CN111821299A

CN111821299A - 噻吩衍生物用于治疗免疫球蛋白E（IgE）介导的疾病的应用

Info

Publication number: CN111821299A
Application number: CN201910302315.4A
Authority: CN
Inventors: 张和胜; 曾广怀; 付伟
Original assignee: Tianjin Hemay Pharmaceutical SCI Tech Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hemay Pharmaceutical SCI Tech Co Ltd
Priority date: 2019-04-16
Filing date: 2019-04-16
Publication date: 2020-10-27

Abstract

公开了N‑(5‑(1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲砜基)乙基)‑4，6‑二氧‑5，6‑二氢‑4H‑噻吩[3，4‑c]吡咯‑1‑基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐在治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法的应用。

Description

噻吩衍生物用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的应用

领域

本公开大体上涉及有机化学与药物化学领域。

背景

免疫球蛋白E(IgE)是一种分泌型免疫球蛋白，由两条轻链和两条重链组成。它是由鼻咽、扁桃体、支气管、胃粘膜等处固有层的浆细胞产生，是引起I型变态反应的主要抗体。尽管这种抗体在人类血清中含量最少，但其在过敏性疾病中扮演着重要的角色，可以在不同的组织和器官中引起炎症免疫反应。IgE相关的疾病临床表现从轻微症状到危及生命的事件等，可明显影响患者身体和心理健康，导致生活质量下降，受到越来越多的重视。

湿疹是一种慢性复发性、炎症性皮肤疾病，好发于婴儿和儿童，也可发生于成人。其发病机制复杂，主要与遗传背景、环境刺激、表皮屏障缺陷、免疫失调等因素有关。表皮屏障的破坏刺激炎症反应，急性期B细胞产生IgE，导致肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒。急性期表皮增厚，神经纤维增生，趋化因子表达增加。该病常伴有剧烈瘙痒、反复发作，时轻时重，病程迁延难愈的特点，是临床上一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，可持续数月、数年甚至数十年，最显著的症状是瘙痒剧烈，可明显影响患者的学习、工作和生活，严重者还可影响睡眠。该类过敏性皮肤类疾病对患者及其家人生活质量的影响以及对社会造成的经济负担的逐渐增加，迫切要求对于疾病致病因素、发病机制的探讨以及在社会层面建立合适的应对措施，缓解或消除临床症状，消除诱发和/或加重因素，减少和预防复发，提高患者的生活质量，消退或改善症状，使患者可享受正常生活。

特应性皮炎患者中有80％以上血清总IgE显著高于正常人(张金桃等，广东医学，2007，28(10)，1688-1690)，特应性皮炎患者血清总IgE 浓度与病情严重程度呈正相关，提示血清IgE是特应性皮炎病情活动性的指标。在特应性皮炎发病机制中，IgE起着很重要的作用，外界抗原与IgE结合后通过两种途径促使血嗜酸性粒细胞增多：①与肥大细胞上的IgE受体结合，刺激肥大细胞释放嗜酸性粒细胞趋化因子。 ②被表皮内的朗格汉斯细胞吞噬处理，将抗原呈递给T细胞，使之活化进而产生多种细胞因子包括嗜酸性粒细胞趋化因子，大量嗜酸性粒细胞脱颗粒所释放的碱性蛋白造成组织损伤。

哮喘又名支气管哮喘，是以气管痉挛为主要病理特点的慢性气管疾病，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征，也是临床症状和气道高反应性的基础。 IgE在哮喘的炎症反应中发挥着非常重要的作用(赵鑫玉等，临床肺科杂志，2018，23(7)，1325-1328页)。当过敏原首次进入机体时，通过树突状细胞的递呈引发一系列炎症级联反应，B细胞产生大量IgE， IgE与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE高亲和力受体(FcεRI)结合形成FcεRI-IgE复合物；过敏原再次进入机体时，可迅速与该复合物结合，致使组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质大量释放，引起黏液分泌、气道平滑肌收缩、血管通透性增高；炎症细胞在上述炎性介质的作用下又可级联扩大IgE的生成，发生迟发相变态反应，加速哮喘进展。而另有研究指出，特异性的IgE分子还可与树突状细胞结合，使其抗原递呈作用加强，上调肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的FcεRI受体表达；有研究结果显示，IgE可通过增加细胞外基质(ECM)导致气道重塑，还参与病毒诱导的哮喘急性发作过程。

哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)是一种同时包括哮喘和COPD在内的阻塞性气道疾病(何忠等，国际呼吸杂志，2017，37(16)，1207-1210 页)，通常存在以下3种常见的病理生理改变，即：气道炎症，气道阻塞(AO)，以及气道高反应性(AHR)。西班牙专家共识认为COPD患者若出现支气管舒张试验强阳性、痰液中检出嗜酸粒细胞、总IgE含量增高、40岁以前患有哮喘以及个人过敏史即可考虑诊断ACOS。

荨麻疹(徐亚伟等，上海第二医科大学学报，Vol.14，Suppl.1994， 118-120)，俗称“风疹块”，是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应。临床上表现为大小不等的风团伴瘙痒。通常在2至24h内消退，但反复发生新的皮疹。慢性荨麻疹是指上述风团伴瘙痒几乎每天发生，持续6周以上。荨麻疹的发病机制虽然较为复杂，但都与肥大细胞活化有关。肥大细胞活化有免疫性和非免疫性两类途径，前者皮肤水肿风团或是发生在IgE依赖的抑或是补体系统介导的免疫反应过程中。

过敏性鼻炎即变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质(主要是组胺)的释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻粘膜非感染性炎性疾病。过敏性鼻炎常年性与季节性，在任何年龄段均有发生，以青少年最为多见，患者症状为打喷嚏、流泪、清涕、臂痒、嗅觉减退等。IgE介导的I型变态反应为过敏反应发生的基础，李朝晖等(李朝晖等，解放军预防医学杂志，2018，36(10)， 13-15)研究发现过敏性鼻炎患者IgE水平明显高于正常人，IgE在过敏性鼻炎的发病机理中具有重要的作用，IgE参与了过敏性鼻炎的免疫发生机理，可以作为过敏性鼻炎的有效监测指标，具有重要的临床意义。

与IgE升高相关的常见疾病还包括：季节性过敏性鼻炎(Holgate S T，WorldAllergy Organization Journal，2014，7，17和王寒梅，孙仁山，临床军医杂志，2017(8)，872-874)、药物性间质性肺炎(尹文杰等，中国药学大会暨中国药师周，2010)、支气管肺曲霉菌病(Holgate S T， World Allergy Organization Journal，2014，7，17)、麻风(何浩明等，中国麻风皮肤病杂志，1989(4)，210-211)、类天胞疮(尹悦，李莉，中华检验医学杂志，2018，41(3)，242-245)及某些寄生虫感染等。

对于IgE分子作用机制的深入理解促进了以IgE炎症途径为治疗靶点的药物研发。抗抗IgE治疗通过减少游离IgE水平，导致表达于肥大细胞，嗜碱性粒细胞和树突状细胞的高亲和力IgE受体(FcεRI)减少，减少炎症标志物，从而发挥疗效。奥马珠单抗是第一个靶向针对 IgE，人源化的IgE单克隆抗体。奥马珠单可抗用于6岁或12岁及以上的儿童、青少年和成人的重度持续性过敏性哮喘患者的治疗，减少哮喘急性发作次数，减少吸入激素的使用，改善哮喘相关的生命质量，减少住院及急诊次数，并具有良好的安全性。最常见的不良事件是短暂的注射部位反应。但是作为蛋白质抗体类药物，不但生产难度高、工艺复杂，而且在保存、运输方面要求也极为苛刻。更为重要的是，它们作为治疗用蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。小分子的IgE抑制剂，是过敏性疾病药物开发的一个方向，小分子化合物具有良好的药理学性质，安全性更佳，并且价格低廉，患者依从性好等优点。

概述

本公开涉及的噻吩衍生物是指N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐。N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐包括但不限于(S)-N-(5-(1-(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩 [3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，或(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺。

一方面，本公开涉及治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的N-(5-(1-(3-乙氧基-4- 甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯 -1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐，或者给予治疗有效量的包含N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧 -5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：

再一方面，本公开涉及用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢 -4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐。

又一方面，本公开涉及用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的包含治疗有效量的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

附图简要说明

图1示出了本公开生物学实施例1的模型动物诱导及给药方法。

详述

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。

除非本公开中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整个本说明书中提及的“一实施方案”或“另一实施方案”或“实施方案”或“某些实施方案”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一实施方案”或“实施方案”或“另一实施方案”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包含“通式(II)化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐”的药物组合物包括一种通式(II)化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐，或两种或多种通式(II)、其立体异构体或其药物可接受的盐。

定义

因此，除非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：

在本公开中，术语“本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐”系指本公开的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体及其药物可接受的盐。

在本公开中，术语“哺乳动物”是指包括例如狗、猫、牛、羊、马和人类等的动物。在某些实施方案中，哺乳动物包括人类。

在本公开中，术语“患者”系指动物(例如，人)、伴侣动物(例如，狗、猫或马)和家畜(例如，牛、猪和羊)。在某些实施方案中，患者是包括雄性和雌性的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。

在本公开中，术语“药物可接受的”系指必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害的载体、载剂、稀释剂、赋形剂和/或盐。

在本公开中，术语“任意的”或“任意地”意为随后描述的事件或状况可以发生也可以不发生，且说明书包括该事件或状况发生的情况及未发生的情况。

在本公开中，术语“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/ 着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。

在本公开中，术语“载体”定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。

在本公开中，术语“药物可接受的盐”包括“可以接受的酸加合盐” 和“可以接受的碱加合盐”。

在本公开中，术语“可以接受的酸加合盐”系指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、 2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘 -2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

在本公开中，术语“可以接受的碱加合盐”系指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加合盐是在生物学或其它方面合适的。向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。在某些实施方案中，无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、 2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在某些实施方案中，有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

在本公开中，术语“溶剂或溶剂混合物”系指任何和所有溶剂。在某些实施方案中，溶剂或溶剂混合物为有机溶剂和水，其包括但不限于甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、1，4-二噁烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、环己烷、环戊烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、乙酸、苯甲醚、乙酸丁酯、异丙基苯、甲酸乙酯、甲酸、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、乙酸丙酯、乙二醇和1-甲基-2-吡咯烷酮，以及任何和所有两种或更多种这类溶剂的混合物。在某些实施方案中，溶剂或溶剂混合物为单一溶剂和二元混合物。在某些实施方案中，溶剂或溶剂混合物为水和有机溶剂的单一溶剂以及水和有机溶剂的二元混合物。

在本公开中，术语“药物组合物”系指本公开中所述的化合物与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在本公开中，术语“治疗有效量”指改善、减弱或消除特定疾病或病况和特定疾病或病况的症状、或者避免或延迟特定疾病或病况或者特定疾病或病况的症状的发病的化合物或化合物组合的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等，构成“治疗有效量”的本公开中所述的化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本公开中所述的化合物的量。

本公开所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：

(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；

(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者

(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退或不进展。

正如本公开所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。

在本公开中，术语“生理可接受的”系指不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。

本公开中所述的化合物或其药物可接受的盐可以含一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯的形式。可使用手性合成子(chiral synthon)或手性试剂制备旋光的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术进行拆分，如使用手性柱的HPLC。当本公开中所述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意味着化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意味着包括所有的互变异构形式。

在本公开中，术语“立体异构体”系指由相同的键键合的相同的原子组成的，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物。

具体实施方案

一方面，本公开涉及治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的N-(5-(1-(3-乙氧基-4- 甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯 -1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐，或者给予治疗有效量的包含N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧 -5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

再一方面，本公开涉及用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的 N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢 -4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐。

在某些实施方案中，治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-10g的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐。

在某些实施方案中，治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-3000mg的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐。

在某些实施方案中，治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-1000mg的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐。

在某些实施方案中，治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg、10mg、100mg、200mg、250mg、 300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、650mg、700mg、 750mg、800mg、850mg、900mg或1000mg的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐。

又一方面，本公开涉及用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的包含治疗有效量的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物.

又一方面，本公开涉及用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的免疫性疾病或过敏性疾病的包含治疗有效量的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

又一方面，本公开涉及用于治疗皮肤病、银屑病、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹、哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、药物性间质性肺炎、支气管肺曲霉菌病、麻风、类天胞疮以及寄生虫感染的包含治疗有效量的通式(II)化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

又一方面，本公开涉及用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的皮肤病、银屑病、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹、哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、药物性间质性肺炎、支气管肺曲霉菌病、麻风、类天胞疮以及寄生虫感染的包含治疗有效量的通式(II) 化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

药物组合物

在某些实施方案中，药物组合物包含本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在某些实施方案中，本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为肠胃途径或非肠胃途径。

在某些实施方案中，本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为口服途径。

在某些实施方案中，本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病给予哺乳动物时的给药途径可以为直肠内途径。

可以以任何合适的形式如片剂、胶囊剂、粉剂、口服溶液、悬浮液、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠灌肠剂或直肠栓剂等获得本公开中所述的化合物。所述的片剂的示例性实例包括但不限于素片、糖衣片和薄膜衣片。

能够用于本公开的药物组合物中的药物可接受的载体的实例包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/ 着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗透压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)， 18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。

本公开中的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方法被施用。例如，施用可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或口含等途径进行。给药途径可以为非肠胃外途径、口服途径以及直肠内途径。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有并行治疗，还取决于并行治疗的种类、治疗的频率，以及所需效果的性质。

合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小丸、糖锭剂(dragee)、半固体制剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥罨剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可以根据本领域已知的方法制备。

特别适合口服施用的是普通片剂(素片)、糖衣片、薄膜衣片、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液(juice)或滴剂，适合直肠施用的是栓剂，适合胃肠外施用的是溶液剂，也可以是基于油的溶液或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂或散剂。本公开中的产品也可以被冻干，生成的冻干物用于例如制备注射剂。所给出的制剂可以被灭菌和/或包含辅助剂 (assistant)，如润湿剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或众多另外的活性成分，例如一种或多种维生素。

在某些实施方案中，本公开中的药物组合物被制备成胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。

在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。

在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。

合适的给药途径可以例如包括口服给药、直肠给药、透膜给药、肠胃外输送、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depot injections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。

本公开中的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。

因此根据本公开，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂。

能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。

对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液、溶液、粉剂等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄着胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。

能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含0.1％-95％的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含1％-70％的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐。

在任何情况下，待施用的组合物或制剂将含有一定量的本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐，其量可有效治疗受治疗的受试对象疾病/病况。

给药方法

可将本公开的至少一种化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐或包含至少一种本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐的药物组合物以任何适宜系统的和/或局部的输送本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐的任何方法进行的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药； (b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及 (e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本公开中所述的化合物与活组织接触。

最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐传递至有需要的对象有关的其它事项。

适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本公开中所述的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本公开所提供的详细公开。

正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物以及所使用的这些化合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。

在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10 μg/kg体重至1000mg/kg体重，在某些实施方案中为约100μg/kg体重至300mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的体表面积并且按照其计算。

各医师能够根据患者的状况来选择本公开中所述的药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本公开将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，在某些实施方案中剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从半数有效量或感染剂量中位数数值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。

应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。

虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，在某些实施方案中为1mg至2000mg各活性成分，例如5mg至1500mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至1000mg，在某些实施方案中为0.1mg至1000mg，例如1mg至800mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本公开中所述的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，在某些实施方案中以每日高达2000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述剂量范围的量给予本公开中所述的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。

可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC(高效液相色谱)测定或生物测定来确定血浆浓度。

使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、在某些实施方案中在30-90％的时间内、以及在某些实施方案中在 50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。

在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。

当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。

使用已知的方法能够对本公开中所述的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且在某些实施方案中为人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。

如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由国家食品药品监督管理总局或美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。

下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本申请的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本申请的某些实施方案。

实施例

实施例1

N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6- 二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺

参照第201010180423.8号中国发明专利申请中公开的方法制备：

方法一：在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.1克5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基 -5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮和0.005克DMAP，10ml乙酸酐，加热至60度，搅拌6小时。蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体0.02克。

方法二：在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的50ml圆底烧瓶中加入0.1克5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基 -5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮和5ml吡啶，冰浴下滴加0.2ml乙酰氯，室温搅拌1小时。蒸干溶剂，加入50ml乙酸乙酯和20ml水，萃取，分液，有机层用20ml 2N HCl洗，20ml饱和NaCl洗，无水MgSO4 干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色泡沫状固体0.08克。 MS(m/z)：465[M-1]+。1H NMR(CDCl3)：δ9.12(s，1H)，7.33(s，1H)， 7.08(s，1H)，7.07(s，1H)，6.83(d，1H，J＝6Hz)，5.82(dd，1H，J＝3Hz， J＝7Hz)，4.56(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，4.12(q，2H，J＝3Hz)，3.86(s，3H)， 3.76(dd，1H，J＝5Hz，J＝11Hz)，2.88(s，3H)，2.29(s，3H)，1.47(t，3H， J＝5Hz)。

实施例2

(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧 -5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺

参照第201010180423.8号中国发明专利申请中公开的方法制备：

用(S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H- 噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮重复实施例1的方法合成，MS(m/z)：465 [M-1]+；手性HPLC(无水乙醇/正己烷/二乙胺＝40/60/0.1，

OJ-H柱，250×4.6mm，1.0mL/min，@230nm)：9.8min(R-isomer，1.2％)， 13.8min(S-isomer，98.8％)。1H NMR(CDCl3)：δ9.27(s，1H)，7.30(s， 1H)，7.07(s，1H)，7.05(s，1H)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，5.81(dd，1H，J＝3Hz， J＝7Hz)，4.54(dd，1H，J＝8Hz，J＝11Hz)，4.08(q，2H，J＝3Hz)，3.84(s， 3H)，3.73(dd，1H，J＝8Hz，J＝11Hz)，2.86(s，3H)，2.27(s，3H)，1.45(t， 3H，J＝5Hz)。

实施例3

(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺

参照第201010180423.8号中国发明专利申请中公开的方法制备：

用(R)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H- 噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮重复实施例1的方法合成，465[M-1]+；手性 HPLC(无水乙醇/正己烷/二乙胺＝40/60/0.1，

OJ-H柱， 250×4.6mm，1.0mL/min，@230nm)：9.8min(R-isomer，99.5％)，13.8 min(S-isomer，0.5％)。

生物学实施例

生物学实施例1

DNCB诱导Balb/c小鼠特应性皮炎模型的药效评估实验

1.1试验方法

1.1.1分组

取健康雄性SPF级Balb/c小鼠30只，体重19-21g，按体重随机分为3组，每组10只。

表1.分组表

注：DNCB为二硝基氯苯；BID表示一天给药两次。

1.1.2剃毛

试验前，需对小鼠右耳周围毛发进行去除，减少药物由于附着在毛发上对实验的干扰。

1.1.3造模及给药

实验开始记为第1天，各组给药方案以及诱导方案详见图1。具体耳厚测量时间与图1略有调整。实验第19天结束后对每只动物进行取血检测血清中免疫球蛋白(IgE)浓度(按试剂盒说明书进行)。动物双耳剪下，8mm打孔器于耳固定位置打下相等面积耳片称重，计算双耳肿胀度差异。

1.2评价指标及统计方法

应用SPSS 17中One-Way Anova对多组间小鼠耳厚变化，第19 天相同面积下耳重以及血清中IgE浓度分别进行统计学分析比较，G 检验法删除异常值，以p＜0.05表示有统计学差异。

耳肿胀度(mg)＝右耳重量(mg)-左耳重量(mg)；

耳厚变化(mm)＝右耳厚(mm)-左耳厚(mm)；

耳肿胀度抑制率(％)＝1-(给药组耳肿胀度-空白对照组耳肿胀度)/(模型对照组耳肿胀度-空白对照组耳肿胀度)×100％；

耳厚变化抑制率(％)＝1-(给药组耳厚变化-空白对照组耳厚变化)/(模型对照组耳厚变化-空白对照组耳厚变化)×100％；

IgE抑制率(％)＝1-(给药组IgE浓度-空白对照组IgE浓度)/(模型对照组IgE浓度-空白对照组IgE浓度)×100％。

1.3实验结果

表2.各组动物体重变化，单位：g，Mean±S.D.

表3.各组耳厚变化单位：mm，Mean±S.D.

表4.各组血清IgE浓度单位：ng/ml

表5.各组动物耳指标比较

与空白对照组比较，***P＜0.001，**P＜0.01。

与模型对照组比较，#P＜0.05＜##P＜0.01＜###P＜0.001。

在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims

1.治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐。

2.权利要求1中所述的N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐包括但不限于(S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺，或(R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺。

3.权利要求1-2所述的方法，其中所述个体为哺乳动物，优选为人类。

4.如权利要求1-2所述的方法，其中所述疾病选自皮肤病、银屑病、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹、哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、药物性间质性肺炎、支气管肺曲霉菌病、麻风、类天胞疮以及寄生虫感染。

5.用于治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的包含治疗有效量的权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

6.治疗免疫球蛋白E(IgE)介导的疾病的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的药物组合物，其含有N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4，6-二氧-5，6-二氢-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-1-基)乙酰胺、其立体异构体或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病选自皮肤病、银屑病、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹、哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、药物性间质性肺炎、支气管肺曲霉菌病、麻风、类天胞疮以及寄生虫感染。