JP2021522315A - イソインドール誘導体 - Google Patents
イソインドール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021522315A JP2021522315A JP2021506028A JP2021506028A JP2021522315A JP 2021522315 A JP2021522315 A JP 2021522315A JP 2021506028 A JP2021506028 A JP 2021506028A JP 2021506028 A JP2021506028 A JP 2021506028A JP 2021522315 A JP2021522315 A JP 2021522315A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optionally substituted
- propionate
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 431
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 294
- -1 4-amino-1,3-dioxoisoindoline-2-yl Chemical group 0.000 claims description 211
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 170
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 170
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 158
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 158
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 145
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 134
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 77
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 45
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 22
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 15
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 10
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 9
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)CC(N)=O WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000030853 Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 claims description 6
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 claims description 5
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- TWYZZFGSUNIAPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(dimethylamino)-2-(methylamino)acetamide Chemical compound NC(C(=O)N)(N(C)C)NC TWYZZFGSUNIAPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 28
- BSHKYPBXYPRUNI-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=CC(=C(C=C1)OC)OCC BSHKYPBXYPRUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQNZCMPXSJKINV-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(OC)C(O)=C1 PQNZCMPXSJKINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 108
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 60
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 47
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 41
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 17
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 17
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- NJWNMPYFTMYYDX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CC(=O)OC)=CC=C1OC NJWNMPYFTMYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 11
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 8
- PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dioxo-2-benzofuran-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- 0 *c1cc(C=O)ccc1*I Chemical compound *c1cc(C=O)ccc1*I 0.000 description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 5
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 5
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTQCVSLHXUMLGF-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC(C([NH3+])CC([O-])=O)=CC=C1OC JTQCVSLHXUMLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 3
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N (2r)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPWDCOXYEPSQBD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COCC1=CC=CC=C1 KPWDCOXYEPSQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLQHUKCXBXUDV-UHFFFAOYSA-N 3-aminophthalic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O WGLQHUKCXBXUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIYSJLJEQIXGCX-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenylmethoxyphthalic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=C(C(C(=O)O)=CC=1)C(=O)O)[N+](=O)[O-] KIYSJLJEQIXGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UISPWTIVPPMAKI-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-5-phenylmethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=C2C(C(=O)OC2=O)=CC=1)[N+](=O)[O-] UISPWTIVPPMAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 MMVIDXVHQANYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLFMGDEEXOKHF-UHFFFAOYSA-N difluoro(iodo)methane Chemical compound FC(F)I YSLFMGDEEXOKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXVDRYFBGDXOU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-hydroxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(=O)OC JJXVDRYFBGDXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid;hydrate Chemical compound O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C URQQEIOTRWJXBA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N (benzyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPLIYWNHNIPFQR-UHFFFAOYSA-N 2-pentoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1C=O KPLIYWNHNIPFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FGCXSFRGPCUBPW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1OC FGCXSFRGPCUBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYARXHOZBDXTKE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-cyclopentyloxy-3-ethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CC(O)=O)=CC=C1OC1CCCC1 NYARXHOZBDXTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYPBJSZTUARHJ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3,4-diethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1OCC SKYPBJSZTUARHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZANKBKUWOZOE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-ethoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC(C([NH3+])CC([O-])=O)=CC=C1OC(C)C AVZANKBKUWOZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BONBRXUQMCNSCR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)C BONBRXUQMCNSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C2=C1C(=O)OC2=O HEGLMCPFDADCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O CCTOEAMRIIXGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUMYYZFSNQVCN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)O)C(=O)O)C(=O)O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(C(=C(C=C1)O)C(=O)O)C(=O)O HJUMYYZFSNQVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010050515 Hyposmia Diseases 0.000 description 1
- 208000022535 Infectious Skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027515 Tracheal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- XDGCDWDWQMFCNJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-nitro-4-phenylmethoxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(=C(C(C(=O)OC)=CC=1)C(=O)OC)[N+](=O)[O-] XDGCDWDWQMFCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJYRSLAXYCOFG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VQJYRSLAXYCOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloropropanoate Chemical compound [Na+].CC(Cl)(Cl)C([O-])=O PDEFQWNXOUGDJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Description
本開示は、2018年4月17日より前に中華人民共和国の国家知識産権局に提出され、「抗炎症効果を有するイソインドール誘導体、並びにそれらの調製および適用」と題された特許出願第201810341153.0号のすべての利益を主張し、それらは参照により当該全体が本明細書に組み込まれる。
[分野]
本開示は、有機化学および医薬品化学の分野に一般的に関する。
[背景]
免疫グロブリンE(IgE)は、2つの軽鎖および2つの重鎖からなる分泌性免疫グロブリンである。免疫グロブリンE(IgE)は、鼻咽頭、扁桃腺、気管支、胃粘膜などの固有層において形質細胞によって生産される。免疫グロブリンE(IgE)は、I型アレルギーを引き起こす主な抗体である。この種の抗体の量は、ヒト血清中で最も低いけれども、免疫グロブリンE(IgE)は、アレルギー性疾患において重要な役割を果たし、様々な組織および臓器で炎症性免疫反応を引き起こすことができる。IgE関連疾患の臨床症状は、軽度の症状から生命を脅かす事象まで、患者の心身の健康に大きな影響を及ぼし、そのことは生活の質の低下につながるため、ますます注目されている。
[概要]
一つの態様において、本開示は、式(I)の化合物、および式(I)の化合物の立体異性体に関し:
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
(1)式(A−I)の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式(A−II)の化合物を得ること、
(2)式(A−II)の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式(A−III)の化合物を得ること、
(3)式(A−IV)の化合物を式(A−III)の化合物と反応させ、式(I)の化合物を得ること、
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロピオネート;
3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロパノン酸;
エチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
プロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
イソプロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
ブチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−クロロアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ヒドロキシアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−シクロペンチルオキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−メチル−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4,7−ジクロロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチルアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−プロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−7−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ)−3−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル))プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル))プロピオネート;
エチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
エチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)プロピオネート;および
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)プロピオネート;
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
(1)式(B−I)の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式(B−II)の化合物を得ること、
(2)式(B−II)の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式(B−III)の化合物を得ること、
(3)式(B−IV)の化合物を式(B−III)の化合物と反応させ、式(II)の化合物を得ること、
式中、Xは、−CR5R6−であり、式中、R5は水素であり、R6は、水素であり、およびnは1である。
以下の説明において、特定の具体的な詳細は、様々な開示された実施形態の完全な理解を提供するために示される。しかしながら、関連技術の当業者は、実施形態が、1つ以上のこれらの具体的な詳細ではなく実行され、または他の方法、構成材料などを用いて実行されることができることを認識するだろう。
[定義]
したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対に特定されない限り、以下の用語は、示された意味を有する:
本願において名前が付けられた特定の化学基は、炭素原子の総数を示す簡単表記が付けられ、示された化学基において明らかにされるべきる。例えば、C1〜C4アルキルは、以下に定義されるように、合計1個から4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、C3〜C10シクロアルキルは、以下に定義されるように、合計3個から10個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。簡単表記において炭素原子の総数は、記述される基の置換基に存在することができる炭素は含まない。
いくつかの実施形態において、「C6〜C12ヒドロカルビル」は、6個から12個の炭素原子を含む上記で定義されたヒドロカルビルを示す。C6〜C12ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基について定義されるように、任意に置換されてもよい。
(i)哺乳動物において疾患または状態が発生するのを防ぐこと、特に、当該哺乳動物がその状態になりやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合;
(ii)疾患または状態を阻害する、すなわち当該発症を阻止すること;または
(iii)疾患または状態を緩和する、すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと、
を含む。
[特定の実施形態]
一つの態様において、本開示は、式(I)の化合物、および式(I)の化合物の立体異性体に関し:
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH2CH2CH3、および−COOCH(CH3)2からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、C1〜C4アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH2CH2CH3、および−COOCH(CH3)2からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、C1〜C4アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH2CH2CH3、および−COOCH(CH3)2からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、C1〜C4アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択され;
ここで、工程は:
(1)式(A−I)の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式(A−II)の化合物を得ること、
(2)式(A−II)の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式(A−III)の化合物を得ること、
(3)式(A−IV)の化合物を式(A−III)の化合物と反応させ、式(I)の化合物を得ること、
を含む。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロピオネート;
3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロパノン酸;
エチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
プロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
イソプロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
ブチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−クロロアセトアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ヒドロキシアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
メチル3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−シクロペンチルオキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−メチル−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4,7−ジクロロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチルアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−プロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−7−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ)−3−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル))プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル))プロピオネート;
エチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
エチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;および
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)プロピオネート;および
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)プロピオネート;
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;およびR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;およびR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;およびR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;およびR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;およびR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;およびR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である。
[医薬組成物]
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、を含む。
[投与方法]
少なくとも1つの本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、または本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を少なくとも1つ含む医薬組成物は、本開示の化合物、本開示の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を系統的及び/または局所的に送達する任意の適切な方法によって、患者に投与されてもよい。投与方法の非限定的な例は、とりわけ、(a)経口経路を介した投与を含み、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、または他の当該形態での投与を含み;(b)非経口経路、例えば、直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内など、を介した投与を含み、この投与は、水性懸濁液、油性調製物等、または点滴、スプレー、坐剤、軟膏(salve)、軟膏(ointment)、もしくは同種のものとしての投与を含み;(c)皮下注射、腹膜内注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、眼窩内注射、被膜内注射、脊髄内注射、胸骨内注射などを介する投与、輸液ポンプ送達を含む;(d)例えば、腎臓または心臓領域への直接注射などによる、例えば、デポー移植による局所投与を含み;および(e)局所投与;本開示の化合物を生体組織と接触させるための当業者によって適切であるとみなされる投与を含む。
(1)式(B−I)の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式(B−II)の化合物を得ること、
(2)式(B−II)の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式(B−III)の化合物を得ること、
(3)式(B−IV)の化合物を式(B−III)の化合物と反応させ、式(II)の化合物を得ること、
式中、Xは、−CR5R6−であり、式中、R5は水素であり、R6は、水素であり、およびnは1である、
を含む。
[実施例]
略語:
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
THF:テトラヒドロフラン
PE:石油エーテル
EA:酢酸エチル
AcOH:酢酸
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
CDCl3:重水素化クロロホルム
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
TLC:薄層クロマトグラフィー
実施例1
メチル3−(4−アセトアミドー1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、3−ニトロフタル酸(10.0g)、パラジウム炭素(1.0g、Pd含有量:10%)、およびテトラヒドロフラン(200mL)を加えた。空気を、水素気球を用いて3回交換した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応を、高速液体クロマトグラフィーを用いて完了するまで観察した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンを用いてパルプ化し、精製して黄色固体、すなわち3−アミノフタル酸(4.0g)(HPLC純度:81.88%)を得た。収率:47%。MS(m/e):182.24(m+H+)。
実施例2
メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
メチル3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3−(4−ニトロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロピオネート(16.2g、HPLC純度:95.15%)を、実施例1の調製工程に従って、メチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩および3−ニトロフタル酸無水物を反応させて調製した。収率:75%。MS(m/e):429.12(M+H+)。
実施例3
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)および炭酸カリウム(4.56g)を加えた。混合物を、DMFを用いて溶解した。ヨードメタン(3.1mL)を混合物に加えた。反応フラスコを油浴に移し、混合物を65℃で15時間撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。反応溶液を、酢酸エチルで希釈した。結果的に生じた混合物を、飽和食塩水で洗浄し、抽出した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、水ポンプを用いて40℃で濃縮乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=8:1)で精製して、無色の油性生成物、すなわち(3,4−ジメトキシベンズアルデヒド)(4.95g、HPLC純度:99.94%)を得た。収率:90%。
実施例4
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロピオネート
(3,4−ジエトキシベンズアルデヒド)(3.48g、HPLC純度:98.99%)の油性化合物生成物を、実施例3の調製プロセスにしたがって、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g)およびヨウ化エチルを用いて調製した。収率:99.3%。
実施例5
3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオン酸
表題化合物(2.73g)、HPLC純度:98.81%)を、3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオン酸(2.1g)およびN−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−4−イル)アセトアミド(2.05g)を用いて調製した。収率:76.7%。MS(m/e):425.14(M−H−)。
実施例6
エチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、3−(4−アセチルアミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオン酸(0.3g)、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.18g)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.2g)を加えた。DCM(4mL)を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を室温で完全に溶解した後、エタノール(0.25mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。反応をクエンチするために水を加えた。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮した。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はDCM:EA=30:1〜20:1)で精製して、淡黄色の表題化合物(0.17g、HPLC純度:99.65%)を得た。収率:54.4%。MS(m/e):477.28(M+Na+)。
実施例7
メチル(R)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
メチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(5.0g)を水(100mL)に溶解した。pHを、炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpH9に調整した。水相をDCM(50mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(40mL)を用いて1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、油性生成物、すなわち、メチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(4.4g、次の反応で直接使用した)を得た。収率:100%。
実施例8
メチル(S)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート。
実施例9
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(12.0g、HPLC純度:99.40%、光学純度:99.60%)を、実施例1の調製工程にしたがって、メチル(R)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(10.44g)およびN−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−4−イル)アセトアミド(8.5g)を用いて調製した。旋光度を測定した[α]D 20=+11.2゜(C=0.02、アセトニトリル)。収率:66.1%。
実施例10
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(6.6g、HPLC純度:98.83%、光学純度:99.73%)を、実施例1の調製工程にしたがって、メチル(S)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート、およびN−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−4−イル)アセトアミド(4.1g)を反応させて得た。旋光度を測定した[α]D 20=−11.6゜(C=0.02、ACN)。収率:76.1%。
実施例11
プロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(0.12g、HPLC純度:99.32%)を、実施例6の調製工程にしたがって、3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオン酸(0.3g)、およびn−プロパノールを用いて調製した。収率:36%。MS(m/e):491.17(M+Na+)。
実施例12
イソプロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(0.14g、HPLC純度:98.93%)を、実施例6の調製工程にしたがって、3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオン酸(0.3g)、およびイソプロパノールを用いて調製した。収率:42%。MS(m/e):491.16(M+Na+)。
実施例13
ブチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(0.22g、HPLC純度:99.46%)を、実施例6の調製工程にしたがって、3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオン酸(0.3g)、およびn−ブタノールを用いて調製した。収率:61%。MS(m/e):505.20(M+Na+)。
実施例14
メチル3−(4−(2−クロロアセトアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(700mg)、クロロアセチルクロリド(218mg)、炭酸カリウム(486mg)、およびDCM(12mL)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。水(30mL)およびDCM(50mL)を反応溶液に加えた。混合物を抽出した。水相を、DCM(2×50mL)を用いて逆抽出した。DCMを合わせた。NaClの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、粗生成物、すなわちメチル3−(4−(2−クロロアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=10:1〜4:1)を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物(220mg、HPLC純度:99.78%)を得た。収率:26%。MS(m/e):497.19(M+Na+)。
実施例15
メチル3−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−(2−クロロアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(200mg)、ジメチルアミン塩酸塩(52mg)、炭酸カリウム(116mg)、およびアセトン(10mL)を加えた。混合物を、室温で50時間撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。水(40mL)およびEA(40mL)を、反応溶液に加え、混合物を抽出した。水相を、EA(30mL)を用いて逆抽出した。有機相を合わせ、NaClの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物、すなわちメチル3−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM:MeOH=200:1)を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物(100mg、HPLC純度:96.44%)を得た。収率:49%。MS(m/e):484.27(M+H+)。
実施例16
メチル3−(4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(500mg)、ホルムアルデヒド水溶液(9mL)、Pd/C(50mg、Pd含有量:10%)、およびメタノール(20mL)を加えた。空気を水素気球で3回交換した。反応溶液を室温で100時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物、すなわちメチル3−(4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネートを得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=4:1)を用いて精製し、表題化合物の純粋な生成物(176mg、HPLC純度:96.67%)を得た。収率:32.9%。MS(m/e):427.18(M+H+)。
実施例17
メチル3−(4−(2−ヒドロキシアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート。
実施例18
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロピネート
3−エトキシ−4−イソプロポキシベンズアルデヒド(2.8g、HPLC純度:98.56%)を、実施例3の調製工程に従って、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g)およびブロモイソプロパンを用いて調製した。収率:76%。
実施例19
メチル3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(546mg、HPLC純度:99.85%)を、実施例1の調製工程にしたがって、3−フルオロフタル酸無水物(275mg)およびメチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(526Mg)を用いて調製した。収率:82%。MS(m/e):424.16(M+Na+)。
実施例20
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−シクロペンチルオキシフェニル)プロピオネート
3−エトキシ−4−シクロペンチルベンズアルデヒド(4.2g、HPLC純度:96.97%)を、実施例3の調製工程に従って、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g)、およびブロモシクロペンタンを用いて調製した。収率:99%。
実施例21
メチル3−(4−メチル−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(609mg、HPLC純度:99.58%)を、実施例1の調製工程にしたがって、3−メチルフタル酸無水物(330mg)、およびメチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(648mg)を用いて調製した。収率:75%。MS(m/e):420.16(M+Na+)。
実施例22
メチル3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(350mg、HPLC純度:98.02%)を、実施例1の調製工程にしたがって、4−フルオロフタル酸無水物(271mg)、およびメチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩化水素(526mg)を用いて調製した。収率:53%。MS(m/e):424.14(M+Na+)。
実施例23
メチル3−(4,7−ジクロロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(100mg、HPLC純度:99.20%)を、実施例1の調製工程にしたがって、3,6−ジクロロフタル酸無水物(500mg)およびメチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(666mg)を用いて調製した。収率:7.2%。
実施例24
メチル3−(4−(N−メチルアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−アセチルアミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(505mg)、ヨードメタン(177mg)および炭酸カリウム(314mg)を加えた。DMF(5mL)を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で100時間撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。水(30mL)およびDCM(200mL)を反応溶液に加えた。溶液を抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。結果的に生じた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=20:1〜1:1)を用いて精製し、表題化合物(410mg、HPLC純度:98.12%)を得た。収率:79.5%。MS(m/e):477.25(M+Na+)。
実施例25
メチル3−(5−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、4−ニトロフタル酸(1.5g)および無水酢酸(15mL)を加えた。混合物を125℃で2時間撹拌した。次に、反応溶液を水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で濃縮し、4−ニトロフタル酸無水物(1.4g)を得て、4−ニトロフタル酸無水物を、次の反応に直接使用した。
実施例26
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(806mg、HPLC純度:99.46%)を、実施例3の調製工程に従って、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)を用いて調製した。MS(m/e):525.14。(M+Na+)。
実施例27
メチル3−(4−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(500mg)、Boc2O(958mg)、およびDMAP(31mg)を加えた。THF(15mL)を混合物に加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌した。TLCは原料反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=15:1〜5:1)を用いて精製し、メチル3−(4−(ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(634mg、HPLC純度:98.28%)を得た。収率:84.4%。MS(m/e):599.25(M+H+)。
実施例28
メチル3−(4−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
メチル3−(4−(N−メチルtert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(201mg)を、DCM(2mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL)を、混合物に加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=10:1〜5:1)を用いて精製し、表題化合物(120mg、HPLC純度:99.95%)を得た。収率:74%。MS(m/e):435.14(M+Na+)。
実施例29
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(886mg、HPLC純度98.496%)を、実施例3の調製工程に従って、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)およびn−ブロモプロパンを用いて調製した。MS(m/e):477.14(M+Na+)。
実施例30
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(1.086g、HPLC純度:98.51%)を、実施例3の調製工程に従って、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)およびブロモシクロペンタンtheを用いて調製した。
実施例31
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−プロポキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(227mg、HPLC純度:96.34%)を、実施例3の調製工程に従って、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド)(3.0g)およびn−ブロモプロパンを用いて調製した。
実施例32
メチル3−(4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(340mg、HPLC純度:97.97%)を、実施例1の調製工程にしたがって、3−ヒドロキシフタル酸無水物(300mg)およびメチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(580mg)を用いて調製した。収率:46%。MS(m/e):422.16(M+Na+)。
実施例33
メチル3−(4−アセトキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(300mg)、塩化アセチル(177mg)、トリエチルアミン(228mg)およびDCM(5mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。1N水溶液の塩酸(30mL)およびDCM(100mL)を反応溶液に加えた。混合物を抽出した。有機相をNaClの飽和水溶液を用いて洗浄し、抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、および濃縮乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=10:1〜2:1)を用いて精製して、表題化合物(179mg、HPLC純度:97.95%)を得た。収率:53.9%。MS(m/e):464.14(M+Na+)。
実施例34
メチル3−(4−アミノ−7−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−6−ヒドロキシフタレート(2.0g)、メチル3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(3.56g)およびピリジン(40mL)を加えた。フラスコを油浴に入れ、100℃に加熱した。混合物を38時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=5:1)を用いて精製し、メチル3−(4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(2.149g、HPLC純度99.22%)を得た。収率67.9%。MS(m/e):515.20(M+H+)。
実施例35
メチル3−(4−アミノ−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、4−ヒドロキシフタル酸ジメチル(125g)および濃H2SO4(600mL)を加えた。混合物を撹拌しながら0℃に冷却した。発煙HNO3(39.44g)を、ゆっくりと混合物に滴下した。混合物の温度を5℃未満に制御した。滴下添加は約1時間で完了した。氷浴を除去し、温度を室温に上げた。反応溶液を22時間撹拌した。HPLCは、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷水(1.4kg)にゆっくり注ぎ、反応をクエンチした。水相を、EA(600mL×5)を加えることによって抽出した。有機相を合わせ、無水MgSO4(25g)で乾燥し、濾過した。濾液を集め、水ポンプおよび油ポンプを用いて減圧下で順に濃縮し、粗生成物、すなわち、4−ヒドロキシ−3−ニトロフタレートジメチル(169g、HPLC純度:36.54%)を得て、4−ヒドロキシ−3−ニトロフタレートジメチルを、次の反応に直接使用した。MS(m/e):254.07(M−H−)。
実施例36
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−アセチルアミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)プロピオネート(200mg)、Pd/C(57mg、Pd含有量:10%)およびTHF(10mL)を加えた。空気を水素気球で3回交換した。混合物を室温で16時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=5:1〜1:1)を用いて精製し、表題化合物(116mg、HPLC純度:99.81%)を得た。収率:70.7%。MS(m/e):435.13(M+Na+)。
実施例37
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート
表題化合物(881mg、HPLC純度:97.54%)を、実施例3の調製工程に従って、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g)を用いて、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、調製した。MS(m/e):539.21(M+Na+)。
実施例38
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(600mg、HPLC純度:97.25%)を、実施例36の調製工程にしたがって、メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート(765mg)を用いて調製した。収率:95%。MS(m/e):449.18(M+Na+)。
実施例39
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート
表題化合物(1.615g、HPLC純度:96.81%)を、実施例3の調製工程にしたがって、3−メトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g)を用いて、ヨードメタンをブロモベンジルで置き換えることにより、調製した。MS(m/e):525.18(M+Na+)。
実施例40
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(856mg、HPLC純度:98.37%)を、実施例36の調製工程にしたがって、メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート(1.468g)を用いて調製した。MS(m/e):435.15(M+Na+)。
実施例41
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロピオネート
表題化合物(1.46g、HPLC純度:98.71%)を、実施例1の調製工程にしたがって、ベンズアルデヒド(3.0g)を用いて調製した。MS(m/e):389.13(M+Na+)。
実施例42
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロピオネート
表題化合物(263mg、HPLC純度:98.54%)を、実施例1の調製工程にしたがって、3−クロロベンズアルデヒド(500mg)を用いて調製した。MS(m/e):423.14(M+Na+)。
実施例43
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−エトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(0.86g、HPLC純度:97.83%)を、実施例1の調製工程にしたがって、4−エトキシベンズアルデヒド(1.9g)を用いて調製した。MS(m/e):411.15(M+H+)。
実施例44
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロピオネート
表題化合物(260mg、HPLC純度:98.78%)を、実施例1の調製工程にしたがって、4−クロロベンズアルデヒド(500mg)を用いて調製した。MS(m/e):423.14(M+Na+)。
実施例45
メチル3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(500mg)、Boc2O(958mg)およびDMAP(31mg)を加えた。THF(15mL)を混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。TLCは原料反応が完了したことを示した。反応溶液を、水ポンプを用いて減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:PE:EA=15:1〜5:1)を用いて精製し、メチル3−(4−(ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート(634mg、HPLC純度:98.28%)を得た。収率:84.4%。MS(m/e):599.25(M+H+)。
実施例46
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(403mg、HPLC純度:96.38%)を、実施例3の調製工程にしたがって、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)および臭化イソプロピルを用いて調製した。MS(m/e):477.15(M+Na+)。
実施例47
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−(ジフルオロメトキシ)−3−エトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(158mg、HPLC純度:95.36%)を、実施例3の調製工程にしたがって、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g)およびジフルオロヨードメタンを用いて調製した。MS(m/e):477.14(M+H+)。
実施例48
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオネート
表題化合物(105mg、HPLC純度:95.18%)を、実施例3の調製工程にしたがって、3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g)およびトリフルオロヨードメタンを用いて調製した。MS(m/e):495.13(M+H+)。
実施例49
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル))プロピオネート
表題化合物(109mg、HPLC純度:96.37%)を、実施例3の調製工程にしたがって、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)およびジフルオロヨードメタンを用いて調製した。MS(m/e):463.12(M+H+)。
実施例50
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオネート
表題化合物(116mg、HPLC純度:96.11%)を、実施例3の調製工程にしたがって、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g)およびトリフルオロヨードメタンを用いて調製した。MS(m/e):481.11(M+H+)。
実施例51
エチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
反応フラスコに、メチル(R)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(3.0g)を加えた。テトラヒドロフラン(30mL)を加え、メチル(R)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩を溶解した。調製された水酸化ナトリウム水溶液(2.5g水酸化ナトリウム、30mL水)を室温で混合物に加えた。結果的に生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。TLCは、加水分解反応が完了したことを示した。反応溶液を0℃に冷却し、濃塩酸(12N、5.25mL)を用いてpH=1〜2に調節した。反応溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物を、水を除去するために、アセトニトリル(25mL)を用いて二回共沸し、粗生成物、すなわち(R)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(6.5g、HPLC純度:98.66%)を得て、(R)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩を次の反応で直接使用した。収率:100%。
実施例52
エチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(1.62g、HPLC純度:94.39%)を、実施例51の調製工程にしたがって、メチル(S)−3−アミノ−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(3.0g)を用いて調製した。MS(m/e):477.20(M+Na+)。
実施例53
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(1.86g、HPLC純度:96.96%、光学純度:99.03%)を、実施例7の調製工程にしたがって、メチル3−アミノ−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(6.0g)を用いて調製した。MS(m/e):477.18(M+Na+)。
実施例54
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート
表題化合物(1.62g、HPLC純度:96.44%、光学純度:97.82%)を、実施例8の調製工程にしたがって、メチル3−アミノ−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート塩酸塩(6.0g)を用いて調製した。MS(m/e):477.18(M+Na+)。
実施例55
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)プロピオネート
表題化合物(207mg、HPLC純度:96.32%)を、実施例1の調製工程にしたがって、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(RSC Advances,2015,5(91),74425−74437で報告された方法に従って調製された)を用いて調製した。MS(m/e):411.14(M+H+)。
実施例56
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)プロピオネート
表題化合物(235mg、HPLC純度:97.58%)を、実施例1の調製工程にしたがって、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(Journal of Medicine,Chemistry,2007,50(17),4122−4134で報告された方法にしたがって調製された)(492mg)を用いて調製した。MS(m/e):425.18(M+H+)。
[生物学的実施例]
生物学的実施例1
Balb/cマウスモデルにおけるDNCB誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
1.1試験方法
1.1.1グループ化
それぞれ体重が19〜21gであった60匹の健康な雄SPFBalb/cマウスを、体重によって6つのグループに無作為に分けた。各グループに10匹のマウスがあった。
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。
1.1.3 モデリングおよび投与
試験の開始を1日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図1に示した。耳の厚さを測定するための特定の時間を、図1に基づいてわずかに調節した。最後の試験18日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン(IgE)の濃度を検出した(キット説明書に従って)。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で8mmのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。2つの耳の膨潤度の違いを計算した。
1.2評価指標および統計的方法
異なるグループ間でのマウスの耳の厚さ、および18日目の同じ領域の耳の重量、および血清中のIgE濃度の変化を、SPSS17での一元配置分散分析を用いて分析し、それぞれ統計的に比較した。G検定法を使用して、異常値を削除した。p<0.05は、統計的差異があったことを示した。
耳の厚さ変化(mm)=右耳の厚さ(mm)−左耳の厚さ(mm);
耳の膨潤度の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)/(モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)×100%;
耳の厚さ変化の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化)/(モデル対照グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化)×100%;
IgEの抑制率(%)=1−(投与グループのIgE濃度−空白対照グループのIgE濃度)/(モデル対照グループのIgE濃度−空白対照グループのIgE濃度)×100%。
1.3 試験結果
Balb/cマウスモデルにおけるDNCB誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
2.1 試験方法
2.1.1 グループ化
それぞれ体重が19〜21gであった70匹の健康な雄SPF Balb/cマウスを、体重によって7つのグループに無作為に分けた。各グループに10匹のマウスがあった。
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。
2.1.3 モデリングおよび投与
試験の開始を1日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図2に示した。最後の試験18日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン(IgE)の濃度を検出した(キット説明書に従って)。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で8mmのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。2つの耳の膨潤度の違いを計算した。
2.2評価指標および統計的方法
18日目の異なるグループ間での血清中のIgE濃度を、SPSS17での一元配置分散分析を用いて分析、それぞれ統計的に比較した。G検定法を使用して、異常値を削除した。p<0.05は、統計的差異があったことを示した。
耳の膨潤度の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)/(モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)×100%;
IgEの抑制率(%)=1−(投与グループのIgE濃度−空白対照グループのIgE濃度)/(モデル対照グループのIgE濃度−空白対照グループのIgE濃度)×100%。
2.3 実験結果
Balb/cマウスモデルにおけるDNCB誘発アトピー性皮膚炎の有効性評価試験
3.1 試験方法
3.1.1 グループ化
それぞれ体重が19〜21gであった30匹の健康な雄SPF Balb/cマウスを、体重によって3つのグループに無作為に分けた。各グループに10匹のマウスがあった。
試験の前に、マウスの右耳周りの毛を除去し、毛に対する薬物付着の干渉を減らした。
3.1.3 モデリングおよび投与
試験の開始を1日目として記録した。各グループの投与および導入療法を、図3に示した。耳の厚さ、および体重を測定するための特定の時間を、図3に基づいてわずかに調節した。最後の試験19日目の後に、各動物から血液を採取し、血清中の免疫グロブリン(IgE)の濃度を検出した(キット説明書に従って)。動物の両耳を切り落とした。耳の固定位置で8mmのパンチによって耳の部分を切り、重さを量った。2つの耳の膨潤度の違いを計算した。
3.2 評価指標および統計的方法
異なるグループ間でのマウスの耳の厚さ、および19日目の同じ領域の耳の重量、および血清中のIgE濃度の変化を、SPSS17での一元配置分散分析を用いて分析し、それぞれ統計的に比較した。G検定法を使用して、異常値を削除した。p<0.05は、統計的差異があったことを示した。
耳の厚さ変化(mm)=右耳の厚さ(mm)−左耳の厚さ(mm);
耳の膨潤度の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)/(モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)×100%;
耳の厚さ変化の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化)/(モデル対照グループの耳の厚さ変化−空白対照グループの耳の厚さ変化)×100%;
IgEの抑制率(%)=1−(投与グループのIgE濃度−空白対照グループのIgE濃度)/(モデル対照グループのIgE濃度−空白対照グループのIgE濃度)×100%。
3.3 試験結果
マウスにおけるホルボールエステル(TPA)誘発性耳膨潤の抑制試験
4.1 試験方法
4.1.1 グループ化
40匹の雄ICRマウスを選択し、5つのグループに分けた。各グループに8匹のマウスがあった。
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
4.1.3 モデリングおよび投与
20μLの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した(ブランク溶媒を、モデル対照群に適用した)。モデリングおよび誘導を、1時間10分後に実行した。空白グループを除いて、125μg/mLの濃度の20μLのTPAを、誘導のために動物の右耳に適用した。10分間の誘導後、20μLの各薬物を各試験群の動物の右耳に適用した(ブランク溶媒をモデル対照群に適用した)。
5時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
4.2 評価指標および統計的方法
5時間のモデリングおよび投与後に耳膨潤度を、SPSS17.0での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。P<0.05は、統計的差異があったことを示した。
耳の膨潤率(%)=(右耳重量−左耳重量)/左耳重量×100%;
耳の膨潤度の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)/(モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)×100%;
4.3 試験結果
マウスにおけるホルボールエステル(TPA)誘発性耳膨潤の抑制試験
5.1 試験方法
5.1.1 グループ化
72匹の雄ICRマウスを選択し、9つのグループに分けた。各グループに8匹のマウスがあった。
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
5.1.3 モデリングおよび投与
20μLの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した(ブランク溶媒を、モデル対照グループに適用した)。モデリングおよび誘導を、1時間10分後に実行した。空白グループを除いて、125μg/mLの濃度の20μLのTPAを、誘導のために動物の右耳に適用した。10分間の誘導後、20μLの各薬物を各試験グループの動物の右耳に適用した(ブランク溶媒をモデル対照グループに適用した)。
5時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
5.2 評価指標および統計的方法
5時間のモデリングおよび投与後に耳の膨潤度、および耳の膨潤度率を、SPSS17.0での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。P<0.05は、統計的差異があったことを示した。
耳の膨潤率(%)=(右耳重量−左耳重量)/左耳重量×100%;
耳の膨潤度の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)/(モデル対照グループの耳の膨潤度−空白対照グループの耳の膨潤度)×100%;
5.3 試験結果
マウスにおけるホルボールエステル(TPA)誘発性耳膨潤の抑制試験
5.1 試験方法
5.1.1 グループ化
72匹の雄ICRマウスを選択し、9つのグループに分けた。各グループに8匹のマウスがあった。
試験の前に、動物をグループ化し、マウスの右耳周りの毛を除去した。
5.1.3 モデリングおよび投与
20μLの各薬物を、各試験グループの動物の右耳に適用した(ブランク溶媒を、モデル対照グループに適用した)。モデリングおよび誘導を、1時間10分後に実行した。空白グループを除いて、125μg/mLの濃度の20μLのTPAを、誘導のために動物の右耳に適用した。10分間の誘導後、20μLの各薬物を各試験グループの動物の右耳に適用した(ブランク溶媒をモデル対照グループに適用した)。
5時間のモデリング後に、各グループの動物において両側の耳の部分を同じ場所でパンチを用いて採取し、体重を測定し、耳の膨潤度、耳の膨潤度率、および抑制率を計算した。
5.2 評価指標および統計的方法
5時間のモデリングおよび投与後に耳の膨潤度、および耳の膨潤度率を、SPSS17.0での一元配置分散分析複数グループ試験指標を用いて分析し、試験した。P<0.05は、統計的差異があったことを示した。
耳の膨潤率(%)=(右耳重量−左耳重量)/左耳重量×100%;
耳の膨潤度の抑制率(%)=1−(薬物投与グループの膨潤度−空白対照グループの膨潤度)/(モデル対照グループの膨潤度−空白対照グループの膨潤度)×100%;
5.3 試験結果
22日間、マウスへの連続強制経口投与における亜急性毒性試験
7.1 試験方法
7.1.1 グループ化
SPF等級の96匹の健康なSDラットを、性別区分に従って無作為に8つのグループに分け、96匹の健康なSDラットの中で、48匹のマウスが雄であり、48匹のマウスが雌であった。性別ごと、グループごとに6匹のマウスがおり、溶媒対照グループ、および各化合物の投与グループがあった。各グループには12匹のマウスがおり、12匹のマウスの中で、6匹のマウスが雄であり、6匹のマウスが雌であった。
強制経口投与を、22日間連続して1日1回行った。300mg/Kgの対応する化合物を各グループに投与し、等量のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)を溶媒対照グループに投与した。連続投与を22日間行った。ラットの行動および状態が正常であるかどうか、および投与後に中毒現象があったかどうかを毎日観察した。動物の反応を記録した。22日間の連続投与後、3匹の動物/性別/グループを犠牲にした。マウスを解剖し、一般的に観察した。臓器指標を集めた。1週間の薬物離脱後、残りの3匹の動物/性別/グループを犠牲にした。マウスを一般的に観察し、臓器指標を集めた。
7.1.3 観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
7.2 試験結果
7.2.1 臨床観察
試験中、動物の体重、外見、呼吸、行動、反射作用および排便の明らかな異常は観察されなかった。
7.2.2 体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図4および図5に示した。
7.2.3 一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
7.2.4 臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
7.3 試験結果
上記の化合物を、22日間連続して1日1回強制経口投与を繰り返すことによってSDラットに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
生物学的実施例8
22日間、マウスへの連続強制経口投与における亜急性毒性試験
8.1 試験方法
8.1.1 グループ化
SPF等級の84匹の健康なSDラットを、性別区分に従って無作為に7つのグループに分け、84匹の健康なSDラットの中で、42匹のマウスが雄であり、42匹のマウスが雌であった。性別ごと、グループごとに6匹のマウスがおり、溶媒対照グループ、および各化合物の投与グループがあった。各グループには12匹のマウスがおり、12匹のマウスの中で、6匹のマウスが雄であり、6匹のマウスが雌であった。
強制経口投与を、22日間連続して1日1回行った。300mg/Kgの対応する化合物を各投与グループに投与し、等量のCMC−Naを、溶媒対照グループに投与した。連続投与を22日間行った。ラットの行動および状態が正常であるかどうか、および投与後に中毒現象があったかどうかを毎日観察した。動物の反応を記録した。22日間の連続投与後、3匹の動物/性別/グループを犠牲にした。マウスを解剖し、一般的に観察した。臓器指標を集めた。1週間の薬物離脱後、残りの3匹の動物/性別/グループを犠牲にした。マウスを一般的に観察し、臓器指標を集めた。
8.1.3 観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
8.2 試験結果
8.2.1 臨床観察
試験中、動物の体重、外見、呼吸、行動、反射作用および排便の明らかな異常は観察されなかった。
8.2.2 体重
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図6および図7に示した。
8.2.3 一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
8.2.4 臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
8.3 試験結果
上記の化合物を、22日間連続して1日1回強制経口投与を繰り返すことによってSDラットに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
生物学的実施例9
マウスへの単回強制経口投与における急性毒性試験
9.1 試験方法
9.1.1 グループ化
SPF等級の30匹の健康なICRマウスを、性別区分に従って無作為に5つのグループに分け、30匹の健康なICRマウスの中で、15匹のマウスが雄であり、15匹のマウスが雌であった。3匹のマウス/性別/グループがあった。各グループには6匹のマウスがおり、6匹のマウスの中で、3匹のマウスが雄であり、3匹のマウスが雌であった。
強制単回投与を行った。全ての動物の症状および反応を、投与後に観察し、正確に記録した。試験を15日間連続して観察した。動物の症状を記録した。試験後、全ての動物の組織および器官の重さを量り、観察し、および記録した。標本を保管した。
9.1.3 観察指標
体重、外見、呼吸、行動、反射作用、および排便
9.2 試験結果
9.2.1 臨床観察
試験中、動物の体重の明らかな異常は観察されなかった。体重変化の傾向を図8および図9に示した。
9.2.3 一般的な解剖学的観察
各グループの動物を、投与の終わり、および回復期の終わりに解剖し、一般的に観察した。化合物に関連する明らかな異常は各臓器において観察されなかった。
9.2.4 臓器指標
動物の臓器指標に明らかな異常は観察されなかった。
9.3 試験結果
上記の化合物を、2000mg/kgの強制単回投与でICRマウスに投与した。明らかな薬物関連の毒性は観察されなかった。
Claims (39)
- 式(I)の化合物、および式(I)の化合物の立体異性体であって:
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、カルボキシル基およびエステル基からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される、
式(I)の化合物、および式(I)の化合物の立体異性体。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C8ヒドロカルビル、アミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4ヒドロカルビルを用いて置換されたアミノ、および置換されたアミノカルボニルC1〜C8ヒドロカルビル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH2CH2CH3、および−COOCH(CH3)2、からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、C1〜C4アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、
R1は、水素、−OH、−F、−Cl、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHCOOCH3、−NHCOCH2OH、−NHCOCH2Cl、−NHCOCH2F、および−NCH3COCH3、からなる群から選択され;
R2は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH2CH2CH3、および−COOCH(CH3)2、からなる群から選択され;
R3は、−H、−OH、−Cl、−F、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、およびベンジルオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、−H、−Cl、−F、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、およびベンジルオキシ、からなる群から選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の立体異性体であって:
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロピオネート;
3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロパノン酸;
エチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
プロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
イソプロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
ブチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−クロロアセトアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ヒドロキシアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−シクロペンチルオキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−メチル−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4,7−ジクロロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチルアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−プロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−7−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロピオネート;および
メチル3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート、
からなる群から選択される、
請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および請求項1〜請求項3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の立体異性体。 - 請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物または請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、および薬学的に許容可能な担体、を含む医薬組成物。
- 非経口、経皮、粘膜、鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 皮膚病、乾癬、湿疹およびアトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の調製において、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、または請求項5または請求項6に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または請求項1に記載の式(I)の化合物の立体異性体の調製工程であって:
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルカルボニルアミノ、C1〜C8ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、1つ以上のC1〜C4アルキルを用いて置換されたアミノ、ハロゲンを用いて置換されたアミノカルボニルC1〜C4アルキル、ヒドロキシを用いて置換されたアミノカルボニルC1〜C4アルキル、からなる群から選択される1つ以上の置換基を表し;
R2は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH2CH2CH3、および−COOCH(CH3)2、からなる群から選択され;
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ベンジルオキシ、C1〜C4アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロアリールオキシ、からなる群から選択され;および
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4ヒドロカルビルオキシ、ベンジルオキシ、およびC5〜C12アリールオキシ、からなる群から選択され、
ここで、工程は:
(1)式(A−I)の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式(A−II)の化合物を得ること、
(2)式(A−II)の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式(A−III)の化合物を得ること、
(3)式(A−IV)の化合物を式(A−III)の化合物と反応させ、式(I)の化合物を得ること、
調製工程。 - 式(II)の化合物、式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩であって:
R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたヒドロカルビルカルボニルアミノ、からなる群から選択される1つ以上の同一または異なる置換基を表し;
R2は、任意に置換されたヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたアリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたシクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択され;および
Xは、−CR5R6−であり、ここで、R5が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択され;並びにR6が、水素、ハロゲン、任意に置換されたヒドロカルビル、任意に置換されたシクロヒドロカルビル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、からなる群から選択される場合、nは0、1、2、3または4であり;並びに、R5およびR6は、R5およびR6が結合される炭素原子と共に、任意に置換されたシクロヒドロカルビルを形成する場合、nは1である、
式(II)の化合物、式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。 - 請求項9に記載の式(II)の化合物、式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、R2は、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択され;好ましくは、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択され;より好ましくは、任意に置換されたC1〜C6アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシル、からなる群から選択される、
請求項9に記載の式(II)の化合物、式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項9または請求項10に記載の式(II)の化合物、請求項9または請求項10に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
式中、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたC6〜C18アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたC3〜C10シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され;好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシ、からなる群から選択され;より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1〜C6アルキルオキシ、任意に置換されたC6〜C18アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたC3〜C10シクロアルキルオキシ、からなる群から選択される、
請求項9または請求項10に記載の式(II)の化合物、請求項9または請求項10に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項9〜請求項11のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項11のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルオキシ、任意に置換されたC6〜C18アリールヒドロカルビルオキシ、および任意に置換されたC3〜C10シクロヒドロカルビルオキシからなる群から選択され;好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアリールアルキルオキシ、および任意に置換されたシクロアルキルオキシ、からなる群から選択され;より好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1〜C6アルキルオキシ、任意に置換されたC6〜C18アリールアルキルオキシ、および任意に置換されたC3〜C10シクロアルキルオキシ、からなる群から選択される、
請求項9〜請求項11のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項11のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項9〜請求項12のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項12のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルカルボニルアミノ、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルカルボニルオキシ、任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたC1〜C6ヒドロカルビルカルボニルアミノからなる群から選択され;好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニルアミノ、任意に置換されたアルキルカルボニルアミノからなる群から選択され;より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたC1〜C6アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC1〜C6アルキルカルボニルアミノ、任意に置換されたC1〜C6アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されたC1〜C6アルキルオキシカルボニルアミノ、および任意に置換されたC1〜C6アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される、一つ以上の同一または異なる置換基を表す、
請求項9〜請求項12のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項12のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項9〜請求項13のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項13のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R2は、任意に置換されたメトキシカルボニル、任意に置換されたエトキシカルボニル、任意に置換されたプロポキシカルボニル、任意に置換されたブトキシカルボニル、任意に置換されたイソプロポキシカルボニル、およびカルボキシルからなる群から選択され;および好ましくは、R5は、水素、ハロゲン、およびC1〜C4ヒドロカルビルからなる群から選択され、R6は、水素、ハロゲンおよびC1〜C4ヒドロカルビルからなる群から選択され、およびnは1または2である、請求項9〜請求項13のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項13のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項14のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項14のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項9〜請求項14のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項14のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項15のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項15のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメトキシ、任意に置換されたエトキシ、任意に置換されたプロポキシ、任意に置換されたイソプロポキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、および任意に置換されたシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項9〜請求項15のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項15のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項16のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項16のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたメチル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアセトアミド、任意に置換されたアセトキシ、および任意に置換されたtert−ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上の同一または異なる置換基を表す、請求項9〜請求項16のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項16のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項17のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項17のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、アミノ、C1〜C4アルキルを用いて置換されたアミノ、C1〜C6アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1〜C6アルキルを用いて置換されたアミノを用いて置換されたC1〜C6アルキルカルボニルアミノ、およびN−C1〜C6アルキルを用いて置換されたC1〜C6アルキルカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上置換基を表す、請求項9〜請求項17のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項17のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項18のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項18のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R2は、C1〜C6アルキルオキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択され、および好ましくは、R5は水素であり、R6は水素であり、およびnは1である、請求項9〜請求項18のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項18のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項19のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項19のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択される、請求項9〜請求項19のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項19のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項20のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項20のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8アルキルオキシ、C5〜C12アリールオキシ、およびC5〜C12シクロヒドロカルビルオキシ、からなる群から選択される、請求項9〜請求項20のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項20のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項21のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項21のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、2−クロロアセトアミド、2−ヒドロキシアセトアミド、N−メチルアセトアミド、2−(ジメチルアミノ)アセトアミド、アセトキシ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、およびN−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ、からなる群から選択される一つ以上の同一または異なる置換基を表す、請求項9〜請求項21のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項21のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項22のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項22のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R3は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項9〜請求項22のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項22のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項23のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項23のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R4は、水素、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、およびシクロペンチルオキシ、からなる群から選択される、請求項9〜請求項23のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項23のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項24のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項24のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、R2は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニルからなる群から選択され;および好ましくは、R5は水素であり、R6は水素であり、およびnは1である、請求項9〜請求項24のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項24のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
- 請求項9〜請求項25のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項25のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、
R1は、アセトアミドであり;
R2は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルからなる群から選択され;
R3は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され;
R4は、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;および
nは、1である、
請求項9〜請求項25のいずれか一項に記載の式(II)の化合物、請求項9〜請求項25のいずれか一項に記載の式(II)の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロピオネート;
3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロパノン酸;
エチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
プロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
イソプロピル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
ブチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−クロロアセトアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(ジメチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(2−(ヒドロキシアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−イソプロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−シクロペンチルオキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−メチル−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−フルオロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4,7−ジクロロ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチルアセトアミド)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(5−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(N−メチル−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(メチルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−プロポキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−7−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アミノ−5−ヒドロキシ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−クロロフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ)−3−エトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−(ジフルオロメトキシ)−4−メトキシフェニル))プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル))プロピオネート;
エチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
エチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(R)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル(S)−3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(3−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)プロピオネート;
メチル3−(4−アセトアミド−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)プロピオネート;
からなる群から選択される、化合物、化合物の立体異性体、または化合物の薬学的に許容可能な塩。 - 請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 非経口、経皮、粘膜、経鼻、頬、舌下または経口経路を介して投与される錠剤、溶液、顆粒、パッチ、軟膏、ゲル、カプセル、エアロゾルまたは坐剤として製剤化される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 免疫グロブリンE(IgE)に関連する、好ましくは免疫グロブリンE(IgE)によって媒介される疾患を治療または予防するための方法であって、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の治療有効量を、または請求項28または請求項29に記載の医薬組成物の治療有効量を、それらを必要な対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患は、皮膚病、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、喘息、喘息−慢性閉塞性肺疾患(COPD)重複症候群(ACOS)、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、薬物誘発性間質性肺疾患、気管支肺アスペルギルス症、ハンセン病、類天疱瘡および寄生虫感染症、からなる群から選択される、請求項30または請求項31に記載の方法。
- 免疫グロブリンE(IgE)に関連する、好ましくは免疫グロブリンE(IgE)によって媒介される疾患を治療または予防するための、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩。
- 免疫グロブリンE(IgE)に関連する、好ましくは免疫グロブリンE(IgE)によって媒介される疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を、治療有効量含む医薬組成物。
- 請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物、請求項9〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の調製工程であって:
(1)式(B−I)の化合物をマロン酸および酢酸アンモニウムと反応させ、式(B−II)の化合物を得ること、
(2)式(B−II)の化合物を、アルコールとエステル化反応させ、式(B−III)の化合物を得ること、
(3)式(B−IV)の化合物を式(B−III)の化合物と反応させ、式(II)の化合物を得ること、
式中、Xは、−CR5R6−であり、式中、R5は水素であり、R6は、水素であり、およびnは1である、調製工程。 - 請求項35に記載の工程であって、式(B−I)の化合物、マロン酸および酢酸アンモニウムは、溶媒中で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物中で、およびより好ましくは50℃〜130℃で反応し、式(B−II)の化合物を得る、工程。
- 請求項35または請求項36に記載の工程であって、式(B−II)の化合物は、有機溶媒中で、好ましくはアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、またはそれらの混合物中で、アルコールを用いてエステル化され、式(B−III)の化合物を得て;および、好ましくは、反応は、−20℃〜30℃で行われ、前記アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。
- エステル化剤は、塩化スルホキシド、塩化オキサリル、HClガス、塩化アセチル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項35〜請求項37のいずれか一項に記載の工程。
- 請求項35〜請求項38のいずれか一項に記載の工程であって、触媒を、式(II)の化合物を得るために、式(B−IV)の化合物と式(B−III)の化合物との反応中に添加し、前記触媒は、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され;より好ましくは、前記反応は、50℃〜180℃で行われ、および、より好ましくは、前記反応は有機溶媒中で行われ、および前記有機溶媒は、好ましくは、酢酸、ギ酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、工程。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810341153.0 | 2018-04-17 | ||
CN201810341153 | 2018-04-17 | ||
PCT/CN2019/082943 WO2019201255A1 (zh) | 2018-04-17 | 2019-04-16 | 异吲哚衍生物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021522315A true JP2021522315A (ja) | 2021-08-30 |
Family
ID=68240517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021506028A Pending JP2021522315A (ja) | 2018-04-17 | 2019-04-16 | イソインドール誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11767295B2 (ja) |
EP (1) | EP3782983A4 (ja) |
JP (1) | JP2021522315A (ja) |
KR (1) | KR102646322B1 (ja) |
CN (1) | CN110386893A (ja) |
AU (1) | AU2019254962C1 (ja) |
BR (1) | BR112020020800A2 (ja) |
CA (1) | CA3094029A1 (ja) |
WO (1) | WO2019201255A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112876403B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-10-21 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种阿普斯特杂质的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5605914A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
US6214857B1 (en) * | 1997-07-31 | 2001-04-10 | Celgene Corporation | Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
JP2006515310A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-05-25 | セルジーン・コーポレーション | フルオロアルコキシ置換1,3−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
PL198522B1 (pl) * | 1999-05-18 | 2008-06-30 | Szkola Glowna Gospod Wiejsk Ak | Sposób wytwarzania N-podstawionych imidów pochodnych bezwodnika 4-(1-adamantylometoksykarbonylo) ftalowego |
US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
FR2805818B1 (fr) | 2000-03-03 | 2002-04-26 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP1188733A4 (en) * | 2000-03-03 | 2004-09-08 | Nat Inst Of Advanced Ind Scien | METHOD FOR THE CONTINUOUS AND SELECTIVE SEPARATION OF CLATHRATES AND AN APPARATUS THEREFOR |
WO2010130224A1 (zh) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 噻吩衍生物 |
-
2019
- 2019-04-16 US US17/048,914 patent/US11767295B2/en active Active
- 2019-04-16 KR KR1020207031475A patent/KR102646322B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-16 CA CA3094029A patent/CA3094029A1/en active Pending
- 2019-04-16 EP EP19788517.1A patent/EP3782983A4/en active Pending
- 2019-04-16 BR BR112020020800-0A patent/BR112020020800A2/pt unknown
- 2019-04-16 CN CN201910305475.4A patent/CN110386893A/zh active Pending
- 2019-04-16 AU AU2019254962A patent/AU2019254962C1/en active Active
- 2019-04-16 WO PCT/CN2019/082943 patent/WO2019201255A1/zh unknown
- 2019-04-16 JP JP2021506028A patent/JP2021522315A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5605914A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
US6214857B1 (en) * | 1997-07-31 | 2001-04-10 | Celgene Corporation | Substituted alkanohydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
JP2006515310A (ja) * | 2002-12-30 | 2006-05-25 | セルジーン・コーポレーション | フルオロアルコキシ置換1,3−ジヒドロイソインドリル化合物およびそれらの医薬としての使用 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, JPN6023007985, 2006, pages 6073 - 6077, ISSN: 0005001192 * |
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 8(19), JPN6023007988, 1998, pages 2669 - 2674, ISSN: 0005001195 * |
BIOORG. MED. CHEM., vol. 14, JPN6023007987, 2006, pages 6874 - 6885, ISSN: 0005001194 * |
CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 27, no. 9, JPN6023007986, 2007, pages 1110 - 1115, ISSN: 0005001193 * |
J. MED. CHEM., vol. 39, JPN6023007983, 1996, pages 3238 - 3240, ISSN: 0005001196 * |
ORG. LETT., vol. 17, JPN6023007984, 2015, pages 4476 - 4478, ISSN: 0005001191 * |
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7023000842, ISSN: 0005001190 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019254962C1 (en) | 2023-04-27 |
KR102646322B1 (ko) | 2024-03-11 |
AU2019254962A1 (en) | 2020-10-15 |
CA3094029A1 (en) | 2019-10-24 |
US20210155590A1 (en) | 2021-05-27 |
AU2019254962B9 (en) | 2023-02-02 |
CN110386893A (zh) | 2019-10-29 |
EP3782983A4 (en) | 2022-01-26 |
BR112020020800A2 (pt) | 2021-01-12 |
EP3782983A1 (en) | 2021-02-24 |
US11767295B2 (en) | 2023-09-26 |
WO2019201255A1 (zh) | 2019-10-24 |
KR20210028143A (ko) | 2021-03-11 |
AU2019254962B2 (en) | 2022-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI634888B (zh) | 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 | |
JP6262225B2 (ja) | オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類 | |
RU2587668C2 (ru) | Производное замещенного циннамамида, способ его получения и применения | |
JP7143296B2 (ja) | ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及び潰瘍性結腸炎の治療 | |
JP2021522315A (ja) | イソインドール誘導体 | |
US20230026277A1 (en) | Composition for prevention, alleviation, or treatment of respiratory disease | |
WO2006007794A1 (fr) | Derives de stilbene cis-1,2-substitues et utilisation de ceux-ci pour la preparation de medicaments servant au traitement ou a la prevention du diabete | |
JP6511191B2 (ja) | ナフトキノン系化合物を含む、膵炎を治療又は予防する組成物 | |
CN109956868B (zh) | 一类苯基羧酸衍生物、其制备方法及其用途 | |
EP2649046B1 (en) | [((1r,2s,5r)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl)-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy | |
WO2014148136A1 (ja) | 抗アレルギー活性化合物及びその用途 | |
CN104447481A (zh) | 苯甲酸硫脲类抗流感病毒化合物及其制备方法和用途 | |
CN111821299A (zh) | 噻吩衍生物用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的应用 | |
CN115197051B (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
CN106946866A (zh) | 一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法 | |
CN111821297A (zh) | 异吲哚啉衍生物用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的应用 | |
WO2023134732A1 (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
CN115300630B (zh) | 贝母生物碱类化合物在制备预防和/或治疗脑缺血导致的疾病的药物中的应用 | |
CN106265677B (zh) | 一种防治溃疡性结肠炎的药物组合物及其应用 | |
KR102376756B1 (ko) | N-아실-아미노산을 유효성분으로 포함하는 천식, 비염 또는 결막염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
CN108743581B (zh) | 一种环氧含笑内酯的用途 | |
CN108689961B (zh) | 2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其制备方法与应用 | |
TW202311216A (zh) | 作為醫藥活性化合物之間苯二酚衍生物及其製備方法 | |
CN117903056A (zh) | 2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物中的应用 | |
AU2020283844A1 (en) | Composition for preventing or treating asthma, rhinitis or conjunctivitis, comprising N-acyl amino acid as active ingredient |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210708 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220126 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230524 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230831 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240229 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240328 |