약은 LPS를 첨가하기 1 시간전에 96개 웰 플레이트(well plate)에서 PBMC(106 cells/mL)에 첨가한다. 약이 존재하거나 존재하지 않는 PBMC (106 cells/mL)는 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota) R595(List Biological Labs, Campbell, CA)로부터 취한 1 mg/mL의 LSP로 치료함으로써 자극을 받는다. 그리고 나서 세포들은 18 ∼ 20시간 동안 37℃에서 배양된다. 상등액은 TNFα농도 결과를 즉시 채취하고 검정하거나 검정될 때까지 -70℃에서(4일 이상은 넘지 않게) 얼린다. 상등액에서 TNFα농도는 제조자의 지시에 따른 인간 TNFαELISA 키트 (ENDOGEN, Boston, MA)에 의해서 결정된다.
포스포디에스테라제는 일반적인 모델에서 결정될 수 있다. 예를 들어, 힐과 미첼(Hill and Mitchell)의 방법을 이용하면, 인간의 전단구 세포(promonocytic cell)의 U937 세포는 1 × 106 cells/mL로 성장하고 원심분리에 의해서 수집된다. 1 × 109 cells의 세포 펠렛(pellet)은 인산염 완충제 염(phosphate buffer saline)에서 세척한 후, 나중 정제를 위해서 -70℃에서 얼리거나 차가운 균질화 완충제(20 mM Tris-HCl, pH 7.1, 3 mM 2-멀캅토에탄올(mercaptoethanol), 1 mM 마그네슘 염화물, 0.1 mM 에틸렌, 글리콜-비스-(베타-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-3차아세트산 (EGTA), 1 μM 페닐메틸설포닐플루오라이드(Phenylmethylsulfonylfluoride; PMSF), 1 ㎍/mL 류펩틴)에서 즉시 용해된다. 세포들은 Dounce 균질기에서 20 스트로크 (stroke)로 균질화되고 원심분리에 의해서 세포질의 액상 부분(cytosolic fraction)을 함유한 상등액이 얻어진다. 그 다음에 상등액은 균질화 완충제에서 평형화된 세파크릴 S-20 칼럼(Sephacryl S-20 column)에 로딩시킨다. 포스포디에스테라제는 대략 0.5 mL/min의 속도로 균질화 완충제에서 용출되고 분설(fraction)은 포스포디에스테라제 활성 -/+ 로리프람(rolipram)에 대해 검정한다.
포스포디에스테라제 검정은 힐과 미첼에 의해 설명된 과정에 근거해서 수행된다. 이 검정은 다양한 농도의 셀진(Celgene) 화합물, 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM 마그네슘 염화물, 1%가 3H cAMP인 1μM cAMP을 함유한 전체 부피 100 ㎕에서 수행된다. 반응은 30℃에서 30분간 배양되고 2분간 끓임으로서 종료된다. 이 실험에서 사용된 추출물을 함유하고 있는 포스포디에스테라제 IV의 양은 미리 정해서 반응이 직선 범위내에 있고 전체 기질의 15%이하를 소비할 수 있도록 한다. 반응의 종료후에, 견본은 4℃에서 냉각시키고 난 후 10 ㎕ 10 mg/mL의 독사 독에 30℃에서 15분간 처리한다. 사용되지 않은 기질은 4차(quaternary) 암모니아 이온교환 수지 (AG1-X8, BioRad) 200 ㎕를 15분간 첨가함으로서 제거된다. 그 후에 견본은 3000rpm으로 5분간 회전시키고 계산(counting)을 위해서 수용액 단계의 50 ㎕를 취 한다. 각 자료의 점수는 두 번 반복 실험하고 활성은 대조군(control)의 백분율로 표현된다. 화합물의 IC50은 적어도 3개의 독립적인 실험의 최소 투여 반응 곡선으로부터 결정된다.
이하, 본 발명의 특성을 실시예를 들어 보다 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위가 상기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
질소하 테트라하이드로퓨란(50 mL)에서 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온산(15.0 g, 42.7 mmol)과 N,N'-카르보닐디이미다졸(7.27 g, 55.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 상온에서 휘저었다. 그 결과 생긴 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.86 g, 55.5 mmol)을 첨가하였다. 이로써 생긴 현탁액은 18시간 동안 저었다. 이 현탁액에 물(150 mL)을 첨가하고 1시간 동안 계속 저었다. 현탁액은 여과하고 고형체는 물(5 × 30mL)과 에테르(2 × 20 mL)로 세척한 뒤, 백색 고형체(13.0 g, 82% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐) -N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 진공 오븐에서 하룻밤 동안(overnight; 60℃, <1 torr) 건조시켰다: mp, 167-168℃; 1H NMR (DMSO-d6)δ1.29(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 2.81-2.86(m, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.96-4.04(m, 2H, CH 2), 4.13(d, J = 17.5 ㎐, 1H, CH H), 4.54(d, J = 17.5 ㎐,1H, NCHH), 5.73(t, J = 7.9 ㎐,1H, NCH), 6.84-6.92(m, 3H, Ar), 7.43-7.68(m, 4H, Ar), 8.83(br s, 1H, OH), 10.61(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.68, 35.04, 46.22, 51.20, 55.44, 63.73, 111.85, 112.19, 119.21, 122.78, 123.43, 127.83, 131.29, 131.85, 132.27, 141.67, 147.85, 148.42, 165.99, 166.82. Anal. Calcd for C20H22N2O5: C, 64.85; H, 5.99; N, 7.56. Found: C, 64.73; H, 6.17; N, 7.36.
유사한 방법으로, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온아미드는 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온산(2.0 g, 4.7 mmol), 카르보닐디이미다졸(842 mg, 5.19 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(426 mg, 6.13 mmol)으로부터 준비하였다. 생성물은 백색 고형체였다(1.34 g, 65% 수율): mp, 112.0-116.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.87(m, 8H, C5 H 8), 2.47(s, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.70(s, 3H, CH 3), 4.71-4.74(m, 1H, OCH), 5.65(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.88(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.61-7.76(m, 3H, Ar), 8.79(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6)δ21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56. 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 131.60, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167.64, 167.75; Anal. Calcd for C24H26N2O5 1.2 H 2O: C, 62.65; H, 6.22; N, 6.09. Found: C, 62.56; H, 6.12; N, 5.87.
실시예 2
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온아미드
A. 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산(3.00 g, 12.5 mmol)과 아세트산의 4-메틸프탈릭 무수물(anhydride)(2.13 g, 12.5 mmol, 95%)의 저어진 용액이 질소하에서 18시간 동안 환류(reflux)되기 위해 데워진다. 혼합물은 상온에서 냉각시켰다. 용매는 진공 상태에서 오일(oil)을 산출하기 위해 분리하였다. 그 결과 생성된 오일(oil)은 에틸 아세트산(10 mL), 헥산(10 mL), 물(30 mL)과 함께 30분간 휘저었다. 그 다음 얻어진 현탁액은 여과시켰다. 고형체는 물(3 × 10 m)과 헥산(3 × 10 mL)로 세척한 후, 백색 고형체(3.4 g, 71% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온산을 산출하기 위해 진공 오븐에서 하룻밤 동안(overnight; 60℃, <1 torr) 건조시켰다: mp, 134.0-136.0℃; 1H NMR (DMSO-d6)δ1.31 (t, J = 6.9 ㎐,3H, CH 3), 3.23(dd, J = 6.7, 16.5 ㎐, 1H, CHH), 3.50(dd, J = 9.2, 16.5 ㎐ ,1H, CHH), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.58(dd, J = 6.7, 9.1 ㎐, 1H, NCH), 6.90-6.95(m, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.61-7.76(m, 3H, Ar), 12.4(br s, 1H, OH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.65, 21.32, 36.09, 50.04, 55.45, 63.72, 111.79, 112.15, 119.29, 123.08, 123.58, 128.51, 131.35, 131.49, 134.95, 145.63, 147.75, 148.53, 167.67, 167.78, 171.72; Anal. Calcd for C21H21NO5: C, 65.79; H, 5.52; N, 3.65. Found: C, 65.46; H, 5.57; N, 3.31.
B.3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온아미드는 백색 고형체(1.34 g, 65% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온산을 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온산(2.40 g, 6.26 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(1.12 mg, 6.91 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(530 mg, 7.62 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 180.0-181.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 2.49(s, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.97(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.65(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.89(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.61-7.74(m, 3H, Ar), 8.78(br s, 1H, OH), 10.57(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.67, 21.33, 34.31, 50.14, 55.45, 63.72, 111.75, 112.33, 119.61, 123.03, 123.52, 128.63, 131.32, 131.61, 134.88, 145.54, 145.54, 147.67, 148.52, 166.02, 167.62, 167.73; Anal. Calcd for C21H22N2O5: C, 63.31; H, 5.57; N, 7.03. Found: C, 63.29; H, 5.69; N, 6.86.
실시예 3
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드
A. 3-아미노-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온산(3.00 g, 10.8 mmol)과 아세토니트릴(acetonitrile)의 나트륨 탄산염(sodium carbonate, 1.20 g, 11.3 mmol), 물(30mL)을 질소하에 상온에서 15분간 저었다. 그 결과 생성되는 용액에 N-에톡시카르보닐프탈이미드(2.36 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 상온에서 18시간 동안 저었다. 대부분의 용매는 진공 상태에서 분리되었다. 현탁액을 산출하기 위해서 이 용액에 염화수소산(hydrochloric acid, 6N)을 용액의 pH가 1이하가 될 때까지 첨가하고 1시간 동안 계속 휘저었다. 현탁액은 여과하고, 고형체는 물(2 × 10 mL)로 세척한 후, 백색 고형체(3.0 g, 68% 수율)인 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온산을 산출하기 위해 진공 오븐에서 하룻밤동안(overnight; 60℃, <1 torr) 건조하였다: mp, 168.0-169.0℃; 1H NMR (DMSO-d6)δ1.55-1.88(m, 8H, C5 H 8), 3.27(dd, J = 6.9, 16.5 ㎐, 1H, CHH), 3.51(dd, J = 8.9, 16.5 ㎐, 1H, CHH), 3.71(s, 3H, CH3), 4.71-4.75(m, 1H, CH), 5.61(dd, J = 6.9, 8.8 ㎐, 1H, NCH), 6.87-6.95(m, 2H, Ar), 7.03(br s, 1H, Ar), 7.81-7.91(m, 4H, Ar), 12.4(br s, 1H, OH); 13C NMR(DMSO-d6)δ23.51, 32.14, 32.17, 36.07, 50.08, 55.52, 79.57, 112.15, 113.97, 119.39, 123.17, 131.09, 131.19, 134.66, 146.77, 149.16, 167.67, 171.72; Anal. Calcd for C23H23NO5: C, 67.47; H, 5.66; N, 3.42. Found: C, 67.21; H, 5.46; N, 3.45.
B. 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드는 백색 고형체(1.45 g, 93% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)프로피온 아미드를 산출하기 위해 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온산(1.50 g, 3.67 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(653 mg, 4.03 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(308 mg, 4.43 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 169.0-171.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.85(m, 8H, C5 H 8), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.69(s, 3H, CH 3), 4.70-4.72(m, 1H, CH), 5.67(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.87(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.79-7.87(m, 4H, Ar), 8.78(br s, 1H, OH), 10.58(1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ23.51, 32.17, 34.23, 50.19, 55.53 , 79.57, 112.08, 114.16, 119.69, 123.11, 131.16, 131.20, 134.59, 146.73, 149.17, 166.01, 167.63; Anal. Calcd for C23H24N2O5: C, 65.08; H, 5.70; N, 6.60. Found: C, 64.73; H, 5.60; N, 6.53.
실시예 4
N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는 백색 고형체(650 mg, 61% 수율)인 N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온산(1.0 g, 2.8 mmol), 카르보닐디이미다졸(500 mg, 3.1 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 N-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(300 mg, 3.5 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 122.0-124.5℃; 1H NMR(CDCl3)δ1.43(t, J = 7.0 ㎐,3H, CH 3), 3.14 (s, 3H, NCH 3), 3.37-3.48(m, 2H, CH 2), 4.02(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 4.11(d, J = 17.2 ㎐, NCHH), 4.51(d, J = 17.2 ㎐,1H, NCHH), 5.95(dd, J = 6.5, 10.9 ㎐, 1H, NCH), 6.83-6.97(m, 3H, Ar), 7.34-7.55(m, 3H, Ar), 7.81(d, J = 7.1 ㎐, 1H, Ar), 9.44(br s, 1H, OH); 13C NMR(CDCl3)δ14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42, 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00; Anal. Calcd for C21H24N2O5: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Found: C, 65.56; H, 6.26; N, 7.09.
실시예 5
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)-프로피온아미드
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)-프로피온아미드는 백색 고형체(1.34 g, 65% 수율)인 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)-프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸프탈이미도)-프로피온산(2.0 g, 4.7 mmol), 카르보닐디이미다졸(842 mg, 5.19 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(426 mg, 6.13 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 112.0-116.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.87(m, 8H, C5 H 8), 2.47(s, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.70(s, 3H, CH3), 4.71-4.74(m, 1H, OCH), 5.65(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.88(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.61-7.76(m, 3H, Ar), 8.79(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ21.34, 23.53, 32.19, 34.29, 50.12, 55.54, 79.56. 112.06, 114.10, 119.65, 123.05, 123.53, 128.62, 131.27, 131.60, 134.92, 145.58, 146.72, 149.13, 166.03, 167.64, 167.75; Anal. Calcd for C24H26N2O5 1.2 H2O: C, 62.65; H, 6.22; N, 6.09. Found: C, 62.56; H, 6.12; N, 5.87.
실시예 6
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드
A. 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온산은 실시예 2A에 따라 회색이 도는 백색 고형체 (4.9 g, 93% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온산을 산출하기 위해 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산(3.00 g, 12.5 mmol), 아세트산(20 mL)의 2,3-나프탈렌디카르복실릭 무수물(anhydride)(2.59 g, 12.5 mmol)로부터 준비된다: mp, 193.0-194.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.34(dd, J = 7.1,16 ㎐,1 H, CHH), 3.57(dd, J = 8.9, 16 ㎐, 1H, CHH), 3.74(s, 3H, CH 3), 4.02(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.71(dd, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.91-6.98(m, 2H, Ar), 7.09(br s, 1H, Ar), 7.74-7.78(m, 2H, Ar), 8.23-8.27(m, 2H, Ar), 8.50(br s, 2H, Ar), 12.5(br s, 1H, OH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.62, 36.03, 50.28, 55.43, 63.71, 111.79, 112.28, 119.45, 124.55, 126.87, 129.27, 130.24, 131.24, 135.03, 147.74, 148.57, 167.29, 171.75; Anal. Calcd for C24H21NO5: C, 68.73; H, 5.05; N, 3.34. Found: C, 68.59; H, 5.25; N, 3.17.
B. 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로- 1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드는 회색이 도는 흰색 고형체(1.6 g, 77% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온산(2.00 g, 4.77 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(889 mg, 5.48 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(419 mg, 6.03 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 197.0-199.0℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ1.33(t, J = 7.0 ㎐, 3H, CH 3), 3.11-3.28(m, 2H, CH 2), 3.73(s, 3H, CH 3), 4.00(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.79(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.87-7.09(m, 2H, Ar), 7.10(br s, 1H, Ar), 7.74-7.78(m, 2H, Ar), 8.23-8.27(m, 2H, Ar), 8.49(br s, 2H, Ar), 8.85(br s, 1H, OH), 10.66(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.69, 34.27, 50.42, 55.45, 63.73, 111.73, 112.45, 119.82, 124.50, 127.04, 129.28, 130.26, 131.20, 135.05, 147.69, 148.58, 166.07, 167.30; Anal. Calcd for C24H22N2O5: C, 66.35; H, 5.10; N, 6.45. Found: C, 66.22; H, 5.24; N, 6.08.
실시예 7
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온산과 질소하에 메틸렌 클로라이드(30 mL)의 N,N'-카르보닐디이미다졸(250 mg, 1.54 mmol)의 혼합물을 30분간 상온에서 저었다. 이 용액에 0-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(175 mg, 2.09 mmol)를 첨가한 후에 1-메틸 피페리딘(0.26 ml, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 상온에서 휘저은 후에 환류(reflux)하기 위해 14시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물은 염화수소산(hydrochloric acid, 1N, 25 mL), 포화된 나트륨 중탄산염(sodium bicarbonate, 25 mL), 함수(brine, 25 mL)와 함께 세척한 후, 나트륨 탄산염과 나트륨 황산염으로 건조시켰다. 진공 상태에서 용매를 제거하면 30분간 에테르(10 mL)로 휘저은 고형체를 얻었다. 이 현탁액은 여과시키고 고형체는 백색 고형체(360 mg, 67% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 에테르(2 × 10 mL)과 세척하였다: mp, 138.0-139.5℃; 1H NMR(CDCl3) δ1.41(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 2.95(dd, J = 4.6,14.5 ㎐,1H, CHH), 3.53(dd, J = 11.2, 14.5 ㎐, 1H, CHH), 3.62(s, 3H, CH 3), 3.84(s, 3H, CH 3), 4.02(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 4.23(d, J = 17.1 ㎐, 1H, NCHH), 4.46(d, J = 17 ㎐, 1H, NCHH), 5.49(dd, J = 4.4,10.3 ㎐, 1H, NCH), 6.78-6.99(m, 3H, Ar), 7.27-7.51(m, 3H, Ar), 7.78(dd, J = 7.4 ㎐, 1H, Ar), 10.08(br s, 1H, NH); 13C NMR(CDCl3)δ14.66, 37.52, 49.48, 54.94, 59.1, 64.01, 64.41, 111.37, 112.12, 119.26, 122.75, 123.54, 128.04, 131.68, 132.58, 141.44, 148.56, 149.15, 167.81, 169.47; Anal. Calcd for C21H24N2O5 C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Found: C, 65.23; H, 6.52; N, 6.88.
실시예 8
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드는 백색 고형체(1.05 g, 94% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드를 산출하기 위해 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도-프로파논산(869 mg, 2.36 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(410 mg, 2.53 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(6 mL)의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(444 mg, 2.78 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 165.0-166.0℃; 1H NMR (CDCl3)δ1.44(t, J = 7.0 ㎐, 3H, CH 3), 2.95(dd, J = 5.8,14.0 ㎐, 1H, CHH), 3.49(t, J = 12.1 ㎐, 1H, CHH), 3.83(s, 3H, CH 3), 4.07(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 4.77(br s, 2H, PhCH 2), 5.83(dd, J = 6.0, 10.0 ㎐, 1H, NCH), 6.79(d, J = 8.0 ㎐, 1H, Ar), 7.06-7.09(m, 2H, Ar), 7.25-7.85(m, 5H, Ar), 7.66-7.71 & 7.74-7.79(2ms, 4H, Ar), 8.34(br s, 1H, NH); 13C NMR(CDCl3)δ14.68, 35.66, 51.54, 55.88, 64.34, 78.13, 111.32, 112.52, 120.08, 123.29, 128.52, 128.67, 129.06, 131.26, 131.76, 133.98, 134.98, 148.31, 149.15, 167.38, 168.26. Anal. Calcd for C27H26N2O5: C, 68.34; H, 5.52; N, 5.90. Found: C, 68.36; H, 5.47; N, 5.74.
실시예 9
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드는 황색 고형체(1.4 g, 86% 수율)인 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로파논산(1.30 mg, 3.14 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (533 mg, 3.28 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(550 mg, 3.45 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 137.0-139.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t, J = 6.8 ㎐, 3H, CH 3), 3.05-3.16(m, ,2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 4.09(q, J = 6.8 ㎐, 2H, CH 2), 4.64(s, 2H, PhCH 2), 5.68(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6,87-7.02(m, 3H, Ar), 7.23-7.41(m, 5H, Ar), 8.11(d, J = 8.1 ㎐, 1H, Ar), 8.48(s, 1H, Ar), 8.62(dd, J = 1.8, 8.2 ㎐, 1H, Ar), 11.24(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.64, 34.17, 50.76, 55.45, 63.71, 76.67, 111.68, 111.37, 112.37, 118.02, 119.76, 124.70, 128.16, 128.62, 129.75, 130.42, 132.56, 135.74, 147.73, 148.73, 148.69, 151.50, 165.73, 165.99, 166.17. Anal. Calcd for C27H25N5O8: C, 62.42; H, 4.85; N, 8.09. Found: C, 62.34; H, 4.71; N, 8.05.
실시예 10
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는 백색 고형체(1.73 g, 75% 수율)인 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로파논산(1.78 g, 5.00 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (850 mg, 5.24 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(940 mg, 5.89 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 132.0-133.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.29 (t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 2.83(d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.93-4.02(m, 2H, CH 2), 4.09(d, J = 17.5 ㎐,1H, NCHH), 4.51(d, J = 17.5 ㎐, 1H, NCHH), 4.59(d, J = 11.3 ㎐, 1H, PhCHH), 4.66(d, J = 11.2 ㎐, 1H, PhCHH), 5.74(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.83-6.93(m, 3H, Ar), 7.21-7.29 & 7.45-7.59(m, 8H, Ar), 7.68(d, J = 7.4 ㎐, 1H, Ar), 11.17(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.66, 35.08, 46.18, 51.29, 55.43, 63.71, 76.69, 111.82, 112.11, 119.25, 122.82, 123.44, 127.85, 128.75, 131.31, 131.61, 132.17, 135.86, 141.68, 147.88, 148.45, 166.26, 166.88. Anal. Calcd for C27H28N2O5: C, 70.42; H, 6.13; N, 6.08. Found: C, 70.31; H, 6.07; N, 5.88.
실시예 11
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드는 백색 고형체(800 mg, 77% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온산(1.00 g, 2.71 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(461 mg, 2.84 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(6 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(208 mg, 2.99 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 163.0-165.0℃; 1H NMR (DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.11(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.67(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.90(br s, 2H, Ar), 7.02(br s, 1H, Ar), 7.86(br s, 4H, Ar), 8.79(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.67, 34.22, 50.18, 55.44, 63.71, 111.73, 112.36, 119.65, 123.11, 131.18, 131.21, 134.56, 147.67, 148.53, 165.97, 167.61. Anal. Calcd for C20H20N2O5: C, 62.49; H, 5.24; N, 7.29. Found: C, 62.43; H, 5.04; N, 7.20.

실시예 12
N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드
N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드는 백색 고형체(1.52 g, 80% 수율)인 N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온산 (1.82 g, 5.12 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(391 mg, 5.63 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(391 mg, 5.63 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 163.0-165.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.11(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.67(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.90(br s, 2H, Ar), 7.02(br s, 1H, Ar), 7.86(br s, 4H, Ar), 8.79(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.67, 34.22, 50.18, 55.44, 63.71, 111.73, 112.36, 119.65, 123.11, 131.18, 131.21, 134.56, 147.67, 148.53, 165.97, 167.61. Anal. Calcd for C20H20N2O5: C, 62.49; H, 5.24; N, 7.29. Found: C, 62.43; H, 5.04; N, 7.20.
실시예 13
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드는 황색 고형체(2.92 g, 77% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐-N-하이드록시 -3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로-프탈이미도)프로파논산(3.64 g, 8.86 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(1.50 g 9.25 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(672 mg, 9.67 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 162.5-163.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.02(dd, J = 7.5, 14.8 ㎐, 1H, CHH), 3.17(dd, J = 8.3, 14.8 ㎐, 1H, CHH), 3.72(s, 3H, CH 3), 4.00(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.68(t, J = 7.7 ㎐, 1H, NCH), 6.87-6.96(m, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 8.05(t, J = 7.7 ㎐, 1H, Ar), 8.15(d, J = 7.0 ㎐, 1H, Ar), 8.27(d, J = 7.8 ㎐, 1H, Ar), 8.82(s, 1H, OH), 10.62(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.66, 33.92, 50.59, 55.46, 63.74, 111.69, 112.59, 119.89, 122.48, 126.91, 128.43, 130.42, 133.13, 136.35, 144.33, 147.67, 162.99, 165.70, 165,87. Anal. Calcd for C20H19N3O8 + 0.4 mole 에틸 아세테이트: C, 55.83; H, 4.86; N, 8.96. Found: C, 55.86; H, 4.94; N, 8.73.
실시예 14
N-하이드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드
N-하이드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드는 백색 고형체(1.42 g, 68% 수율)인 N-하이드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드를 산출하기 위해 3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐 }-3-프탈이미도프로파논산(2.0 g, 5.2 mmol), 카르보닐디이미다졸(1.02 g, 6.29 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(481 mg, 6.92 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 119.0-121.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(d, J = 6.0 ㎐, CH 3), 1.243(d, J = 6.0 ㎐, 3H, CH 3), 3.12 (d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 4.45-4.51(m, 1H, CH), 5.68(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.91(br s, 2H, Ar), 7.05(br s, 1H, Ar), 7.84-7.86(m, 4H, Ar), 8.79(br s, 1H, OH), 10.60(1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ21.80, 21.88, 34.19, 50.13, 55.49, 70.44, 112.18, 114.97, 120.12, 123.11, 131.13, 131.21, 134.59, 146.37, 149.51, 165.99, 167.62; Anal. Calcd for C21H22N2O6 0.9 H20: C, 60.83; H, 5.79; N, 6.76. Found: C, 60.83; H, 5.73; N, 6.56; H20, 4.02.
실시예 15
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오프탈이미도)-N-하이드록시-프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오프탈이미도)-N-하이드록시-프로 피온아미드는 백색 고형체(340 mg, 57% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3- (3,6-디플루오프탈이미도)-N-하이드록시-프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오프탈이미도프로파논산(580 mg, 1.43 mmol), 카르보닐디이미다졸(255 mg, 1.57 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(120 mg, 1.73 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 171.0-172.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t, J = 6.9 ㎐, 3H, C H 3), 3.03(dd, J = 7.9, 14.8 ㎐, 1H, CHH), 3.16(dd, J = 8.1, 14.9 ㎐, 1H, CHH), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.91(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.62(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.878-6.95(m, 2H, Ar), 6.99(br s, 1H, Ar), 7.74(t, J H-F = 5.8 ㎐, 2H, Ar), 8.81(br s, 1H, OH), 10.61(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.64, 33.88, 50.29 , 55.44, 63.71, 111.64, 112.44, 118.02(t, J C-F = 9.2 ㎐), 119.77, 125.47 (t, J C-F = 15 ㎐), 130.42, 147.65, 148.59, 152.93(dd, J C-F = 4.2, 261 ㎐), 163.49, 165.84; Anal. Calcd for C20H18N2O6F2 : C, 57.14; H, 4.32; N, 6.66. Found: C, 56.93; H, 4.37; N, 6.31.
실시예 16
3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드는 에틸 아세테이트/메탈올/테트라하이드로퓨란(각각 150 mL)에서 N-벤질옥시- 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)-프로피온아미드(2.3 g, 4.42 mmol)와 Pd(OH)2/C(600 mg)의 혼합물을 수소하에서 흔들었다. 24시간 후에, 셀리트 패드(Celite pad)를 통해 현탁액을 여과하고 난 후, 메탄올(30 mL)과 메틸렌 클로라이드(30 mL)로 세척하였다. 여과액은 진공 상태에서 오일(oil)을 산출하기 위해 농축되었다. 황색 고형체(1.8 g, 100% 수율)인 3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 오일(oil)을 에틸 아세테이트(10 mL)로 휘저었다: mp, 193.0-195.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.05(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.96(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.57(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.47(br s, 2H, NH 2), 6.77(dd, J = 2.0, 8.3 ㎐, 1H, Ar), 6.83-6.88(m, 3H, Ar), 6.99(br s, 1H, Ar), 7.45(d, J = 8.3 ㎐, 1H, Ar), 8.78(br s, 1H, OH), 10.55(1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.69, 34.51, 49.75, 55.45, 63.73, 106.82, 111.74, 112.38, 116.32, 116.73, 119.60, 124.89, 131.85, 134.18, 147.62, 148.42, 155.00, 166.111, 167.70, 168.00; Anal. Calcd for C20H21N3O5: C, 60.14; H, 5.30; N, 10.52. Found: C, 60.00; H, 5.34; N, 10.30.

실시예 17
N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는 백색 고형체(4.1 g, 79% 수율)인 N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는를 산출하기 위해 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로파논산(5.00 g, 14.7 mmol), 카르보닐디이미다졸(2.49 g, 15.4 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(15 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.30 g, 19.1 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 188.5-189.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.87(m, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.74(s, 3H, CH 3), 4.15 (d, J = 17.5 ㎐, 1H, NCHH), 4.63(d, J = 17.5 ㎐, 1H, NCHH), 5.74(t, J = 7.7 ㎐, 1H, NCH), 6.85-6.93(m, 3H, Ar), 7.45-7.69(m, 4H, Ar), 8.83(br s, 1H, OH), 10.60(1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ35.11, 46.26, 51.25, 55.50, 111.09, 111.76, 119.19, 122.79, 123.43, 127.84, 131.29, 132.27, 141.68, 148.27, 148.69, 166.03, 166.84; Anal. Calcd for C19H20N2O5: C, 64.04; H, 5.66; N, 7.86. Found: C, 64.08; H, 5.55; N, 7.86.
실시예 18
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는 백색 고형체(950 mg, 91% 수율)인 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 3- (3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로파논산(1.00 g, 2.53 mmol), 카르보닐디이미다졸(430 mg, 2.66 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(230 mg, 3.29 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 183.0-184.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.82(m, 8H, C5 H 8), 2.82-2.86(m, 2H, CH 2), 3.70(s, 3H, CH 3), 4.13(d, J = 17.5 ㎐, NCHH), 4.55(d, J = 17.5 ㎐, 1H, NCHH), 4.73(m, 1H, CH), 5.74(t, J = 7.6 ㎐, 1H, NCH), 6.85-6.93(m, 3H, Ar), 7.47-7.70(m, 4H, Ar), 8.84(br s, 1H, OH), 10.60 (1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ23.50, 32.11, 32.18, 46.20, 51.17, 79.52, 112.21, 114.00, 119.14, 122.78, 123.43, 127.85, 131.31, 131.86, 132.27, 141.65, 146.87, 149.07, 166.04, 166.91; Anal. Calcd for C23H26N2O5 0.7 H20: C, 65.30; H, 6.53; N, 6.62. Found: C, 65.59; H, 6.38; N, 6.65; H20, 2.94.
실시예 19
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)프로피온아미드
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)프로피온아미드는 황색 고형체(2.1 g, 59% 수율)인 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)프로파논산(2.84 g, 6.85 mmol), 카르보닐디이미다졸(1.22 g, 7.52 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(15 mL)의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.32 g, 8.27 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 159.0-161.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.03(dd, J = 7.7, 14.8 ㎐, 1H, CHH), 3.15(dd, J = 8.0, 14.9 ㎐, 1H, CHH), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.96(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 4.64(s, 2H, PhCH 2), 5.66(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.87-6.95(m, 2H, Ar), 6.99(br s, 1H, Ar), 7.23-7.41(m, 5H, Ar), 8.06(t, J = 7.7 ㎐, 1H, Ar), 8.14-8.18(m, 1H, Ar), 8.26-8.31(m, 1H, Ar), 11.24(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.66, 34.09, 50.62, 55.46, 63.82, 76.69, 111.86, 112.46, 119.83, 122.47, 126.94, 128.18, 128.67, 130.28, 133.08, 135.79, 136.38, 144.36, 147.69, 148.68, 162.99, 165.69, 166.18. Anal. Calcd for C27H25N3O8: C, 62.42; H, 4.85; N, 8.09. Found: C, 62.12; H, 4.92; N, 7.82.
실시예 20
3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)-프로피온아미드(2.3 g, 4.42 mmol)와 에틸 아세테이트/메탈올(각각 150 mL)에서 10% Pd/C(230 mg)의 혼합물을 50-60 psi의 수소기체(H2)하에서 흔들었다. 3일 후에, 셀리트 패드 (Celite pad)를 통해 현탁액을 여과하고 난 후, 메탄올(75 mL)과 메틸렌 클로라이드(75 mL)로 세척하였다. 여과액은 진공 상태에서 오일(oil)을 산출하기 위해 농축되었다. 황색 고형체(650 mg, 64% 수율)인 3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 오일(oil)을 에테르(20 mL)로 휘저었다: mp, 143.0-145.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.16(d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.79(s, 3H, CH 3), 4.05(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.68(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.55(br s, 2H, NH 2), 6.98-7.08(m, 5H, Ar), 7.47-7.53(m, 1H, Ar), 8.88(br s, 1H, OH), 10.66(1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ 14.70, 34.37, 49.65, 55.47, 63.75, 110.68, 111.77, 112.39, 119.61, 121.40, 131.69, 132.03, 135.19, 146.48, 147.65, 148.47, 166.14, 167.81, 169.18; Anal. Calcd for C20H21N3O6 C, 60.14; H, 5.30; N, 10.52. Found: C, 59.76; H, 5.21; N, 10.30.
실시예 21
N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는 백색 고형체(650 mg, 61% 수율)인 N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로파논산(1.00 g, 2.8 mmol), 카르보닐디이미다졸(500 mg, 3.1 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 N-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(300 mg, 3.5 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 122.0-124.5℃; 1H NMR(CDCl3)δ1.43(t, J = 7.0 ㎐, 3H, C H 3), 3.14(s, 3H, NCH 3), 3.37-3.48(m, 2H, CH 2), 3.86(s, 3H, CH 3), 4.02(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 4.11(d, J = 17.2 ㎐, NCHH), 4.51(d, J = 17.2 ㎐, 1H, NCHH), 5.95(dd, J = 6.5, 10.9 ㎐, 1H, NCH), 6.83-6.97(m, 3H, Ar), 7.34-7.55(m, 3H, Ar), 7.81(d, J = 7.1 ㎐, 1H, Ar), 9.44(br s, 1H, OH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.71, 36.04, 38.11, 48.14, 52.36, 55.95, 64.52, 111.42, 112.42, 119.45, 122.95, 123.63, 128.06, 130.57, 131.88, 141.72, 148.65, 149.18, 170.00, 170.17; Anal. Calcd for C21H24N2O5: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Found: C, 65.56; H, 6.26; N, 7.09.

실시예 22
N-하이드록시-3-(3-(1-메틸)에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드
N-하이드록시-3-(3-(1-메틸)에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드는 백색 고형체(4.1 g, 79% 수율)인 N-하이드록시-3-(3-(1-메틸)에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3- (1-메틸)에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로파논산(500 mg, 1.35 mmol), 카르보닐디이미다졸(230 mg, 1.42 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(120 mg, 1.75 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 173.0-174.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d, J = 8.2 ㎐, 3H, CH 3), 1.23(d, J = 8.2 ㎐, 3H, CH 3), 2.82-2.85(m, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 4.11(d, J = 17.5 ㎐, NCHH), 4.46-4.58(m, 2H, CH, NCHH), 5.73(t, J = 7.5 ㎐, 1H, NCH), 6.86-6.93(m, 3H, Ar), 7.47-7.69(m, 4H, Ar), 8.83(br s, 1H, OH), 10.60(1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ21.99, 22.09, 35.17, 46.41, 51.35, 55.67, 70.61, 112.48, 115.08, 119.79, 122.97, 123.62, 178.05, 131.51, 132.04, 132.45 , 141.83, 146.71, 149.63, 166.23, 167.07; Anal. Calcd for C21H24N2O 5: C, 65.61; H, 6.29; N, 7.29. Found: C, 60.58; H, 6.18; N, 6.47.

실시예 23
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-(3-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-(3-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드는 황색 고형체(580 mg, 80% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-(3-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-(3-하이드록시프탈이미도)프로파논산(500 mg, 1.35 mmol), 카르보닐디이미다졸(0.70 g, 1.8 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(380 mg, 5.47 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 209.0-210.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.08(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, C H 2), 5.62(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.88(br s, 2H, Ar), 6.99(br s, 1H, Ar), 7.18(d, J = 8.3 ㎐, 1H, Ar), 7.22(d, J = 7.1 ㎐, 1H, Ar), 7.58(dd, J = 7.4, 8.2 ㎐, 1H, Ar), 8.88(br s, 1H, OH), 10.58(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ24.73, 44.31, 59.77, 65.49, 73.77, 121.76, 122.40, 123.84, 124.29, 129.66, 133.41, 141.53, 143.24, 146.04, 157.66, 158.49, 165.49, 176.14, 176.39, 177.51; Anal. Calcd for C20H20N2O7: C, 60.00; H, 5.03; N, 7.00. Found: C, 59.99; H, 5.08; N, 7.03.

실시예 24
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드는 황색 고형체(1.8 g, 44% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-하이드록시프탈이미도)프로파논산(4.0 g, 10.4 mmol), 카르보닐디이미다졸(2.02 g, 12.46 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.13 g, 16.3 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 143.5-146.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.98(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.62(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.89(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.09-7.12(m, 2H, Ar), 7.66-7.69(m, 1H, Ar), 8.88(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ24.71, 44.39, 60.08, 65.47, 73.75, 119.72, 121.76, 122.36, 129.66, 130.53, 131.37, 135.52, 141.49, 144.08, 157.68, 158.51, 173.43, 176.09, 177.49; Anal. Calcd for C20H20N2O7 + 0.35 H20: C, 59.07; H, 5.13; N, 6.89. Found: C, 58.84; H, 5.05; N, 7.26.

실시예 25
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-메틸프탈이미도)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-메틸프탈이미도)프로피온아미드는 백색 고형체(1.4 g, 90% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3- (3-메틸프탈-이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐) -3-(3-메틸프탈이미도)프로파논산(1.50 g, 3.91 mmol), 카르보닐디이미다졸(2.02 g, 12.46 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(330 mg, 4.75 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 165.0 -166.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 2.61(s, 3H, CH 3), 3.10 (d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.98(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.66 (t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.87-6.90(m, 2H, Ar), 7.02(br s, 1H, Ar), 7.57-7.69(m, 3H, Ar), 8.80(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6)δ14.71, 16.99, 34.21, 49.95, 55.45, 63.73, 111.72, 112.38, 119.70, 120.76, 127.79, 131.67, 134.06, 136.66, 137.29, 147.65, 148.51, 166.06, 167.55, 168.31; Anal. Calcd for C21H22N2O6 + H20: C, 60.57; H, 5.81; N, 6.73. Found: C, 60.83; H, 5.72; N, 6.53.
실시예 26
3-(3-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
3-(3-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온-아미드는 백색 고형체(1.0 g, 48% 수율)인 3-(3-아세토아미도프탈이미도)-3- (3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파논산(2.0 g, 4.7 mmol), 카르보닐디이미다졸(1.14 g, 7.03 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(651 mg, 9.37 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 117.0-119.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, C H 3), 2.19(s, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.98(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.65(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.87-6.95(m, 2H, Ar), 6.99(br s, 1H, Ar), 7.54(d, J = 7.9 ㎐, 1H, Ar), 7.77(t, J = 7.45 ㎐, 1H, Ar) ,8.41-8.47(m, 1H, Ar), 8.80(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6)δ24.69, 34.20, 44.09, 60.04, 65.48, 73.79, 121.78, 122.43, 126.69, 127.97, 129.64, 135.83, 141.44, 145.75, 146.38, 157.70, 158.59, 175.97, 177.13, 178.19, 179.22; Anal. Calcd for C22H23N3O7 + 03 H20: C, 59.14; H, 5.32; N, 9.40. Found: C, 59.32; H, 5.33; N, 9.02.

실시예 27
3-(4-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
3-(4-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온-아미드는 황색 고형체(0.9 g, 43% 수율)인 3-(4-아세토아미도 프탈이미도 )-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(4-아세토아미도프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파논산(2.0 g, 4.7 mmol), 카르보닐디이미다졸(836 mg, 5.16 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(391 mg, 5.63 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 138.0-140.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 2.12(s, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.98(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.64(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.89(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.77-7.86(m, 2H, Ar), 8.17(br s, 1H, Ar), 8.80(br s, 1H, OH), 10.58 (br s, 2H, 2NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.69, 24.18, 34.27, 50.15, 55.43, 63.69, 111.68, 122.26, 122.46, 119.63, 123.11, 124.37, 124.79, 131.26, 132.76, 114.87, 147.65, 148.48, 165.98, 167.26, 169.22; Anal. Calcd for C22H23N3O7 + 03 H20: C, 59.86; H, 5.25; N, 9.52. Found: C, 59.49; H, 5.24; N, 9.40.
실시예 28
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드는 황색 고형체(1.14 g, 74% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로파논산(1.50 g, 3.57 mmol), 카르보닐디이미다졸(609 mg, 3.76 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(287 mg, 4.13 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 160.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.9 ㎐, 3H, CH 3), 3.15 (d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.99(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.72(t, J = 7.7 ㎐, 1H, NCH), 6.88-7.07(m, 3H, Ar), 7.71-7.88(m, 3H, Ar), 8.15(d, J = 8.0 ㎐, 1H, Ar), 8.37(d, J = 8.2 ㎐, 1H, Ar), 8.78(m, 2H, OH, Ar), 10.62(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.70, 34.40, 50.12, 55.44, 63.72, 111.72, 112.36, 118.39, 119.68, 122.79, 126.22, 127.09, 128.84, 129.16, 129.88, 130.75, 131.30, 135.48, 136.18, 147.70, 148.51, 168.09, 168.13, 168.89; Anal. Calcd for C24H22N2O6 + 0.4 H20: C, 65.27; H, 5.20; N, 6.34. Found: C, 65.30; H, 5.17; N, 6.46.
실시예 29
3-(4-터트-뷰틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
3-(4-터트-뷰틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드는 백색 고형체(1.77 g, 85% 수율)인 3-(4-터트-뷰틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(4-터트-뷰틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파논산(2.0 g, 4.7 mmol), 카르보닐디이미다졸(800 mg, 4.93 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(377 mg, 5.43 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비 하였다: mp, 127.5-129.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.44(m, 12H, 4CH 3), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.66(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.89(br s, 2H, Ar), 7.01(br s, 1H, Ar), 7.76-7.87(m, 3H, Ar), 8.79(br s, 1H, OH), 10.59(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.73, 30.76, 34.29, 35.48, 50.14, 55.46, 63.72, 111.69, 112.27, 119.59, 119.98, 123.07, 128.75, 131.28, 131.45, 131.55, 147.69, 148.49, 158.32, 163.07, 167.53, 167.85; Anal. Calcd for C24H28N2O6: C, 65.44; H, 6.41; N, 6.36. Found: C, 64.34; H, 6.29; N, 7.04.
실시예 30
3-(3,4-디메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드
3-(3,4-디메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드는 황색 고형체(150 mg, 15% 수율)인 3-(3,4 -디메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌 -2'-일)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로파논산(0.90 g, 2.2 mmol), 카르보닐디이미다졸(382 mg, 2.36 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(180 mg, 2.59 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다 : mp, 218.0-220.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.75(s, 3H, CH 3), 5.74(t, J = 7.8 ㎐, 1H, NCH), 6.88-7.01(m, 2H, Ar), 7.08(br s, 1H, Ar), 7.75-7.89(m, 3H, Ar), 8.17(d, J = 8.0 ㎐, 1H, Ar), 8.40(d, J = 8.2 ㎐, 1H, Ar), 8.78-8.81(m, 2H, OH, Ar), 10.62(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ34.42, 50.11, 55.48, 111.29, 111.66, 118.35, 119.59, 123.77, 126.21, 127.08, 128.80, 129.13, 129.84, 130.73, 131.38, 135.44, 136.16, 148.35, 148.53, 168.06, 168.09, 168.86; Anal. Calcd for C23H20N2O6: C, 65.71; H, 4.79; N, 6.66. Found: C, 65.06; H, 4.62; N, 6.44.
실시예 31
3-(3,4-디메톡시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
3-(3,4-디메톡시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온-아미드는 백색 고형체(130 mg, 15% 수율)인 3-(3,4-디메톡시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3,4-디메톡시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파논산(0.83 g, 1.9 mmol), 카르보닐디이미다졸(501 mg, 3.09 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(391 mg, 5.63 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 158.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 7.0 ㎐, 3H, CH 3), 3.08(d, J = 7.8 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, CH 3), 3.92(q, J = 7.0 ㎐, 2H, CH 2), 5.62(t, J = 7.9 ㎐, 1H, NCH), 6.89(br s, 2H, Ar), 7.00(br s, 1H, Ar), 7.35-7.38(m, 1H, Ar), 7.54(d, J = 8.0 ㎐, 1H, Ar), 8.78(br s, 1H, OH), 10.56(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.65, 34.25, 50.03, 55.44, 56.61, 61.73, 63.71, 105.66, 111.74, 112.41, 117.11, 119.52, 119.68, 121.53, 123.48, 131.33, 147.61, 148.49, 157.65, 165.39, 163.00, 166.82; Anal. Calcd for C22H24N2O8: C, 59.45; H, 5.44; N, 6.30. Found: C, 58.01; H, 5.32; N, 6.02.
실시예 32
각각 50 mg의 N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 포함하는 정제들은 다음의 방법으로 준비할 수 있었다:
구성요소(1000개의 정제에 대해)
N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-
3-(1-옥소이소인돌리닐)
프로피온아미드............................... 50.0g
락토오스(lactose)............................ 50.7g
밀 전분(wheat starch).........................7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000........................5.0g
활석(talc)....................................5.0g
마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate).....1.8g
탈염수(demineralized water)...................q.s.
고형체 재료들은 먼저 0.6 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켰다. 유효 재료(active ingredient), 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아르산염 그리고 절반의 전분은 그 다음에 혼합하였다. 다른 절반의 전분은 40mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 100mL의 물에서 끓고 있는 폴리에틸렌 글리콜 용액에 첨가하였다. 그 결과 생긴 반죽(paste)을 고운 가루의 물질에 첨가하고 만약 필요하다면 물을 첨가하여 혼합물을 낟알모양으로 만들었다. 낟알을 35℃에서 하룻밤 동안 건조시키고, 1.2 mm 체눈 너비를 지닌 체에 통과시키고, 양쪽이 오목한 대략 6 mm 지름의 정제를 만들기 위하여 압축하였다.
실시예 33
각각 100 mg의 N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드를 포함하는 정제들은 다음의 방법으로 준비할 수 있었다:
구성요소(1000개의 정제에 대해)
N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-
3-프탈이미도-
프로피온아미드...............................100.0g
락토오스(lactose)............................100.0g
밀 전분(wheat starch).........................47.0g
마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate)......3.0g

모든 고형체 재료들은 먼저 0.6 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켰다. 유효 재료(active ingredient), 락토오스, 마그네슘 스테아르산염 그리고 절반의 전분은 그 다음에 혼합하였다. 다른 절반의 전분은 40mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 100mL의 물에 첨가하였다. 그 결과 생긴 반죽(paste)을 고운 가루의 물질에 첨가하고 만약 필요하다면 물을 첨가하여 혼합물을 낟알모양으로 만들었다. 낟알을 35℃에서 하룻밤동안 건조시키고, 1.2 mm 체눈 너비를 지닌 체에 통과시키고, 양쪽이 오목한 대략 6 mm 지름의 정제를 만들기 위하여 압축하였다.
실시예 34
각각 75 mg의 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드를 포함하는 정제들은 다음의 방법으로 준비할 수 있었다:
조성(1000개의 정제에 대해)
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-
N-하이드록시-3-프탈이미도-
프로피온아미드......................75.0g
만니톨(mannitol)...................230.0g
락토오스(lactose)..................150.0g
활석(talc)..........................21.0g
글리신(glycine).....................12.5g
스테아르산염(stearic acid)..........10.0g
사카린(saccharin)....................1.5g
5% 젤라틴 용액(gelatin solution).....q.s.
모든 고형체 재료들은 먼저 0.25 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켰다. 만니톨, 락토오스를 혼합하고, 젤라틴 용액을 첨가하여 낟알모양으로 만들고, 2 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시키고, 50℃에서 건조시키고 다시 1.7 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켰다. 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드, 글리신 그리고 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 만니톨, 락토오스 낟알, 스테아르산 그리고 활석을 첨가하고 전체를 철저히 혼합하고 대략 10 mm 지름의 정제를 만들기 위해 압축하였고 이것은 양쪽이 오목하고 위쪽에 깨진 홈(groove)를 가지고 있었다.
실시예 35
각각 10 mg의 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드를 포함하는 정제들은 다음의 방법으로 준비할 수 있었다:
조성(1000개의 정제에 대해)
N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-
메톡시페닐)-3-(1-옥소이소-
인돌리닐)프로피온아미드...........................10.0g
락토오스(lactose)................................328.5g
옥수수 전분(corn starch)..........................17.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000(polyethylene glycol 6000)...5.0g
활석(talc)........................................25.0g
마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate)..........4.0g
탈염수(demineralized water)........................q.s.
모든 고형체 재료들은 먼저 0.6 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켰다. 유효 재료(active ingredient), 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아르산염 그리고 절반의 전분은 즉시 혼합하였다. 다른 절반의 전분은 65 mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 260 mL의 물에서 끓고 있는 폴리에틸렌 글리콜 용액에 첨가하였다. 그 결과 생긴 반죽(paste)을 고운 가루의 물질에 첨가하고 만약 필요하다면 물을 첨가하여 혼합물을 낟알모양으로 만들었다. 낟알을 35℃에서 하룻밤동안 건조시키고, 1.2 mm 체눈 너비를 지닌 체에 통과시키고, 대략 10 mm 지름의 정제를 만들기 위하여 압축하였고 이것은 양쪽이 오목하고 위쪽에 깨진 v자형의 새긴 금(notch)이 있었다.
실시예 36
각각 100 mg의 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온 아미드를 포함하는 젤라틴 건조-조제된 캡슐(gelatin dry-filled capsules)들은 다음의 방법으로 준비할 수 있었다:
조성(1000개의 정제에 대해)
N-벤질옥시-3-(3-사이클로펜틸이덴-
메틸-4-메톡시페닐)-3-
프탈이미도-프로피온아미드............................100.0g
미정질의 셀룰로오스(microcrystalline cellulose).......30.0g
라우릴 황산염 나트륨(sodium lauryl sulfate)............2.0g
마그네슘 스테아르산염(magnesium stearate)..............8.0g
라우릴 황산염 나트륨은 0.2 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켜 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드 안으로 체질을 하였고 두 개의 성분을 10분 동안 상세히 혼합하였다. 미정질의 셀룰로오스는 그 다음에 0.9 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켜 첨가하였고 전제를 다시 10분 동안 상세히 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아르산염은 0.8 mm의 체눈 너비를 지닌 체에 통과시켜 첨가하였고, 추가로 3분 동안 혼합한 후, 혼합물을 사이즈 0(늘어진) 젤라틴 건조-조제된 캡슐안으로 각각 140 mg을 채워 넣었다.
실시예 37
0.2% 주사(injection) 또는 주입(infusion)용액은 예를 들면, 다음의 방법으로 제조할 수 있었다:
3-(3-사이클로펜틸옥시-
4-메톡시페닐)-N-하이드록시-
3-프탈이미도프로피온아미드......................5.0g
염화나트륨(sodium chloride)....................22.5g
인산염 완충제 pH 7.4..........................300.0g
탈염수(demineralized water)...............2500.0mL까지
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드는 1000 mL의 물에 용해시키고 마이크로필터로 여과하였다. 완충액(buffer solution)을 첨가하고 전체를 물로 2500 mL까지 채웠다. 투여량 단위형(dosage unit form)을 마련하기 위해, 각각 1.0 또는 2.5 mL씩 나눈 것을 유리앰플(glass ampoules)에 각각 채워 넣었다(각각 상대적으로 2.0 또는 5.0 mg의 이미드을 함유한다).
실시예 38
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-디메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-디메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드는 황색 고형체(280 mg, 87% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-디메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(3-에톡시 -4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-디메틸아미노프탈이미도)프로파논산(0.31 g, 0.75 mmol), 카르보닐디이미다졸(140 mg, 0.86 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(5 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(66 mg, 0.95 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 187.0-188.6℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 7.0 ㎐, 3H, CH 3), 3.01(s, 3H, CH 3), 3.08(d, J = 7.9 ㎐, 2H, C H 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.63(t, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 3), 6.88(br s, 2H, Ar), 7.00(br s, 1H, Ar), 7.19(m, 2H, Ar), 7.57(dd, J = 7.1, 8.3 ㎐, 1H, Ar), 8.78(br s, 1H, OH), 10.57(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.66, 34.42, 42.96, 49.88, 55.45, 63.72, 111.75, 112.41, 112.71, 113.74, 119.63, 122.32, 131.61, 133.94, 134.92, 147.60, 148.43, 149.75, 166.11, 166.76, 167.56; Anal. Calcd for C22H25N3O6: C, 61.82; H, 5.89; N, 9.83. Found: C, 61.79; H, 5.90; N, 9.58.
실시예 39
3-(6,8-디옥소(2H--1,3-디옥솔아노[4,5-e]이소인돌린-7-일)-3-(3-에톡시-4-메톡 시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드
3-(6,8-디옥소(2H--1,3-디옥솔아노[4,5-e]이소인돌린-7-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드는 회색이 도는 백색 고형체(960 mg, 77% 수율)인 3-(6,8-디옥소(2H--1,3-디옥솔아노[4,5-e]이소인돌린-7-일)-3-(3-에톡시 -4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드를 산출하기 위해 3-(6,8-디옥소(2H --1,3-디옥솔아노[4,5-e]이소인돌린-7-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파논산 (1.20 g, 2.90 mmol), 카르보닐디이미다졸(517 mg, 3.19 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(8 mL)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(255 mg, 3.66 mmol)으로부터 실시예 1의 과정에 의해 준비하였다: mp, 203.0℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 6.6 ㎐, 3H, CH 3), 3.08(d, J = 7.5 ㎐, 2H, CH 2), 3.72(s, 3H, C H 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.62(t, J = 7.3 ㎐, 1H, NCH), 6.33(s, 2H, CH 2), 6.89(br s, 2H, Ar), 6.99(br s, 1H, Ar), 7.22(dd, J = 7.7 ㎐, 1H, Ar), 7.37(d, J = 7.6 ㎐, 1H, Ar), 8.80(br s, 1H, OH), 10.58(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ14.67, 34.18, 50.12, 55.46, 63.75, 104.31, 110.73, 111.76, 111.96, 112.37, 118.56, 119.62, 124.15, 131.25, 143.56, 147.66, 148.53, 154.12, 164.74, 165.99; Anal. Calcd for C21H20N2O8 + 1 H20: C, 56.50; H, 4.97; N, 6.28. Found: C, 56.22; H, 4.63; N, 6.28.
실시예 40
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3,4-디메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3,4-디메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드는 백색 고형체(430 mg, 84% 수율)인 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-디메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드를 산출하기 위해 N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-디메틸아미노프탈이미도)프로파논산(0.63 g, 1.25 mmol), Pd(OH)2/C(100 mg) 및 에틸 아세테이트와 메탄올(각 30 mL)내의 수소(50 psi)으로부터 실시예 16의 과정에 의해 준비하였다: mp, 197.0- 202.5℃; 1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t, J = 7.2 ㎐, 3H, CH 3), 2.35(s, 3H, CH 3), 2.56(s, 3H, CH 3), 3.09(d, J = 7.9 ㎐, 2H, CH 2), 3.71(s, 3H, CH 3), 3.97(q, J = 6.9 ㎐, 2H, CH 2), 5.65(t, J = 7.9 ㎐, 2H, NCH), 6.89(br s, 2H, Ar), 7.00(br s, 1H, Ar), 7.59(br s, 2H, Ar), 8.78(br s, 1H, OH), 10.56(br s, 1H, NH); 13C NMR(DMSO-d6)δ13.22, 14.65, 19.33, 34.21, 49.88, 55.43, 63.72, 111.75, 112.40, 119.62, 120.39, 127.76, 129.33, 131.36, 134.71, 136.50, 142.13, 147.62, 148.48, 166.02, 167.32, 168.65; Anal. Calcd for C22H24N2O6 + 0.3 H20: C, 63.24; H, 5.93; N, 6.70. Found: C, 63.11, H, 5.88; N, 6.67.
본 발명의 화합물인 알카노하이드록삼산 유도체는 TNFα 농도를 감소하는 뛰어난 효과가 있으므로 TNFα 매개성의 여러 가지 염증성, 감염성, 면역성 또는 악성 질환의 치료나 예방에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 인간뿐만 아니라 TNFα 생성의 억제나 예방을 필요로 하는 다른 여러 포유동물의 수의치료에 사용될 수 있다.

Claims (81)

  1. 하기 일반식의 화합물 (a):
    Figure 112006023945317-pct00009
    여기서,
    R1 및 R2은 각각 독립적으로 수소, 1 ∼ 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 R1 및 R2은 공통적으로 각각 결합하고 있는 상기 탄소 원자와 함께 o-페닐렌기, o-나프틸렌기 또는 사이클로-1,2-다일기, 치환되지 않거나 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보메톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 갖는 알킬아미노기, 1 ∼ 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 갖는 디알킬아미노기, 아실기의 알킬기가 1 ∼ 8개의 탄소 원자를 갖는 아실아미노기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 및 할로겐기로부터 각각 독립적으로 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환된 것;
    R3는 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 3 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알콕시기, C4-C6-사이클로알킬이데네메틸기(C4-C6-cycloalkylidenemethyl), C3-C10-알킬이데네메틸기(C4-C6-alkylidene methyl), 인다닐옥시기(indanyloxy) 및 할로겐기로 구성된 군으로부터 선택된 1개 ∼ 4개의 치환기로 치환된 페닐기;
    R4는 수소, 1 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 페닐기 또는 벤질기;
    R4'는 수소 또는 1 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기;
    R5는 -CH2-, -CH2-CO, -CO-, -S02-, -S- 또는 -NHCO-;
    n은 0, 1 또는 2;
    및
    (b)양성자를 받을 수 있는 질소 원자를 함유하고 있는 상기 화합물의 산 부가염으로 구성된 군으로부터 선택된 하이드록삼산 유도체.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식을 갖는 하이드록삼산 유도체:
    Figure 112003027972161-pct00007
    여기서,
    R4및 R4'는 각각 독립적으로 수소 또는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기;
    R5은 -CH2-, -CH2-CO 또는 -CO-;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 3 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알콕시기 또는 할로겐기;
    R8, R9 ,R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기 또는 할로겐기;
    n은 1.
  3. 제 2 항에 있어서, R8, R9 ,R10 및 R11이 할로겐기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 하이드록삼산 유도체.
  4. 제 2 항에 있어서, R8, R9 ,R10 및 R11중 하나는 아미노기이고 그 나머지는 수소인 하이드록삼산 유도체.
  5. 제 2 항에 있어서, R8, R9 ,R10 및 R11중 하나는 1∼10개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고 그 나머지는 수소인 하이드록삼산 유도체.
  6. 제 2 항에 있어서, R8, R9 ,R10 및 R11가 수소인 하이드록삼산 유도체.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식을 갖는 하이드록삼산 유도체:
    Figure 112006080559748-pct00008
    여기서,
    R4'는 각각 독립적으로 수소 또는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기;
    R5는 C=O 또는 CH2;
    R12및 R13은 각각 독립적으로 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 3 ∼ 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알콕시기, C4-C6-사이클로알킬이데네메틸기, C2-C10-알킬이데네메틸기, C6-C10-비사이클로알콕시기 또는 인다닐옥시기;
    R8, R9 ,R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 니트로기, 시아노기, 트리플로오로메틸기, 카르베톡시기, 카르보메톡시기, 카르보프로폭시기, 아세틸기, 카르바모일기, 아세톡시기, 카르복시기, 하이드록시기, 아미노기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 10개의 탄소원자를 갖는 알콕시기 또는 할로겐기
  8. 제 7 항에 있어서, R4'가 수소인 하이드록삼산 유도체.
  9. 제 7 항에 있어서, R8, R9 ,R10 및 R11이 각각 수소, 할로겐기, 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 ∼ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 하이드록삼산 유도체.
  10. 제 7 항에 있어서, R8, R9 ,R10 및 R11중 하나는 아미노기 또는 하이드록시기이고 그 나머지가 수소인 하이드록삼산 유도체.
  11. 제 1 항에 있어서, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드, N-벤질옥시- 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(4-니트로프탈이미도)프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드, N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드, N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드, 3-(3-사이클로펜틸옥시 -4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로 피온아미드, N-하이드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈-이미도프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오프탈이미도)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드, 3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 3-(3-메틸프탈이미도)-3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-메틸프탈이미도)-3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-하이드록시프탈이미도)-3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-하이드록시프탈이미도)-3-(3-사이클로펜톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-메틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-메틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-하이드록시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(4-하이드록시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, N-하이드록시-N-메틸-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 3-(3-사이클로-펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-에틸프탈이미도)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-하이드록시프탈이미도)프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-하이드록시프 탈이미도)프로피온아미드, 3-(4-아세토아미도-프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3 -디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드, 3-(4-터트-뷰틸프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3,4-디메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[e]이소인돌-2'-일)프로피온아미드, 3-(3,4-디메톡시프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-메틸아미노프탈이미도)프로피온아미드, 3-(6,8-디옥소(2H-1,3-디옥솔아노[4,5-e]이소인돌린 -7-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드 및 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3,4-디메틸프탈이미도)프로피온아미드로 구성된 군으로부터 선택된 상기 제 1 항의 화합물에 따른 하이드록삼산 유도체.
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  18. 제 2 항에 있어서, R8과 R11은 각각 서로에 대해 독립적으로 할로겐기 또는 수소기이고 R5는 -CO- 또는 -CH2-인 하이드록삼산 유도체.
  19. 제 1 항에 있어서, R5는 -CH2-인 하이드록삼산 유도체.
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  24. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 알{(R)-}형과 에스{(S)-}형의 혼합물임을 특징으로 하는 하이드록삼산 유도체.
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  27. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 알 {(R)-}형과 에스{(S)-}형의 혼합물임을 특징으로 하는 하이드록삼산 유도체.
  28. 제 2 항에 있어서, 상기 R5는 -CH2- 또는 -CO-이고; R6 및 R7은 각각 서로에 독립적으로 1 ~ 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시기인 하이드록삼산 유도체.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 R4는 1 ~ 10개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고; R4는 수소기인 하이드록삼산 유도체.
  30. 제 2 항에 있어서, 상기 R4는 1 ~ 10 개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고; R4는 수소기인 하이드록삼산 유도체.
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