RU2209207C2 - 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИН, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ФНОα У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ - Google Patents

2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИН, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ФНОα У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2209207C2
RU2209207C2 RU99128073A RU99128073A RU2209207C2 RU 2209207 C2 RU2209207 C2 RU 2209207C2 RU 99128073 A RU99128073 A RU 99128073A RU 99128073 A RU99128073 A RU 99128073A RU 2209207 C2 RU2209207 C2 RU 2209207C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
mammal
tnfα
mixture
compounds
Prior art date
Application number
RU99128073A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99128073A (ru
Inventor
Джордж У. МАЛЛЕР
Дейвид И. СТЕРЛИНГ
Роджер Шен-Чу ЧЕН
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of RU99128073A publication Critical patent/RU99128073A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2209207C2 publication Critical patent/RU2209207C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Описывается 2,6-диоксопиперидин, состоящий из (а) соединения формулы (1), где один из Х и Y представляет собой С=О, а другой из Х и Y представляет собой С=О или СН2, один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные являются водородом, R5 - водород, С1-8-алкил, СО-R7-СН(R10)NR8R9, R6 - C1-8-алкил, R7-(CnH2n), n=0, каждый из R8 и R9 независимо друг от друга водород, С1-8-алкил, R10 - водород, и (б) соли присоединения кислоты указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться. Описываются также способ снижения нежелательных уровней ФHOα у млекопитающего путем введения эффективного количества указанного соединения и фармацевтическая композиция для снижения нежелательных уровней ФHOα у млекопитающего, содержащая указанное соединение в количестве, достаточном для снижения уровней ФHOα при введении в режиме однократной или многократной дозы, в комбинации с носителем. Технический результат - соединения снижают уровни ФHOα у млекопитающего. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к замещенным 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-фталимидам и замещенным 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-оксоизоиндолинам, способу снижения уровней фактора некроза опухоли α и лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний у млекопитающего путем введения таких производных, и к фармацевтическим композициям таких производных.
Фактор некроза опухоли α, или ФНОα является цитокином, который продуцируется главным образом мононуклеарными фагоцитами в ответ на различные иммуностимуляторы. При введении животным или людям он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые явления, геморрагию, коагуляцию и реакции острой фазы, подобные тем, которые наблюдаются при острых инфекциях и шоковых состояниях. Чрезмерное и неупорядоченное продуцирование ФНОα вовлечено в ряд болезненных состояний. Они включают в себя эндотоксемию и/или синдром токсического шока [Тгасеу et al., Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et al. , Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], кахексию [Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)] и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), при этом концентрацию ФНОα свыше 12000 пг/мл обнаруживали в легочных аспиратах у РДСВ-пациентов [Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. Системная инфузия рекомбинантного ФНОα в результате приводит также к изменениям, обычно наблюдаемым при РДСВ [Ferrai-Baliviera et al., Arch. Sugr. 124 (12), 1400-1405 (1989)].
По всей вероятности, ФНОα вовлечен в заболевания, связанные с резорбцией кости, в том числе артриты. Лейкоциты, когда они активированы, вызывают резорбцию кости, и имеются данные, позволяющие предполагать, что ФНОα вносит вклад в активность, направленную на резорбцию кости [Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) and Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)] . Было показано, что ФНОα стимулирует резорбцию кости и ингибирует остеогенез in vitro и in vivo через стимуляцию образования остеокласта и активацию, связанную с ингибированием функции остеобласта. Хотя ФНОα может быть вовлечен во многие заболевания, связанные с резорбцией кости, в том числе артрит, наиболее тесная связь с заболеванием наблюдается между продуцированием ФНОα тканями опухоли или хозяина и злокачественностью, связанной с гиперкальциемией [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl), S3-10 (1990)] . При реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни ФНОα в сыворотке ассоциированы с главным осложнением, сопровождающим острые аллогенные трансплантаты костного мозга [Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)].
Церебральная малярия является летальным сверхострым неврологическим синдромом, связанным с высокими уровнями содержания ФНОα в крови, и является наиболее тяжелым осложнением у пациентов, страдающих малярией. Уровни ФНОα в сыворотке соотносятся непосредственно с тяжестью заболевания и позволяют прогнозировать у пациентов острый приступ малярии [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].
Известно, что ангиогенез, индуцированный макрофагами, опосредован ФНОα. Лейбович и др. [Nature, 329, 630-632 (1987)] показали, что ФНОα индуцирует in vivo образование капиллярных кровеносных сосудов в роговице крысы и в хориоаллантойных мембранах цыплят, находящихся в стадии развития, при очень низких дозах, и считается, что ФНОα является кандидатом индуцировать ангиогенез при воспалении, заживлении ран и росте опухоли. Продуцирование ФНОα также связано с условиями возникновения рака, в частности, вызывает образование опухоли [Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, и Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)].
Кроме того, ФНОα играет определенную роль в хронических легочных воспалительных заболеваниях. Отложение частиц диоксида кремния приводит к силикозу, болезни прогрессирующей респираторной недостаточности, вызванной фиброзной реакцией. Антитело к ФНОα полностью блокирует индуцированный диоксидом кремния фиброз легкого у мышей [Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)]. Высокие уровни продукции ФНОα (в сыворотке и в выделенных макрофагах) были продемонстрированы на животных моделях фиброза, индуцированного диоксидом кремния и асбестом [Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)] . Было обнаружено также, что альвеолярные макрофаги от пациентов с саркоидозом легких спонтанно высвобождают избыточное количество ФНОα по сравнению с макрофагами от нормальных доноров [Baughman et al., J.Lab.Clin.Med. 115 (1), 36-42 (1990)].
ФНОα вовлечен также в воспалительную реакцию, которая является следствием реперфузии, называемую реперфузионной травмой, и является основной причиной повреждения ткани в результате утраты кровотока [Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)] . Кроме того, ФНОα изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными прокоагулянтными активностями, такими, как продуцирование увеличения прокоагулянтной активности тканевого фактора и супрессия метаболизма антикоагулянтного белка С, а также ухудшение регулирования экспрессии тромбомодулина [Sherry et al., J.Cell Вiol. 107, 1269-1277 (1988)] . ФНОα обладает провоспалительной активностью, которая наряду с его ранней продукцией (на начальной стадии воспалительного процесса) делает его медиатором повреждения ткани при некоторых важных нарушениях, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, инсульт и циркуляторный шок. Особое значение может иметь ФНОα-индуцированная экспрессия факторов адгезии, таких как фактор межклеточной адгезии (ICAM) или фактор адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ELAM) на эндотелиальных клетках [Munro et al., Am. J.Path. 135(1), 121-132(1989)].
Было показано, что блокирование ФНОα моноклональными анти-ФНОα антителами полезно при ревматоидном артрите [Elliot et al., Int. J.Pharmac. 1995 17(2), 141-145] и при болезни Крона [von Dullemen et al., Gastroenterology, 1955 109(1), 129-135].
Более того, в настоящее время известно, что ФНОα является сильным активатором репликации ретровирусов, включая активацию ВИЧ-1 [Dun et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., Immunol. 142, 421-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)] . СПИД является результатом инфицирования Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Идентифицировано по меньшей мере три типа или штамма ВИЧ, то есть ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ-инфекции, Т-клетки, ответственные за иммунитет, ослаблены, и на этом фоне у инфицированных ВИЧ больных наблюдаются оппортунистические инфекции и/или необычные новообразования. Проникновение ВИЧ в Т-лимфоциты требует активации Т-лимфоцитов. Прочие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия и/или репликация таких вирусных белков опосредуется или поддерживается такой активацией Т-клеток. Сразу после активации Т-лимфоциты инфицируются ВИЧ, причем эти Т-лимфоциты должны продолжать оставаться в активированном состоянии для экспрессии гена ВИЧ и/или репликации ВИЧ. Цитокины, особенно ФНОα, вовлечены в экспрессию ВИЧ-белка, опосредованную активированными Т-клетками, и/или репликацию вируса, принимая участие в процессе поддержания активации Т-лимфоцитов. Следовательно, вмешательство в активность цитокинов, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов, особенно ФНОα, у ВИЧ-инфицированных индивидуумов способствует ограничению поддержания активации Т-лимфоцитов, вызванной ВИЧ-инфекцией.
Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как клетки Купфера и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки подобно Т-клеткам являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации клетки [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Как было показано, цитокины, такие как ФНОα, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах [Poll et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)] , поэтому предотвращение или ингибирование продуцирования или активности цитокинов способствует ограничению продвижения ВИЧ к Т-клеткам. Дополнительные исследования позволили идентифицировать ФНОα как общий фактор активации ВИЧ in vitro и предложить ясный механизм воздействия через нуклеарный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток [Osborn, et al. , PNAS 86, 2336-2340]. Это доказательство предполагает, что сокращение синтеза ФНОα может иметь антивирусное воздействие при ВИЧ-инфекциях посредством уменьшения транскрипции и, таким образом, продуцирования вируса.
Вирусная репликация латентного ВИЧ при СПИДе в Т-клеточных и макрофаговых линиях может быть вызвана ФНОα [Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)] . Молекулярный механизм для вирус-индуцирующей активности предполагает способность ФНОα активировать ген-регуляторный белок (NFkB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который активирует ВИЧ-репликацию посредством связывания с последовательностью вирусного регуляторного гена (LTR (длинные повторы РНК на концах генома)) [Osborn et al. PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. При кахексии, связанной со СПИДом, предполагается повышенный уровень ФНОα в сыворотке и высокий уровень спонтанного продуцирования ФНОα в моноцитах периферической крови пациентов [Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)]. ФНОα, играя разные роли, вовлечен в другие вирусные инфекции, такие как вирус цитомегалии (ВЦМ), вирус гриппа, аденовирус и вирусы семейства герпеса по причинам, подобным тем, которые отмечены выше.
Ядерный фактор kB (NFkB) является плейотропным транскрипционным активатором [Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29]. NFkB в качестве транскрипционного активатора вовлечен во множество заболеваний и воспалительных состояний и, как полагают, участвует в регулировании уровня цитокинов, в том числе ФНОα, но не ограничиваясь им, а также является активатором транскрипции ВИЧ [Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al. J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; и Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Так, ингибирование связывания NFkB может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокина и при посредстве этого модулирования и других механизмов может быть полезным для ингибирования множества болезненных состояний. Соединения по изобретению способны ингибировать действие NFkB в ядрах и поэтому являются полезными при лечении различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритические состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, заболевание "трансплантат против хозяина", истощение, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатая эритема при лепре, ВИЧ, СПИД и оппортунистические инфекции при СПИДе. Уровни ФНОα и NFkB находятся под влиянием петли взаимной обратной связи. Как отмечено выше, соединения по изобретению воздействуют на уровни как ФНОα, так и NFkB.
Многие клеточные функции опосредованы уровнями аденозин-3',5'-циклического монофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут вносить вклад в воспалительные состояния и заболевания, включающие в себя астму, воспаление и другие состояния [Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992] . Было показано, что повышение уровня цАМФ в воспалительных лейкоцитах ингибирует их активацию и последующее высвобождение воспалительных медиаторов, в том числе ФНОα и NFkB. Повышение уровня цАМФ приводит также к релаксации гладкой мышцы дыхательных путей.
Снижение уровня ФНОα и/или повышение цАМФ, следовательно, вносит значительный вклад в терапевтическую стратегию для лечения многих воспалительных, инфекционных, иммунологических или злокачественных заболеваний. Они включают в себя, не ограничиваясь ими, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, постишемическую реперфузионную травму, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, конгестивную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистические инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритические состояния, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре, астму, радиационное поражение и гипероксическое альвеолярное повреждение. Ранее предпринятые усилия, направленные на подавление влияния ФНОα, варьируют в пределах от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до использования как поликлональных, так и моноклональных антител [Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на том, что некоторые классы неполипептидных соединений, более полное описание которых приведено в данном описании изобретения, снижают уровни ФНОα.
В частности, изобретение относится к соединениям формулы:
Figure 00000003

в которой
один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой С=O или СН2;
(1) каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или (2) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные из R1, R2, R3 и R4 являются водородом;
R5 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или CO-R7-CH(R10)NR8R9;
R6 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, бензо, хлоро, или фторо;
R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен или -(СnН2n)-, где n имеет значение от 0 до 4;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или R8 и R9, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH2CH2XCH2CH2-, где Х представляет собой -О-, -S- или -NH-;
R10 представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или фенил; и
(б) солям присоединения кислоты указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться.
Первую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R6 является иным чем водород. Среди этих соединений предпочтительной группой являются соединения, в которых каждый из R1, R2 R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R6 является водородом, метилом, этилом или пропилом; каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, является водородом или метилом; и R10 является водородом. Из этих соединений одну предпочтительную подгруппу составляют соединения, в которых R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен, тогда как вторую предпочтительную подгруппу составляют соединения, в которых R7 представляет собой -(СnН2n)-, где n имеет значение от 0 до 4.
Следующую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы I, в которой один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, а остальные из R1, R2, R3 и R4 являются водородом; R6 является водородом, метилом, этилом или пропилом; каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, является водородом или метилом; и R10 является водородом. Из этих соединений, одну предпочтительную подгруппу составляют соединения, в которых R7 представляет собой м-фенилен или п-фенилен, тогда как вторую предпочтительную группу составляют соединения, в которых R7 представляет собой -(CnH2n)-, где n имеет значение от 0 до 4.
Термин "алкил" означает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкоксигруппа относится к алкильной группе, связанной с остатком молекулы через эфирный атом кислорода. Представителями таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втoр-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительно, R1, R2, R3 и R4 представляют собой хлоро, фторо, метил или метоксигруппу.
Соединения формулы I используют под наблюдением квалифицированного персонала для ингибирования нежелательных воздействий ФНО
Figure 00000004
Соединения можно вводить перорально, ректально или парентерально, сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в том числе антибиотики, стероиды и т.д., млекопитающему, нуждающемуся в лечении.
Соединения по изобретению также можно применять наружно при лечении или профилактике наружных болезненных состояний, опосредованных или обостренных избыточным продуцированием ФНОα, соответственно, таких как вирусные инфекции, такие как вирусные инфекции, вызванные вирусами герпеса, вирусный конъюнктивит, псориаз, атопический дерматит и т.п.
Соединения по изобретению можно использовать также в ветеринарии для лечения млекопитающих, иных чем люди, нуждающихся в предотвращении или ингибировании продуцирования ФНОα. Опосредованные ФНОα заболевания у животных, предназначенные для терапевтического или профилактического лечения, включают в себя болезненные состояния, такие как отмечено выше, но особенно вирусные инфекции. Примерами являются кошачий вирус иммунодефицита, вирус конской инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, вирус висна и вирус маеди, а также другие лентивирусы.
Соединения по изобретению могут быть получены путем взаимодействия вначале формальдегида с промежуточным соединением формулы:
Figure 00000005

в которой Х и Y являются такими, как определено выше;
(1) каждый из R1, R2 R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или (2) один из R1, R2 R3 и R4 представляет собой нитрогруппу или защищенную аминогруппу, а остальные из R1, R2, R3 и R4 являются водородом; и
R6 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, бензо, хлоро или фторо.
Полученное в результате N-гидроксиметильное промежуточное соединение формулы II затем подвергают реакции сочетания с производным карбоновой кислоты формулы IV с использованием общеизвестных способов:
Figure 00000006

где Hal представляет собой реактивный галоген, такой как хлоро, бромо или йодо.
Защитные группы, используемые здесь, означают группы, которые обычно не обнаруживают в конечных терапевтических соединениях, но которые намеренно вводят на какой-нибудь стадии синтеза, для того чтобы защитить группы, которые в противном случае могут видоизменяться в ходе химических превращений. Такие защитные группы удаляют на более поздних стадиях синтеза, и поэтому соединения, несущие такие защитные группы, имеют значение в первую очередь как химические промежуточные соединения (хотя некоторые производные также проявляют биологическую активность). Соответственно, точная структура защитной группы не является важной. Многочисленные реакции образования и удаления таких защитных групп описаны в ряде стандартных работ, в том числе, например, в "Protective Groups In Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Green, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl. 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974), содержание которых включено в данное описание изобретения ссылкой.
Аминогруппа может быть защищена как амид с использованием селективно удаляемой в мягких условиях ацильной группы, особенно бензилоксикарбонильной, формильной или низшей алканоильной группы, которая является разветвленной в 1- или α-положении к карбонильной группе, в частности третичного алканоила, такого как пивалоил, низшей аканоильной группы, которая замещена в положении
Figure 00000007
к карбонильной группе, как например трифторацетил.
Связующие агенты включают в себя такие реагенты, как дициклогексилкарбодиимид и N,N'-карбонилдиимидазол.
После сочетания соединения формулы V могут быть аминированы традиционными способами, например амином в присутствии йодида натрия.
Альтернативно, соединению формулы III дают возможность взаимодействовать с защищенной аминокарбоновой кислотой формулы IV А:
Figure 00000008

где Z является защищенной аминогруппой.
После этого сочетания защитную группу амина Z удаляют.
В упомянутых выше взаимодействиях, когда один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, эту нитрогруппу можно превратить в аминогруппу каталитическим гидрированием. Альтернативно, если один из R1, R2, R3 и R4 является защищенной аминогруппой, защитная группа может быть расщеплена с получением соответствующего соединения, в котором один из R1, R2, R3 и R4 является аминогруппой.
В добавление к тому, что они служат в качестве промежуточных соединений, некоторые другие соединения формулы IIА сами являются биологически активными в отношении снижения уровня фактора некроза опухоли α у млекопитающего. К таким соединениям относятся соединения формулы:
Figure 00000009

в которой один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой С=O или СН2;
(1) каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или (2) один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные из R1, R2, R3 и R4 являются водородом;
R5 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или CO-R7-CH(R10)NR8R9, где каждый из R7, R8 R9 и R10 является таким, как определено в этом документе; и
R6 представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, бензо, хлоро или фторо.
Некоторые промежуточные соединения формулы IIА описаны в одновременно рассматриваемых заявках с серийными номерами 08/690258 и 08/701494, содержание которых включено в настоящее описание изобретения ссылкой. Кроме того, алкиловый эфир о-бромметилбензойной кислоты, который соответственно замещен заместителями R1, R2, R3 и R4 и которому дают возможность взаимодействовать с солью α-R6-замещенного α-аминоглутаримида в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, с получением соединений, в которых один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой СН2.
Соединения формулы IIA, в которых Х и Y оба представляют собой С=O, также могут быть получены взаимодействием фталевого ангидрида, который соответственно замещен R1, R2, R3 и R4, с солью α-R6-замещенного α-аминоглутаримида в присутствии уксусной кислоты и ацетата натрия.
Соль α-R6-замещенного α-аминоглутаримида, используемая в вышеупомянутых реакциях, может быть получена циклизацией α-R6-замещенного глутамина, аминогруппа которого защищена. Циклизацию можно проводить, например, N,N'-карбодиимидазолом в присутствии акцептора кислоты, такого как диметиламинопиридин. По окончании реакции защитная группа может быть удалена соответствующим способом. Исключительно в качестве примера: если защитной группой является N-бензилкарбонильная группа, то она может быть удалена каталитическим гидрированием.
В свою очередь, α-R6-замещенные глутамины могут быть получены обработкой ангидрида α-R6-замещенной глутаминовой кислоты, аминогруппа которой защищена аммиаком. Наконец, ангидрид α-R6-замещенной глутаминовой кислоты может быть получен из соответствующей α-R6 -замещенной глутаминовой кислоты с использованием уксусного ангидрида.
Соединения формул I и IIВ обладают центром хиральности и могут существовать в виде оптических изомеров. Как рацематы этих изомеров, так и сами индивидуальные изомеры, а также диастереомеры (при наличии двух хиральных центров) находятся в объеме настоящего изобретения. Рацематы можно использовать как таковые, или их можно разделить на их индивидуальные изомеры механически, например хроматографически с использованием хирального абсорбента. Альтернативно, индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме или выделены из смеси химическим путем посредством образования солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, α-бромокамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и т.п., и последующего высвобождения одного или обоих разделенных оснований, возможно повторяя этот процесс, с тем чтобы получить либо один, либо оба, практически свободные от другого, то есть в форме, имеющей оптическую чистоту >95%.
Настоящее изобретение относится также к физиологически приемлемым нетоксичным солям присоединения кислот соединений формул I и IIВ. Такие соли включают в себя соли, производные от органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и т.п.
Пероральные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, драже и сходные формованные, прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарственного средства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный пути введения, могут быть использованы изотонические физиологические растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может быть осуществлено с использованием суппозиториев, в состав которых входят традиционные носители, такие как масло какао.
Так, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение формул I-IIB, соединенное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При приготовлении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют эксципиентом, либо вводят внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или саше. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры приемлемых эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать в себя смазочные агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители или корригенты.
Композиции предпочтительно готовят в виде препарата в стандартной лекарственной форме, подразумевающей физически дискретные единицы, приемлемые в качестве единой дозы или предопределенной доли единой дозы для введения в режиме однократной или многократной дозировки людям или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, совместно с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Эти композиции могут быть приготовлены в виде препарата, который будет обеспечивать немедленное, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя для этого методики, хорошо известные в данной области.
Пероральные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, драже и сходные формованные, прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарственного средства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный пути введения, могут быть использованы изотонические физиологические растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может быть осуществлено с использованием суппозиториев, в состав которых входят традиционные носители, такие как масло какао.
Так, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение формулы I, соединенное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При приготовлении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют эксципиентом, либо вводят внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или саше. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры приемлемых эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать в себя смазочные агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители или корригенты.
Композиции предпочтительно готовят в виде препарата в стандартной лекарственной форме, подразумевающей физически дискретные единицы, приемлемые в качестве единой дозы или предопределенной доли единой дозы для введения в режиме однократной или многократной дозировки людям или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, совместно с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Эти композиции могут быть приготовлены в виде препарата, который будет обеспечивать немедленное, пролонгированное
или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя для этого методики, хорошо известные в данной области.
Нижеследующие примеры служат дальнейшему раскрытию сущности изобретения, но они не должны быть истолкованы как ограничение его объема, который определен исключительно прилагаемой формулой изобретения.
Пример 1
N-Бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовая кислота
К перемешиваемому раствору α-метил-D,L-глутаминовой кислоты (10 г, 62 ммоль) в 2н. гидроксиде натрия (62 мл) при 0-5oС добавляли бензилхлорформиат (12,7 г, 74,4 ммоль) в течение 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В течение этого времени поддерживали рН около 11 добавлением 2н. гидроксида натрия (33 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали эфиром (60 мл). Водный слой охлаждали на ледяной бане, а затем подкисляли 4н. соляной кислотой (34 мл) до рН 1. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3•100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (60 мл) и высушивали (МgSО4). Растворитель удаляли в вакууме с получением 15,2 г (83%) N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовой кислоты в виде масла: 1H ЯМР (СDСl3) δ 8.73 (m, 5Н), 5.77 (b, 1H), 5.09 (s, 2Н), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.0 (s, 3Н).
Аналогичным образом из α-этил-D,L-глутаминовой кислоты и α-пропил-D,L-глутаминовой кислоты получены N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовая кислота и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовая кислота, соответственно.
Пример 2
N-Бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовый ангидрид
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминовой кислоты (15 г, 51 ммоль) и уксусного ангидрида (65 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме с получением N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминового ангидрида в виде масла (15,7 г), которое может быть использовано для последующей реакции без дополнительной очистки:
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,44-7.26 (m, 5H), 5.32-5.30 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.68 (s, 3H).
Аналогичным образом из N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовой кислоты и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовой кислоты получены N-бензилоксикарбонил-α-этилглутаминовый ангидрид и N-бензилоксикарбонил-α-пропилглутаминовый ангидрид, соответственно.
Пример 3
N-Бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилизоглутамин
Перемешиваемый раствор N-бензилоксикарбонил-α-метил-глутаминового ангидрида (14,2 г, 51,5 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) охлаждали на ледяной бане. Газообразный аммиак барботировали через охлажденный раствор в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем экстрагировали водой (2•50 мл). Объединенные водные экстракты охлаждали на ледяной бане и подкисляли 4н. соляной кислотой (32 мл) до рН 1. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3•80 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (60 мл), а затем сушили (МgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением 11,5 г N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилизоглутамина:
1Н ЯМР (СDСl3/ДМСО) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2.24-1.88 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).
Аналогичным образом из N-бензилкарбонил-α-этилглутаминового ангидрида и N-бензилкарбонил-α-пропилглутаминового ангидрида получены N-бензилкарбонил-α-амино-α-этилизоглутамин и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилизоглутамин, соответственно.
Пример 4
N-Бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримид
Перемешиваемую смесь N-бензилоксикарбонил-α-метилизоглутамина (4,60 г, 15,6 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (2,80 г, 17,1 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 г) в тетрагидрофуране (15 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла. Это масло суспендировали в воде (50 мл) в течение 1 ч. Полученную в результате суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали водой и высушивали на воздухе с получением 3,8 г неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид:этилацетат 8:2) с получением 2,3 г (50%) N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримида в виде белого твердого вещества:
Тпл=150,5-152,5oС;
1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.74-2,57 (m, 3H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.54 (s, 3H);
13C ЯМР(СDСl3) δ 174.06, 171.56, 154.68, 135.88, 128.06, 127.69, 127.65, 66.15, 54.79, 29.14, 28 70, 21.98;
ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления): колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 3,9•150 мм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1% Н3РO4 (водн.), 7,56 мин (100%).
Анализ: Вычислено для C14H16N2O4: С, 60.86; Н, 5.84; N, 10.14. Обнаружено: С, 60.88; Н,5.72; N, 10.07.
Аналогичным образом из N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилизоглутамина и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилизоглутамина получены N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилглутаримид и N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-пропилглутаримид, соответственно.
Пример 5
-α-Амино-α-метилглутаримида гидрохлорид
N-Бензилоксикарбонил-α-амино-α-метилглутаримид (2,3 г, 8,3 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) при осторожном нагревании, и полученному раствору давали возможность охладиться до комнатной температуре. К этому раствору добавляли 4н. соляной кислоты (3 мл) с последующим добавлением 10% Pd/C (0,4 г). Смесь гидрировали в аппарате Парра под давлением водорода 50 фунт./кв. дюйм (350 кПа) в течение 3 ч. К этой смеси добавляли воду для растворения продукта. Эту смесь фильтровали через слой целита, который промывали водой (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого остатка. Твердое вещество суспендировали в этаноле (20 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтровали с получением 1,38 г (93%) α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида в виде белого твердого вещества:
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,25 (s, 1Н), 8.92 (s, 3Н), 2.84-2.51 (m, 2Н), 2.35-2.09 (m, 2Н), 1.53 (s, 3Н);
ЖХВД: колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1% Н3РO4 (водн.), 1,03 мин (94,6%).
Аналогичным образом из N-бензилоксикарбонил-α-амино-α-этилизоглутаримида и N-бензилоксикарбонил-α-амино
Figure 00000010
пропилизоглутаримида получены α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорид и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорид, соответственно.
Пример 6
3-(3-Нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион
Перемешиваемую смесь α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида (1,2 г, 6,7 ммоль), 3-нитрофталиевого ангидрида (1,3 г, 6,7 ммоль) и ацетата натрия (0,6 г, 7,4 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в воде (30 мл) и метиленхлориде (30 мл) в течение 30 мин. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали метиленхлоридом и высушивали в вакууме (60oС, <1 мм) с получением 1,44 г (68%) 3-(3-нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде не совсем белого твердого вещества:
Тпл.=265-266,5oС;
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.31 (dd, J=1.1 and 7.9 Гц, 1Н), 8.16-8.03 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3H);
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172,20, 171.71, 165.89, 165.30, 144.19, 136.43, 133.04, 128.49, 126.77, 122.25, 59.22, 28.87, 28.49, 21.04;
ЖХВД: колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1% Н3РО4 (водн.), 7,38 мин (98%).
Анализ: Вычислено для С14Н11N3О6: С, 53.00; Н, 3.49; N, 13.24. Обнаружено: С, 52.77; Н, 3.29; N, 13.00.
Аналогичным образом из α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорида и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорида получены 3-(3-нитрофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(3-нитрофталимидо)-3-пропилпиперидин-2.6-дион, соответственно.
Пример 7
3-(3-Аминофталимидо)-3-метил-пиперидин-2,6-дион
3-(3-Нитрофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-дион (0,5 г, 1,57 ммоль) растворяли в ацетоне (250 мл) при осторожном нагревании, а затем охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли 10% Pd/C (0,1 г) в атмосфере азота. Смесь гидрировали в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт. /кв. дюйм (350 кПа) в течение 4 ч. Эту смесь фильтровали через слой целита, который промывали ацетоном (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в этилацетате (10 мл) в течение 30 мин. Затем суспензию фильтровали и высушивали (60oС, <1 мм) с получением 0,37 г (82%) 3-(3-аминофталимидо)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде желтого твердого вещества:
Тпл.=268-269oС;
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.98 (s, 1Н), 7.44 (dd, J=7.1 и 7.3 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=6,9 Гц, 1Н), 6.52 (s, 2H), 2.71-2.47 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.87 (s, 3H);
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.48, 172.18, 169.51, 168.06, 146.55, 135.38, 131.80. 121.51, 110.56, 108.30, 58.29, 29.25, 28.63, 21,00;
ЖХВД: колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0,1% Н3РO4 (водн.), 5,62 мин (99,18%).
Анализ: Вычислено для С14Н13N3O4: С, 58.53; Н, 4.56; N, 14.63. Обнаружено: С, 58.60; Н, 4.41; N, 14.36.
Аналогичным образом из 3-(3-нитрофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-диона и 3-(3-нитрофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-диона получены 3-(3-аминофталимидо)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(3-аминофталимидо)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
Пример 8
Метиловый эфир 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты
Перемешиваемую смесь метилового эфира 2-метил-3-нитробензойной кислоты (17,6 г, 87,1 ммоль) и N-бромсукцинимида (18,9 г, 105 ммоль) в четыреххлористом углероде (243 мл) осторожно нагревали с обратным холодильником с использованием лампы накаливания мощностью 100 Вт, размещенной на расстоянии 2 см над реакционной смесью в течение ночи. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2•120 мл), рассолом (120 мл) и высушивали (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением желтого твердого вещества. Продукт очищали флэш-хроматографией (гексан:этилацетат 8: 2) с получением 22 г (93%) метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты в виде желтого твердого вещества:
Тпл.=69-72oС:
1Н ЯМР (СDСl3) δ 8.13-8.09 (dd, J=1.36 и 7.86 Гц, 1Н), 7.98-7.93 (dd, J= 1.32 и 8.13 Гц, 1Н), 7.57-7.51 (t, J=7.97 Гц, 1Н), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s, 3Н);
13С ЯМР (СDСl3) δ 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.64, 132.36, 129.09, 53.05, 22.70;
ЖХВД: колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 1 мл/мин, 240 нм, 40/60 СН3СN/0,1% Н3РO4 (водн.), 8,2 мин (99%).
Анализ: Вычислено для C9H8NO4Br: С, 39.44; Н, 2.94; N. 5.11; Вr, 29.15.
Обнаружено: С, 39.51; Н, 2.79; N, 5.02; Вr, 29.32.
Пример 9
3-(1-Oксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
К перемешиваемой смеси α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорида (2,5 г, 14,0 ммоль) и метилового эфира 2-бромметил-3-нитробензойной кислоты (3,87 г, 14,0 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляли триэтиламин (3,14 г, 30,8 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь охлаждали, а затем концентрировали в вакууме. Полученное в результате твердое вещество
суспендировали в воде (50 мл) и CH2Cl2 в течение 30 мин. Суспензию фильтровали, твердое вещество промывали метиленхлоридом и высушивали в вакууме (60oС, <1 мм) с получением 2,68 г (63%) 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде не совсем белого твердого вещества:
Тпл.=233-235oС;
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.95 (s, 1Н), 8.49-8.46 (d, J=8.15 Гц, 1Н), 8.13-8.09 (d, J=7.43 Гц, 1Н), 7.86-7.79 (t, J=7.83 Гц, 1H), 5.22-5.0 (dd, J=19.35 и 34.6 Гц, 2Н), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 3H);
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.07, 172.27, 164.95, 143.15, 137.36, 135.19, 130.11, 129.32, 126.93, 57.57, 48.69, 28.9, 27.66, 20,6;
ЖХВД: колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0, 1% Н3РO4 (водн.), 4,54 мин (99,6%).
Анализ: Вычислено для С14Н13N3О5: С, 55.45; Н, 4.32; N, 13.86. Обнаружено: С, 52.16; Н, 4.59; N, 12.47.
Заменяя α-амино-α-метилглутаримида гидрохлорид эквивалентными количествами α-амино-α-этилглутаримида гидрохлорида и α-амино-α-пропилглутаримида гидрохлорида, получают соответственно 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион.
Пример 10
3-(1-Oксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион
3-(1-Оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-дион (1,0 г, 3,3 ммоль) растворяли в метаноле (500 мл) при осторожном нагревании и давали возможность охладиться до комнатной температуры. К этому раствору добавляли 10% Pd/C (0,3 г) в атмосфере азота. Смесь гидрировали в аппарате Парра при давлении водорода 50 фунт. /кв. дюйм (350 кПа) в течение 4 ч. Эту смесь фильтровали через целит, и целит промывали метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в метиленхлориде (20 мл) в течение 30 мин. Затем суспензию фильтровали, и твердое вещество высушивали (60oС, <1 мм) с получением 0,54 г (60%) 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-метилпиперидин-2,6-диона в виде белого твердого вещества:
Тпл.=268-270oС:
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10.85 (s, 1Н), 7.19-7.13 (t, J=7.63 Гц, 1Н), 6,83-6.76 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.71-2.49 (m, 3H). 1.9-1.8 (m, 1H), 11.67 (s, 3H);
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.7, 172.49, 168.0, 143.5, 132.88, 128.78, 125.62, 116.12, 109.92, 56.98, 46.22, 29.04, 27.77, 20,82;
ЖХВД: колонка Waters Nova-Pak C18, 4 мкм, 1 мл/мин, 240 нм, 20/80 СН3СN/0, 1% Н3РO4 (водн.), 1,5 мин (99,6%).
Анализ: Вычислено для С14Н15N3О3: С, 61.53; H, 5.53; N, 15.38. Обнаружено: С, 58.99; H, 5,48; N, 14.29.
Из 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-диона и 3-(1-оксо-4-нитроизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-диона подобным образом получены 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-этилпиперидин-2,6-дион и 3-(1-оксо-4-аминоизоиндолин-1-ил)-3-пропилпиперидин-2,6-дион, соответственно.
Пример 11
Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина, могут быть приготовлены следующим способом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
1-Oксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3- ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин - 50,0
Лактоза - 50,7
Пшеничный крахмал - 7,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 5,0
Стеарат магния - 1,8
Деминерализованная вода - Сколько требуется
Сначала твердые ингредиенты протирают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала смешивают. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды, и эту суспензию добавляют в кипящий раствор полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную в результате пасту добавляют к порошкообразным веществам, и эту смесь гранулируют, с добавлением воды, если необходимо. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, протирают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток приблизительно 6 мм в диаметре, которые являются двояковыпуклыми.
Пример 12
Таблетки, каждая из которых содержит 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-аминоизоиндолина, могут быть приготовлены следующим способом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
1-Oксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4- аминоизоиндолин - 100,0
Лактоза - 100,0
Пшеничный крахмал - 47
Стеарат магния - 3,0
Сначала все твердые ингредиенты протирают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активный ингредиент, лактозу, стеарат магния и половину крахмала смешивают. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды, и эту суспензию добавляют к 100 мл кипящей воды. Полученную в результате пасту добавляют к порошкообразным веществам, и эту смесь гранулируют, с добавлением воды, если необходимо. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, протирают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток приблизительно 6 мм в диаметре, которые являются двояковыпуклыми.
Пример 13
Жевательные таблетки, каждая из которых содержит 75 мг 2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимида, могут быть приготовлены следующим способом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
2-(2,6-Диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4- аминофталимид - 75,0
Маннит - 230,0
Лактоза - 150,0
Тальк - 21,0
Глицин - 12,5
Стеариновая кислота - 10,0
Сахарин - 1,5
5% раствор желатина - Сколько требуется
Сначала все твердые ингредиенты протирают через сито с размером отверстий 0,25 мм. Маннит и лактозу смешивают, гранулируют с добавлением раствора желатина, протирают через сито с размером отверстий 2 мм, сушат при 50oС и снова протирают через сито с размером отверстий 1,7 мм. 2-(2-Диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимид, глицин и сахарин тщательно смешивают, добавляют гранулят маннита и лактозы, стеариновую кислоту и тальк, и все тщательно перемешивают и прессуют с образованием таблеток приблизительно 10 мм в диаметре, которые являются двояковыпуклыми и имеют разделительную канавку на верхней стороне.
Пример 14
Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг 2-(2,6-диоксоэтилпиперидин-3-ил)-4-аминофталимида, могут быть приготовлены следующим способом:
Состав (на 1000 таблеток), г:
2-(2,6-Диоксоэтилпиперидин-3-ил)-4- аминофталимид - 10,0
Лактоза - 328,5
Кукурузный крахмал - 17,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 25,0
Стеарат магния - 4,0
Деминерализованная вода - Сколько требуется
Сначала твердые ингредиенты протирают через сито с размером отверстий 0,6 мм. Затем активный имидный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала тщательно смешивают. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды, и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную в результате пасту добавляют к порошкообразным веществам, и все смешивают и гранулируют, с добавлением воды, если необходимо. Гранулят высушивают в течение ночи при 35oС, протирают через сито с размером отверстий 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток приблизительно 10 мм в диаметре, которые являются двояковыпуклыми и имеют разделительную канавку на верхней стороне.
Пример 15
Желатиновые капсулы, заполняемые сухим способом, каждая из которых содержит 100 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолина, могут быть приготовлены следующим способом:
Состав (на 1000 капсул), г:
1-Oксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3- ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин - 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0
Лаурилсульфат натрия - 2,0
Стеарат магния - 8,0
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин через сито с размером отверстий 0,2 мм, и эти два компонента тщательно смешивают в течение 10 мин. Затем микрокристаллическую целлюлозу добавляют через сито с размером отверстий 0,9 мм, и все опять тщательно смешивают в течение 10 мин. Наконец, стеарат магния добавляют через сито с размером отверстий 0,8 мм, и после перемешивания в течение дополнительных 3 мин смесь порциями по 140 мг каждая помещают в желатиновые капсулы для сухого способа заполнения размер 0 (удлиненные).
Пример 16
0,2% раствор для инъекций или инфузий может быть приготовлен, например, следующим способом:
1-Oксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3- ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин - 5,0
Хлорид натрия, г - 22,5
Фосфатный буфер рН 7,4, г - 300,0
Деминерализованная вода, мл - До 2500,0
1-Oксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрафторизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и доводят объем водой до 2500 мл. Для приготовления форм единицы дозы порции от 1 до 2.5 мл каждая вносят в стеклянные ампулы (каждая содержит соответственно 2 или 5 мг имида).
Пример 17
3-Пентиламино-фталевая кислота
Figure 00000011

Диметиловый эфир 3-пентиламино-фталевой кислоты (4 ммоль) обрабатывали так же, как описано выше для синтеза 3-(3-хлор-бензиламино)фталевой кислоты. Продукт реакции, который содержал смесь дикислоты и монометиловых эфиров, использовали без дополнительной очистки.
Пример 18
2-(3-Метил-2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-4-пентиламино-изоиндол-1,3-дион
Figure 00000012

3-Пентиламино-фталевую кислоту (4 ммоль) обрабатывали так же, как описано выше для синтеза 4-(3-хлор-бензиламино)-2-(3-метил-2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-изоиндол-1,3-диона. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире (30 мл) в течение ночи и фильтровали с получением 0,63 г (44%) продукта в виде желтого твердого вещества: т.пл. 96-98oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.00 (s, 1Н), 7.55 (t, J=7,8 Гц, 2H), 7.04 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6.56 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 3.26 (q, J=6,4 Гц, 2H), 2.79-2.48 (m, 3Н), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88 (s, 3Н), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 4H), 0.87 (t, J=5,9 Гц, 3Н); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.46, 172.17, 169.91, 167.98, 146.24, 136.18, 131.99, 116.89, 109.91, 108.72, 58.36, 41.77, 29.26, 28.63, 28.52, 28.35, 21.87, 20.97, 13.90.
Анализ: Вычислено для C19H23N3O4: С, 63.85; Н, 6.49; N, 11.76. Обнаружено: С, 63.63; Н, 6.27; N, 11.68.
Пример 19.
N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]-2-хлорацетамид
Figure 00000013

К суспензии 4-амино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона (1,37 г, 5 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли хлорацетилхлорид (0,62 г, 5,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме, и полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (20 мл) и фильтровали с получением 1,67 г (96%) продукта в виде не совсем белого вещества: 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.88 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5.17 (dd, J=5,2 и 12.7 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 1H).
Пример 20.
2-Азидо-N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]-ацетамид
Figure 00000014

К суспензии N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]-2-хлорацетамида (1,53 г, 4,4 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли азид натрия (0,43 г, 6,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме с получением 1,49 г (96%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: 1Н ЯМР (ДМСО-d6)
Figure 00000015
11.19 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8,3 Гц, 1H), 7.88 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7,3 Гц, 1H), 5.17 (dd, J= 5.1 и 12.7 Гц, 1H), 4.34 (s, 2Н), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H).
Пример 21
2-Амино-N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил] -ацетамида гидрохлорид (СС-10020)
Figure 00000016

К раствору 2-азидо-N[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил] -2-ацетамида (1,49 г, 4,2 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% Pd-C (0,1 г). Гидрирование при 50 фунт/кв.дюйм (~350 Па) приводило к кристаллизации продукта. Смесь фильтровали с получением в остатке серого твердого вещества, которое перемешивали в Н2О (50 мл). рН водной смеси доводили до 4 путем добавления 3н. HCl. Водную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора, и фильтрат перемешивали с 50 мл этилацетата в течение 3 ч. Водный слой упаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое суспендировали в этилацетате и фильтровали с получением 0,72 г (45%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества. т.пл. 305-307oС; 1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.44 (bs, 3Н), 8.32 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.90 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5.16 (dd, J=5,1 и 12.6 Гц, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) 172.81, 169.80, 166.75, 166.56, 166.19, 136.19, 134.91, 131.89, 127.62, 119.47, 118.68, 48.96, 41.13, 30.94, 22.00.
Анализ: Вычислено для С15Н15СlN4О5: С, 48.62; Н, 4.19; N, 15.12. Обнаружено: С, 48.68; Н 4.18; N, 15.05+0,21 Н2О.
Пример 22
N-[2-(2,6-Диоксо-пиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-2-метиламино-ацетамида гидрохлорид (СС-12048)
Figure 00000017

К суспензии N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]-2-хлорацетамида (0,95 г, 2,72 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли йодид натрия (0,41 г, 2,72 ммоль) и 2М метиламина в ТГФ (4,08 г, 8,15 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме с получением в остатке белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в этилацетате (200 мл) в течение 2 ч. После этого суспензию промывали водой (3•100 мл), рассолом (100 мл) и сушили (MgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме с получением в остатке не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ацетонитриле (20 мл), и к этому раствору добавляли 2М HCl в эфире (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате в течение 3 ч и фильтровали с получением не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2•50 мл). рН водной части доводили до 11-12 путем добавления по каплям насыщенного водного карбоната натрия. Водную смесь промывали этилацетатом (3•100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (100 мл) и сушили (MgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ацетонитриле (15 мл), и 2М HCl в эфире (2 мл) добавляли к этому раствору. Смесь перемешивали в течение 1 ч, и растворитель выпаривали в вакууме с получением в остатке белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (20 мл) и фильтровали с получением 0,18 г (17%) продукта в виде белого твердого вещества: т.пл. 228-230oС; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.13 (s, 1Н), 10.50 (s, 1H), 9.35 (bs, 2H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.93-7.63 (m, 2H), 5.15 (dd, J=5,1 и 12.6 Гц, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.63-2.47 (m, 5H), 2.10-2.05 (m, 1H); 13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 171.99, 169.03, 166.35, 166.07, 164.75, 135.63, 134.46, 131.56, 127.45, 119.14, 118.85, 49.56, 48.82, 32.49, 30.59, 21.69.
Анализ: Вычислено для C16H17ClN4O5: С, 48.99; Н, 4.70; N, 14.28. Обнаружено: С, 48.82; H, 4.72; N, 14.02 + 0.64 H2O.
Пример 23
2-Диметиламино-N-[2-(2,6-диоксо-пиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил]-ацетамида гидрохлорид (СС-12057)
Figure 00000018

К раствору N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил]-2-хлорацетамида (0,97 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли йодид натрия (0,41 г, 2,76 ммоль) и 2М метиламин в ТГФ (4,14 мл, 8,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением маслянистого остатка. Этот остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали водой (3•100 мл), рассолом (100 мл) и сушили (MgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме с получением в остатке не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ацетонитриле (50 мл), и к этому раствору добавляли 2М HCl в эфире (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате (35 мл) в течение 3 ч и фильтровали с получением не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в воде (70 мл) и промывали этилацетатом (2•50 мл). рН водной части доводили до 11-12 путем добавления по каплям насыщенного водного карбоната натрия. Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3•100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (100 мл) и сушили (MgSO4). Растворитель выпаривали в вакууме с получением в остатке белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ацетонитриле (20 мл), и 2М HCl в эфире (2 мл) добавляли к этому раствору. Смесь перемешивали в течение 1 ч, и растворитель выпаривали в вакууме с получением в остатке белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (20 мл) и фильтровали с получением 0,61 г (63%) продукта в виде белого твердого вещества: т.пл. 253-255oС; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.16 (s, 1Н), 10.88 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.15 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.91 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.75 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 5.15 (dd, J=4.6 и 12.4 Гц, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.90 (bs, 7H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.74, 169.72, 166.47, 166.30, 164.16, 136.01, 134.06, 131.93, 128.78, 120.27, 120.03, 57.65, 48.91, 43.14, 30.90, 21.94.
Анализ: Вычислено для C17H19ClN4O5: С, 53.93; Н, 4.95; N, 13.97. Обнаружено: С, 50.73; H,4.91; N, 13.73 + 0.34 Н2O.
Пример 24
N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1-оксоизоиндолин-4-ил]-хлорацетамид
Figure 00000019

К раствору 3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (3,89 г, 15 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли хлорацетилхлорид (1,86 г, 16,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. К этой реакционной смеси добавляли дополнительное количество хлорацетилхлорида (0,15 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме, и полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (20 мл) и фильтровали с получением 4,64 г (92%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.6 и 7,2 Гц, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 5.16 (dd, J=5,1 и 13.2 Гц, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 1 H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H).
Пример 25
2-Азидо-N-[2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))-1-оксоизоиндолин-4-ил]-ацетамид
Figure 00000020

К суспензии N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1 -оксоизоиндолин-4-ил]-2-хлорацетамида (4,64 г, 13,8 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли азид натрия (1,35 г, 20,7 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. К этой реакционной смеси добавляли NaI (2,05 г, 13,8 ммоль) и дополнительное количество азида натрия (0,90 г, 13,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества, которое суспендировали в смеси дихлорметан (50 мл)/Н2O (50 мл) и фильтровали с получением 4,39 г (93%) продукта: 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.50-9.52 (bs, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 5.17 (dd, J=5.0 и 13.1 Гц, 1Н), 4.44 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4.34 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.44-2.29 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
Пример 26
2-Амино-N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1-оксоизоиндолин-4-ил] -ацетамида гидрохлорид (СС-11028)
Figure 00000021

К раствору 2-азидо-N-[2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))-1-оксоизоиндолин-4-ил] -2-ацетамида (1,49 г, 4,2 ммоль) в метаноле (50 мл) и 3н. HCl добавляли 10% Pd-C (0,1 г). Гидрирование при 50 фунт/кв.дюйм (~350 Па) приводило к кристаллизации продукта. Смесь фильтровали с получением в остатке серого твердого вещества, которое перемешивали в Н2О (100 мл). Водную смесь фильтровали через целит для удаления катализатора. Водный и метанольный фильтраты объединяли и упаривали с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в этилацетате (20 мл), фильтровали, ресуспендировали в метаноле (20 мл) и фильтровали с получением 2,35 г (48%) продукта: т.пл. 293-295oС; 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.06 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.45 (bs, 2Н), 7.90 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 5.17 (dd, J=4,9 и 13.0 Гц, 1H), 4.54 (s, 2H), (d, J=17,8 Гц, 1H), 4.39 (d, J=17,8 Гц, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H); 13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 172.94, 171.07, 167.74, 165.24, 133.73, 132.86, 128.95, 125.01, 119.65, 51.59, 46.74, 40.90, 31.22, 22.82.
Анализ: Вычислено для C15H17ClN4O4: С, 50.43; Н, 4.94; N, 15.68. Обнаружено: С, 50.08; Н, 4.92; N, 15.53+0,25 Н2O.
В таблице приведены данные по биологической активности.

Claims (4)

1. 2,6-Диоксопиперидин, выбранный из группы, состоящей из (а) соединения формулы
Figure 00000022

в которой один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой С=O или CH2;
один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NHR5, а остальные из R1, R2, R3 и R4 являются водородом;
R5 - водород, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или CO-R7-CH(R10)NR8R9;
R6 - алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;
R7 - (CnH2n)-, где n = 0;
каждый из R8 и R9, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;
R10 - водород,
и (б) соли присоединения кислоты указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться.
2. Соединение по п. 1, в котором один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NH2, а остальные из R1, R2, R3 и R4 - водород, R6 - метил, этил или пропил.
3. Способ снижения нежелательных уровней ФHOα у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п.1.
4. Фармацевтическая композиция для снижения нежелательных уровней ФHOα у млекопитающего, содержащая соединение по п.1 в количестве, достаточном для снижения уровней ФHOα млекопитающего при введении в режиме однократной или многократной дозы, в комбинации с носителем.
RU99128073A 1997-05-30 1998-05-28 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИН, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ФНОα У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ RU2209207C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
US60/048,278 1997-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99128073A RU99128073A (ru) 2001-10-20
RU2209207C2 true RU2209207C2 (ru) 2003-07-27

Family

ID=21953674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99128073A RU2209207C2 (ru) 1997-05-30 1998-05-28 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИН, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ФНОα У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6395754B1 (ru)
EP (3) EP1956017B1 (ru)
JP (2) JP4307567B2 (ru)
KR (1) KR100526212B1 (ru)
CN (3) CN1680367A (ru)
AT (2) ATE401319T1 (ru)
AU (1) AU741982B2 (ru)
CA (2) CA2291218C (ru)
CY (1) CY1108348T1 (ru)
CZ (1) CZ299812B6 (ru)
DE (2) DE69825994T2 (ru)
DK (2) DK1486496T3 (ru)
ES (3) ES2403102T3 (ru)
FI (1) FI19992490A (ru)
HK (1) HK1072248A1 (ru)
HU (2) HU228769B1 (ru)
MC (1) MC225A7 (ru)
NO (6) NO322080B1 (ru)
NZ (1) NZ501429A (ru)
PL (1) PL193276B1 (ru)
PT (2) PT1486496E (ru)
RU (1) RU2209207C2 (ru)
SK (1) SK163099A3 (ru)
TR (4) TR200500299T2 (ru)
WO (1) WO1998054170A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
RU2527952C2 (ru) * 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
ATE233753T1 (de) * 1997-11-18 2003-03-15 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3- yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
EP1064277B1 (en) * 1998-03-16 2005-06-15 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
RU2001121987A (ru) 1999-03-18 2004-02-27 Селджин Корпорейшн (Us) Замещенные 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины и их применение в фармацевтических композициях для снижения уровней воспалительных цитокинов
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
DE60130799T2 (de) * 2000-11-30 2008-07-17 Children's Medical Center Corp., Boston Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7682803B2 (en) 2005-10-13 2010-03-23 Anthrogenesis Corporation Immunomodulation using placental stem cells
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP1505973B1 (en) 2002-05-17 2010-03-03 Celgene Corporation Combinations for treating multiple myeloma
NZ536908A (en) * 2002-05-17 2008-09-26 Celgene Corp Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
KR20050056247A (ko) * 2002-10-15 2005-06-14 셀진 코포레이션 골수형성이상증후군의 치료 및 관리를 위한 선택적인사이토킨 저해 약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
CN101108185A (zh) * 2002-10-24 2008-01-23 细胞基因公司 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物
TWI310312B (en) * 2002-10-31 2009-06-01 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20090048520A (ko) 2002-11-06 2009-05-13 셀진 코포레이션 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물
CA2506442A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-01 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
OA13284A (en) * 2003-11-06 2007-01-31 Corporation Celgene Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other dis eases.
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20060004043A1 (en) 2003-11-19 2006-01-05 Bhagwat Shripad S Indazole compounds and methods of use thereof
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
NZ550026A (en) * 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US20080213213A1 (en) * 2004-04-14 2008-09-04 Zeldis Jerome B Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione
US20080199422A1 (en) * 2004-04-14 2008-08-21 Celgene Corporation Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CA2565447A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CA2579291C (en) * 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
BRPI0518062A (pt) * 2004-10-28 2008-10-28 Celgene Corp uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica
CA2588597A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
ZA200707010B (en) * 2005-01-25 2009-01-28 Celgene Corp Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidini-3-yl)-isoindole-1-3-dione
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
JP5366544B2 (ja) * 2005-06-30 2013-12-11 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法
KR20080026198A (ko) * 2005-06-30 2008-03-24 안트로제네시스 코포레이션 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원
WO2007009061A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
EP1919500A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
US8715677B2 (en) 2005-09-01 2014-05-06 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
CA2633980A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ES2426350T3 (es) * 2006-08-30 2013-10-22 Celgene Corporation Compuestos de isoindolina sustituidos en 5
DK2420497T3 (en) 2006-09-26 2016-03-07 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
JP5769925B2 (ja) 2006-10-06 2015-08-26 アントフロゲネシス コーポレーション ヒト胎盤コラーゲン組成物、並びにそれらの製造方法及び使用方法
CN101186611B (zh) * 2006-11-15 2011-05-18 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用
EP2630959A1 (en) 2007-02-12 2013-08-28 Anthrogenesis Corporation Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
WO2008100497A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
CN104211684A (zh) 2007-09-26 2014-12-17 细胞基因公司 6-、7-或8-取代的喹唑啉酮衍生物、含有它的组合物及其使用方法
KR20210127819A (ko) 2007-09-28 2021-10-22 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법
US7964354B2 (en) 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
WO2010093434A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
AU2010229711B2 (en) 2009-03-25 2015-06-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
BR112012015129A2 (pt) 2009-12-22 2019-09-24 Celgene Corp "composto, composição farmacêutica e método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio"
MX337566B (es) 2010-01-05 2016-03-10 Celgene Corp Combinación de un compuesto inmunomodulador y una artemisinina o un derivado de ésta para tratar cáncer.
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
WO2012096884A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Celgene Corporation Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines
TWI601722B (zh) 2011-03-11 2017-10-11 西建公司 ３-（５-胺基-２-甲基-４-氧基-４ｈ-喹唑啉-３-基）-六氫吡啶-２，６-二酮之固體型式及其醫藥組合物及用途
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012145309A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
US9365640B2 (en) 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
ES2707579T3 (es) 2011-06-01 2019-04-04 Celularity Inc Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
JP2014526508A (ja) 2011-09-14 2014-10-06 セルジーン コーポレイション シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの製剤
KR102035362B1 (ko) 2011-12-27 2019-10-22 셀진 코포레이션 (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 제제
US10335482B2 (en) 2012-06-06 2019-07-02 Bionor Immuno As Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
US9133161B2 (en) 2012-07-27 2015-09-15 Celgene Corporation Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds
MX359508B (es) 2012-08-09 2018-09-28 Celgene Corp Sales y formas solidas de (s)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil) oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona y composiciones que comprenden y metodos para utilizar las mismas.
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9694015B2 (en) 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corporation Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
JP2016506968A (ja) 2013-02-05 2016-03-07 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤由来のナチュラルキラー細胞
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
KR102382576B1 (ko) 2013-04-17 2022-04-08 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 ＩＭｉＤ 화합물을 포함하는 조합요법
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
PL3214081T3 (pl) 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
ITUB20169994A1 (it) 2016-01-14 2017-07-14 Phf Sa Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori
CA3045508A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
EP4327878A3 (en) 2017-05-01 2024-05-01 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019089969A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
SG11202007495SA (en) 2018-02-21 2020-09-29 Celgene Corp Bcma-binding antibodies and uses thereof
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
EP3876958A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
WO2020102195A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
US20220008465A1 (en) 2018-11-16 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
TWI820276B (zh) 2018-12-19 2023-11-01 美商西建公司 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
WO2020181232A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39483T1 (de) * 1982-04-02 1989-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung.
US4849441A (en) * 1986-12-25 1989-07-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US4808402A (en) * 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
DK24089D0 (da) * 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0580641B1 (de) * 1991-04-17 1996-12-27 Grünenthal GmbH Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln
US20010056114A1 (en) * 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5795368A (en) * 1996-03-01 1998-08-18 O.I. Corporation Microtrap sample concentrator and methods of use
DE19613976C1 (de) * 1996-04-09 1997-11-20 Gruenenthal Gmbh Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
EP0925294B3 (en) * 1996-07-24 2018-07-04 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
KR100539030B1 (ko) * 1996-08-12 2005-12-27 셀진 코포레이션 면역치료제 및 이를 이용하여 사이토카인 농도를 감소시키는 방법
JP2002513391A (ja) * 1996-11-05 2002-05-08 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 血管形成の抑制のための方法と組成物
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
EP1064277B1 (en) * 1998-03-16 2005-06-15 Celgene Corporation 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
WO2000055139A2 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents
RU2001121987A (ru) * 1999-03-18 2004-02-27 Селджин Корпорейшн (Us) Замещенные 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины и их применение в фармацевтических композициях для снижения уровней воспалительных цитокинов
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
CN1420776A (zh) * 2000-03-31 2003-05-28 塞尔基因公司 环氧合酶－2活性的抑制
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
DE60130799T2 (de) 2000-11-30 2008-07-17 Children's Medical Center Corp., Boston Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7320991B2 (en) * 2001-02-27 2008-01-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
AU2002323063B2 (en) * 2001-08-06 2007-11-08 Entremed, Inc. Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
WO2003086373A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) * 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
EP1505973B1 (en) 2002-05-17 2010-03-03 Celgene Corporation Combinations for treating multiple myeloma
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
CN101108185A (zh) 2002-10-24 2008-01-23 细胞基因公司 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
TWI310312B (en) 2002-10-31 2009-06-01 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
EP1694328A4 (en) * 2003-12-02 2010-02-17 Celgene Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
NZ550026A (en) * 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US20080199422A1 (en) 2004-04-14 2008-08-21 Celgene Corporation Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline
CA2563810A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CA2565447A1 (en) 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448101C2 (ru) * 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
RU2527952C2 (ru) * 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака

Also Published As

Publication number Publication date
HK1072248A1 (en) 2005-08-19
NO332270B1 (no) 2012-08-13
CN1911927A (zh) 2007-02-14
JP2009138009A (ja) 2009-06-25
HUP0003217A3 (en) 2002-03-28
PT1486496E (pt) 2008-07-30
FI19992490A (fi) 2000-01-27
PL193276B1 (pl) 2007-01-31
EP1956017B1 (en) 2013-01-23
DK0984955T3 (da) 2005-01-03
NO995751D0 (no) 1999-11-23
EP1486496A1 (en) 2004-12-15
HUP9903929A3 (en) 2004-04-28
MC225A7 (fr) 2006-03-07
NO20061455L (no) 2000-01-28
HUP0003217A2 (hu) 2001-06-28
CA2291218C (en) 2009-10-13
CN1258293A (zh) 2000-06-28
US7459466B2 (en) 2008-12-02
SK163099A3 (en) 2000-06-12
ES2309443T3 (es) 2008-12-16
AU7701298A (en) 1998-12-30
PL337124A1 (en) 2000-07-31
EP0984955A1 (en) 2000-03-15
ATE401319T1 (de) 2008-08-15
TR200801878T2 (tr) 2008-08-21
ES2229497T3 (es) 2005-04-16
HU228769B1 (en) 2013-05-28
NO2012004I1 (no) 2012-03-19
HUP9903929A2 (hu) 2000-05-29
DE69825994D1 (de) 2004-10-07
CA2291218A1 (en) 1998-12-03
CZ299812B6 (cs) 2008-12-03
NO331367B1 (no) 2011-12-12
CA2669481C (en) 2011-10-04
CA2669481A1 (en) 1998-12-03
TR200000107T2 (tr) 2000-07-21
NO20120330L (no) 2000-01-28
US6395754B1 (en) 2002-05-28
DK1486496T3 (da) 2008-09-08
ES2403102T3 (es) 2013-05-14
AU741982B2 (en) 2001-12-13
DE69839739D1 (de) 2008-08-28
NZ501429A (en) 2001-11-30
HU229578B1 (en) 2014-02-28
US20020173658A1 (en) 2002-11-21
NO332271B1 (no) 2012-08-13
NO995751L (no) 2000-01-28
PT984955E (pt) 2005-01-31
CN1680367A (zh) 2005-10-12
EP0984955B1 (en) 2004-09-01
WO1998054170A1 (en) 1998-12-03
KR20010013097A (ko) 2001-02-26
US20050131024A1 (en) 2005-06-16
EP1956017A1 (en) 2008-08-13
TR200500299T2 (tr) 2005-06-21
CZ427899A3 (cs) 2000-05-17
TR201005282T2 (tr) 2011-06-21
CY1108348T1 (el) 2014-02-12
JP4307567B2 (ja) 2009-08-05
NO2012004I2 (no) 2013-05-06
NO322080B1 (no) 2006-08-14
EP1486496B1 (en) 2008-07-16
NO333641B1 (no) 2013-07-29
DE69825994T2 (de) 2005-09-29
JP2002501536A (ja) 2002-01-15
NO20092860L (no) 2000-01-28
NO20111536L (no) 2000-01-28
KR100526212B1 (ko) 2005-11-03
ATE275139T1 (de) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2209207C2 (ru) 2,6-ДИОКСОПИПЕРИДИН, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ФНОα У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
US5955476A (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
RU2595250C1 (ru) Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа
US5874448A (en) Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
JP4065567B2 (ja) 置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
EP1062214B1 (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce tnfa levels
MXPA99010998A (es) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa
JP2015131863A (ja) 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170529