KR980700968A - Tnf 저해제로 사용되는 치환된 이미드(substituted imides as tnf inhibitors) - Google Patents
Tnf 저해제로 사용되는 치환된 이미드(substituted imides as tnf inhibitors)Info
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Abstract
신규한 이미드는 종양괴사인자 α의 저해제이며, 카헥시, 내독소성 쇼크 및 역전사바이러스 복제를 억제하는데에 사용될 수 있다. 전형적인 실시형태는 2-프탈이미도 -3-(3',4'-터메톡시페닐)프로판이다.
Description
TNFα 또는 종양 괴사 네크로시즈 인자 α는, 주로 단핵 식세포가 다양한 면역자극체에 반응하여 방출하는 시토킨이다. 동물 또는 인간에게 투여하는 경우, 급성 감염 및 쇼크 상태에서와 유사한 염중, 열, 심혈관 작용, 출혈, 응집 및 급성 상반응이 일어난다.
많은 질병 상태에서, TNFα가 과도하거나 불규칙하게 생성된다. 이같은 질병에는 내독소혈중 및/또는 독소 쇼크 증후군(Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987) 및 Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)); 카헥시(Dezube et at., Lancet,335(8690),662(1990) 흡입 물에서 TNFα의 농도가 12,000pg/ml 이상 검출되는 성인 호흡 곤란 증후군(Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714(1989))이 포함된다. 재조합 TNFα를 체계적으로 주입하면 ARDS 에서 전형적으로 나타나는 변화가 일어난다(Ferrai-Baliviera et at., Areh. Surg. 124(12), 1400 -1405(1989)).
백혈구가 활성을 띠면 뼈-흡수 활성을 나타내고, TNFα가 이 활성에 기여하고 있다는 것이 자료를 통하여 확인되어, TNFα가 관절염을 포함하는 뼈 흡수 질환과 관련되는 것으로 보인다(Bertolini et al., Nature 319, 516-515(1986) 및 Johnson et al., Endocrinoloey 124(3). 1424-1427(1989)). TNF α가 파골 세포를 자극하고 골아 세포 작용을 억제하는 활성을 가지므로, in vitro 및 in vivo에서 뼈 흡수를 자극하고 뼈 형성을 억제한다는 것이 확인되었다. TNFα가 관절염을 포함한 많은 뼈 횹수 질환과 관련된다고 하지만, 종양 또는 이식 조직에 의한 TNFα의 생성과 악성종양 관련 칼슘과잉혈중 사이에 관계가 질환과 가장 큰 관련이 있다(Calci. Tissue Int.(US) 46(Suppl.), S3-10(1990).
이식조직과 이식받은 개체와의 반응(Graft versus Host Reaction)에서, 급성동종 골수 이식 후, 혈청 TNFα 레벨이 증가하여 주요 합병증이 발생한다(Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)).
뇌성 말라리아는 혈중 TNFα 레벨이 높은 치명적인 초급성 신경계 증후군이며, 말라리아 환자에게 가장 심각한 합병증이다. 혈청 TNFα의 레벨은 질환의 취중도 및 급성 말라리아 환자의 예후와 직접적인 상관관계가 있다(Grau et al., N.Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989).
또한, TNFα는 만성 폐 염증성 질환과 관련이 있다. 실리카 분자가 축척되면, 섬유중 반응에 의하며 진행성 호흡 부전 질환인 규폐증이 된다. 마우스에서, TNFα에 대한 항체는 실리카 -유도 폐 섬유중을 억제한다(Pignet et al., Nature, 344: 245-247(1990)실리카 및 석면으로 유도된 섬유증을 갖는 동물 모델에서, TNF α가 생성되는 레벨(혈청 및 분리 대식 세포 내)이 높다는 것이 확인되었다(Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339(1989)). 또한, 폐 사르코이드 환자의 폐포 대식 세포는 정상인의 대식세포와 비교할 때 대략의 TNFα를 자발적으로 방출한다(Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990).
또한, TNFα는, 레퍼퓨전 상해(repelfusion injllry)라고 불리는 레펴퓨전에 대한 염중성 반응과 관련이 있으며, 혈류 손실 이후의 조식 손상에 대한 주요 원인이다(Bedder et al., PNAS 87, 2643-2646(1990)또한, TNFα는 내피 세포의 성질을 바꾸고, 조직 인자 내에서 조-응고(pro-coagulant) 활성을 증가시키며 항-응고 단백질 C의 경로를 방해할 뿐 아니라 트롬보모듈린의 발현 조절을 억제하는 등 다양한 조- 응고 활성을 갖는다(ShuTy et al., J. ell Biol. 107, 1269-1277(1988)). TNF α는 조-염증(pro-inflammatory) 활성을 가지며, 생성 초기(염증 초기 단계)에,여러 중요 질환인 심근 경색.골증 및 순환성 쇼크 등에서 조직 손상의 매개자로서 작용할 가능성이 있다. 분자간 점착 분자(ICAM) 또는 내피 세포의 내피 백혈구 점착 분자(ELAM)와 같은 점착 분자가 TNFα-유도 발현되는 것은 특히 중요하다(Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132(1989)
게다가, TNFα는 HIV-1의 활성화를 포함한 역전사바이러스 복제 활성화 인자로서 잠재력이 있다(Duh et al.,Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978(1989); Poll et al., J. Immunol. 142, 431-438(1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197(1992)). AIDS는 T-림프구가 인간 면역결폅 바이러스(HIV)에 감염된 결과이다. 세 종류 또는 종 이상의 HIV, 즉 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3이 확인되었다. HIV의 감염 결과, T-세포를 통한 면역에 장애가 나타나, 감염 개체는 심각한 기회감염균 및/또는 특별한 종양에 감염된다. T 림프구 내에 HIV가 침투하려면 T 림프구가 활성화되어야 한다. HIV-1, HIV-2와 같은 기타 바이러스는 T 세포가 활성화된 후에 T 림프구를 감염시킨다. 이같은 바이러스 단백질 발현 및/또는 복제는, 이러한 T-세포 활성화로 매개되거나 유지된다.
활성화된 T 림프구가 HIV에 감염되고 나면, T 림프구가 계속적으로 활성화 상태를 유지하여야 HIV유전자 발현 및/또는 HIV 복제가 가능하다. 시토킨, 특히 TNFα는 T 림프구 활성화를 유지함으로써, 활성화된 T-세포가 매개하는 HIV 단백질 발현 및/또는 바이러스 복제와 관련된다. 그러므로, HIV-감염 개체에서 시토킨 생성, 특히 TNF α 생성을 방지하거나 억제하는 등으로 시토킨 활성을 저해하면 HIV 감염에 의하여 T-림프구가 유지되는 것을 제한할 수 있다.
또한, 쿠퍼(Kupffer) 및 글리아 세포와 같은 단핵 세포, 대식 세포 및 관련 세포가 HIV 감염 유지와 관련되어 있다. T 세포 등의 이러한 세포들은 바이러스 복제의 표적 세포이고, 이 세포들의 황성화 상태에 따라 바이러스 복제 레벨이 결정된다 (Rosen berg et al., The Immunopathogenisis of HIV Infection, Advances in Immunolog y, 따라서, 시토킨 생성 또는 활성을 방지하거나 억제하면, HIV가 T 세포에 대하여 상기 단계로 진행되는 것을 억제할 수 있다. 연구를 더욱 진행되어, TNFα가 in vitro 에서 HIV의 활성화의 일반적인 인자임이 확인되었고, 세포의 세포질 내에서 발견되는 핵 조절 단백질을 통한 작용 메카니즘을 정확하게 알게 되었다(Osborn, et al.. PNAS 86. 2336-2340). 이러한 증거는, TNFα 합성이 감소하면 전사가 감소되어 바이러스 생성이 감소되므로. HIV 감염에 대한 항바이러스 효과가 나타날 수 있음을 제시한다.
T 세포 및 대식 세포계 내에서, TNF α는 잠복 HIV의 AIDS 바이러스 복제를 감소시킬 수 있다(Folks et al., PNAS 86, 2365-2368(1989)). TNFα가 세포의 세포질 내에서 발견되는 유전자 조절 단백질(NFkB)을 활성화시키는 능력은, 활성을 유도하는 바이러스의 분자 메카니즘을 제시하며, 이 유전자 조절 단백질은 바이러스 조절유전자 서열(LTR)에 결합하여 HIV 복제를 촉진한다(Osbom et al., PNAS 86, 2336-2340(1989)). 환자로부터 얻은 말초 혈액 단핵 세포에서는 혈청 TNF α가 중가되고 자발적인 TNF α 생성 레벨이 높아, 카헥시가 AIDS 및 종양의 TNF α와 관련되고 있음을 제시한다(Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104(1988).
따라서. TNF α의 생성 또는 작용을 방지 또는 억제하면, 다양한 염증성, 감염성, 면역성 또는 악성 질환을 치료할 수 있을 것으로 예견된다. 여기에는 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 혈류동태의 쇼크 및 패성증 증후군, 허혈후 레퍼퓨전 손상, 말라리아,마이코박테륨 감염, 슬관절염, 건선, 출혈성 심부전, 섬유중 질환, 카헥시, 이식거부반응, 종양, 자가 면역 질환, AIDS에서의 기회감염균 감염, 류마티즘 관절염, 류마티즘 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태. Crohn 질환. 궤양성 대장염, 다발성 경화증. 전신성 낭창 에리트레마토시스(systemic lupuserythrematosis). 나병의 ENL, 방사선 상해 및 산소 과잉 폐포 상해가 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니다.
TNF α 작용을 억제하고자, 덱사메타손 및 프래드니솔론과 갖은 스테로이드를 사용함으로부터 폴리를로날 및 모노 를로날 항체를 모두 사용하기까지의 노력이 있었다(Beutler et al., Science 234, 470-474(1985); WO 92/11383(Clinical and Experimental Rheumatology 1993. 11(Suppl. 8), 5173-5175). (PNAS 1992, 89, 9784-88). (Annals of the Rheumatic Disease 1990, 49. 480-486). 핵 인자 k B(NFkB)는 다형질 발현 전사 활성화 인자(pleiotropic transcriptional activator)이다(Lenardo. et al. Cell 1989, 58, 227-29). NFkB는 다양한 질환 및 염증성 상태에서 전사 활성화 인자로서 관계하며, TNFα 를 포함한(이에 제한되지는 않는다) 시토킨의 레벨을 조절하고 또한 HIV전사 활성화 인자로 생각된다(Dbaibo, et al. J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Nachelerie et al. Natlure 1991, 350, 709-12; Boswas et al. J., Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Bioohem. And Biophys. Res. Comm.1993, 193, 277-83: Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al, Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al. 1990, 171, 35-47; and Staal et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87. 9743-47). 따라서, NF k B 결합을 저해하면, 시토킨 유전자의 전사를 조절할 수 있으며, 이러한 조절 및 다른 메카니즘을 통하여 다수의 질환 상태를 유용하게 억제할 수 있다 본 특허에서 청구하는 화합물은 세포핵에서 NFkB의 작용을 억제할 수 있으며, 따라서 류마티즘 관절염, 류마티즘 척추염, 골관절염, 다른 관절염 상태. 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독성 쇼크, 이식조직과 이식받은 개체와의 반응, 소모성 질환(wasting), Crohn 질환, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 낭창 에리트레마토시스,나병의 ENL, HIV, AIDS 및 AIDS에서 기회 감염균 감염을 포함하는(이에 제한되지 않는다) 다양한 질환을 치료하기에 유용하다.
TNFα 및 NF k B 레벨은 상호 피드백 루프로 영향을 받는다. 상기와 같이, 본 발명의 화합물은 TNF α 및 NF k B 레벨에 모두 영향을 준다. 그러나, 본 발명의 화합물이 TNFα. NF k B 또는 이 모두의 레벨을 조절하는 방법은 현재 알려져 있지 않다.
본 발명은 포유류의 TNF α 레벨을 감소시키는 방법 및 이에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 TNF α의 작용을 저해하는 것으로 알려진 비폴리펩티드 이미드 클래스의 발견에 기초하며, 하기에 더욱 상게히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
상기 식에서, R1은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측채 또는 시클릭 알킬, (ii) 페닐 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노. 트리플루오로메틸, 카1베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬. 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐. iii) 벤질 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤질, iv) -Y-Ph, 이매 Y는 탄소수 1 내지 12의 직채, 측쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세린, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나이상의 치환체조 치환된 페닐이고; R2는 -H, 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 폐닐, 피리딜, 헤테로시클릭, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로시클릭이며, R3는 i) 에틸렌, ii) 비닐렌, iii) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알킬렌, iv) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알케닐렌, v) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알록시, 또는 할로에서 선택된 하나 내지 두 치환체로 치환된 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬렌; vi) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베록시, 카르보메록시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 내지 두 치환체로 치환된 탄소수 4 내지 9 의, 시클로알케닐렌; 또는 vii) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 내지 두 치환체로 치환된 o-페닐렌이고; R4는 -CX- 또는 -CH2-이고; X는 0 또는 S이다.
본 명세서에서 사용된 알킬이라는 용어는 1 가의 포화된 측쇄 또는 측쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 이러한 사슬이 포화되지 않은 경우에는, 탄소수 1 내지 18일 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 대표적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이 있다. "더 작은 것"으로 한정하는 경우, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6을 가진다. 동일한 탄소 함량이 원어인 "알칸" 및 "알콕시"와 같은 파생어에 적용된다.
본 화합물은 공지된 일반적인 이미드 제조방법으로 제조할 수 있다. 일반적인 반응식에는, 치환된 아민을 무수 프탈산, N-카르베록시프탈이미드, 1,2-벤젠디카르발데하이드 또는 치환된 다양한 무수물과 하기 식과 같이 반응시키는 것이 포함된다.
R은R6및 R7은 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로이거나, R6및 R7는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환되지 알거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸. 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 4내지 9인 시클로알킬렌 고리이다.
가장 바람직한 화학식 1의 서브클라스는, Rl이 3,7-디에톡시페닐 및 3,4-디메톡시페닐이고, R3이 아미노로 치환된 0-페닐렌이고, R4가 -CO- 또는 -CH2-인 화합물이다.
상기 화합물은 자격있는 전문가의 감독하에 TNF α의 바람직하지 못한 작용을 저해하기 위하여 사용할 수 있다. 상기 화합물은 치료가 필요한 포유류에 경구. 직장 또는 비경구로, 단독 또는 항생제, 스테로이드 등을 포함하는 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 경구 투여 형태에는 정제, 캅셀제, 당의정 및 유사한 모양의 압축된 약제학적 형태가 포함된다. 20-100 mg/ml를 포함하는 등장성 식염수를 근육내, 초내, 정맥 및 동맥내의 투여경로를 통하여 비경구투여에 사용할 수 있다. 직장 투여에는 코코아 버터와 같은 통상의 담체로 형성된 좌약을 사용할 수 있다.
투여 섭생은 특이한 전조, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 신체 조건과 바람직한 반응에 따라 맞추어져야 하지만, 일반적인 투여량은 일일 1회 또는 다회 투석가 필요한 경우, 약 1 내지 500mg/day이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물에 의한 초기 치료 섭생은 다른 TNF α 매개 질환상태예서 TNF α의 활성을 방해하는 데 효과가 있는 것으로 알려진 것을 모방할 수 있다. 정규적으로 T 세포수 및 T4/T8 비 및/또는 역전사효소 또는 바이러스 단백질의 레벨과 같은 바이러스혈증의 수치 및/또는 카헥시 또는 근육 퇴화와 같은 문제와 관련된 시토킨-매개 질환의 진행 치료된 개인의 진행과정을 확인한다. 하기의 정상적인 치료섭생이 효과가 없을 경우에는, 투여되는 시토킨 활성 방해제의 양을 예를 들어, 일주일에 50%씩 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 허피스 바이러스 등에 의한 바이러스 감염 또는 바이러스성 결막염과 같은 과량의 TNFα 생성에 의해서 각각 매개되거나, 악화된 국소 질환상태를 치료 또는 예방하기 하여 국소적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TNFα 생성을 방지 또는 저해할 필요가 있는 사람 이외에도 또한 포유류의 수의학적 치료에도 사용할 수 있다. 동물에서 치료 또는 예방 처치를 요하는 TNFα 매개 질환에는 특히 바이러스 감염 이외에도 상기한 바와 같은 질환이 포함된다. 이의 예로는, 다른 렌티바이러스(lentivirus)뿐아니라, 고양이 면역결핍 바이러스(feline immunodeficiency virus), 말 전염성 빈혈 바이러스(equine infectious anaemia virus), 염소관절염 바이러스(caprine arthritis virus), 비스나 바이러스(vi sna virus) 및 매디 바이러스(maedi virus)를 들 수 있다.
이러한 화합물의 일부는 키랄 중심을 가지며, 광착 이성질체로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 2개인 경우에는 부분입체이성질체 뿐아니라, 이러한 이성질체의 라세미 화합물 및 각각의 이성질체 자체가 본 발명의 범위에 포함된다. 라세미 화합물은 그 자체로 사용하거나, 키랄 흡수제틀 사용한 크로마토그래피 등에 의하여 기계적으로 각각의 이성질체로 분리할 수 있다. 이와 달리, 각각의 이성질체는 키랄 형태로 제조되거나, 10-캄포르술폰산, 캄포르산, 알파-브로모캄포르산, 메톡시아세트산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 각 거울상이성질체와 같은 키랄산과 염을 형성시킨 후, 하나 또는 두 개의 분해된 염기를 유리시키고, 선택적으로 이 공정을 반복하여, 혼합물에서 화학적으로 분리할 수 있어, 실질적으로 다른 하나가 없는 상태; 즉, 광학 순도>95%를 가지는 형태로 어느 하나 또는 각각을 얻을 수 있다.
이러한 화합물에 의한 TNFα 생성의 저해 또는 방지는 항-TNF α 항체를 사용하여 검정할 수 있다. 예를 들어, 플레이트(Nunc Immunoplate, Roskilde. DK)를 정제된 토끼 항-TNF α 항체 5㎍/ml를 사용하여 4℃에서 12 내지 14시간 동안 처리한다. 그리고 나서, 플래이트를 5mg/ml BSA를 포함하는 PBS/0.05% 트윈(Tween)을 사용하여 25℃에서 2시간 동안 블러킹한다. 세척한 후, 미지시료와 대조시료 100㎕를 적용하고, 플래이트를 4℃에서 12 내지 14시간동안 배양한다. 플래이트를 세척하고, 퍼옥시다아제(양고추냉이)와 쥐 항-TNF α단클론성 항체의 결합체를 사용하여 검정하고, 0.012% 과산화수소를 포함하는 포스폐이트-시트레이트 완충용액 중의 o-페닐렌디아민으로 색을 현상하고, 492nm에서 측정한다.
본 발명의 전형적인 화합물에는
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)에탄;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)에탄;
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)프로판;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)프로판;
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)부탄;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)부탄:
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)2-페닐에탄:
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)-2-페닐에탄;
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)-3-피리딜프로판;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)-3-피리딜프로판:
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)-3-페닐프로판;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)-3-페닐프로판;
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)-2-피리딜에탄;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)-2-피리딜에탄;
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)부탄;
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3', 4'-디에톡시페닐)부탄:
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)-2-이미다졸일에탄:
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)-2-이미다졸일에탄:
1-프탈이미도-1-(3',4'-디에톡시페닐)-3-메틸부탄:
1-(1'-옥소이소인돌리닐)-1-(3',4'-디에톡시페닐)-3-메틸부탄 이 포함된다.
하기의 실시예는 또한 본 발명의 특성을 예시하는 데 도움을 줄 것이나, 단지 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
[실시예 1]
2-프탈이미도-3-(3,4-디메톡시페닐)프로판 3-(3,4-디메톡시페닐)2-아미노프로판(1.95g, 10.0mmol) 및 탄산 나트륨(1.06g, 10.0mmol)을 물 50mm1 중에 교반한 용액에, N-카베톡시프탈이미드(2.19g, 10.0mmol)을 가하었다. 10분 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴 40mmol로 희석하고, 40분동안 교반하었다 반응 용액을 부분적으로 in vacuo에서 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 얻어진 오일 및 수성충의 혼합물을 염화 메틸렌(25ml)으로 추출하였다. 유기 추출액을 황산 나트륨으로 건조하고, in vacuo에서 농축하여 조생성물을 얻었으며, 이 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 천친히 백색 왁스로 고체화되는 걸쭉한 오일인 생성물 1.73g(53%)을 얻었다.1H NMR(dmso-d6, 250MHz) δ 7.7(m,4H,Ar), 6.7(m,3H,Ar), 4.63 (m,1H, C H), 3.79(s,3H,Ome), 3.73(5,3H,Ome), 3.28(dd,1H,J=13.8,9.8 Hz), 3.07(dd,J= 13.8,6.5Hz,1H), 1.54(d,J=6.9Hz,3H);13C NMR(dmso-D6) δ 168.4, 148.6, 147.4, 133.7, 131.5, 130.7,122.9, 120.9, 111.1,55.7.55.6.48.6,39.3, 18.3. Anal. Calcd for C19H19N02이론치 C. 70.14; H, 5.89: N, 4.30. 실험치 C, 70.08: H. 5.83: N, 4.30.
[실시예 2]
1-프탈이미도-1-(3',4'-디메톡시페닐)에탄.
a) 3',4'-디메톡시아서토페논 옥심, 히드록실아민 히드로클로라이드(3.33g, 48mmo1) 및 아세트산 나트륨 (4.92g, 60mmol)을 물 20mml 중에 교반한 용액을, 물(30ml)과 에탄올(30ml)의 혼합물 중에 3',4'-디메톡시아세토페논(5.41g, 30.0 mmol)을 교반한 용액에 가하였다. 이 용액을 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 고체를 In vacuo에서 건조하여(60℃ <1mm), 4.68g(80%)의 황색 고체인 생성물을 얻었다: mp 137-138℃;1H NMR(CDCl3) δ 7.34-7.08(m, 2H), 6.94-6.80(m,1H). 3.92(s,3H). 3.90(s,3H), 2.28(s,3H):13C NMR(CDCl3) δ 155.6, 150.1, 148.8, 129.2, 119.2. 110.6, 108.6, 55.8.
b) 1-(3',4'-디메톡시페닐)에틸아민 3',4'-디메톡시아세토페논 옥심(1g, 5.1 mmol)을 빙초산(glacial acetic acid) 10ml 중에 용해시키고, N2로 세척하고, 탄소 상의 팔라듐(0.2g, 5%)을 가하였다. 혼합물을 파르 타입 쉐이커(Parr Type Shaker)내에서 24시간 동안 H260psi로 처리하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여물과 섞여 있는 황색 오일을 얻었다. 탄산 나트륨 포화 용액을 사용하여 pH 12로 염기화하고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 상기 결합된 추출액을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일인 생성물을 1.97g(82%) 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 7.02-6.75(m,3H), 4.08(q,Jl=6.6Hz,J2=13.1Hz,1H), 3.87(5,3H), 1.37(d,J= 6.6 Hz, 3H).
c) 1-프탈이미도-1-(3',4'-디메틸시페닐)에탄 1-(3',4'-디메톡시페닐)에틸아민(1.81g, 10.0mmol) 및 탄산 나트륨(1.14g, 10.8mmol)을 물(80ml) 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물 중에서 교반한 용액에, N-카베륵시프탈아미드 (2.19g, 10mmo l)을 가하였다. 얻어진 현탁액을 3.5시간 동안 실온에서 교반한 후 석과하며 백색 분말인 조생성물 1.24g(40%)을 얻었다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 재결정하고, in vacuo에서 건조하여(60℃, <1mm), 백색 결정인 생성물 0.85g(27%)을 얻었다: mp 124-125℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.96-7.78(m,4H),7.09-6.81(m,3H), 5.40(q, J=7.2Hz, 1H), 3.73(s,3H), 3.72(s,3H), 1.81(d,J=7.2Hz,1H);13C NMR(DMSO-d6) δ 167.6, 148.4, 148.0, 134.4, 132.9, 131.3, 122.9, 118.8, 111.5, 110.8, 55.4, 48.6, 17.7. Anal. Calcd for C18H17NO4이론치 C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. 실험치 C, 69.63; H, 5.45; N, 4.42. HPLC 100%.
[실시예 3]
1-프탈이미도-1-(4'-메톡시페닐)프로판.
a) 4'-메톡시프로피오페논 옥심 물 20mml 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(3.33g, 48mmol) 및 아세트산 나트륨(4.92g, 60mmol) 용액을, 물(30ml)과 에탄올(30ml)의 혼합물 중에 4-메톡시프로피오페논(5.26g, 30.0mmol)을 교반한 용액에 가하였다. 에탄올 20ml를 추가로 가하여 균일 용액을 얻고, 밤새 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 여과액을 부분적으로 농축하여 에탄올을 제거하였다. 백색 고체가 침전하였다. 상기 슬러리를 여과하고 고체를 수세하고, in vacuo에 건조하여(25℃, <1mm), 5.26g(98%)의 백색 고체인 생성물을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 7.64-7.42(m,2H), 7.04-6.81(m,2H), 3.82(s,3H), 2.81 (q,J=7.6Hz,2H), 1.17 (t,J = 7.6Hz,3H).
b) 1-(4'-메톡시페닐)프로팔아민 빙초산 40ml 중의 4'-메톡시프로피오페논 옥심(4g, 22.3mmol)을 N2로 플래시한 용액에, 5% Pd/C 0.87을 가하였다. 혼합물을 파르 타입 쉐이커 내에서 23시간 동안 H260psi로 처리하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하여 물과 섞여 있는 황색 오일을 얻었다. 탄산 나트륨포화 용액을 사용하여 pH 12로 조절하고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출액을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일인 생성물을 3.04g(83%) 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 7.32-7.20(m,2H), 6.94-6.82(m,2H), 3.79(s, 3H), 1.88-1.54(m,4H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
c)1-프탈이미도-1-(4'-메톡시페닐)프로판1-(4'-메톡시페닐)프로필아민(2.5g, 15.2mmol) 및 탄산 나트륨(1.74g, 16.4mmol)을 물 (50ml) 및 아세토니트릴 (50ml)의 혼합물 중에서 교반한 용액에, N-카베록시프탈이미드(3.34g, 15.2mmol)을 가하였다. 얻어진 현탁액을 4.5시간 동안 실온에서 교반하고, 아세토니트릴을 in vacuo에서 제거하였다. 고체가 형성되었다. 슬러리를 여과하고, 고체를 수세하고 공기로 건조하여, 백색 분말인 조생성물 1.73g(39%)을 얻었다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 재결정하고, in vacuo에서 건조하여(60℃, <1mm), 백색 결정인 생성물 1.71g(38%)을 얻었다: mp 85-86℃:1H NMR(DMSO-d6)δ 7.92-7.79(m,4H), 7.46-7.28(m,2H), 6.97-6.83(m,2H), 5.19-5.06(m,1H), 3.72(s,3H), 2.56-2.13(m,2H), 0.87(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(DMSO-d6) δ 167.8, 1.5,134.6, 131.7,131.0,128.6, 123.1, 113.7, 55.2, 54.9, 23.8, 11.3. Anal. Calcd for C18H17N03이론치 C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. 실험치 C,73.24; H,5.74; N,4.86.HPLC 100%.
[실시예 4]
1-프탈이미도-1-(3',4'-디메톡시페닐)메탄,3,4-디메톡시벤질아민(0.836g, 5.00mmol) 및 N-카베톡시프탈이미드(1.10g, 5.00mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml 중에 교반한 용액에, 트리에틸아민을 1방울 가하고, 밤새 교반하였다. 실온에서 24시간 후, 이 혼합물을 16시간동안 환류하고, 이어서, 교반하지 않고 실온에서 냉각하였다. 냉각시 결정이 생성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 in vacuo에서 건조하여, 소형 백색 침상(small white needles)인 1-프탈이미도-(3',4'-디메톡시페닐)메탄 0.89g (60 %)을 수득하였다: mp 160-161℃;1H NMR(CDCl3/TMS) δ 7.8(m,2H), 7.7(m,2H), 7.03(m,2H), 6.8(m,1H), 4.78(s,2H), 3.88(m,3H,OCH3), 3.84(m, 3 H,OCH3);13C NMR(CDCl3/TMS) δ 168.0, 148.9, 148.7, 133.9, 132.1, 129.0, 123.3, 121.3, 112.1, 111.1, 55.9, 41.4. Anal. Calcd for C17H15NO4이론치 C, 68.68; H; 5.09: N,4.71. 실험치 C,68.49; H,4.99; N,4.67
[실시예 5]
1-프탈이미도-(3,4-디메톡시페닐)톨루엔.
a) 1-페닐-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸아민, 3,4-디메톡시벤조니트릴 (1.6 3g, 10.0mmol)을 테트라히드로퓨란(25ml) 중에 교반한 용액에 브롬산 페닐 마그네슘 (3.7ml, 3M,11.0mmol)을 가하여, 40분동안 환류하였다. 반응의 진행과정은 TLC (30% 에틸 아세테이트/염화 메틸렌, UV)로 모니터하였다. 40분 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 냉각하고 메탄올(25ml)을 천천히 가하였다. 비등이 멈추었을 때 나트륨 보로하이드라이드(0.40g, 10.5mmol)를 천천히 가하고. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 암자주색 혼합물을 에테르로 추출하고(50ml로 3번), 결합된 에테르 추출액을 3N 염산 수용액(150ml)으로 다시 추출하였다. 이어서, 수산화 나트륨(5M)을 사용하여 수성층을 pH 14로 조절하고, 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다(50ml로 2번). 결합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 in vacuo로 농축하여 오렌지색 오일인 생성물 1.76g(72%)을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.43-7.16(m,5H), 6.95-6.74(m,3H), 5.17(s,1H), 3.85(s,3H), 3.84(s,3H), 1.78(s, 2H).
b) 1-페닐-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸아민(0.73g,3mmol) 및 무수 프탈산 (0.44g,3mmol)의 혼합물을 함께 용융시켜 5분동안 교반하였다. 냉각 후, 황색/오렌지색 유리형 고체인 조생성물 1g을 얻었다. 조생성물을 톨루엔으로 재결정하고 in vacuo에서 건조하여(60℃,1mm), 백색 고체인 생성물 0.36g(33%)를 얻었다;1H NMR (D MSO-d6) δ 12.96(s,1H), 9.31-9.17(m,1H), 7.85-6.73(m,12H), 6.42-6.22(m,1H), 3.72(s,6H);13C NMR(DMSO-d6) δ 167.7. 167.6, 148.5, 147.6, 142.7, 138.5, 134.8, 131.2, 130.5, 1291, 128.9, 128.1, 127.8, 127.3, 126.6, 119.6, 111.5, 111.4 , 55.7, 55.4, 55.4.
c) 1-프탈이미도-(3,4-디메록시페닐)톨루엔. 무수 아세트산(6ml) 중의 상기 b)단계 생성물(0.25g, 0.68mmol., 및 아세트산 나트륨(0.03g, 0.34mmol) 용액을 30분동안 환류하었다. 상기 반응 진행과정은 TLC(2% 에틸안세테이트/염화 메틸렌, UV)으로 모니터하였다. 반응은 30분 후에 종료되었다. 반응 흔합물을 실온에서 냉각하고, 냉수(20ml)에 쏟아붓고 15분간 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(25ml)로 추출하고, 중탄산 나트륨(15ml), 염수(10ml), 중탄산 나트륨(15ml) 및 염수(10ml)로 계속하여 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, in vacuo에서 농축하여 오린지색 오일인 조생성물 0.19g을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/염화 메틸렌)로 정제하고, in vacuo에서 건조하여(25℃, <1mm), 옅은 녹색 고체인 생성물 0.15g(63%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 7.90-7.64(m,4H), 7.39-7.22(m,5H), 7.07-6.91(m, 2H), 6.88-6.76(m,1H), 6.65(5,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H);13C NMR(CDCl3) δ 167.9, 148.8, 148.6, 138.3, 134.1,131.9,130.8,128.3,128.1, 127.5, 123.4, 121.6, 112.5, 110.7, 57.6, 55.9, 55.8
[실시예 6]
1-프탈이미도-1-(3',4'-디메톡시페닐)펜탄.
a) 3',4'-디메톡시발레로폐논, 3',4'-디메톡시아세토페논(9.91g, 55mmol)을 20분에 걸쳐 리륨 디이소프로필아미드(28.9ml, 2M, 57.8mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 가하였다. 추가로 5분 후, 상기 용액을 -78℃로 냉각하고 1-요오도프로판(10 .73ml, 110mmol)을 재빨리 가하였다. 천천히 실온까지 숭온하고 3일동안 교반을 계속하였다.
반응과정은 TLC(30%, 에틸 아세테이트/헥산, UV)로 모니터하였다. 3일후, 출발 물질(Rf=0.15), 모노알킬화 생성물(Rf=0.32) 및 디알킬화 생성물(Rf=0.42) 간에 평형에 도달하였다. 반응은 물(60ml), 에틸 아세테이트(100ml) 및 중탄산 나트륨 포화 용액(100ml)으로 처리하였다. 유기충을 분리하고, 5% HCI(100ml) 및 중탄산 나트륨 포화수용액으로 계속하여 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여, 오렌지색 오일상 액체인 조생성물 15.17g을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황색 고체인 디알킬화 생성물(3',4'-디메톡시-2-프로필발레로페논) 3.68(25%) 및 황색 오일상 액체인 모노알킬화 생성물(3',4'-디메톡시발레로페논) 1.01g(8%)을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.65-7.50(m,2H), 6.95-6.85(m,1H), 3.95(s,3H), 3.94(s,3H), 2.99-2.88(m,2H), 1.81-1.64(m,2H), 1.52-1.34(m,2H), 1.04-0.91(m,3H).13C NMR(CDCl3) δ 199.1, 152.9, 148.8, 130.2, 122.5, 110.0, 109.8, 55.9, 55.8,37.7, 26.7, 22.4, 13.8.
b) 3',4'-디메톡시 발레로페논 옥심
3',4'-디메톡시발레로폐논(0.08g,3.60mmol)을 에탄올(25ml) 및 물(5ml) 중에 교반한 용액에, 물(5ml) 중에 히드록시아민 히드로클로라이드(0.40g, 5.76mmol) 및 아세트산 나트륨(0.59g, 7.27mmol)을 가하였다. 이 용액을 2일 동안 환류하였다. 반응의 진행과정은 TLC(20% 에틸 아세테이트/헥산,UV)로 모니터하였다. 2일 후, 반응이 완료되었다. 반응들을 상온으로 냉각하고 에탄올을 in vacuo에서 제거하여 오일/수성 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하였다. 건조 추출액을 in vacuo에서 농축하여 황색 오일인 조생성물 0.93g을 얻었다. 조생 성물용 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20%. 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황색 오일인 생성물 0.56g을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 8.23-8.01(br s,1H), 7.30-7.05(m,2H), 6.93-6.81(m,1H), 3.91(s,3H), 3.90(s,3H), 2.84-2.70(m,2H), 1.74-1.31(m , 4H), 0.93(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(CDCl3) δ 159.6, 150.1, 148.9, 128.5, 119.3, 110.6, 108.9, 55.9, 25.7, 25.6, 22.9, 13.8.
c) 1-(3',4'-디메톡시페닐)펜틸아민 빙초산 10ml 중의 3',4'-디메톡시발레로페논 옥심(0.5g, 2.1mmol)을 N2로 플래시한 용액에, 5% Pd/C 0.18을 가하였다. 혼합물을 파르 타입 쉐이커 내에서 24시간 동안 H2 60psi로 처리 하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여과액을 in vacuo에서 농축하여 물과 섞여있는 황색 오일을 얻었다. 탄산 나트륨 포화 용액을 사용하여 pH 12로 조절하고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출액을 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일인 생성물을 0.41g(87%) 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 6.91-6.76(m,3H),3.98-3.78 (m, 1 H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),1.94-0.78(m,11H).
d) 1-프탈이미도-1-(3',4'-디메톡시페닐)펜탄 1-(3',4'-디메톡시페닐)펜틸아민(0.3g, 1.34mmol) 및 탄산 나트륨(0.15g, 1.4smmol)을 물 (10ml) 및 아세토니트릴(10ml)의 혼합물 중에서 교반한 용액에, N-카베록시프탈이미드(0.29g, 1.34 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 아세토니트릴을 증발시켜 두가지 상의 혼합물을 얻었다 유기상은 염화메틸렌으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 오일인 조생성물 0.41g을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겐, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일인 생성물 0.18g(38%)을 얻었다;1H NMR(CDCl3) δ 7.88-7.63(m,4H), 7.20-7.07(m,2H), 6.82-6.76(m,1H), 5.34-5.18(m,1H),3.89(s,3H).3.85(s,3H),2.66-2.43 (m, 1H ), 2.40-2.17(m,1H),1.50-1.20(m,2H),0.96-0.81(m,3H).13C NMR(CDC13) δ 168.5, 148.8, 148.5, 133.8, 132.5, 131.9, 123.1, 120.6, 111.6, 110.8, 55.9, 55.8, 55.0, 30.9, 29.2, 22.3,13.9.
[실시예 7]
1-프탈이미도-1-(3',4'-디메톡시페닐)-2-프로필펜탄.
a) 3',4'-디메톡시-2-프로필발레로페논. 3',4'-디메톡시아세토페논(9.91g, 55mmol)을 20분에 걸쳐 리륨 디이소프로필아미드(28.9ml,2M,57.8mmol)의 냉각(0℃) 교반된 용액에 가하었다. 추가로 5분 후, 상기 용액을 -78℃로 냉각하고 1-요오도프로판(10.73ml, 110mmol)을 재빨리 가하였다. 천천히 실온까지 승온하고 3일동안 교반을 계속하였다. 반응과정은 TLC(30%, 에틸 아세테이트/헥산, UV)로 모니터하였다. 3일후, 출발 물질(Rf=0.15), 모노알킬화 생성물(Rf=0.32) 및 디알킬화 생성물 (Rf=0.42) 간에 평형에 도달하였다. 반응은 물(67ml), 에틸 아세테이트(100ml) 및 중탄산 나트륨 포화 용액(100ml)으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 5% HCI (100 ml) 및 중탄산 나트륨 포화 수용액(100ml)으로 계속하여 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여, 오렌지색 오일상 액체인 조생성물 15.17g을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황색 오일상 액체인 모노알킬화 생성물(3',4'-디메톡시발레로페논) 1.01g(8%) 및 황색 고체인 디알킬화 생성물(3',4'-디메톡시-2-프로필발레로페논) 3.68(25%)을 얻었다; mp 55.5-56.5℃,1H NMR(CDCl3) δ 7.67-7.54(m,2H), 6.96-7.86(m,1H), 3.95(s,3H), 3.93(s,3H), 3.52-3.36(m,1H), 1.86-1.17(m,8H), 0.96-0.80(m,6H).13C NMR(CDCl3) δ 203.4, 143.1, 149.1, 131.0, 122.6, 110.3, 109.9, 56.0, 55.9, 45.1, 35.1, 27.9, 14.3.
b) 3',4'-디메톡시-2-프로필-발레로페논 옥심
3',4'-디메톡시-2-프로필발레로페논(2.64g, 10mmol)을 에탄올(45ml) 및 물(10ml) 중에 교반한 용액에, 물(10ml) 중에 히드록시아민 히드로클로라이드 (1.11 g, 16mmol) 및 아세트산 나트륨(1.64g, 20mmol)을 가하였다. 이 용액을 일주일동안 환류하였다. 반응의 진행과정은 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산,UV)로 모니터하였다. 일주일 후, 평형에 도달하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 에탄올을 in vacuo에서 제거하여 오일/수성 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, in vacuo에서 농축하여, 황색 오일인 조생성물 2.93g을 얻었다. 조성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 30%, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황색 오일인 생성물 1.28g(46%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ 7.10-6.75(m,3H), 3.78-3.96(m,6H), 3.49-3.31(m,0.5H), 2.65-2.50(m,0.5H), 1.91 -1.19(m,SH), 1.01-0.81 (m,6H).13C NMR(CDCl3) δ 152.5, 161.5, 149.5, 149 .0, 148.6, 129.4, 125.9, 120.2, 111.2, 110.6, 110.5, 55.7, 55.8, 45.1, 35.9, 34.8, 21.3, 20.5, 14.2.
c) 1-(3',4'-디메톡시페닐)-2-프로필펜틸아민 빙초산(20ml) 중의 3',4'-디메톡시-2-프로필-발레로페논(1.0g, 3.6mmol)을 N2로 플래시한 용액에, 5% Pd/C 0.2g을 가하였다. 혼합물을 파르 타입 쉐이커 내에서 24시간 동안 H260psi로 처리하였다. 반응 과정을 TLC(30% 에틸 아세테이트/헥산, UV)로 모니터하였다. 24시간 후 출발 물질이 약간 남았다. 추가로, 10% Pd/C 0.4g을 가하고. 혼합물을 파르 타입 레이커 내에서 24시간 동안 H260psi 로 처리하였다. 촉매를 젤라이트로 여과하여 제거하고, 농축하여 물과 섞여있는 황색 오일을 얻었다. 탄산 나트륨 포화 용액을 사용하여 pH 12로 조절하고, 엄화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출액을 황산 마그네슘으로 건조하고, in vacuo에서 농축하여 황색 오일인 생성물을 0.51g(57%) 수득하였다:1H NMR(CDCl3) δ 6.91-6.74(m,3H), 3.95-3.78(m,1H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.87(s, 3H). 1.67-0.75(m,17H).
d) 1-프탈이미도-1-(3',4'-디메톡시폐닐)-2-프로필펜탄
1-(3',4'-디메톡시페닐)-2-프로필펜틸아민(0.40g. 1.60mmol) 및 탄산 나트륨(0.18g, 1.72mmol)을 물 (5ml) 및 아세토니트릴(10ml)의 혼합물 중에서 교반한 용액에, N-카베톡시프탈이미드(0.35g, 1.60mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 아세토니트릴을 증발시켜 두가지 상의 혼합물을 얻었다. 유기상은 염화메틸렌으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, in vacuo에서 농축하여, 오일인 조생성물 0.6g을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일인 생성물 0.25g을 얻었다. 며칠후, 이들은 고체화되었다. 이 백색 고체를 in vacuo에서 건조하여(60℃, < 1mm), 백색 고체인 순수 생성물 0.24g을 얻었다: mp 100-101℃:1H NMR(CDCl3) δ 7.84-7.59(m, 4H), 7.27-7.07(m,2H), 6.81-6.68(m,1H), 5.01(d, J=12Hz,1H). 3.89(s,3H), 3.84(s,3H), 3.17-2.98(m,1H), 1.49-0.66(m.14H).13C NMR(CDCl3) δ 168.5, 148.7, 145.4, 133.8, 131.9, 131.8, 123.1, 121.6, 112.0, 110.7, 58.9, 55.9, 55.7. 36.2, 31.9, 31.8, 18.7, 18.1, 14.6, 14.3. Anal. Calcd for C24H29N04이론치 C,72.87: H, 7.40; N, 3.54. 실험치 C.72.70; H,7.40; N,3.51.
[실시예 8]
각각 50mg의 활성 성분을 포함하는 정제를 하기의 방법으로 세조할 수 있다.
성분 (1000 정제당)
활성 성분 50.0g
락토오스 50.7g
밀전분 7.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
마그네슘 스테아레이트 1.8g
탈염수 q.s
고체 성분을 우선 0.6mm 메쉬 너비의 채로 거른다. 그리고 나서, 상기 활성 성분, 락토오스, 탈크, 마그네슘스테아레이트과 상기 전분의 반을 혼합한다. 전분의 나머지 반은 물 40ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 끓고 있는 100ml 물 중의 폴리에틸렌 글리폴 용액에 가한다. 이렇게 하여 얻은 페이스트를 상기 고운 가루형태의 물질에 가하고, 이 혼합물을 과립 화한다. 필요한 경우, 물을 첨가한다. 상기 과립을 35℃에서 밤새 전조하고, 1.2mm 메쉬 너비의 체로 걸러, 양쪽 끝이 오목한 지름 약 6mm의 정제를 형성시킨다.
[실시예 9]
각각 100mg의 활성 성분을 포함하는 정제를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
성분(1000 정제당)
활성성분 100.0g
락토오스 100.0g
밀전분 47.0g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
모든 고체 성분을 우선 0.6mm 메쉬 너비의 체로 거른다. 그리고 나서, 상기 활성 성분, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트와 상기 전분의 반을 혼합한다. 전분의 나머지 반은 물 40ml에 현탁시키고, 이 현탁액을 끓고 있는 100ml 물에 가한다. 이렇게 하여 얻은 페이스트를 상기 고운 가루형태의 물질에 가하고, 이 혼합물을 과립화한다. 필요한 경우. 물을 첨가한다. 상기 과립을 35℃에서 밤새 전조하고, 1.2mm 메쉬 너비의 채로 걸러, 양쪽 끝이 오목한 지름 약 6mm의 정제를 형성시킨다.
[실시예 10]
각각 75mg의 활성 성분을 포함하는 츄잉 정제를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
성분(1000 정제당)
활성 성분 75.0g
만니톨 230.0g
락토오스 150.0g
탈크 21.0g
글리신 12.5g
스테아르산 10.0g
사카린 1.5g
5% 젤라틴 용액 q.s.
모든 고체 성분을 우선 0.25mm 메쉬 너비의 체로 거른다. 그리고 나서, 상기 만니톨 및 락토오즈를 혼합하고, 젤라틴 용액을 가하여 과립화하고, 2mm 메쉬 너비의 채로 걸러, 50℃에서 건조하고, 1.7mm 메쉬 너비의 체로 다시 거른다. 상기 활성성분, 글리신 및 사카린을 주의깊게 혼합하고, 상기 만니톰, 락토오즈 과립, 스테아르산 및 탈크를 가하고, 전부 완전히 혼합하여, 양 끝이 오목하고, 윗면에 흠이 있는 지름 약 10mm의 정계 형태로압축한다.
[실시예 11]
각각 10mg의 활성 성분을 포함하는 정제를 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
성분(1000 정제당)
활성 성분 10.0g
락토오스 328.5g
옥수수 전분 17.5g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0g
탈크 25.0g
마그네슘 스테아레이트 4.0g
탈염수 q.s.
고체 성분을 우선 0.6mm 메쉬 너비의 체로 거른다. 그리고 나서, 상기 활성 성분, 락토오스, 탈크, 마그네슘스테아레이트와 상기 전분의 반을 직접 혼합한다. 전분의 나머지 반은 물 65ml 현탁시키고, 이 현탁액을 끓고 있는 260ml 물 중의 폴리에틸렌 글리콜 용액에 가한다. 이렇게 하여 얻은 페이스트를 상기 고운 가루형태의 물질에 가하고, 전부 혼합하여 과립 화한다 필요한 경우, 물을 첨가한다. 상기 과립을 35℃에서 밤새 건조하고, 1.2mm 메쉬 너비의 체로 걸러, 양 끝이 오목하고, 윈면에 홈이 있는 지름 약 10mm의 정제 형태로 압축한다.
[실시예 12]
각각 100mg의 활성 성분을 포함하는 젤라틴 건조-충진 캅셀롤 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
성분(1000 정제당)
활성 성분 100.0g
미세결정 셀룰로오스 30.0g
소디움 라우릴 설페이트 2.0g
마그네슘 스테아레이트 8.0g
활성 성분에 소디움 라우릴 설페이트를 0.2mm 메쉬 너비의 채로 결러 가하고, 두 성분을 직접 10분간 혼합한다. 그리고 나서, 미세결정 셀룰로오스를 0.9mm 메쉬 너비의 체로 걸러 가하고, 전부를 다시 직접 10분간 혼합 한다. 최종적으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 너비의 체로 절러 가하고, 3분간 더 혼합한 후에, 이 혼합물 140mg을 크기 0(신장된) 젤라틴 건조-충진 캅셀에 도입한다.
[실시예 13]
0.2% 주사액 또는 주입액을 예를 들어, 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
활성 성분 5.0g
염화나트륨 22.5g
인산염 완충용액 300.0g
탈염수 2500.0ml이하
상기 활성 성분을 물 1000ml에 용해시키고, 마이크로필터로 여과하였다. 상기 완충용액을 가하고, 물을 가하여 전부를 2500ml로 하였다. 투여단위 형태로 제조하기 위하여, 각각 1.0 또는 2.5ml를 유리 앰플에 도입한다(각각 활성성분을 2.0 또는 5.0mg포함).
Claims (17)
- 하기 화학식을 가지는 조성물.[상기 식에서, R1은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측채 또는 시클릭 알킬, (ii) 페닐 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노. 트리플루오로메틸, 카1베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬. 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐. iii) 벤질 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤질. iv) -Y-Ph, 이매 Y는 탄소수 1 내지 12의 직채, 측쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세린, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나이상의 치환체조 치환된 페닐이고; R2는 -H, 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 폐닐, 피리딜, 헤테로시클릭, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로시클릭이며, R3는 i) 에틸렌, ii) 비닐렌, iii) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알킬렌, iv) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알케닐렌, v) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알록시, 또는 할로에서 선택된 하나 내지 두 치환체로 치환된 탄소수 4 내지 9의 시클로알킬렌; vi) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베록시, 카르보메록시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노,치환된 탄소수 4 내지 9의 시클로알케닐렌; 또는 vii) 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시,아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 내지 두 치환체로치환된 o-페닐렌이고; R4는 -CX- 또는 -CH2-이고; X는 0 또는 S이다.]
- 제 1항에 있어서, 상기 R4는 -CO-인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 Rl는 3,4-디메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 1-프로필-부탄인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R2는 메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 R3는 o-페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항의 화합물을 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 포유류에서 TNFα의 레벨을 감소시키는 방법.
- 하기 화학식의 화합물을 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 포유류에서 TNF α 의 레벨을 감소시키는 방법.[단, 상기 식에서, R1은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측채 또는 시클릭 알킬, (ii) 페닐 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노. 트리플루오로메틸, 카1베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬. 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐. iii) 벤질 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤질. iv) -Y-Ph, 이매 Y는 탄소수 1 내지 12의 직채, 측쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐 또는 각기 상호 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세린, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나이상의 치환체조 치환된 페닐이고; R2는 -H, 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 폐닐, 피리딜, 헤테로시클릭, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로시클릭이며, R3는 치환되지 않거나, 각기 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카베톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에서 선택된 하나 내지 두 치환제로 치환된 o-페닐렌이고; R4는 -CO- 또는 -CH2-이다.]
- 제 1 항의 화합물을 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 포유류에서 TNF α-활성 역전 사바이러스 복제를 저해하는 방법.
- 제 2 항의 화합물을 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함하여 이루어지는 포유류에서 TNF α-활성 역전 사바이러스 복제를 저해하는 방법.
- 제 1 항의 화합물을 충분한 양 포함하여 1회 또는 수회 투여로 TNF α 저해 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
- 제 2 항의 화합물을 충분한 양 포함하이 1회 또는 수회 투여로 TNF α 저해 효과를 나타내는 약제학적 조성물.
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| B90T | Transfer of trial file for re-examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20091229 Year of fee payment: 6 |
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| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |