CN108689961B - 2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了结构式Ⅰ和Ⅱ所示的2‑(5‑硝基噻唑‑2‑基)亚氨基‑4‑噻唑啉酮衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用，

Description

2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
硝基噻唑类化合物具有广泛的生物医药活性，如抗菌、抗寄生虫、抗结核、抗癌、抗流感等[Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20:3537–3539；Bioorg.Med.Chem.2015,23(9):2204–2210；Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22(24):7414–7417；Int.J.Cancer.2008,123:1797–1806]。近年来，硝基噻唑在抗病毒、抗流感领域得到越来越多的重视。如硝唑尼特(Nitazoxanide，A)是一种新型的高效、广谱抗寄生虫和微生物的硝基噻唑类药物。近期体外抗流感病毒活性研究表明，硝唑尼特能够阻断血凝素末端糖基化，从而抑制流感病毒[JBiol Chem.2009,284:29798–29808]。目前硝唑尼特和Oseltamivir的复方药物已进入流感治疗的Ⅲ期临床研究[Antiviral Research,2014,110:94-103；Lancet Infect.Dis.2014,14(7):541-542]。Giusep等描述了硝唑尼特与NA抑制剂药物对甲型流感病毒有协同抑制作用[Antimicrob.Agents Chemother.2015,59(2):1061-1069]；李松等描述了一系列替唑尼特氨基甲酸酯衍生物B的制备；B可有效提高化合物以替唑尼特计的生物利用度，增加血药浓度，延长半衰期，从而改善硝唑尼特在抗菌和抗病毒等方面的治疗效果[CN104277012]。
Figure BDA0001262833110000011
Michael等描述了吲哚毒素的噻唑啉酮衍生物C的制备；C对甲型流感病毒NWS-BHK的PDD50为4μg/mL[J.Med.Chem.1978,21(1):82–87]；王国新等描述了一系列2-硫代噻唑啉-4-酮D的制备；D对不同流感病毒株有抑制活性[WO2011160024]。Veerasamy等描述了一类噻唑啉酮衍生物，其中化合物E对甲型流感病毒H3N2的EC50为249.15mM[Chem.Biol.DrugDes.2011,78:464–470]；Mohan等描述了新颖的Oseltamivir螺环衍生物F，具有很好的流感病毒抑制活性[Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(4):1076–1080]。
Figure BDA0001262833110000012
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物：
Figure BDA0001262833110000021
其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；
X1选自：氢、C1～C2烷基、CO2H、羟基、C1～C2烷氧基；
X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、硝基、羟基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘；
X3选自：氢、C1～C2烷基、硝基、羟基、C1～C2烷氧基或乙酰氨基。
本发明技术方案的第一方面还提供了结构式Ⅱ所示的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物：
Figure BDA0001262833110000022
其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；
R1选自：氢、C1～C2烷基。
进一步的，优选的化合物选自：
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-亚苄基-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-甲基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-氯亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(4-乙酰氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(4-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮、
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮或
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2,4-二羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式(I)的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
Figure BDA0001262833110000031
其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1选自：氢、C1～C2烷基、CO2H、羟基、C1～C2烷氧基；X2、X4选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基、硝基、羟基、C1～C2烷氧基、氟、氯、溴、碘；X3选自：氢、C1～C2烷基、硝基、羟基、C1～C2烷氧基或乙酰氨基。
本发明技术方案的第二方面还提供了第一方面通式(II)所示的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
Figure BDA0001262833110000032
其中，R选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；R1选自：氢、C1～C2烷基。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。也提供了本发明第一方面所述2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。
有益技术效果：
本发明的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物是一类新结构类型的具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的化合物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000051
50mmol 4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-胺，100mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入13.80g无水碳酸钾，常温搅拌30min，滴加8.0mL氯乙酰氯，常温反应4.0h。反应液倒入冰水，二氯甲烷萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得棕色固体N-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)-2-氯乙酰胺(1)，1用100mL乙醇溶解，加入7.28g(75mmol)硫氰酸钾，回流6.0h。减压旋去部分溶剂，冷却，析出固体，抽滤，依次乙醇洗，水洗，干燥得8.15g棕黄色固体2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮(2)，两步总收率54.3％，m.p.240～242℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:12.54(s，1H，NH)，4.08(s，2H，CH2)，1.46(s，9H，3×CH3)；EI-MS(m/z)：300[M]+。
实施例2
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-亚苄基-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000052
1.0mmol化合物2、0.21g(2.0mmol)苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.29g，收率76％，m.p.258～259℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.16(s，1H，NH)，7.79(s，1H，＝CH)，7.66–7.46(m，5H，C6H5)，1.51(s，9H，3×CH3)。
实施例3
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2-羧基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000053
1.0mmol化合物2、0.30g(2.0mmol)2-甲酰基苯甲酸和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.34g，收率89％，m.p.278～279℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.17(s，1H，NH)，8.40(s，1H，＝CH)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4 3-H)，7.73–7.68(m，2H，C6H45,6-H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H，C6H4 4-H)，1.43(s，9H，3×CH3)。
实施例4
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000054
1.0mmol化合物2、0.24g(2.0mmol)2-羟基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.31g，收率85％，m.p.262～264℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.58(s，1H，NH)，8.03(s，1H，＝CH)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4 6-H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，C6H4 4-H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H，C6H4 3-H)，6.91(t，J＝7.7Hz，1H，C6H4 5-H)，1.50(s，9H，3×CH3)。
实施例5
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-甲基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000061
1.0mmol化合物2、0.24g(2.0mmol)3-甲基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.32g，收率80％，m.p.256～257℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.14(s，1H，CONH)，7.75(s，1H，＝CH)，7.49–7.47(m，2H，C6H4 2,6-H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H，C6H4 5-H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4 4-H)，2.36(s，3H，CH3)，1.53(s，9H，3×CH3)
实施例6
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000062
1.0mmol化合物2、0.30g(2.0mmol)3-硝基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.38g，收率88％，m.p.260～261℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:13.27(s，1H，NH)，8.38(s，1H，C6H4 2-H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4 4-H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4 6-H)，7.86(s，1H，＝CH)，7.67～7.81(m，1H，C6H4 5-H)，1.50(s，9H，3×CH3)。
实施例7
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000063
1.0mmol化合物2、0.27g(2.0mmol)3-甲氧基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.35g，收率85％，m.p.255～256℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.13(s，1H，NH)，7.74(s，1H，＝CH)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H，C6H4 5-H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4 6-H)，7.17(s，1H，C6H4 2-H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H，C6H4 4-H)，1.50(s，9H，3×CH3)。
实施例8
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000064
1.0mmol化合物2、0.25g(2.0mmol)3-氟苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.35g，收率86％，m.p.244～245℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.18(s，1H，CONH)，7.74(s，1H，＝CH)，7.57–7.51(m，1H，C6H4 5-H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4 6-H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4 2-H)，7.32(td，J＝8.0，2.2Hz，1H，C6H4 4-H)，1.49(s，9H，3×CH3)。
实施例9
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-氯亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000071
1.0mmol化合物2、0.28g(2.0mmol)3-氯苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.36g，收率85％，m.p.253～254℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.18(s，1H，CONH)，7.72(s，1H，＝CH)，7.63(s，1H，C6H4 6-H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H，C6H4 4-H)，7.55–7.49(m，2H，C6H4 2,5-H)，1.50(s，9H，3×CH3)。
实施例10
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(4-乙酰氨基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000072
1.0mmol化合物2、0.33g(2.0mmol)4-乙酰氨基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.37g，收率83％，m.p.287～288℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.02(s，1H，CONH)，10.24(s，1H，CONH)，7.74(s，1H，＝CH)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4 3,5-H)，2.08(s，3H，COCH3)，1.53(s，9H，3×CH3)。
实施例11
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(4-硝基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000073
1.0mmol化合物2、0.30g(2.0mmol)4-硝基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.38g，收率88％，m.p.288～290℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:12.99(s，1H，CONH)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.68(s，1H，＝CH)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H，C6H4 2,6-H)，1.53(s，9H，3×CH3)。
实施例12
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000074
1.0mmol化合物2、0.24g(2.0mmol)4-羟基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.29g，收率73％，m.p.275～277℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.02(s，1H，CONH)，10.39(s，1H，OH)，7.72(s，1H，＝CH)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4 2,6-H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H，C6H4 3,5-H)，1.53(s，9H，3×CH3)。
实施例13
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000081
1.0mmol化合物2、0.30g(2.0mmol)2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.32g，收率75％，m.p.274～275℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.08(s，1H，CONH)，9.80(s，1H，OH)，8.07(s，1H，＝CH)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H，C6H36-H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3 4-H)，6.90(t，J＝8.0Hz，1H，C6H3 5-H)，3.86(s，3H，OCH3)，1.51(s，9H，3×CH3)。
实施例14
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-甲氧基-4-羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000082
1.0mmol化合物2、0.30g(2.0mmol)2-羟基-3-甲氧基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.34g，收率78％，m.p.285～286℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:12.94(s，1H，CONH)，9.98(s，1H，OH)，7.67(s，1H，＝CH)，7.23–7.05(m，2H，C6H3 2,6-H)，6.90(s，1H，C6H3 5-H)，3.83(s，3H，OCH3)，1.50(s，9H，3×CH3)。
实施例15
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(2，4-二羟基亚苄基)-4-噻唑啉酮的制备
Figure BDA0001262833110000083
1.0mmol化合物2、0.28g(2.0mmol)2，4-二羟基苯甲醛和0.49g无水乙酸钠，加入15mL乙酸搅拌溶解，回流10h。冷却，抽滤，依次乙醇洗，饱和食盐水洗，水洗，干燥得黄色固体0.34g，收率52％，m.p.>300℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:12.87(s，1H，CONH)，11.22(s，1H，OH)，10.49(s，1H，OH)，8.69(s，1H，＝CH)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3 6-H)，7.18(s，1H，C6H3 3-H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H，C6H3 5-H)，1.52(s，9H，3×CH3)。
药理实验
实验例1 2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶活性。酶均来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神经氨酸酶NA悬浮于反应缓冲液中(pH 6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：实施例化合物
4.活性结果
优选化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率及其IC50值列入表1：2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物对神经氨酸酶的抑制活性
Figure BDA0001262833110000091
Figure BDA0001262833110000101
表1的结果显示：2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物具有良好的抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

Claims (5)

1.一类2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物选自：
2-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-5-(3-氟亚苄基)-4-噻唑啉酮。
2.权利要求1所述的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：
Figure FDA0003147496770000011
其中，R、X1、X2、X3、X4如权利要求1所述。
3.一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐和制药学上常用的载体。
4.权利要求1所述的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
5.权利要求1所述的2-(5-硝基噻唑-2-基)亚氨基-4-噻唑啉酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗流感病毒的药物中的应用。
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