PT1486496E - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método para redução dos níveis de tnfα - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 486 496/ΡΤ DESCRIÇÃO "2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)ftalimidas e 1-oxoisoindolinas substituídas e método para redução dos níveis de TNFa" 0 presente invento refere-se a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas, à sua utilização para tratamento de uma doença cancerosa num mamífero, e às suas composições farmacêuticas. 0 factor de necrose tumoral a, ou TNFa, é uma citóquina que é libertada principalmente por fagócitos mononucleares em resposta a um número de imunoestimuladores. Quando é administrado a animais ou seres humanos, provoca inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragia, coagulação e respostas de fase aguda similares às que são observadas durante infecções agudas e estados de choque. A produção excessiva ou desregulada de TNFa foi por isso implicada em várias condições de doença. Estas incluem endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) e Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} e Síndroma da Dificuldade Respiratória do Adulto, onde uma concentração de TNFa superior a 12000 pg/mL tem sido detectada em aspirados pulmonares de pacientes de ARDS {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. A infusão sistémica de TNFa recombinante resultou também em alterações tipicamente observadas na ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}. O TNFa parece estar envolvido em doenças de ressorção óssea, incluindo artrite. Quando activados, os leucócitos irão produzir ressorção óssea, uma actividade para a qual os resultados sugerem que o TNFa contribui. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) e Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Mostrou-se também que o TNFa estimula a ressorção óssea e inibe a formação de osso in vitro e in vivo através da estimulação da formação de osteoclastos e activação combinada com inibição da função de osteoblastos. Embora o TNFa possa estar envolvido em muitas doenças de ressorção óssea, incluindo a artrite, a ligação mais evidente com doença é a associação entre a produção de 2
ΕΡ 1 486 496/PT TNFa por tecidos tumorais ou hospedeiros e a malignidade associada a hipercalcemia {Calei. Tissue Int. (US) 46 (Supl.), S3-10 (1990)}. Na Reacção Enxerto versus Hospedeiro, níveis aumentados de TNFa no soro foram associados com uma importante complicação após transplantes de medula óssea alogénica agudos {Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990) } . A malária cerebral é uma síndroma neurológica hiperaguda letal associada a níveis sanguíneos elevados de TNFa e constitui a complicação mais grave gue ocorre nos pacientes de malária. Os níveis de TNFa no soro correlacionam-se directamente com a gravidade da doença e o prognóstico em pacientes com ataques agudos de malária {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
Sabe-se que a angiogénese induzida por macrófagos é mediada por TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987) } mostraram que o TNFa induz in vivo a formação de vasos sanguíneos capilares na córnea de rato e o desenvolvimento de membranas corioalantóicas de pinto em doses muito baixas e sugerem que o TNFa é um candidato para induzir angiogénese na inflamação, reparação de feridas e crescimento de tumores. A produção de TNFa também foi associada a condições cancerosas, particularmente tumores induzidos {Ching et al., Brit. J. Câncer, (1955) 72, 339-343, e Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)} . O TNFa desempenha também um papel na área das doenças inflamatórias pulmonares crónicas. A deposição de partículas de sílica conduz a silicose, uma doença de falha respiratória progressiva provocada por uma reacção fibrótica. O anticorpo contra TNFa bloqueia completamente a fibrose pulmonar induzida pela sílica em ratinhos {Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. Foram demonstrados elevados níveis de produção de TNFa (no soro e em macrófagos isolados) em modelos animais de fibrose induzida por sílica e amianto {Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}.
Verificou-se também que os macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidose pulmonar libertam espontaneamente quantidades massivas de TNFa em comparação com macrófagos de dadores normais {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 3 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ (1990)}. Ο TNFa está também implicado na resposta inflamatória que se segue a reperfusão, denominada lesão por reperfusâo, e é uma das causas principais de danos em tecidos após a perda de fluxo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. O TNFa também altera as propriedades de células endoteliais e tem várias actividades pro-coagulantes, tais como a produção de um aumento da actividade pro-coagulante dos factores tissulares e a supressão da via da proteína C anticoagulante bem como a sub-regulação da expressão de trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988) }. O TNFa tem actividades pro-inflamatórias que, juntamente com a sua produção precoce (durante a etapa inicial de um evento inflamatório), o tornam um mediador provável de lesão tissular em várias desordens importantes incluindo, mas não se lhes limitando, enfarte do miocárdio, icto e choque circulatório. Poderá ter uma importância específica a expressão induzida por TNFa de moléculas de adesão, tais como a molécula de adesão intercelular (ICAM) ou a molécula de adesão de leucócitos endoteliais (ELAM) em células endoteliais {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989) } .
Mostrou-se que o bloqueio de TNFa com anticorpos monoclonais anti-TNFa é benéfico na artrite reumatóide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145} e na doença de Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}.
Além disso, sabe-se agora que o TNFa é um potente activador da replicação de retrovírus incluindo activação do HIV-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989) ; Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990) ; Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum.
Retrovírus, 191-197 (1992)}. A SIDA resulta da infecção de linfócitos T com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Foram identificadas pelo menos três tipos ou estirpes de HIV, i.e. HIV-1, HIV-2 e HIV-3. Em consequência da infecção pelo HIV, a imunidade mediada por células T é danificada e os indivíduos infectados manifestam graves infecções 4 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ oportunísticas e/ou neoplasmas invulgares. A entrada do HIV no linfócito T requer a activação do linfócito T. Outros vírus, tais como HIV-1, HIV-2, infectam linfócitos T após a activação das células T e a expressão e/ou replicação de proteínas destes vírus é mediada ou mantida por esta activação de células T. Uma vez que um linfócito T activado seja infectado com HIV, o linfócito T tem que continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão dos genes do HIV e/ou a replicação do HIV. As citóquinas, especificamente o TNFa, estão implicadas na expressão de proteínas de HIV e/ou na replicação do vírus, mediadas por células T activadas, desempenhando um papel na manutenção da activação dos linfócitos T. Portanto, uma interferência na actividade das citóquinas tal como por prevenção ou inibição da produção de citóquinas, nomeadamente de TNFa, num indivíduo infectado com HIV, ajuda a limitar a manutenção de linfócitos T provocada pela infecção por HIV.
Monócitos, macrófagos e células relacionadas, tais como células de Kupffer e gliais, também foram implicados na manutenção da infecção pelo HIV. Estas células, como as células T, são alvos para replicação virai e o nível de replicação virai depende do estado de activação das células. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of Hiv infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Mostrou-se que citóquinas, tais como o TNFa, activam a replicação do HIV em monócitos e/ou macrófagos {Poli et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)}, portanto, a prevenção ou inibição da produção ou da actividade de citóquinas ajuda a limitar a progressão do HIV para células T. Estudos adicionais identificaram o TNFa como um factor comum na activação do HIV in vitro e proporcionaram um claro mecanismo de acção por via de uma proteína nuclear reguladora encontrada no citoplasma das células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidência sugere que uma redução da síntese de TNFa pode ter um efeito antiviral nas infecções por HIV, por redução da transcrição e assim da produção do vírus. A replicação virai na SIDA de HIV latente em linhas de macrófagos e células T pode ser induzida por TNFa {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Um mecanismo molecular para a actividade indutora do vírus é sugerida pela capacidade do 5
ΕΡ 1 486 496/PT TNFa para activar uma proteína reguladora de genes (NFkB) encontrada no citoplasma das células, que promove a replicação do HIV através da ligação a uma sequência génica reguladora virai (LTR) {Osborn et ai., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. O TNFa na caquexia associada à SIDA é sugerido por níveis elevados de TNFa no soro e níveis elevados de produção espontânea de TNFa em monócitos de sangue periférico de pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. O TNFa foi implicado em vários papéis com outras infecções virais, tais como o vírus da citomegalia (CMV), o vírus influenza, adenovírus, e a família de vírus de herpes por razões similares às referidas. O factor nuclear kB (NFkB) é um activador transcricional pleiotrópico (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). O NFkB foi implicado como activador transcricional numa variedade de estados de doença e inflamatórios e pensa-se que regula os níveis de citóquinas incluindo, mas não se lhes limitando, o TNFa, e também que é um activador da transcrição do HIV (Dbaibo et al., J. Blol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deflciency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol . Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 171 , 35-47; e Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47) . Assim, a inibição da ligação de NFkB pode regular a transcrição de genes de citóquinas e através desta modulação e outros mecanismos ser útil na inibição de uma pluralidade de estados de doença. Os compostos aqui descritos podem inibir a acçâo de NFkB no núcleo e assim são úteis no tratamento de uma pluralidade de doenças incluindo, mas não se lhes limitando, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, choque séptico, sepsia, choque endotóxico, doença enxerto versus hospedeiro, enfraquecimento, doença de Crohn, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na leprose, HIV, SIDA e infecções oportunísticas na SIDA. Os níveis de TNFa e NFkB são influenciados por um ciclo de feedback recíproco. Como notado anteriormente, os compostos 6
ΕΡ 1 486 496/PT do presente invento afectam os níveis tanto do TNFa como do NFkB .
Muitas funções celulares são mediadas por níveis de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Estas funções celulares podem contribuir para condições inflamatórias e doenças incluindo asma, inflamação e outras condições (Lowe e Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Mostrou-se que a elevação do AMPc em leucócitos inflamatórios inibe a sua activação e a subsequente libertação de mediadores inflamatórios, incluindo TNFa e NFkB. Níveis aumentados de AMPc conduzem também ao relaxamento do músculo liso das vias aéreas.
Diminuir os níveis de TNFa e/ou aumentar os níveis de AMPc constituem assim uma valiosa estratégia terapêutica para o tratamento de muitas doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas ou malignas. Estas incluem, mas não se lhes restringem, choque séptico, sepsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndroma de sepsia, lesão pós-reperfusão isquémica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxertos, cancro, doença auto-imune, infecções oportunísticas na SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na leprose, danos por radiação e lesão alveolar hiperóxica. Esforços anteriores dirigidos à supressão dos efeitos do TNFa variaram desde a utilização de esteróides tais como dexametasona e prednisolona até à utilização de anticorpos policlonais e monoclonais {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Em WO 94/20085 refere-se um método específico para tratar angiogénese indesejada num ser humano ou animal. Em S. Wnendt et al., Chirality (1996), 8, 390 divulga-se uma inibição enantiosselectiva de libertação de TNF-alfa por talidomida e análogos de talidomida. Y. Shibata et al., Chem. Pharm. Buli. (1995), 43(1), 177 investigaram N-alquil-ftalimidas no contexto de requisitos estruturais da acção talidomidal na produção de factor de necrose tumoral alfa 7 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ induzido por 12-0-tetradecanoilforbol-l3-acetato por células de leucemia humana HL-60. 0 presente invento está baseado na constatação de que certas classes de compostos não polipeptidicos aqui descritos mais completamente diminuem os niveis de TNFa.
Em particular, o invento refere-se a um composto de fórmula (A)
0 termo alquilo refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada saturada univalente, contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Representativos de tais alquilos são grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e tert-butilo. Alcoxi refere-se a um grupo alquilo ligado ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio etéreo. Representativos de tais grupos alcoxi são metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi. Preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são cloro, fluoro, metilo ou metoxi. 0 composto de Fórmula A pode ser utilizado, sob supervisão de profissionais qualificados, para inibir os efeitos indesejáveis de TNFa. Os compostos podem ser administrados oral, rectal, ou parentericamente, isolados ou em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo antibióticos, esteróides, etc., a um mamífero com necessidade de tratamento.
Os compostos do presente invento também podem ser utilizados topicamente no tratamento ou profilaxia de estados de doença tópicos mediados ou exacerbados pela produção excessiva de TNFa, respectivamente, tais como infecções virais, tais como as causadas pelos vírus do herpes, ou 8
ΕΡ 1 486 496/PT conjuntivite virai, psoríase, dermatite atópica, etc.
Os compostos também podem ser utilizados no tratamento veterinário de mamíferos não humanos com necessidade de prevenção ou inibição da produção de TNFa. As doenças mediadas por TNFa para tratamento em animais, terapêutica ou profilaticamente, incluem estados de doença tais como os notados anteriormente, mas em particular infecções virais. Exemplos incluem vírus da imunodeficiência felina, vírus da anemia infecciosa equina, vírus da artrite caprina, vírus visna e vírus maedi, assim como outros lentivírus.
Os grupos protectores aqui utilizados denotam grupos que geralmente não são encontrados nos compostos terapêuticos finais, mas que são intencionalmente introduzidos na mesma etapa da síntese de modo a proteger grupos que de outro modo poderiam ser alterados no decurso de manipulações químicas. Tais grupos protectores são removidos numa etapa posterior da síntese e os compostos que suportam tais grupos protectores são assim de grande importância, principalmente como intermediários químicos (embora alguns derivados também exibam actividade biológica). Em conformidade, a estrutura precisa do grupo protector não é crítica. Numerosas reacções para a formação e remoção de tais grupos protectores são descritas num número de obras Standard, incluindo por exemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schrõder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cujas divulgações sã aqui incorporadas por referência. 0 presente composto de fórmula (A) e certos outros compostos são biologicamente activos na redução dos níveis de factor de necrose tumoral α num mamífero. Estes compostos possuem a fórmula: 9
ΕΡ 1 486 496/PT
HA em que: um de X e Y é C=0 e o outro de X e Y é C=0 ou CH2; (i) cada um de R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, é halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou (ii) um de R1, R2, R3 e R4 é -NHR5 e os restantes de R1, R2, R3 e R4 são hidrogénio; R5 é hidrogénio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ou CO-R7-CH (R10) NR8R9 em que cada um de R7, R8, R9 e R10 é tal como aqui definido; e R6 é alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro ou fluoro.
Alguns dos intermediários de Fórmula IIA são descritos em U.S. 5635517 e U.S. 5798368, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência. Além disso, um o-bromometil-benzoato de alquilo que está apropriadamente substituído com os substituintes R1, R2, R3 e R4, é deixado reagir com um sal de a-aminoglutarimida a-R6-substituída na presença de um aceitador de ácido tal como trietilamina, para gerar compostos em que um de X e Y é C=0 e o outro é 0¾.
Os compostos de fórmula IIA em que X e Y são ambos C=0 podem também ser preparados deixando que um anidrido ftálico apropriadamente substituído com R1, R2, R3 e R4, reaja com um sal de α-aminoglutarimida a-R6-substituída na presença de ácido acético e acetato de sódio. 0 sal de α-aminoglutarimida a-R6-substituída utilizado nas reacções anteriores pode ser obtido ciclizando uma 10 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ glutamina a-R6-substituída em que o grupo amino está protegido. A ciclização pode ser conduzida por exemplo com N,N'-carbonildiimidazole na presença de um aceitador de ácido tal como dimetilaminopiridina. Depois de completada a reacção, o grupo protector pode ser removido de um modo apropriado. Somente a titulo de exemplo, se o grupo protector for o grupo N-benziloxicarbonilo, pode ser removido por hidrogenação catalítica.
As glutaminas a-R6-substituídas por sua vez podem ser preparadas por tratamento de um anidrido de ácido glutâmico a-R6-substituído, em que o grupo amino está protegido, com amoníaco. Finalmente, o anidrido de ácido glutâmico a-R6-substituído pode ser obtido a partir do correspondente ácido glutâmico a-R6-substituído com anidrido acético.
Os compostos aqui descritos possuem um centro de quiralidade e podem existir na forma de isómeros ópticos. Tanto os racematos destes isómeros como os próprios isómeros individuais, assim como os diastereómeros quando existem dois centros quirais, estão dentro do âmbito do presente invento. Os racematos podem ser utilizados como tal ou podem ser separados nos seus isómeros individuais mecanicamente, tal como por cromatografia utilizando um absorvente quiral. Em alternativa, os isómeros individuais podem ser preparados na forma quiral ou separados quimicamente a partir de uma mistura através da formação de sais com um ácido quiral, tais como os enantiómeros individuais do ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido α-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidono-5-carboxílico, e similares, e depois libertando uma ou ambas as bases resolvidas, opcionalmente repetindo o processo de modo a obter cada um ou ambos substancialmente isentos do outro; í.e., numa forma possuindo uma pureza óptica >95%. O presente invento também se refere aos sais de adição de ácido não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis, dos presentes compostos. Estes sais incluem os que são derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido 11
ΕΡ 1 486 496/PT tartárico, ácido láctico, ácido succinico, ácido citrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconitico, ácido salicilico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enântico, e similares.
As formas de dosagem oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias, e formas farmacêuticas prensadas de formato similar contendo de 1 a 100 mg de fármaco por unidade de dosagem. Soluções salinas isotónicas contendo de 20 a 100 mg/mL podem ser utilizadas para administração parentérica, que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. A administração rectal pode ser efectuada através da utilização de supositórios formulados a partir de portadores convencionais tais como manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas compreendem assim um ou mais dos presentes compostos associados a pelo menos um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Na preparação destas composições, os ingredientes activos são habitualmente misturados ou diluídos num excipiente ou encerrados no interior de um portador que pode estar na forma de uma cápsula ou uma saqueta. Quando o excipiente serve de diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como veículo, portador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós estéreis embalados. Os exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulose, água, xarope e metilcelulose; as formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, emulsionantes e agentes de suspensão, agentes conservantes tais como hidroxi-benzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes.
As composições são preferivelmente formuladas numa forma de unidade de dosagem, o que significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagem unitária, ou uma fracção 12
ΕΡ 1 486 496/PT predeterminada de uma dose unitária para administrar num regime de dosagem única ou múltipla a sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As composições podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação imediata, sustentada ou retardada do ingrediente activo após administração ao paciente empregando procedimentos bem conhecidos na especialidade.
Os exemplos seguintes servirão para tipificar adicionalmente a natureza do presente invento mas não devem ser considerados como uma limitação do seu âmbito, o qual é definido somente pelas reivindicações em anexo.
Exemplo 1 Ácido N-benziloxicarbonil-a-metilglutâmico A uma solução agitada de ácido α-metil-D,L-glutâmico (10 g, 62 mmol) em hidróxido de sódio 2N (62 mL) a 0-5°C, adicionou-se cloroformato de benzilo (12,7 g, 74,4 mmol) ao longo de 30 min. Depois de completada a adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tempo manteve-se o pH a 11 por adição de hidróxido de sódio 2N (33 mL) . Extraiu-se então a mistura reaccional com éter (60 mL). Arrefeceu-se a camada aquosa num banho de gelo e depois acidificou-se com ácido clorídrico 4N (34 mL) até pH=l. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (3*100 mL) . Lavaram-se os extractos de acetato de etilo combinados com salmoura (60 mL) e secaram-se (MgSCh) . Removeu-se o solvente sob vácuo para obter 15,2 g (83%) de ácido N-benziloxicarbonil-a-metilglutâmico na forma de um óleo: ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,73(m, 5H), 5,77(b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27(m, 4H), 2,0 (s, 3H) .
De um modo semelhante, a partir de ácido a-etil-D,L-glutâmico e ácido α-propil-D,L-glutâmico, foi obtido ácido N-benziloxicarbonil-a-etilglutâmico e ácido N-benziloxi-carbonil-a-propilglutâmico, respectivamente. 13 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ
Exemplo 2
Anidrido N-benziloxicarbonil-a-metilglutâmico
Aqueceu-se a refluxo sob azoto uma mistura agitada de ácido N-benziloxicarbonil-a-metilglutâmico (15 g, 51 mmol) e anidrido acético (65 mL) , durante 30 min. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob vácuo para obter anidrido N-benzilcarbonil-α-metilglutâmico na forma de um óleo (15,7 g) que pode ser utilizado na reacção seguinte sem mais purificação: 1H RMN (CDCls) δ 7,44-7,26 (m, 5H) , 5, 32-5, 30(m, 2H) , 5,11 (s, 1H) , 2,69-2,61(m, 2H), 2,40-2,30(m, 2H), l,68(s, 3H) .
De um modo semelhante, a partir de ácido N-benziloxi-carbonil-a-etilglutâmico e ácido N-benziloxicarbonil-a-propilglutâmico, obtém-se anidrido N-benzilcarbonil-a-etil-glutâmico e anidrido N-benzilcarbonil-a-propilglutâmico, respectivamente.
Exemplo 3 N-Benziloxicarbonil-a-metilisoglutamina
Arrefeceu-se num banho de gelo uma solução agitada de anidrido N-benzilcarbonil-a-metilglutâmico (14,2 g, 51,5 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) . Borbulhou-se amoníaco gasoso na solução arrefecida durante 2 horas. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas e depois extraiu-se com água (2 χ 5 0 mL). Arrefeceram-se os extractos aquosos combinados num banho de gelo e acidificaram-se com ácido clorídrico 4N (32 mL) até pH 1. Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (3*80 mL) . Lavaram-se os extractos combinados de acetato de etilo com salmoura (60 mL) e depois secaram-se (MgS04) . Removeu-se o solvente sob vácuo para obter 11,5 g de N-benziloxi-carbonil-a-amino-a-metilisoglutamina: 1H RMN (CDCI3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H) , 7,01(s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5,04(s, 2H), 2,24-1,88(m, 4H), l,53(s, 3H).
De uma maneira semelhante, a partir de anidrido N-benzilcarbonil-a-etilglutâmico e anidrido N-benzilcarbonil-α-propilglutâmico, obtém-se N-benziloxicarbonil-a-amino-a-etilisoglutamina e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propil- 14 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ isoglutamina, respectivamente.
Exemplo 4 N-Benziloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida
Aqueceu-se a refluxo, sob azoto, durante 17 horas, uma mistura agitada de N-benziloxicarbonil-a-metil-isoglutamina (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildiimidazole (2,80 g, 17,1 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) . Concentrou-se então a mistura reaccional num óleo, sob vácuo. Formou-se uma pasta com o óleo em água (50 mL) durante 1 hora. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o sólido com água e secou-se ao ar para produzir 3,8 g do produto bruto na forma de um sólido branco. Purificou-se o produto bruto por cromatografia instantânea (cloreto de metileno:acetato de etilo 8:2) para obter 2,3 g (50%) de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida na forma de um sólido branco: p.f. 150,5-152,5°C; 1H RMN (CDCI3) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59(s, 1H), 5,08(s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H) , l,54(s, 3H) ; 13C RMN (CDC13) δ 174,06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: coluna Waters Nova-Pak C18, 4 micra, 3,9x150 mm, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1%, 7,56 min (100%); Anál. Cale. para C14H16N2O4; C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Encontrado: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
De uma maneira semelhante, a partir de N-benziloxi-carbonil-a-amino-a-etilisoglutamina e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propilisoglutamina, obtém-se N-benziloxicarbonil-a-amino-a-etilglutarimida e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propilglutarimida, respectivamente.
Exemplo 5
Cloridrato de a-amino-a-metilglutarimida
Dissolveu-se N-benziloxicarbonil-a-amino-a-metil- glutarimida (2,3 g, 8,3 mmol) em etanol (200 mL) com aquecimento suave e deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se a esta solução ácido clorídrico 4N (3 mL) seguido de Pd/C a 10% (0,4 g). Hidrogenou-se a mistura num aparelho Parr sob 50 psi de hidrogénio durante 3 horas. Adicionou-se água (50 mL) à 15 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ mistura para dissolver o produto. Filtrou-se esta mistura através de uma almofada de Celite que se lavou com água (50 mL) . Concentrou-se o filtrado sob vácuo para obter um resíduo sólido. Formou-se uma pasta com o sólido em etanol (20 mL) durante 30 min. Filtrou-se a pasta para obter 1,38 g (93%) de cloridrato de α-amino-a-metilglutarimida na forma de um sólido branco: RMN (DMSO-de) δ ll,25(s, 1H), 8,92(s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H) , 2,35-2,09 (m, 2H) , l,53(s, 3H) ; HPLC, coluna Waters Nova-Pak C18, 4 micra, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1%, 1,03 min (94,6%).
De uma maneira semelhante, a partir de N-benziloxi-carbonil-a-amino-a-etilglutarimida e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propilglutarimida obtém-se cloridrato de a-amino-a-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a-propilglutarimida, respectivamente.
Exemplo 6 3- (3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2, 6-diona
Aqueceu-se a refluxo, sob azoto, durante 6 horas, uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a-metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmol), anidrido 3-nitroftálico (1,3 g, 6,7 mmol) e acetato de sódio (0,6 g, 7,4 mmol) em ácido acético (30 mL). Arrefeceu-se então a mistura e concentrou-se sob vácuo. Formou-se uma pasta com o sólido resultante em água (30 mL) e cloreto de metileno (30 mL) durante 30 min. Filtrou-se a suspensão, lavou-se o sólido com cloreto de metileno, e secou-se sob vácuo (60°C, <1 mm) para obter 1,44 g (68%) de 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 265-266,5°C; 1H RMN (DMSO-de) δ 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J=l,l e 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03(m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H) , 2,08-2,02(m, 1H) , l,88(s, 3H) ; 13CRMN (DMSO-de) δ 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC: coluna Water Nova-Pak/C18, 4 micra, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1%, 7,38 min (98%). Anal. Cale. para Ci4HiiN306: C, 53, 00; H, 3,49; N, 13,24. Encontrado: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00.
De uma maneira semelhante, a partir de cloridrato de a-amino-oí-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a- 16
ΕΡ 1 486 496/PT propilglutarimida, obtêm-se 3-(3-nitroftalimido)-3-etil-piperidino-2,6-diona e 3-(3-nitroftalimido)-3-propil-piperidino-2,6-diona, respectivamente.
Exemplo 7 3-(3-Aminoftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona
Dissolveu-se 3- (3-nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2, 6-diona (0,5 g, 1,57 mmol) em acetona (250 mL) com aquecimento suave e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se a esta solução Pd/C a 10% (0,1 g) sob azoto.
Hidrogenou-se a mistura num aparelho Parr a 50 psi de hidrogénio durante 4 horas. Filtrou-se então a mistura através de Celite e lavou-se a almofada com acetona (50 mL). Concentrou-se o filtrado sob vácuo para obter um sólido amarelo. Formou-se uma pasta com o sólido em acetato de etilo (10 mL) durante 30 minutos. Filtrou-se então a pasta e secou-se (60°C, <1 mm) para obter 0,37 g (82%) de 3— (3— aminoftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona na forma de um sólido amarelo: p.f. 268-269°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,98(s, 1H), 7,44 (dd, J=7,1 e 7,3 Hz, 1H) , 6,99(d, J=8,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,52(s, 2H), 2,71-2,47(m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-d6) δ 172,48, 172, 18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, coluna Water Nova-Pak/C18, 4 micra, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 (aq) a 0,1%, 5,62 min (99,18%). Anal. Cale. para C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Encontrado: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
De uma maneira semelhante, a partir de 3-(3-nitro-ftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidino-2,6-diona, obtêm-se 3-(3-amino-ftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(3-aminoftalimido)-3-propil-piperidino-2,6-diona, respectivamente.
Exemplo de Referência 8 2-Bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Aqueceu-se uma mistura agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) e N-bromossuccinimida (18,9 g, 105 mmol) em tetracloreto de carbono (243 mL) , sob refluxo suave, com uma lâmpada de 100 W situada 2 cm acima a iluminar 17 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ a mistura reaccional durante a noite. Após 18 horas a mistura reaccional foi arrefecida até temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água (2><120 mL) , salmoura (120 mL) e secou-se (MgS04) . Removeu-se o solvente sob vácuo para obter um sólido amarelo. Purificou-se o produto por cromatografia instantânea (hexano:acetato de etilo 8:2) para obter 22 g (93%) de 2-bromometil-3-nitro-benzoato de metilo na forma de um sólido amarelo: p.f. 69-72°C; 3H RMN (CDCI3) δ 8,13-8,09 (dd, J=l,36 e 7,86 Hz, 1H), 7, 98-7, 93(dd, J=l,32 e 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H), 5,16(s, 2H), 4,0(s, 3H); 13C RMN (CDCI3) δ 65,84, 150,56, 134,68, 132, 64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: coluna Waters Nova-Pak C18, 4 micra, 1 mL/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/H3PO4 a 0,1% (aq), 8,2 min 99%. Anal. Cale. para C9H8N04Br: C, 39,44; H, 2,94; N, 5,11, Br, 29,15. Encontrado: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
Exemplo de Referência 9 3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidina-2,6- diona A uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a-metil-glutarimida (2,5 g, 14,0 mmol) e 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmol em dimetilformamida (40 mL) adicionou-se trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo sob azoto durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura e depois concentrou-se sob vácuo. Formou-se uma pasta com o sólido resultante em água (50 mL) e CH2CI2 durante 30 min. Filtrou-se a pasta, lavou-se o sólido com cloreto de metileno, e secou-se sob vácuo (60°C, <1 mm) para obter 2,68 g (63%) de 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona na forma de um sólido esbranquiçado: p.f. 233-235°C; 3H RMN (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H) , 8, 49-8,46(d, J=8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09(d, J=7,43 Hz, 1H), 7, 86-7, 79 (t, J= 7,83 Hz, 1H) , 5,22-5,0(dd, J=19,35 e 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49(m, 3H), 2,0-l,94(m, 1H), l,74(s, 3H); 13C RMN (DMSO-dê) δ 173, 07, 172, 27, 164,95, 143, 15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, coluna Waters Nova-Pak C,8, 4 micra, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 a 0,1% (aq) , 4,54 min 99,6%. Anál. Cale. para C14H13N3O5: C, 55, 45; H, 4,32; N, 13,86. Encontrado: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47. 18 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ
Substituindo por quantidades equivalentes de cloridrato de α-amino-a-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a-propilglutarimida o cloridrato de a-amino-oí-metilglutarimida, obtêm-se respectivamente 3- (l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2,6-diona.
Exemplo de Referência 10 3-(l-Oxo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6- diona
Dissolveu-se 3- (l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metil-piperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) em metanol (500 mL) com aquecimento suave e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,3 g) sob azoto. Hidrogenou-se a mistura num aparelho Parr a 50 psi de hidrogénio durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de celite e lavou-se a celite com metanol (50 mL). Concentrou-se o filtrado sob vácuo num sólido esbranquiçado. Formou-se uma pasta com o sólido em cloreto de metileno (20 mL) durante 30 min. Filtrou-se então a pasta e secou-se o sólido (60°C, <1 mm) para obter 0,54 g (60%) de 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona na forma de um sólido branco: p.f. 268-270°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13(t, J=7,63 Hz, 1H) , 6, 83-6, 76(m, 2H) , 5,44(s, 2H) , 4,41(s, 2H), 2,71-2,4 9(m, 3H) , l,9-l,8(m, 1H) , 1,67 (s, 3H) ; 13C RMN (DMSO-de) δ 173, 7, 172,49, 168,0, 143, 5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/C18, 4 micra, 1 mL/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 a 0,1% (aq) , 1,5 min (99,6%); Anál. Cale. para C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Encontrado: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29. A partir de 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-etil-piperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2,6-diona obtêm-se, de forma semelhante, 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2, 6-diona, respectivamente. 19 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ
Exemplo de Referência 11
Podem ser preparados comprimidos, contendo cada 50 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina, do seguinte modo:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-fluoro-isoindolina 50,0 g Lactose 50,7 g Amido de trigo 7,5 g Polietilenoglicol 6000 5,0 g Talco 5,0 g Estearato de magnésio 1,8 g Água desmineralizada q.s.
Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 mL de água e esta suspensão é adicionada a uma solução ebuliente do polietilenoglicol em 100 mL de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, forçado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e prensado para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro, cujos lados são ambos côncavos.
Exemplo de Referência 12
Podem ser preparados comprimidos, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-amino-isoindolina, do seguinte modo:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-4-amino-isoindolina 100,0 g Lactose 100,0 g Amido de trigo 47,0 g Estearato de magnésio 3,0 g 20
ΕΡ 1 486 496/PT
Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados
através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são depois misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 mL de água e esta suspensão é adicionada a 100 mL de água ebuliente. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, forçado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e prensado para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro, cujos lados são ambos côncavos.
Exemplo de Referência 13
Podem ser preparados comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-amino-ftalimida, do seguinte modo:
Composição (para 1000 comprimidos) 2- (2,6-Dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 75,0 g Manitol 230,0 g Lactose 150,0 g Talco 21,0 g Glicina 12,5 g Ácido esteárico 10,0 g Sacarina 1,5 g Solução de gelatina a 5% q.s.
Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. O manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição da solução de gelatina, forçados através de um peneiro de 2 mm de abertura de malha, secos a 50°C e novamente forçados através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, a glicina e a sacarina são misturados cuidadosamente, juntam-se o manitol, granulado de lactose, ácido esteárico e talco, e o conjunto é misturado completamente e prensado para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro, cujos lados são ambos côncavos e possuem uma ranhura de divisão no lado superior. 21 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ
Exemplo de Referência 14
Podem ser preparados comprimidos, contendo cada 10 mg de 2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, do seguinte modo:
Composição (para 1000 comprimidos) 2- (2,6-Dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 10,0 g Lactose 328,5 g Amido de milho 17,5 g Polietilenoglicol 6000 5,0 g Talco 25, 0 g Estearato de magnésio 4,0 g Água desmineralizada q.s.
Os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Depois, o ingrediente activo de imida, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são misturados intimamente. A outra metade do amido é suspensa em 65 mL de água e esta suspensão adicionada a uma solução ebuliente do polietileno-glicol em 260 mL de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas, e o conjunto é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, forçado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e prensado para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro, cujos lados são ambos côncavos e possuem uma ranhura de divisão no lado superior.
Exemplo de Referência 15
Podem ser preparadas cápsulas de gelatina cheias a seco, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina, do seguinte modo:
Composição (para 1000 cápsulas) l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina 100,0 g Celulose microcristalina 30,0 g Laurilsulfato de sódio 2,0 g Estearato de magnésio 8,0 g 22 ΕΡ 1 486 496/ΡΤ Ο laurilsulfato é peneirado para a l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são misturados intimamente durante 10 minutos. A celulose microcristalina é depois adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha o conjunto é novamente misturado intimamente durante 10 minutos. Por fim, o estearato de magnésio é adicionado através de um peneiro de 0,8 mm de abertura de malha e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de tamanho 0 (alongadas) de gelatina cheias a seco.
Exemplo de Referência 16
Pode ser preparada uma solução a 0,2% para injecção ou infusão, por exemplo, do seguinte modo:
l-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina 5,0 g Cloreto de sódio 22,5 g Tampão de fosfato pH 7,4 300,0 g Água desmineralizada para 2500,0 mL
Dissolve-se l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina em 1000 mL de água e filtra-se através de um microfiltro. Junta-se a solução tampão e o conjunto é levado a 2500 mL com água. Para preparar formas unitárias de dosagem, são introduzidas porções de 1,0 ou 2,5 mL cada em ampolas de vidro (contendo cada respectivamente 2,0 ou 5,0 mg de imida).
Lisboa, 2008-07-18

Claims (10)

  1. ΕΡ 1 486 496/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (A), ou um seu sal: O Q
    O (A),
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que possui uma pureza óptica >95%.
  3. 3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, o qual é (R)-3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2, 6-diona ou (S)-3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona.
  4. 4. Composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que a referida composição está na forma de um comprimido, uma cápsula, uma hóstia, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um pó, um supositório, ou uma pílula.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 5, em que a referida composição é adequada para administração oral, parentérica, tópica ou rectal.
  7. 7. Utilização de um composto de fórmula (A) ou um seu sal
    NH2 ° (A). ΕΡ 1 486 496/ΡΤ 2/2 na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença cancerosa num mamífero.
  8. 8. Composto de fórmula (A) ou um seu sal
    para o tratamento de uma doença cancerosa num mamífero.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, utilização de acordo com a reivindicação 7 ou composto de acordo com a reivindicação 8, em que o composto é um isómero óptico do composto de fórmula (A).
  10. 10. Composição farmacêutica, utilização ou composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, em que o composto possui uma pureza óptica >95%. Lisboa, 2008-07-18
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