CN117903056A - 2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物中的应用 - Google Patents

2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物中的应用 Download PDF

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CN117903056A CN202410054235.2A CN202410054235A CN117903056A CN 117903056 A CN117903056 A CN 117903056A CN 202410054235 A CN202410054235 A CN 202410054235A CN 117903056 A CN117903056 A CN 117903056A
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Abstract

本发明公开了一种2‑取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物中的应用，属于医药技术领域，具体为结构式如式I所示的2‑取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1，R2独立地选自氢、环己基、甲基取代苯基、氯取代苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基，所述2‑取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐能够与现有药物合并或单独使用作为流感病毒抑制剂，对各种流感具有较好的疗效。

Description

2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物 中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其在制备抗流感病毒药物中的应用。
背景技术
流感病毒是一类主要感染人和动物呼吸道的病原体。人类感染了流感病毒后会产生一系列症状，如咳嗽、头痛，发烧等。在儿童、老年人、免疫功能低下的个体、癌症患者以及患有糖尿病、心脏病等慢性疾病的高度易感染人群中，流感引发的疾病进展会急速加剧(Schauwvlieghe A,Rijnders B,Philips N,et al.Invasive aspergillosis inpatients admitted to the intensive care unit with severe influenza:aretrospective cohort study.Lancet respiratory medicine,2018,6(10):782-792.)。据世界卫生组织公布，每年约有99000-200000人死于流感(Hu W,Gtuner WE,DemarcusLS.Influenza surveillance trends and influenza vaccine effectiveness amongdepartment of defense beneficiaries during the 2019-2020influenzaseason.MSMR,2021,28(3):2-8.)。目前，治疗流感的有效策略主要是疫苗和小分子抗流感药物。
已经上市的抗流感药物主要有三类：M2蛋白抑制剂、神经氨酸酶(neuraminidase)抑制剂、RNA聚合酶抑制剂，但这些药物的耐药性病毒株所占的比例呈上升趋势(Poland G,Jacobson R,Ovsyannikova I.Influenza virus resistance to antiviral agents:aplea for rational use.Clinical Infectious Diseases an Official Publication ofthe Infectious Diseases Society of America,2009,48(9):1254-1256.)。因此，研制新型抗流感病毒药物迫在眉睫。
RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRP)是一个非常有前景的靶标，它在流感病毒转录、复制中至关重要(Shankaran S,Bearman GML.Influenzavirus resistance to neuraminidase inhibitors:Implications fortreatment.Current infectious disease reports,2012,14(2):155-160.)。RdRP结构在所有流感病毒株中高度保守，并具有高度的靶向宿主和细胞的特异性，与M2离子通道蛋白和神经氨酸酶相比较，不易产生耐药性问题。因此，寻求靶向流感病毒RNA聚合酶的抑制剂具有潜在的优势，2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物作为流感病毒抑制剂的发现对流感病毒抑制剂分子库的扩充和新型流感病毒抑制剂的研究具有重要意义。
发明内容
本发明所解决的技术问题是，提供一种2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和其应用，具体为如式I所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，并提供了所述化合物在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用。
结构式如式I所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1，R2独立地选自氢、环己基、甲基取代苯基、氯取代苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
进一步地，R1，R2独立地选自氢、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、环己基、4-氯苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
更进一步地，所述2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物为如下化合物中的任一个：
2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(4-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(3-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(环己胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(硫代吗啉基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(4-氯苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺。
本发明还提供一种药物组合物，包含如式I所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体或稀释剂。
该药物组合物用于制备治疗流感病毒疾病的药物。例如采用盐水的水溶液作为载体，pH值为7.4，则该药物组合物以溶液形式通过局部推注而被引入到患者的血流中。
本发明的化合物可以单独给予或依据常规的制药习惯与药学上可接受的载体或稀释剂等辅剂联合，以药物组合物的形式给予。给药途径包括经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。
对于口服给药途径，除片剂或胶囊的形式，还可以采用水溶液或混悬液的形式给予。通过口服给药时，活性药物成分与可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合形成药物组合物，对片剂或胶囊形式的口服给药来说，载体包括乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇；对液体形式的口服给药来说，载体包括乙醇，甘油，水及其组合。此外，还可以在药物组合物中加入药学上可接受的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡。润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠。当水性混悬液口服使用时，将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的pH值应该作适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。
本发明的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物还可与已知的可用于治疗或预防流感的药剂组合使用。优选的组合包括本发明化合物和M2离子通道蛋白抑制剂、本发明化合物和神经氨酸酶抑制剂、本发明化合物和干扰素诱导剂、本发明化合物和反义寡核苷酸、以及本发明化合物和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
有关本发明的术语“给予”及其变体(例如：“给予”化合物)的意思是：将2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或该化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其前药与一种或多种其他活性剂组合提供时，“给予”及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其前药以及其他药剂。通常，所述前药是2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合物。在本发明中，术语“给予”将包含用具体公开的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物。
当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天到10mg/kg/天，最优选0.1mg/kg/天到5.0mg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500mg的活性成分，优选1mg到100mg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量为0.1mg/kg/min到10mg/kg/min。本发明的化合物或包含该化合物的药物组合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量给予。对于经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间断的。
使用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，包括患者的类型，种属，年龄，体重，性别和医学状况；受治状况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术医师，兽医或临床医师可容易地确定和开具需要预防、抗击或阻止状况发展的有效药量。
在本发明的方法中，在此详细描述的化合物能形成活性成分，并根据给药形式即口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆剂等而与适当选择的适宜的药学稀释剂，赋形剂或载体(在此统称为“载体”物质)混合，并符合常规的药学习惯。
本发明化合物的药学上可接受的盐类指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、硫氰酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、异辛酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、环丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、壬二酸盐、丙烯酸盐、草莓盐、巴豆酸盐、惕格酸盐、衣康酸盐、山梨酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、亚酒石酸盐、扁桃酸盐、二苯乙醇酸盐、托品酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖二酸盐、甘露糖酸盐、乳糖酸盐、苯甲酸盐、酞酸盐、对酞酸盐、糠酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、酪酸盐、没食子酸盐、咖啡酸盐、阿魏酸盐、苦味酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、氨基磺酸盐、牛磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、缬氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、苯丙氨酸盐、色氨酸盐、酪氨酸盐、天冬氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酰胺盐、甲硫氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、半胱氨酸盐、脯氨酸盐、组氨酸盐、精氨酸盐、依地酸盐、丙酮酸盐、α-酮戊二酸盐、藻酸盐、环戊烷丙酸盐、3-苯基丙酸盐、3-环己基丙酸、2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、双羟萘酸盐、月桂基硫酸盐、甘油磷酸盐、月桂基硫酸盐、果胶脂酸盐等。碱加成盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。
本发明还提供通式I所示2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
对于目标化合物与流感病毒RNA聚合酶的作用模式，通过对目标化合物与流感病毒RNA聚合酶的分子对接得到初步验证。2008年Obayashi等人报道了流感病毒RNA聚合酶的晶体结构(PDB ID:2ZNL)(Obayashi E,Yoshida H,Kawai F,Shibayama N,Kawaguchi A,Nagata K,Tame JR,Park SY.The structural basis for an essential subunitinteraction in influenza virus RNA polymerase.Nature,2008,454:1127-1131)，现以目标化合物JJ06与流感病毒RNA聚合酶(PDBID:2ZNL)的分子对接对其结合模式进行了预测(图1)，结果表明吲唑环嵌入聚合酶酸性片段(polymerase acidic,PA)空腔内部，吲唑1位NH与氨基酸残基ASN703形成氢键作用，吲唑环还与氨基酸残基PHE707、PHE658产生π-π相互作用，苯甲酰胺片段上的氧原子与氨基酸残基LYS643形成氢键相互作用，苯甲酰胺片段上中苯环与氨基酸残基TRP706发生π-π相互作用，侧链末端苯环与氨基酸残基HIS713、VAL628形成π-π相互作用，末端苯环上甲基与氨基酸PRO620产生σ-π相互作用。
综上所述，研究靶向流感病毒RNA聚合酶的抑制剂具有潜在的优势。2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物作为流感病毒抑制剂的发现对流感病毒抑制剂分子库的扩充和新型流感病毒抑制剂的研究具有重要意义。
本发明的有益效果：
本发明提供的化合物用于抑制流感病毒，是一类作用于RNA聚合酶的新型流感病毒抑制剂。与现已上市的作用于其他靶点的抗流感病毒药物相比，作用在RNA聚合酶的流感病毒抑制剂具有稳定性。这类流感病毒抑制剂化合物对流感具有广泛的治疗作用。且所述化合物制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好地治疗流感相关的疾病。
附图说明
图1为化合物JJ06与流感病毒RNA聚合酶晶体PA部分(PDB:2ZNL)的结合模式图。
具体实施方式
以下述实施例详细叙述本发明技术方案。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备(JJ01)
步骤A：2-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸甲酯的制备
将邻氨基苯甲酸甲酯15.12g(0.10mol)，二氯甲烷60mL，碳酸钾18.00g(0.13mol)加入到250mL茄形瓶中，把氯乙酰氯11.20g(0.10mol)加入到50mL二氯甲烷中稀释，冰浴下滴加到茄形瓶中，滴加完成后室温下反应1h，薄层扫描法(TLC)监测原料反应完全，将反应液转入100mL水中，溶解剩余碳酸钾，分离出有机相，水相用20mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得白色固体20.51g，收率90.10％；m.p.:122.1-123.5℃；ESI-MS m/z:228.1([M+H]+)。
步骤B：2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]苯甲酸的制备
将2-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸甲酯2.00g(8.80mmol)，碳酸钾3.65g(26.40mmol)，邻甲苯胺(10.56mmol)，碘化钾0.33g(2.00mmol)，四氢呋喃70mL加入100mL茄形瓶中，68℃反应，TLC监测原料反应完全(24h)。将碳酸钾滤除，收集滤液，减压蒸出溶剂，得到黏稠固体用石油醚打浆，抽滤后滤渣用水洗涤，得到白色固体2.63g。
将上步所得产物2.63g(8.81mmol)，氢氧化钾3.65g(26.43mmol)，水10mL，乙醇30mL加到100mL茄形瓶中，78℃反应，TLC监测原料至反应完全(3h)。减压整出乙醇，用冰醋酸调节pH值至6左右，析出大量固体，抽滤，得到白色固体1.80g，收率72.0％；m.p.:265.1-266.2℃；ESI-MS m/z:285.1([M+H]+)。
步骤C：2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备
将2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]苯甲酸0.85g(3.00mmol)，1.4g(3.60mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，30mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入50mL茄形瓶中，室温反应1小时后，加入0.53g(3.60mmol)1H-吲唑-7-甲胺，0.58g(4.50mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，继续室温反应，TLC监测原料反应完全(24h)。将反应液倾倒100mL水中，10mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压整出溶剂，得到粗品。柱层析得白色固体0.15g，收率76.5％。m.p.:246.6-247.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.83(s,1H),9.17(t,J＝5.7Hz,1H),8.63-8.48(m,1H),8.12(s,1H),7.80-7.71(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.55-7.43(m,1H),7.15-7.12(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.99-6.94(m,2H),6.55(t,J＝7.3Hz,1H),6.36-6.34(m,1H),5.79-5.76(m,1H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(d,J＝5.6Hz,2H),2.21(s,3H)；ESI-MS m/z:414.5([M+H]+)。
实施例2：2-[2-(4-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备(JJ02)
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.13g，收率74.5％。m.p.:188.0-189.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.09(s,1H),11.72(s,1H),9.19(t,J＝5.5Hz,1H),8.54-8.52(m,1H),8.12(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.17-7.14(m,2H),7.07-7.04(m,1H),7.07-7.04(m,2H),6.90-6.88(m,2H),6.50-6.48(m,2H),6.20-6.17(m,1H),4.67(d,J＝5.5Hz,2H),3.75(d,J＝5.6Hz,2H),2.12(s,3H)；ESI-MS m/z:414.2([M+H]+)。
实施例3：2-[2-(3-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备(JJ03)
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.12g，收率74.8％。m.p.:212.1-213.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.08(s,1H),11.70(s,1H),9.21(t,J＝5.8Hz,1H),8.54-8.52(m,1H),8.12(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.18-7.16(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.48-6.34(m,3H),6.28-6.26(m,1H),4.68(d,J＝5.8Hz,2H),3.77(d,J＝5.7Hz,2H),2.16(s,3H)；ESI-MS m/z:414.2([M+H]+)。
实施例4：2-[2-(环己胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备(JJ04)
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.16g，收率76.8％。m.p.:181.7-182.2℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.08(s,1H),11.76(s,1H),9.22(t,J＝5.8Hz,1H),8.52-8.50(m,1H),8.12(s,1H),7.75-7.73(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.12-7.06(m,1H),4.79(d,J＝5.8Hz,2H),3.27(d,J＝5.7Hz 2H),2.31(s,1H),1.82-1.79(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.48-1.45(m,1H),1.07-0.99(m,6H)；ESI-MS m/z:406.2([M+H]+)。
实施例5：2-[2-(硫代吗啉基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备(JJ05)
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.18g，收率78.2％。m.p.:184.2-185.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.14(s,1H),11.70(s,1H),9.27(t,J＝5.8Hz,1H),8.51-8.49(m,1H),8.12(s,1H),7.82-7.74(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.13-7.06(m,1H),4.80(d,J＝5.8Hz,2H),3.09(d,J＝5.7Hz,2H),2.72-2.63(m,4H),2.62-2.54(m,4H)；ESI-MS m/z:410.2([M+H]+)。
实施例6：2-[2-(4-氯苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺的制备(JJ06)
参照实施例1的制备方法，得到白色固体0.13g，收率72.8％。m.p.:165.1-166.50℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ13.09(s,1H),11.73(s,1H),9.20(t,J＝5.7Hz,1H),8.53-8.51(m,1H),8.12(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.52-7.51(m,1H),7.19-7.05(m,5H),6.59-6.57(m,3H),4.67(d,J＝5.7Hz,2H),3.81(d,J＝5.6Hz,2H)；ESI-MS m/z:434.1([M+H]+)。
实施例7：目标化合物的毒性
采用基于Madin-Daby犬肾细胞(Madin-Daby canine kidney cells,MDCK)的MTT法，对目标化合物JJ01～JJ06进行细胞毒性测试，在细胞水平考察了目标化合物的细胞毒性。向MDCK细胞培养基中加入不同浓度的目标化合物后，通过酶联免疫分析仪读取吸光度OD值，计算MDCK细胞的存活率(MDCK细胞存活率＝实验组的吸光度值/空白对照组的吸光度值)，结果如表1所示。MDCK细胞存活率越低，表明目标化合物对MDCK细胞生长的抑制性越强，化合物的细胞毒性则越大。
表1目标化合物对MDCK细胞的抑制作用
化合物JJ06在浓度100μmol·L-1、50μmol·L-1、25μmol·L-1、12.5μmol·L-1下，MDCK细胞的存活率分别为0.5277、0.5193、0.5103、0.5540，对MDCK细胞的生长抑制率分别为47.23％、48.07％、48.97％、44.60％(化合物对细胞的抑制率＝(对照组的吸光度值-实验组的吸光度值)/对照组的吸光度值*100％)。JJ06对MDCK细胞具有较强的抑制作用，因此表现出一定的细胞毒性，其余化合物对MDCK细胞的抑制能力均不如JJ06明显。
实施例8：化合物对病变细胞的保护作用
采用MTT法考察目标化合物对被流感病毒感染的病变细胞的保护作用，向被感染的细胞培养基中加入不同浓度的目标化合物后，通过酶联免疫分析仪读取吸光度OD值，计算病变细胞的存活率(病变细胞存活率＝实验组的吸光度值/无病毒对照组的吸光度值)，结果表2所示。病变细胞存活率越高，表示目标化合物对病变细胞的保护能力越强，抑制流感病毒的活性越强。
表2目标化合物对病变细胞的保护能力
实验结果表明，JJ06相对于其他化合物对病变细胞的保护能力较好，在浓度12.5μmol·L-1、25μmol·L-1、50μmol·L-1、100μmol·L-1下，病变细胞的存活率分别为17.27％、21.70％、20.83％、21.53％。
通过以上目标化合物的细胞毒性实验和病变细胞保护实验结果，可以看出：
(1)目标化合物结构区别在于末端取代基：化合物JJ01、JJ02、JJ03的活性并无明显区别，表明末端苯环上甲基所处不同位置对活性影响并不显著；当末端为芳香环取代时化合物JJ02对病变细胞的保护能力强于末端为脂肪环取代化合物JJ04和JJ05，表明末端为取代苯环活性要优于脂肪环。
(2)化合物JJ06对病变细胞的保护能力最强，与其他化合物相比较，它对正常细胞的毒性也稍高，说明末端苯环上引入卤素基团对病变细胞的保护能力要优于末端引入烷基。
在下述制剂中，“活性组分”是指式I所示化合物，或其盐或溶剂化物。
实施例9：明胶胶囊
实施例10：片剂
实施例11：片剂
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目U.S.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，先通过60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
实施例12：悬浮剂
将药物通过45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水，以达到所需的体积。
实施例13：气溶胶
将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至抛射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中，并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。
实施例14：栓剂
将活性组分通过60目U.S.筛，并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。
实施例15：可注射制剂
将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1mL/min。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种结构式如式Ⅰ所示的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，R1，R2独立地选自氢、环己基、甲基取代苯基、氯取代苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
2.根据权利要求1所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I中，R1，R2独立地选自氢、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、环己基、4-氯苯基或连同所连氮原子组成硫代吗啉基。
3.根据权利要求2所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物选自以下化合物：
2-[2-(2-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(4-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(3-甲基苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(环己胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(硫代吗啉基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺
2-[2-(4-氯苯胺基)乙酰胺基]-N-[(1H-吲唑-7-基)甲基]苯甲酰胺。
4.权利要求1所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的权利要求1-3任一项所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其在药学上可接受的盐中任何一个的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-3任一项所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备流感病毒治疗药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备流感病毒治疗药物中的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备抑制流感病毒复制的药物中的应用，其特征在于，所述2-取代乙酰胺基苯甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作用于流感病毒的RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
9.权利要求5所述的药物组合物在制备抑制流感病毒复制的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物作用于流感病毒的RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
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