ES2309443T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa. - Google Patents
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2309443T3 ES2309443T3 ES04077432T ES04077432T ES2309443T3 ES 2309443 T3 ES2309443 T3 ES 2309443T3 ES 04077432 T ES04077432 T ES 04077432T ES 04077432 T ES04077432 T ES 04077432T ES 2309443 T3 ES2309443 T3 ES 2309443T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- tnfα
- compound
- dione
- hiv
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- VZTDWPXKIYLLAT-CQSZACIVSA-N 4-amino-2-[(3r)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1[C@]1(C)CCC(=O)NC1=O VZTDWPXKIYLLAT-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- VZTDWPXKIYLLAT-AWEZNQCLSA-N 4-amino-2-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1[C@@]1(C)CCC(=O)NC1=O VZTDWPXKIYLLAT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 44
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C(=C(F)C(F)=C2F)F)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNTCNOMUJRQWGP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr WNTCNOMUJRQWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical class NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7a-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N)C=CC(C(=O)NC2=O)C12C1(C)CCC(=O)NC1=O QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 7a-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical group C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1CCC(=O)NC1=O FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- -1 without limitation Chemical class 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](C)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5-amino-1,3-dioxo-7ah-isoindol-3a-yl)-2-oxopiperidin-1-yl]acetaldehyde Chemical compound O=C1NC(=O)C2C=CC(N)=CC12C1CCC(=O)N(CC=O)C1 ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQODQRFYCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2,6-dioxo-3-propylpiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(CCC)CCC(=O)NC1=O NRQODQRFYCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCLXXWFSSZXEN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-ethyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(CC)CCC(=O)NC1=O WSCLXXWFSSZXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 101100229963 Drosophila melanogaster grau gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002309 glutamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (A), o una sal del mismo: (Ver fórmula)
Description
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas
sustituidas y método para reducir los niveles de TNF\alpha.
La presente invención se refiere a
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas
sustituidas, al uso de las mismas para tratar una enfermedad
cancerosa en un mamífero y a composiciones farmacéuticas de las
mismas.
El factor de necrosis tumoral \alpha, o
TNF\alpha, es una citoquina que es liberada básicamente por
fagocitos mononucleares en respuesta a un número de
inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o seres
humanos, causa inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares,
hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las
observadas durante infecciones agudas y estados de shock. De este
modo, la producción excesiva o no regulada de TNF\alpha ha estado
implicada en un número de condiciones patológicas. Estas incluyen
endotoxemia y/o síndrome de shock tóxico {Tracey et al.,
Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al.,
Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia
{Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Síndrome de
Insuficiencia Respiratoria en Adultos, donde se ha detectado una
concentración de TNF\alpha superior a los 12.000 pg/ml en
aspirados pulmonares de pacientes con SIRA {Millar et al., Lancet
2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión
sistémica de TNF\alpha recombinante también dio como resultado
cambios típicamente observados en SIRA
{Ferrai-Saliviera et al., Arch Surg.
124(12), 1400-1405 (1989}).
El TNF\alpha parece estar involucrado en
enfermedades de resorción ósea, que incluyen la artritis. Cuando se
activan, los leucocitos producen resorción ósea, una actividad a la
que los datos indican que el TNF\alpha contribuye. {Bertolini
et al., Nature 319, 516-518 (1986) y
Johnson et al., Endocrinology 124(3),
1424-1427 (1989)}. También se ha demostrado que el
TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea
in vitro e in vivo a través de la estimulación de la
formación de osteoclastos y activación combinada con inhibición de
la función de los osteoblastos. Aunque el TNF\alpha puede estar
involucrado en muchas enfermedades de resorción ósea, incluyendo la
artritis, la conexión más convincente con la enfermedad es la
asociación entre la producción de TNF\alpha por tejidos tumorales
u hospedantes y la hipercalcemia asociada a la enfermedad maligna
{Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.),
S3-10 (1990)}. En la Reacción de Injerto contra
Hospedante, los niveles séricos aumentados de TNF\alpha se han
asociado a una complicación importante después de los transplantes
alogénicos agudos de médula ósea {Holler et al., Blood,
75(4),1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal asociado con elevados niveles de TNF\alpha en
sangre y la complicación sumamente grave que ocurre en los pacientes
con malaria. Los niveles de TNF\alpha sérico se correlacionaron
directamente con la gravedad de la enfermedad y el pronóstico en
pacientes con ataques agudos de malaria {Grau et al., N.
Engl. J. Med. 320(24),1586-I591
(1989)}.
Se sabe que la angiogénesis inducida por
macrófagos es mediada por el TNF\alpha. Leibovich et al.
{Nature, 329, 630-632 (1987)} demostraron
que el TNF\alpha induce in vivo la formación de vasos
sanguíneos capilares en la córnea de rata y el desarrollo de
membranas corioalantoideas en pollos en dosis muy bajas y sugieren
que el TNF\alpha es un candidato para inducir la angiogénesis en
inflamación, reparación de heridas y crecimiento de tumores. La
producción del TNF\alpha también se ha asociado con afecciones
cancerosas, particularmente tumores inducidos {Ching et al.,
Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch,
Progress in Medicinal Chemistry, 22,
166-242(1985)}.
El TNF\alpha también desempeña un papel en el
área de las enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. El
depósito de partículas de sílice produce silicosis, una enfermedad
de falla respiratoria progresiva causada por una reacción
fibrótica. El anticuerpo del TNF\alpha bloqueó completamente la
fibrosis pulmonar inducida por sílice en ratones {Pignet et al.,
Nature, 344:245-247 (1990)}. Se han demostrado
elevados niveles en la producción del TNF\alpha (en el suero y en
macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por
sílice y asbestos {Bissonnette et al. Inflammation
13(3), 329-339 (1989)}. También se ha
descubierto que los macrófagos alveolares de los pacientes con
sarcoidosis pulmonar liberan en forma espontánea grandes cantidades
de TNF\alpha en comparación con los macrófagos de donantes
normales {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1),
36-42 (1990)}.
El TNF\alpha también está implicado en la
respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, denominada
lesión por reperfusión, y es causa principal de daño tisular después
de la pérdida de flujo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87,
2643-2646 (1990}). El TNF\alpha también altera las
propiedades de las células endoteliales y posee varias actividades
pro-coagulantes, tales como producción de un aumento
en la actividad pro-coagulante del factor tisular y
supresión del paso de la vía de la proteína C anticoagulante como
así también la regulación por disminución de la expresión de la
trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107,
1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha posee actividades
pro-inflamatorias que, junto con su producción
temprana (durante la etapa inicial de un evento inflamatorio), lo
convierten en un posible mediador de lesión tisular en varios
trastornos importantes, que incluyen, sin limitación, infarto de
miocardio, accidente cerebro-vascular y shock
circulatorio. De importancia especifica puede ser la expresión
inducida por el TNF\alpha de moléculas de adhesión, tales como la
molécula de adhesión intercelular (ICAM) o molécula de adhesión
lecucocitaria endotelial (ELAM) en las células endoteliales {Munro
et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132
(1989)}.
Se ha demostrado que el bloqueo del TNF\alpha
con anticuerpos anti-TNF\alpha monoclonales es
beneficioso en la artritis reumatoidea {Elliot et al., Int. J.
Pharmac. 1995 17(2), 141-145} y la
enfermedad de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology,
1995 109(1), 129-135}.
Además, actualmente se sabe que el TNF\alpha
es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo
la activación del VIH-1. {Duh et al., Proc. Nat.
Acad Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al.,
Proc. Nat. Acad Sci. 87, 782-785 (1990); Monto
et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J.
Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al.,
AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El
SIDA proviene de la infección de los linfocitos T con el Virus de
Inmunodeficiencia Humana (VIH). Se han identificado al menos tres
tipos o cepas de VIH, es decir, VIH-1,
VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de
la infección con VIH, la inmunidad mediada por las células T se
deteriora y los sujetos infectados manifiestan infecciones
oportunistas graves y/o neoplasmas no habituales. La entrada del
VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros
virus, tales como VIH-1, VIH-2,
infectan a los linfocitos T después de la activación de las células
T y tal expresión y/o replicación de la proteína viral está mediada
o mantenida por dicha activación de las células T. Una vez que un
linfocito T activado se infecta con el VIH, el linfocito T debe
seguir manteniéndose en su estado activado para permitir la
expresión del gen VIH y/o la replicación del VIH. Las citoquinas,
específicamente el TNF\alpha, están implicadas en la expresión de
la proteína del VIH medida por células T y/o la replicación del
virus desempeñando un papel en el mantenimiento de la activación
del linfocito T. Por ello, la interferencia con la actividad de las
citoquinas, tal como por prevención o inhibición de la producción de
citoquinas, notablemente el TNF\alpha, en un sujeto infectado con
VIH contribuye a limitar el mantenimiento del linfocito T causado
por la infección con VIH.
Los monocitos, macrófagos y células
relacionadas, tales como las células de Kupffer y gliales, también
han estado implicados en el mantenimiento de la infección con VIH.
Estas células, como las células T, son blancos para la replicación
viral y el nivel de replicación viral depende del estado de
activación de las células {Rosenberg et al., The
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57
(1989)}. Se ha demostrado que las citoquinas, tales como el
TNF\alpha, activan la replicación del VIH en monocitos y/o
macrófagos {Poll et al., Proc. Natl. Acad Sci., 87,
782-784 (1990)}; por ello, la prevención o
inhibición de la producción o actividad de las citoquinas ayuda a
limitar el progreso del VIH en las células T. Estudios adicionales
han identificado al TNF\alpha como un factor común en la
activación del VIH in vitro y han proporcionado un mecanismo
de acción claro a través de una proteína nuclear reguladora
descubierta en el citoplasma de las células (Osborn, et al.,
PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que
una reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto
antiviral en las infecciones con VIH, por reducción de la
transcripción y, por consiguiente, de la producción del virus.
La replicación viral en el SIDA del VIH latente
en líneas de células T y macrófagos puede ser inducida por el
TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368
(1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad que induce el
virus es sugerido por la capacidad del TNF\alpha para activar una
proteína reguladora del gen (NF\kappaB) descubierta en el
citoplasma de las células, que promueve la replicación del VIH a
través de la unión a una secuencia viral del gen regulador (LTR)
{Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}.
El TNF\alpha en caquexia asociada al SIDA es sugerido por el
TNF\alpha sérico elevado y altos niveles de producción espontánea
de TNF\alpha en los monocitos de sangre periférica de los
pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1),
99-104 (1988)}. El TNF\alpha ha estado implicado
en varios papeles con otras infecciones virales, tales como el
virus citomegalia (CMV), virus de la gripe, adenovirus, y la familia
de virus herpéticos por razones similares a las apuntadas.
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un
activador transcripcional pleiotrópico (Lenardo, et al.,
Cell 1989, 58. 227-29). El NF\kappaB ha estado
implicado como activador transcripcional en una variedad de estados
inflamatorios y de enfermedad y se considera que regula los niveles
de citoquina, incluyendo, sin limitación, al TNF\alpha, y también
que es un activador de la transcripción del VIH (Dbaibo, et al.,
J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78;
Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12;
Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993.
6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys.
Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al.,
Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189,
1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio.
Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et
al., Proc: Natl. Acad Sci. USA 1990, I71, 35-47;
y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87,
9943-47). Por consiguiente, la inhibición de la
unión del NF\kappaB puede regular la transcripción del (de los)
gen(es) de la citoquina y a través de esta modulación y otros
mecanismos puede ser útil en la inhibición de múltiples estados de
enfermedad. Los compuestos descritos en la presente memoria pueden
inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y por consiguiente
son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que
incluyen, sin limitación, a la artritis reumatoidea, espondilitis
reumatoidea, osteoartritis, otras afecciones artríticas, shock
séptico, sepsis, shock endotóxico, enfermedad de injerto contra
hospedante, emaciación, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal
inflamatoria, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus
eritematoso sistémico, ENL en lepra, VIH, SIDA e infecciones
oportunistas en el SIDA. Los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB
están influidos por una curva de retroalimentación recíproca. Tal
como se indica más arriba, los compuestos de la presente invención
afectan los niveles de TNF\alpha y NF\kappaB.
Muchas funciones celulares son mediadas por los
niveles de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico
(AMPc). Tales funciones celulares pueden contribuir con afecciones
y enfermedades inflamatorias que incluyen el asma, inflamación y
otras afecciones (Lowe y Cheng, Drugs of the Future,
17(9), 799407, 1992). Se ha demostrado que la elevación del
AMPc en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la
posterior liberación de los mediadores inflamatorios, incluyendo el
TNF\alpha y NF\kappaB. Los niveles aumentados de AMPc también
conducen a la relajación del músculo liso de las vías aéreas.
La disminución de los niveles de TNF\alpha y/o
el incremento de los niveles de AMPc, por consiguiente, constituyen
una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas
enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas.
Éstas incluyen, pero sin limitación, al shock séptico, sepsis, shock
endotóxico, shock hemodinámico y síndrome séptico, lesión por
reperfusión post-isquémica, malaria, infección
micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto,
cáncer, enfermedad autoinmune, infecciones oportunistas en el SIDA,
artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis,
otras afecciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en lepra,
daño por radiación y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos
anteriores dirigidos a la supresión de los efectos del TNF\alpha
han abarcado desde la utilización de esteroides tales como
dexametasona y prednisolona hasta el uso de anticuerpos tanto
policlonales como monoclonales (Beutler et al., Science 234,
470-474 (1985); WO 92111383).
W094/20085 se refiere a un método específico de
tratamiento de la angiogénesis no deseada en un ser humano o
animal. S. Wnendt et al., Chirality (1996), 8, 390 revelan
una inhibición enantioselectiva de la liberación del
TNF-alfa mediante la talidomida y análogos de la
talidomida. Y. Shibata et al., Chem. Pharm. Bull. (1995),
43(1), 177 investigan N-Alquilftalimidas en
el contexto de los requerimientos estructurales de la acción de la
talidomida en la producción del factor de necrosis tumoral alfa
inducida por el
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
por células HL-60 de leucemia humana.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipeptídicos
descritos en más detalle en la presente memoria disminuyen los
niveles de TNF\alpha.
En particular, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término alquilo denota una cadena
hidrocarbonada ramificada o lineal saturada univalente que contiene
de 1 a 8 átomos de carbono. Son representativos de tales grupos
alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, y ter-butilo. Alcoxi se
refiere a un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través
de un átomo de oxigeno etéreo. Son representativos de tales grupos
alcoxi metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y ter-butoxi. R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son preferentemente cloro, fluoro,
metilo o metoxi.
El compuesto de Fórmula (A) puede usarse, bajo
la supervisión de profesionales expertos, para inhibir los efectos
no deseados del TNF\alpha. El compuesto puede administrarse por
vía oral, rectal o parenteral, solo o en combinación con otros
agentes terapéuticos, incluyendo antibióticos, esteroides, etc., a
un mamífero que necesita tratamiento.
Los compuestos de la presente invención también
pueden usarse en forma tópica en el tratamiento o profilaxis de
estados de enfermedad tópica mediados o agravados por la producción
excesiva del TNF\alpha, respectivamente, tales como infecciones
virales, tales como las causadas por los virus del herpes o
conjuntivitis viral, psoriasis, dermatitis atópica, etc.
Los compuestos también pueden usarse en el
tratamiento veterinario de mamíferos distintos de seres humanos que
necesitan la prevención o inhibición de la producción del
TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por el TNF\alpha para el
tratamiento, en forma terapéutica o profiláctica, en animales
incluyen estados de enfermedad tales como los citados más arriba,
pero en particular infecciones virales. Los ejemplos incluyen virus
de inmunodeficiencia felina, virus de anemia infecciosa equina,
virus de artritis caprina, virus visna y virus maedi, como así
también otros lentivirus.
Los grupos protectores usados en la presente
memoria denotan grupos que generalmente no se encuentran en los
compuestos terapéuticos finales sino que se introducen
intencionalmente en alguna etapa de la síntesis para proteger
grupos que de otra manera podrían alterarse durante el curso de las
manipulaciones químicas. Tales grupos protectores se eliminan en
una etapa posterior de la síntesis y los compuestos portadores de
tales grupos protectores por consiguiente son importantes
básicamente como intermediarios químicos (aunque algunos derivados
también exhiben actividad biológica). Por consiguiente, la
estructura precisa del grupo protector no es crítica. Numerosas
reacciones para la formación y eliminación de tales grupos
protectores se describen en una cantidad de trabajos estándar,
incluyendo, por ejemplo, "Protective Groups in Organic
Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York, 1973; Greene,
Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New
York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schröder y Lubke, Academic
Press, Londres y Nueva York, 1965; "Methoden der organischen
Chemie", Houben-Weyl, 4º Edición, Vol.1511, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cuyas revelaciones se incorporan a
la presente memoria a modo de referencia.
\newpage
El presente compuesto de fórmula (A) y ciertos
otros compuestos son biológicamente activos en la reducción de los
niveles del factor de necrosis tumoral \alpha en un mamífero.
Estos compuestos son los de la fórmula:
en la
que:
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o
CH_{2}.
(i) cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4
átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NHR^{5} y el resto de
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, o
CO-R^{7}-CH(R^{10})N-R^{8}R^{9}
en el que cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} es tal
como se define en la presente memoria; y
R^{6} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
benzo, cloro o fluoro.
Ciertos intermediarios de Fórmula IIA se
describen en los documentos US 5.635.517 y US 5.798.368, cuyas
revelaciones se incorporan a la presente memoria a modo de
referencia. Además, se deja reaccionar un
o-bromometilbenzoato de alquilo adecuadamente
sustituido con los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
con una sal de \alpha-aminoglutarimida
\alpha-R^{6}-sustituida en
presencia de un aceptor de ácidos tal como trietilamina para dar
compuestos en los que uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2}.
Los compuestos de Fórmula IIA en los que X e Y
son ambos C=O también pueden prepararse dejando reaccionar un
anhídrido ftálico que esté adecuadamente sustituido con
R^{1},R^{2}, R^{3} y R^{4} con una sal de
\alpha-aminoglutarimida
\alpha-R^{6}-sustituida en
presencia de ácido acético y acetato de sodio.
La sal de
\alpha-aminoglutarimida
\alpha-R^{6}-sustituida usada en
las reacciones anteriores puede obtenerse mediante ciclación de una
glutamina
\alpha-R^{6}-sustituida en la
que el grupo amino está protegido. La ciclación puede realizarse,
por ejemplo, con N,N'-carbonildiimidazol en
presencia de un aceptor de ácidos tal como dimetilaminopiridina. Al
completarse la reacción, el grupo protector puede eliminarse de
manera apropiada. Sólo a modo de ejemplo, si el grupo protector es
el grupo N-benciloxicarbonilo, puede eliminarse por
medio de hidrogenación catalítica.
A su vez las glutaminas
\alpha-R^{6}-sustituidas pueden
prepararse por tratamiento de un anhídrido del ácido glutámico
\alpha-R^{6}-sustituido, en el
que el grupo amino está protegido, con amoníaco. Finalmente, el
anhídrido del ácido glutámico
\alpha-R^{6}-sustituido puede
obtenerse a partir del correspondiente ácido glutámico
\alpha-R^{6}-sustituido con
anhídrido acético.
Los compuestos descritos en la presente memoria
poseen un centro quiral y pueden existir como isómeros ópticos.
Tanto los racematos de estos isómeros como los propios isómeros
individuales, como así también los diastereómeros cuando existen
dos centros quirales, están dentro del alcance de la presente
invención. Los racematos pueden usarse como tales o pueden
separarse en sus isómeros individuales mecánicamente como por
cromatografía usando un absorbente quiral. De manera alternativa,
los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral o
separarse químicamente a partir de una mezcla por formación de sales
con un ácido quiral, tal como los enantiómeros individuales del
ácido 10-alcanforsulfónico, ácido alcanfórico, ácido
\alpha-bromoalcanfórico, ácido metoxiacético,
ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido
pirrolidon-5-carboxilico y
similares, y liberando después uno o ambas bases resueltas,
repitiendo opcionalmente el proceso, para obtener cualquiera o ambas
sustancialmente libres de la otra; es decir, en una forma que tenga
una pureza óptica >95%.
La presente invención también se refiere a las
sales de adición con ácidos no tóxicas fisiológicamente aceptables
de los presentes compuestos. Tales sales incluyen las derivadas de
ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido
maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido
ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.
Las formas de dosificación oral incluyen
comprimidos, cápsulas, grageas, y formas farmacéuticas comprimidas,
con formas similares, que contienen de 1 a 100 mg del fármaco por
dosificación unitaria. Pueden usarse soluciones salinas isotónicas
que contienen de 20 a 100 mg/ml para la administración parenteral,
que incluye las vías de administración intramuscular, intratecal,
intravenosa e intra-arterial. La administración
rectal puede efectuarse a través de supositorios formulados a
partir de vehículos convencionales tales como manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas, por
consiguiente, comprenden uno o más de los presentes compuestos
asociados con al menos un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. En la preparación de tales
composiciones, los principios activos usualmente se mezclan con o
se diluyen por medio de un excipiente o se incluyen dentro de dicho
vehículo que puede estar en forma de cápsula o saché. Cuando el
excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido,
semi-sólido o líquido que actúa como vehículo,
portador o medio para el principio activo. Por consiguiente, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
cápsulas de gelatina duras o blandas, supositorios, soluciones
estériles inyectables y polvos estériles empaquetados. Los ejemplos
de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidón, goma arábiga, silicato de calcio,
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulosa, agua,
jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir
adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de
magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como
hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes o
agentes saborizantes.
Las composiciones preferentemente se formulan en
forma de dosificación unitaria, que significa unidades físicamente
discretas adecuadas como dosificación unitaria, o una fracción
predeterminada de una dosis unitaria a ser administrada en un
régimen de dosificación único o múltiple a individuos humanos y
otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada del material activo calculada para producir el efecto
terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico
apropiado. Las composiciones pueden formularse para proporcionar
una liberación inmediata, sostenida o retardada del principio activo
después de la administración al paciente empleando procedimientos
bien conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar
adicionalmente la naturaleza de la invención pero no deben
interpretarse como una limitación en el alcance de la misma; alcance
que se define solamente por medio de las reivindicaciones
adjuntas.
Ejemplo
1
Se agregó cloroformiato de bencilo (12,7 g, 74,4
mmol) a una solución agitada de ácido
\alpha-metil-D,L-glutámico
(10 g, 62 mmol) en hidróxido de sodio 2 N (62 ml) a
0-5ºC durante 30 minutos. Después de completar la
adición se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 3 horas. Durante este tiempo el pH se mantuvo en 11 por
adición de hidróxido de sodio 2N (33 ml). La mezcla de reacción
entonces se extrajo con éter (60 ml). La capa acuosa se enfrió en
un baño de hielo y después se acidificó con ácido clorhídrico 4N (34
ml) hasta pH=1. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se
lavaron con salmuera (60 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó al vacío para dar 15,2 g (83%) de ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-metilglutámico
como aceite: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,73 (m, 5H), 5,77
(b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H),
2,0 (s, 3H).
2,0 (s, 3H).
De manera similar se obtienen ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-etilglutámico
y ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-propilglutámico
a partir de ácido
\alpha-etil-D,L-glutámico
y ácido
a-propil-D,L-glutámico,
respectivamente.
Ejemplo
2
Una mezcla agitada de ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico
(15 g, 51 mmol) y anhídrido acético (65 ml) se calentó a reflujo
bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente y después se concentró al vacío para
obtener anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico
como un aceite (15,7 g) que puede usarse en la próxima reacción sin
purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,44-7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m,
2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H),
2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
De manera similar se obtienen anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico
y anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico
a partir de ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-etilglutámico
y ácido
N-benciloxicarbonil-\alpha-propilglutámico,
respectivamente.
Ejemplo
3
Se enfrió en un baño de hielo una solución
agitada de anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico
(14,2 g, 51,5 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Se hizo
burbujear amoníaco gaseoso en la solución enfriada durante 2 horas.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17
horas y después se extrajo con agua (2 x 50 ml). Los extractos
acuosos combinados se enfriaron en un baño de hielo y se
acidificaron con ácido clorhídrico 4N (32 ml) hasta pH 1. La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se lavaron
con salmuera los extractos combinados de acetato de etilo (60 ml) y
después se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó al vacío
para dar 11,5 g de
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilisoglutamina:
^{1}H RMN (CDCl_{3}/DMSO) \delta 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H),
6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88
(m, 4H), 1,53 (s, 3H).
De manera similar se obtienen
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina
y
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina
a partir de anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico
y anhídrido
N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico,
respectivamente.
Ejemplo
4
Se calentó una mezcla agitada de
N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina
(4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (2,80
g, 17,1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en
tetrahidrofurano (50 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas.
Después se concentró la mezcla de la reacción al vacío hasta dar un
aceite. El aceite se suspendió en agua (50 ml) durante 1 hora. Se
filtró la suspensión resultante y el sólido se lavó con agua y se
secó al aire para dar 3,8 g del producto bruto como un sólido
blanco. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
ultrarrápida (cloruro de metileno:acetato de etilo 8:2) para dar 2,3
g (50%) de
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
como un sólido blanco: p.f. 150,5-152,5ºC; ^{1}H
RMN (CDCI_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H),
5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H),
2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H); ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) \delta 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06,
127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: Columna C18
Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 3,9x150 mm, 1
ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 7,56
min (100%); Análisis Calculado Para C_{14}H_{16}N_{2}O_{4};
C, 60,86; H, 5.84; N, 10,14. Experimental: C, 60,88; H. 5,72; N,
10,07.
De manera similar se obtienen
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
y
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida
a partir de
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina
y
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina,
respectivamente.
Ejemplo
5
Se disolvió
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
(2,3 g, 8,3 mmol) en etanol (200 ml) con calor suave y se permitió
que la solución resultante se enfriara a temperatura ambiente. A
esta solución se añadió ácido clorhídrico 4N (3 ml) seguido de Pd/C
10% (0,4 g). La mezcla se hidrogenó en un equipo Parr bajo 3,50
kg/cm^{2} de hidrógeno durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) a
la mezcla para disolver el producto. Esta mezcla se filtró a través
de un lecho de Celite que se lavó con agua (50 ml). Se concentró el
filtrado al vacío para obtener un residuo sólido. El sólido se
suspendió en etanol (20 ml) durante 30 minutos. La suspensión se
filtró para obtener 1,38 g (93%) de hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
como un sólido blanco: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m,
2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H); HPLC, columna
C18 Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240
nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 1,03 min
(94,6%).
De manera similar se obtienen hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
e hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida
a partir de
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
y
N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida,
respectivamente.
Ejemplo
6
Se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6
horas una mezcla agitada de hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
(1,2 g, 6,7 mmol), anhídrido 3-nitroftálico (13 g,
6,7 mmol) y acetato de sodio (0,6 g, 7,4 mmol) en ácido acético (30
ml). Después se enfrió la mezcla y se concentró al vacío. El sólido
resultante se suspendió en agua (30 ml) y cloruro de metileno (30
ml) durante 30 minutos. Se filtró la suspensión, se lavó el sólido
con cloruro de metileno, y se secó al vacío (60ºC, <1 mm) para
obtener 1,44 g (68%) de
3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido blancuzco: p.f. 265-266,5ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd,
J=1,1 y 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H),
2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m,
1H), 1,88 (s, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6})
\delta 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04,
128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Waters
Nova-Pak/columna C_{18}, 4 micrómetros, 1 ml/min,
240 nm, CH_{3}CN/H_{3}P0_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 7,38 min
(98%), Análisis Calculado Para C_{14}H_{11}N_{3}O_{6}: C,
53,00; H, 3,49; N, 13,24, Experimental: C, 52,77; H, 3,29; N,
13,00.
De manera similar se obtienen
3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y
3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona
a partir de hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
e hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida,
respectivamente.
\newpage
Ejemplo
7
Se disolvió
3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
(0,5 g, 1,57 mmol) en acetona (250 ml) con calor suave y después se
enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió Pd/C
10% (0,1 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó no en un equipo
Parr a 3,50 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 4 horas. Después se
filtró la mezcla a través de Celite y el lecho se lavó con acetona
(50 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido
amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo (10 ml) durante
30 minutos. Después se filtró la suspensión y se secó (60ºC, <1
mm) para dar 0,37 g (82%) de
3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido amarillo: p.f. 268-269ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd,
J=7,1 y 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, 1=6,9 Hz,
1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H),
2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H); ^{13}C RMN,
(DMSO-d_{6}) \delta 172,48, 172,18, 169,51,
168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 5829,
29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Waters Nova-Pak/columna
C18, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4}
0,1% (ac) 20/80, 5,62 min (99,18%). Análisis Calculado Para
C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63,
Experimental: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36,
De manera similar se obtienen
3-(3-aminoftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y
3-(3-aminoftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona
a partir de
3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y
3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona,
respectivamente.
Ejemplo 8 de
Referencia
Se calentó una mezcla agitada de
2-metil-3-nitrobenzoato
de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) y N-bromosuccinimida
(18,9 g, 105 mmol) en tetracloruro de carbono (243 ml) a reflujo
suave con una bombilla de 100 W situada a 2 cm iluminando la mezcla
de reacción durante toda la noche. Después de 18 horas, se enfrió la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó
el filtrado con agua (2 x 120 ml), salmuera (120 ml), y se secó
(MgSO_{4}). El solvente se eliminó al vacío para dar un sólido
amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 22 g (93%) de
2-bromometil-3-nitrobenzoato
de metilo como un sólido amarillo: p.f. 69-72ºC;
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13-8,09 (dd,
J=1,36 y 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J=1,32 y 8,13
Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H), 5,16 (s, 2H),
4,0 (s, 3H); ^{13}C RMN (CDCI_{3}) \delta 65,84, 150,56,
134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Columna C18
Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min, 240 nm,
CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 40/60, 8,2 min 99%, Análisis
Calculado Para C_{9}H_{8}NO_{4}Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11,
Br, 29,15, Experimental: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Ejemplo 9 de
Referencia
Se añadió trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol) a una
mezcla agitada de hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
(23 g, 14,0 mmol) y
2-bromometil-3-nitrobenzoato
de metilo (3,87 g, 14,0 mmol) en dimetilformamida (40 ml). La
mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 6
horas. La mezcla se enfrió y después se concentró al vacío. El
sólido resultante se suspendió en agua (50 ml) y CH_{2}CI_{2}
durante 30 minutos. Se filtró la suspensión, el sólido se lavó con
cloruro de metileno y se secó al vacío (60ºC, <1mm) para dar
2,68 g (63%) de
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido blancuzco: p.f. 233-235ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,95 (s, 1H),
8,49-8,46 (d, J=8,15 Hz, 1H),
8,13-8,09 (d, J=7,43 Hz, 1H),
7,86-7,79 (t, J= 7,83 Hz, 1H),
5,22-5,0 (dd, J=19,35 y 34,6 Hz, 2H),
2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m,
1H), 1,74 (S, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6})
\delta 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11,
129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, columna
C_{18} Waters Nova-Pak, 4 micrómetros, 1 ml/min,
240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 4,54 min 99,6%,
Análisis Calculado Para C_{14}H_{13}N_{3}O_{5}: C, 55,45;
H, 4,32; N, 13,86, Experimental: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Sustituyendo el hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
por cantidades equivalentes de hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida
e hidrocloruro de
\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida,
se obtienen, respectivamente,
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona.
Ejemplo 10 de
Referencia
Se disolvió
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
(1,0 g, 3,3 mmol) en metanol (500 ml) con calor suave y se permitió
que se enfriara hasta temperatura ambiente. A esta solución se
añadió Pd/C 10% (0,3 g) bajo nitrógeno. La mezcla se hidrogenó en
un equipo Parr a 3,50 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 4 horas. La
mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol
(50 ml). El filtrado se concentró al vacío hasta obtener un sólido
blancuzco. El sólido se suspendió en cloruro de metileno (20 ml)
durante 30 minutos. Después se filtró la suspensión y el sólido se
secó (60ºC, <1 mm) para dar 0,54 g (60%) de
3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
como un sólido blanco: p.f. 268-270ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,85 (s, 1H),
7,19-7,13 (t, J=7,63 Hz, 1H),
6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H),
2,71-2,49 (m, 3H),1,9-1,8 (m, 1H),
1,67 (s, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta
173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12,
109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters
Nova-Pak/columna C_{18}, 4 micrómetros, 1 ml/min,
240 nm, CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} 0,1% (ac.) 20/80, 1,5 min
(99,6%); Análisis Calculado Para C_{14}H_{15}N_{3}O_{3}: C,
61,53; H, 5,53; N, 15,38, Experimental: C, 58,99; H, 5,48; N,
14,29,
De manera similar se obtienen
3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y
3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona,
respectivamente, a partir de
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona
y
3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona.
Ejemplo 11 de
Referencia
Pueden prepararse comprimidos, cada uno
conteniendo 50 mg de
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,
6,7-tetrafluoroisoindolina, de la siguiente manera:
6,7-tetrafluoroisoindolina, de la siguiente manera:
Los ingredientes sólidos se pasan primero a
través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después se
mezclan el principio activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y
la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40
ml de agua y esta suspensión se añade a una solución a ebullición
del polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta
resultante a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si
es necesario con la adición de agua. Se seca el granulado durante
toda la noche a 35ºC, se pasa a través de un tamiz con abertura de
malla de 1,2 mm
y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados.
y se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados.
Ejemplo 12 de
Referencia
Pueden prepararse comprimidos, cada uno
conteniendo 100 mg de
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina,
de la siguiente manera:
Todos los ingredientes sólidos se pasan primero
a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm. Después
se mezclan el principio activo, lactosa, estearato de magnesio y la
mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml
de agua y se añade esta suspensión a 100 ml de agua hirviente. Se
añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se
granula la mezcla, si es necesario con la adición de agua. El
granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se obliga a pasar a
través de un tamiz con una abertura de malla de 1,2 mm y se
compacta para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diámetro
que son cóncavos de ambos lados.
Ejemplo 13 de
Referencia
Pueden prepararse comprimidos masticables, cada
uno conteniendo 75 mg de
2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida,
de la siguiente manera:
Todos los ingredientes sólidos se pasan primero
a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,25 mm. Se
mezclan el manitol y la lactosa, se granulan con la adición de
solución de gelatina, se obligan a pasar a través de un tamiz con
una abertura de malla de 2 mm, se secan a 50ºC y nuevamente se
obligan a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de
1,7 mm. Se mezclan cuidadosamente la
2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida,
la glicina y la sacarina, se añaden el manitol, el granulado de
lactosa, el ácido esteárico y el talco y se mezcla la fórmula total
perfectamente y se compacta para formar comprimidos de
aproximadamente 10 mm de diámetro que son cóncavos de ambos lados y
poseen una ranura divisoria en el lado superior.
Ejemplo 14 de
Referencia
Pueden prepararse comprimidos, cada uno
conteniendo 10 mg de
2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida,
de la siguiente manera:
Los ingredientes sólidos se obligan a pasar
primero a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm.
Después se mezclan íntimamente el principio activo imida, lactosa,
talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. Se suspende la
otra mitad del almidón en 65 ml de agua y esta suspensión se añade a
una solución a ebullición de polietilenglicol en 260 ml de agua. La
pasta resultante se añade a las sustancias pulverulentas, y la
totalidad se mezcla y se granula, si es necesario con la adición de
agua. El granulado se seca durante toda la noche a 35ºC, se obliga
a pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 1,2 mm y
se compacta para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de
diámetro que son cóncavos de ambos lados y poseen un corte divisor
en el lado superior.
Ejemplo 15 de
Referencia
Pueden prepararse cápsulas de gelatina dura,
cada una conteniendo 100 mg de
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina,
de la siguiente manera:
El lauril sulfato de sodio se tamiza a través de
un tamiz con una abertura de malla de 0,2 mm incorporándolo a la
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina
y se mezclan íntimamente los dos componentes durante 10 minutos.
Después se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz
con una abertura de malla de 0,9 mm y la totalidad nuevamente se
mezcla íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, se añade el
estearato de magnesio a través de un tamiz con una abertura de malla
de 0,8 mm y, después de mezclar durante otros 3 minutos, se
introduce la mezcla en porciones de 140 mg cada una en cápsulas de
gelatina dura de tamaño 0 (alargadas).
Ejemplo 16 de
Referencia
Se puede preparar una solución para inyección o
infusión al 0,2%, por ejemplo, de la siguiente manera.
Se disuelve
1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina
en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade
la solución tampón y la totalidad se lleva hasta 2500 ml con agua.
Para preparar las formas de dosificación unitarias, se introducen
porciones de 1,0 o 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio
(conteniendo cada una, respectivamente, 2,0 o 5,0 mg de la
imida).
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (A), o una sal del
mismo:
2. El compuesto de la reivindicación 1, que
tiene una pureza óptica >95%.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2,
que es
(R)-3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
o
(S)-3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona.
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, en donde dicha composición está en la forma de un
comprimido, una cápsula, una cápsula en forma de sello, una
solución, una suspensión, una emulsión, un polvo, un supositorio o
una píldora.
6. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 5, en donde dicha composición es
apropiada para la administración oral, parenteral, tópica o
rectal.
7. Uso de un compuesto de fórmula (A), o una sal
del mismo
en la preparación de un medicamento
para tratar una enfermedad cancerosa en un
mamífero.
8. Un compuesto de fórmula (A) o una sal del
mismo
para tratar una enfermedad
cancerosa en un
mamífero.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 6, el uso de la reivindicación 7 o el
compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto es un
isómero óptico del compuesto de fórmula (A).
10. La composición farmacéutica, el uso o el
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en donde
el compuesto tiene una pureza óptica >95%.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4827897P | 1997-05-30 | 1997-05-30 | |
US48278 | 1997-05-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2309443T3 true ES2309443T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=21953674
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98924959T Expired - Lifetime ES2229497T3 (es) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y metodo para reducir el contenido en tnf alfa. |
ES08009864T Expired - Lifetime ES2403102T3 (es) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | 2-(2,6-dioxopiperidin-2-il)-ftalimidas sustituidas y métodos para reducir los niveles de TNF alfa |
ES04077432T Expired - Lifetime ES2309443T3 (es) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa. |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98924959T Expired - Lifetime ES2229497T3 (es) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y 1-oxoisoindolinas y metodo para reducir el contenido en tnf alfa. |
ES08009864T Expired - Lifetime ES2403102T3 (es) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | 2-(2,6-dioxopiperidin-2-il)-ftalimidas sustituidas y métodos para reducir los niveles de TNF alfa |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6395754B1 (es) |
EP (3) | EP1956017B1 (es) |
JP (2) | JP4307567B2 (es) |
KR (1) | KR100526212B1 (es) |
CN (3) | CN1680367A (es) |
AT (2) | ATE401319T1 (es) |
AU (1) | AU741982B2 (es) |
CA (2) | CA2291218C (es) |
CY (1) | CY1108348T1 (es) |
CZ (1) | CZ299812B6 (es) |
DE (2) | DE69825994T2 (es) |
DK (2) | DK1486496T3 (es) |
ES (3) | ES2229497T3 (es) |
FI (1) | FI19992490A (es) |
HK (1) | HK1072248A1 (es) |
HU (2) | HU228769B1 (es) |
MC (1) | MC225A7 (es) |
NO (6) | NO322080B1 (es) |
NZ (1) | NZ501429A (es) |
PL (1) | PL193276B1 (es) |
PT (2) | PT984955E (es) |
RU (1) | RU2209207C2 (es) |
SK (1) | SK163099A3 (es) |
TR (4) | TR200000107T2 (es) |
WO (1) | WO1998054170A1 (es) |
Families Citing this family (155)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6228879B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
ATE233753T1 (de) * | 1997-11-18 | 2003-03-15 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3- yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels |
US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
EP1357120A1 (en) * | 1998-03-16 | 2003-10-29 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
BR0010042A (pt) | 1999-03-18 | 2002-01-15 | Celgene Corp | 1-oxo-e 1,3-dioxoisoindolinas substituìdas e seu uso em composições farmacêuticas para a redução de nìveis de citocina inflamatória |
US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
PT1353672E (pt) * | 2000-11-30 | 2008-01-11 | Childrens Medical Center | Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
EP1496878A4 (en) * | 2002-04-12 | 2007-12-26 | Celgene Corp | TECHNIQUES FOR IDENTIFYING ANGIOGENESIS MODULATORS, COMPOUNDS DISCOVERED BY THESE TECHNIQUES AND TREATMENT TECHNIQUES USING THESE COMPOUNDS |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
JP2005530780A (ja) * | 2002-05-17 | 2005-10-13 | セルジーン・コーポレーション | 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物 |
DE60331537D1 (de) | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Celgene Corp | Kombinationen zur behandlung von multiplem myelom |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
NZ539534A (en) * | 2002-10-15 | 2008-06-30 | Celgene Corp | Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome |
EP1900369A1 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
CN101108185A (zh) * | 2002-10-24 | 2008-01-23 | 细胞基因公司 | 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物 |
US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
AU2003287381B2 (en) * | 2002-10-31 | 2008-03-06 | Celgene Corporation | Composition for the treatment of macular degenration |
US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
JP2006508131A (ja) | 2002-11-06 | 2006-03-09 | セルジーン・コーポレーション | 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いる方法および組成物 |
US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
NZ540546A (en) * | 2002-11-18 | 2008-03-28 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
MXPA05005164A (es) * | 2002-11-18 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (+)3-(3, 4-dimetoxi -fenil) -3-(1 -oxo-1, 3-dihidro -isoindol -2-il)- propionamida. |
US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
US7612096B2 (en) | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
BRPI0416275A (pt) * | 2003-11-06 | 2007-01-23 | Celgene Corp | métodos de tratar, controlar ou prevenir um cáncer especìfico e uma doença associada com angiogênese indesejada |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
US20060004043A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-01-05 | Bhagwat Shripad S | Indazole compounds and methods of use thereof |
US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
MXPA06010699A (es) * | 2004-03-22 | 2006-12-15 | Celgene Corp | Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel. |
US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
MXPA06011798A (es) * | 2004-04-14 | 2007-01-16 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos. |
JP2007532642A (ja) * | 2004-04-14 | 2007-11-15 | セルジーン・コーポレーション | 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物 |
CA2563810A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
EP1746995A4 (en) * | 2004-05-05 | 2010-03-31 | Celgene Corp | METHOD OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES |
EP1797068B1 (en) * | 2004-09-03 | 2013-10-09 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
MX2007005040A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-19 | Celgene Corp | Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central. |
CN101102771A (zh) * | 2004-11-23 | 2008-01-09 | 细胞基因公司 | 用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物 |
ZA200707010B (en) * | 2005-01-25 | 2009-01-28 | Celgene Corp | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidini-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
CN100383139C (zh) * | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2,6-二酮衍生物 |
US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
WO2007005972A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds |
US20070038298A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-02-15 | Sulner Joseph W | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
WO2007009062A2 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
EP1919365A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
MX2008002765A (es) | 2005-08-31 | 2008-04-07 | Celgene Corp | Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos. |
SI1928492T1 (sl) | 2005-09-01 | 2011-09-30 | Celgene Corp | Imunoloĺ ka uporaba imunomodulatornih spojin za cepivo in protiinfekcijsko bolezensko terapijo |
US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮衍生物 |
SI1957633T1 (sl) | 2005-10-13 | 2014-04-30 | Anthrogenesis Corporation | Imunomodulacija z uporabo matičnih celic iz placente |
US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
AU2006332680A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
WO2008021391A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
MX2009001989A (es) * | 2006-08-30 | 2009-03-09 | Celgene Corp | Compuestos de isoindolina 5-substituidos. |
RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
HUE035389T2 (en) | 2006-09-26 | 2018-05-02 | Celgene Corp | 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents |
US20080131522A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-06-05 | Qing Liu | Use of placental biomaterial for ocular surgery |
US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
ES2516698T3 (es) | 2006-10-06 | 2014-10-31 | Anthrogenesis Corporation | Composiciones de colágeno placentario (telopéptido) nativo |
CN101186611B (zh) | 2006-11-15 | 2011-05-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 |
KR20090109127A (ko) * | 2007-02-12 | 2009-10-19 | 안트로제네시스 코포레이션 | 부착성 태반 줄기세포에서 유래한 간세포와 연골세포 및 cd34+, cd45- 태반 줄기세포가 농축된 세포군 |
WO2008100498A2 (en) | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
US7893045B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
CN101952272B (zh) | 2007-09-26 | 2014-08-27 | 细胞基因公司 | 6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法 |
AU2008307633C1 (en) | 2007-09-28 | 2015-04-30 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
WO2009085234A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
US20090232796A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-09-17 | Corral Laura G | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
RU2527952C2 (ru) | 2008-10-29 | 2014-09-10 | Селджин Корпорейшн | Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака |
EP2396312A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
EP3489352A1 (en) | 2009-03-25 | 2019-05-29 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
SG174137A1 (en) | 2009-05-19 | 2011-10-28 | Celgene Corp | Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione |
EP2436387B1 (en) | 2009-05-25 | 2018-07-25 | Celgene Corporation | Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex |
CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
WO2011079091A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Celgene Corporation | (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses |
EP2851070A1 (en) | 2010-01-05 | 2015-03-25 | Celgene Corporation | A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer |
RU2567753C2 (ru) | 2010-02-11 | 2015-11-10 | Селджин Корпорейшн | Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения |
EP2555769B1 (en) | 2010-04-07 | 2022-01-12 | Amgen (Europe) GmbH | Methods for treating respiratory viral infection |
WO2012078492A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Celgene Corporation | A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
EP2658557A1 (en) | 2010-12-31 | 2013-11-06 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules |
AU2012205809B2 (en) | 2011-01-10 | 2015-09-10 | Amgen (Europe) GmbH | Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of PDE 4 and/or cytokines |
NO2683708T3 (es) | 2011-03-11 | 2018-03-31 | ||
US9090585B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-07-28 | Deuterx, Llc | 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
WO2012145309A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of multiple myeloma |
CA2834535A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
EP3443968A1 (en) | 2011-06-01 | 2019-02-20 | Celularity, Inc. | Treatment of pain using placental stem cells |
WO2012177678A2 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
US9884042B2 (en) | 2011-09-14 | 2018-02-06 | Celgene Corporation | Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}-amide |
PE20142318A1 (es) | 2011-12-27 | 2015-01-16 | Celgene Corp | Formulaciones de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona |
CN104717974A (zh) | 2012-06-06 | 2015-06-17 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 疫苗 |
ES2872967T3 (es) | 2012-06-29 | 2021-11-03 | Celgene Corp | Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS) |
WO2014018866A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Celgene Corporation | Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds |
CA2878954C (en) | 2012-08-09 | 2020-12-08 | Benjamin M. Cohen | Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same |
US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
BR112015005243A2 (pt) | 2012-09-10 | 2017-07-04 | Celgene Corp | métodos para o tratamento de câncer de mama localmente avançado |
US9540340B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-01-10 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
EP3622960A1 (en) | 2013-02-05 | 2020-03-18 | Celularity, Inc. | Natural killer cells from placenta |
EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
AU2014236597A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-24 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
JP6389241B2 (ja) | 2013-04-17 | 2018-09-12 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 癌を治療するためのTORキナーゼ阻害剤及びIMiD化合物を含む組合せ療法 |
WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
EP3160486B1 (en) | 2014-06-27 | 2020-11-18 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases |
BR112017003620A2 (pt) | 2014-08-22 | 2017-12-05 | Celgene Corp | métodos de tratamento de mieloma múltiplo com compostos imunomoduladores em combinação com anticorpos |
RU2695521C9 (ru) | 2014-10-30 | 2019-08-19 | Канпу Биофармасьютикалс, Лтд. | Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение |
JP2018527302A (ja) | 2015-06-26 | 2018-09-20 | セルジーン コーポレイション | 免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはkshv誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用 |
US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
US10830762B2 (en) | 2015-12-28 | 2020-11-10 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases |
ITUB20169994A1 (it) | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
US20190358262A1 (en) | 2016-12-03 | 2019-11-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
AU2018263887A1 (en) | 2017-05-01 | 2019-11-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound |
JP2020522489A (ja) | 2017-06-02 | 2020-07-30 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法 |
WO2019006427A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Juno Therapeutics, Inc. | WALL MODEL FOR ASSESSING TOXICITIES ASSOCIATED WITH IMMUNOTHERAPIES |
US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
JP7256197B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-04-11 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | B細胞成熟抗原に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体 |
WO2019089858A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
WO2019099868A2 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | C4 Therapeutics, Inc. | Degraders and degrons for targeted protein degradation |
MA51184A (fr) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics Inc | Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés |
JP2021514193A (ja) | 2018-02-21 | 2021-06-10 | セルジーン コーポレイション | Bcma結合抗体及びその使用 |
WO2019191112A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
WO2019204354A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
CA3117978A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
US10844039B2 (en) | 2018-11-13 | 2020-11-24 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
AU2019381827A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered T cells for the treatment of B cell malignancies |
JP2022513685A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-09 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いた処置のための方法 |
US11149007B2 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-19 | Celgene Corporation | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
CN113365660A (zh) | 2019-01-29 | 2021-09-07 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 对受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)具特异性的抗体及嵌合抗原受体 |
WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
CA3208313A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4590189A (en) * | 1982-04-02 | 1986-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use |
CA1284647C (en) * | 1986-12-25 | 1991-06-04 | Kazuhiro Kubo | Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent |
US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
DE4211812C2 (de) * | 1991-04-17 | 1994-05-05 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung derselben in Arzneimitteln |
US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US20010056114A1 (en) * | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
US5795368A (en) * | 1996-03-01 | 1998-08-18 | O.I. Corporation | Microtrap sample concentrator and methods of use |
DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
PT2177517E (pt) * | 1996-07-24 | 2011-11-10 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimida amino-substituída para redução dos níveis de tnf-alfa |
US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
CA2262906C (en) * | 1996-08-12 | 2006-10-31 | Celgene Corporation | Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
ATE305301T1 (de) | 1996-11-05 | 2005-10-15 | Childrens Medical Center | Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid |
US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
EP1357120A1 (en) * | 1998-03-16 | 2003-10-29 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
SG142120A1 (en) * | 1999-03-12 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
BR0010042A (pt) * | 1999-03-18 | 2002-01-15 | Celgene Corp | 1-oxo-e 1,3-dioxoisoindolinas substituìdas e seu uso em composições farmacêuticas para a redução de nìveis de citocina inflamatória |
US7182953B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
AU2001249755A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Celgene Corporation | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity |
US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
PT1353672E (pt) * | 2000-11-30 | 2008-01-11 | Childrens Medical Center | Síntese da 4-amino talidomida enantiómeros |
US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
ATE450529T1 (de) * | 2001-02-27 | 2009-12-15 | Governement Of The United Stat | Analoga von thalidomid als angiogeneseinhibitoren |
WO2003014315A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
EP1496878A4 (en) | 2002-04-12 | 2007-12-26 | Celgene Corp | TECHNIQUES FOR IDENTIFYING ANGIOGENESIS MODULATORS, COMPOUNDS DISCOVERED BY THESE TECHNIQUES AND TREATMENT TECHNIQUES USING THESE COMPOUNDS |
US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
DE60331537D1 (de) | 2002-05-17 | 2010-04-15 | Celgene Corp | Kombinationen zur behandlung von multiplem myelom |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US20050203142A1 (en) | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
CN101108185A (zh) | 2002-10-24 | 2008-01-23 | 细胞基因公司 | 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物 |
US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
AU2003287381B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-03-06 | Celgene Corporation | Composition for the treatment of macular degenration |
US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
NZ548049A (en) * | 2003-12-02 | 2009-01-31 | Celgene Corp | Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia |
US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
MXPA06010699A (es) * | 2004-03-22 | 2006-12-15 | Celgene Corp | Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel. |
US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
MXPA06011798A (es) | 2004-04-14 | 2007-01-16 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos. |
CA2563810A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
EP1746995A4 (en) | 2004-05-05 | 2010-03-31 | Celgene Corp | METHOD OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES |
-
1997
- 1997-07-24 HU HU9903929A patent/HU228769B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-05-28 ES ES98924959T patent/ES2229497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DK DK04077432T patent/DK1486496T3/da active
- 1998-05-28 EP EP20080009864 patent/EP1956017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 PL PL337124A patent/PL193276B1/pl unknown
- 1998-05-28 WO PCT/US1998/010886 patent/WO1998054170A1/en active Application Filing
- 1998-05-28 ES ES08009864T patent/ES2403102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DK DK98924959T patent/DK0984955T3/da active
- 1998-05-28 CN CNA2005100525903A patent/CN1680367A/zh active Pending
- 1998-05-28 US US09/445,002 patent/US6395754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DE DE1998625994 patent/DE69825994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 RU RU99128073A patent/RU2209207C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PT PT98924959T patent/PT984955E/pt unknown
- 1998-05-28 DE DE69839739T patent/DE69839739D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 EP EP20040077432 patent/EP1486496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CN CN98805614A patent/CN1258293A/zh active Pending
- 1998-05-28 KR KR10-1999-7011076A patent/KR100526212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 CA CA 2291218 patent/CA2291218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 AT AT04077432T patent/ATE401319T1/de active
- 1998-05-28 JP JP50090999A patent/JP4307567B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 EP EP19980924959 patent/EP0984955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CZ CZ0427899A patent/CZ299812B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 TR TR200000107T patent/TR200000107T2/xx unknown
- 1998-05-28 AT AT98924959T patent/ATE275139T1/de active
- 1998-05-28 HU HU0003217A patent/HU229578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 NZ NZ501429A patent/NZ501429A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PT PT04077432T patent/PT1486496E/pt unknown
- 1998-05-28 CA CA 2669481 patent/CA2669481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 ES ES04077432T patent/ES2309443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 TR TR200801878T patent/TR200801878T2/xx unknown
- 1998-05-28 TR TR200500299T patent/TR200500299T2/xx unknown
- 1998-05-28 SK SK1630-99A patent/SK163099A3/sk unknown
- 1998-05-28 TR TR201005282T patent/TR201005282T2/xx unknown
- 1998-05-28 CN CNA2006101262647A patent/CN1911927A/zh active Pending
- 1998-05-28 AU AU77012/98A patent/AU741982B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-23 NO NO19995751A patent/NO322080B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 FI FI992490A patent/FI19992490A/fi unknown
-
2002
- 2002-05-10 US US10/143,416 patent/US20020173658A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-14 US US11/035,817 patent/US7459466B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-08 HK HK05102027A patent/HK1072248A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-11 MC MC225K patent/MC225A7/xx unknown
-
2006
- 2006-03-30 NO NO20061455A patent/NO331367B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-17 CY CY081101005T patent/CY1108348T1/el unknown
-
2009
- 2009-02-06 JP JP2009025981A patent/JP2009138009A/ja active Pending
- 2009-08-18 NO NO20092860A patent/NO332270B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-08 NO NO20111536A patent/NO332271B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-06 NO NO2012004C patent/NO2012004I2/no unknown
- 2012-03-20 NO NO20120330A patent/NO333641B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2309443T3 (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas sustituidas y metodo para reducir los niveles de tnf alfa. | |
ES2359778T3 (es) | 2-(2,6-dioxopiperidín-3-il)-ftalimidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y método para reducir los niveles de tnf-alfa. | |
ES2339425T3 (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de tnf-alfa. | |
US7041680B2 (en) | (R) and (S) isomers of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and 1-oxoisoindolines and methods of using the same | |
US20060160854A1 (en) | Methods for the treatment of cachexia | |
ES2262753T3 (es) | 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa. | |
JP2015131863A (ja) | 置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド類及び−1−オキソイソインドリン類ならびにTNFαレベルの減少方法 | |
MXPA99010998A (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa |