KR20010013097A - 치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와치환된2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린과ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법 - Google Patents
치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와치환된2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린과ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010013097A KR20010013097A KR19997011076A KR19997011076A KR20010013097A KR 20010013097 A KR20010013097 A KR 20010013097A KR 19997011076 A KR19997011076 A KR 19997011076A KR 19997011076 A KR19997011076 A KR 19997011076A KR 20010013097 A KR20010013097 A KR 20010013097A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydrogen
- carbon atoms
- alkyl
- tnfα
- methyl
- Prior art date
Links
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title claims abstract description 53
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 m-phenylene, p-phenylene Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical group C1C(C(=C(F)C(F)=C2F)F)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O KDHAQQFLGBZQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 7a-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1CCC(=O)NC1=O FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 8
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 8
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O VZTDWPXKIYLLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- FJIFYDYEYUCOBV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-propylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](CCC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FJIFYDYEYUCOBV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- ZMMOMMGHYDBGEP-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-ethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](CC)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZMMOMMGHYDBGEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@](C)(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUHIITZLWRBWLF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- XBJCJRCMBLADGN-HKALDPMFSA-N (4s)-2,5-diamino-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XBJCJRCMBLADGN-HKALDPMFSA-N 0.000 description 2
- PLOAYYLMSOWRAI-UMJHXOGRSA-N (4s)-5-amino-2-methyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PLOAYYLMSOWRAI-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7a-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(N)C=CC(C(=O)NC2=O)C12C1(C)CCC(=O)NC1=O QQIAZNQWBNCCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- TUCFFSQWIIXLRB-HNNXBMFYSA-N n-[(3s)-3-ethyl-2,6-dioxooxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(CC)CCC(=O)OC1=O TUCFFSQWIIXLRB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- RXNUGSAZICGQSV-AWEZNQCLSA-N n-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxooxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(C)CCC(=O)OC1=O RXNUGSAZICGQSV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminooxane-2,6-dione Chemical class N[C@H]1CCC(=O)OC1=O RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SSBNYJUSZAZTJZ-VPHXOMNUSA-N (4s)-2,5-diamino-2-ethyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SSBNYJUSZAZTJZ-VPHXOMNUSA-N 0.000 description 1
- RAXKFYSWRUFFKI-XLLULAGJSA-N (4s)-2,5-diamino-2-methyl-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RAXKFYSWRUFFKI-XLLULAGJSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJUKIGIRZNFFY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-isoindol-4-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1CNC2 JVJUKIGIRZNFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMRVZGHROYPKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-3-propylpiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(CCC)CCC(=O)NC1=O QFMRVZGHROYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDTSINHBRLZUQO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(CC)CCC(=O)NC1=O CDTSINHBRLZUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFKURSGJRBEPO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O SSFKURSGJRBEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(5-amino-1,3-dioxo-7ah-isoindol-3a-yl)-2-oxopiperidin-1-yl]acetaldehyde Chemical compound O=C1NC(=O)C2C=CC(N)=CC12C1CCC(=O)N(CC=O)C1 ZTCQBIQDDCLBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYBYZLHPIALCZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpentanedioic acid Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)CCC(O)=O QFYBYZLHPIALCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRZJUMYNBYIOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-propylpentanedioic acid Chemical compound CCCC(N)(C(O)=O)CCC(O)=O UNRZJUMYNBYIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCLXXWFSSZXEN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-ethyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C1(CC)CCC(=O)NC1=O WSCLXXWFSSZXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N L-isoglutamine Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AEFLONBTGZFSGQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 241001101808 Malia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXZPWXZTOEJEY-AWEZNQCLSA-N benzyl n-[(3s)-3-methyl-2,6-dioxooxan-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N[C@@]1(C)CCC(=O)OC1=O VPXZPWXZTOEJEY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C CRZGFIMLHZTLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYIMTQTDRBANO-INIZCTEOSA-N n-[(3s)-2,6-dioxo-3-propyloxan-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)N[C@@]1(CCC)CCC(=O)OC1=O OBYIMTQTDRBANO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-N perbromic acid Chemical compound OBr(=O)(=O)=O LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)프탈이미드와 치환된 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린은 포유동물에서 TNFα의 농도를 감소시킨다. 대표적인 화합물은 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린이다.
Description
종양괴사인자α또는 TNFα는 다수의 면역자극제들에 대한 반응에서 단핵식세포(mononuclear phagocyte)에 의하여 최초로 방출되는 사이토카인(cytokine)이다. TNFα는 동물이나 사람에게 투여될 때, 염증, 열, 심장혈관의 변화, 출혈, 응고 및 급성감염과 쇼크상태에서 나타나는 것과 유사한 급성반응들을 일으킨다. 그러므로 과도하거나 조절되지 않는 TNFα 생성은 다수의 질병상태와 연관되어 왔다. 이러한 질병들에는 내독혈증(endotoxemia) 및/또는 중독성 쇼크증후군{Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987) 및 Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)}; 악태증(cachexia){Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} 및 12,000pg/mL을 초과하는 TNFα농도가 ARDS환자들의 폐흡기에서 검출되는 성인호흡곤란증후군이 포함된다{Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. 재조합 TNFα의 체계적 주입도 ARDS에서 전형적으로 나타나는 변화들을 일으킨다{Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)}.
TNFα는 관절염을 포함하는 골흡수성 질환들과 관련되는 것으로 보인다. 백혈구는 활성화되었을 때 골흡수를 일으킬 것이며, 이는 TNFα가 관여한다는 데이터를 제시하는 활성이다{Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) 및 Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. 또한 TNFα는 용골세포(osteoblast)의 기능저해와 관련된 활성화와 용골세포형성을 자극하여 실험실내 및 생체내 골형성을 저해하고 골흡수를 자극하는 것으로 보인다. TNFα는 많은 골흡수성 질환들과 관련될 수 있지만, 그중 질병과 가장 밀접한 관련은 종양이나 숙주조직에 의한 TNFα의 생산과 과칼슘혈증(hypercalcemia)과 관련된 악성종양간의 관계이다{Calci. Tissue Int. (US) 46(suppl.), S3-10 (1990)}. 이식편대숙주반응에 있어서, 혈청 TNFα의 농도증가는 급성 이종 골수이식에 따른 주요한 후유증과 관련되어 있다{Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)}.
뇌말라리아는 TNFα의 고혈중 농도와 연관된 치명적인 초급성 신경성 증후군이고 말라리아환자들에게서 발생하는 가장 심각한 후유증상이다. 혈청내 TNFα의 농도는 질병의 심각성과 급성 말리리아에 감염된 환자의 예후와 직접적으로 관련되어 있다{Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)}.
대식세포(macrophage)에 의해 유도되는 혈관형성은 TNFα에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있다. 라이보비크(Liebovich)등{Nature, 329, 630-632(1987)}은 매우 낮은 양의 TNFα를 투여할 때 쥐의 각막(cornea)과 분화중인 닭의 융모요막(chorioallantoic membrane)에서 생체내 모세혈관형성이 유도됨을 밝혔고, 이는 TNFα가 염증, 상처재생 및 종양증식에서 혈관생성을 유도하는 것과 관련된 물질 중 하나임을 나타낸다. 또한 TNFα의 생성은 암의 조건들, 특히 유도된 종양들과 관련되어 있다{Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 및 Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
또한 TNFα는 만성 폐렴성 질환들과 관련되어 있다. 실리카입자들이 축적되면 섬유성 반응에 의하여 유도된 침투성 호흡불능질환인 규분증(silicosis)이 유도된다. TNFα에 대한 항체는 쥐에서 실리카에 의해 유도되는 폐섬유증(lung fibrosis)을 완전히 차단하였다{Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. (혈청과 분리된 대식세포들에서) 고농도의 TNFα의 생성은 실리카와 석면에 의하여 유도된 섬유증의 동물모델들에서 제시되어 왔다{Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. 폐유육종증(lung sarcoidosis)환자들의 폐포에 있는 대식세포는 정상적인 공여자의 대식세포와 비교할 때 과량의 TNFα를 자발적으로 배출하는 것으로 밝혀졌다{Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
또한 TNFα는 재주입 손상이라 불리는 재주입으로 인한 염증반응과 관련되어 있고 혈액흐름이 감소된 후 발생하는 조직손상의 주된 원인이다{Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. 또한 TNFα는 내피세포의 특성을 변화시키고 트롬보모듈린(thrombomodulin)의 발현을 감소조절할 뿐만 아니라 항응고성 단백질 C 경로를 억제시키고 조직인자의 응고전구체 활성을 증가시키는 것과 같은 다양한 응고전구체 활성을 가진다{Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα는 (염증반응의 초기단계 동안) 초기 생성과 함께 심근경색, 졸중 및 순환성 쇼크를 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 중요한 질병들에서 조직손상의 유사매개체로 만드는 염증활성의 전활성을 가진다. 세포간 유착분자(ICAM, intercellular adhesion molecule) 또는 내피세포의 내피백혈구유착분자(ELAM, endothelial leukocyte adhesion molecule)와 같은 TNFα에 의해 유도된 유착분자의 발현도 중요할 수 있다{Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
단일클론 항-TNFα 항체들로 TNFα를 차단하는 것이 류마티스성 관절염{Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}과 크론병{von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}에 도움이 되는 것으로 나타났다.
더욱이 지금은 TNFα가 HIV-1의 활성화를 포함하는 레트로바이러스 복제의 강력한 활성인자임이 알려져 있다{Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989);Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990);Monto et al., Blood 79, 2670(1990);Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989);Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS는 사람의 면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)가 T 림프구에 감염된 결과이다. HIV-1, HIV-2와 HIV-3의 적어도 3종류 또는 3개 변종의 HIV가 확인되었다. HIV감염의 결과로서 T세포를 매개로 한 면역성이 손상되고 감염된 사람들은 심각한 기회감염 및/또는 특이적 종양(neoplasm)을 나타낸다. T 림프구에 HIV가 감염되기 위해서는 T 림프구의 활성화가 필요하다. T세포가 활성화된 후 T림프구를 감염시키는 HIV-1, HIV-2와 같은 다른 바이러스들과 그러한 바이러스성 단백질의 발현 및/또는 복제는 그러한 T세포 활성화에 의하여 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구에 HIV가 감염되면, T 림프구는 HIV 유전자발현 및/또는 HIV 복제를 허용하기 위하여 활성화된 상태를 계속 유지해야만 한다. 사이토카인, 특히 TNFα는 T 림프구 활성화를 유지하는 역할을 함으로써 활성화된 T세포에 의하여 매개되는 HIV 단백질의 발현 및/또는 바이러스복제와 관련되어 있다. 따라서 HIV로 감염된 환자에서 사이토카인의 생성, 특히 TNFα의 생성의 억제 또는 저해와 같은 사이토카인 활성의 방해는 HIV 감염에 의하여 일어나는 T 림프구의 유지를 제한하는 것을 돕는다.
단핵구, 대식세포 및 쿠퍼 세포(kupffer cell)와 글리얼 세포(glial cell)와 같은 관련세포들도 HIV감염의 유지에 관련되어 있다. T세포와 마찬가지로 이 세포들은 바이러스 복제의 표적이고 바이러스 복제의 정도는 그 세포들의 활성화상태에 의존한다{Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. TNFα와 같은 사이토카인은 단핵구 및/또는 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났고{Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, 따라서 사이토카인의 생산 또는 활성의 방지 또는 저해는 T세포들에 대한 HIV 진행을 제한하는 것을 돕는다. 추가연구의 결과, TNFα가 시험관내 HIV의 활성화에서 공통인자임이 확인되었고 세포의 세포질에서 발견되는 핵내 조절단백질을 통한 명확한 활성메카니즘이 제시되었다(Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). 이러한 증거는 TNFα합성의 감소가 HIV 감염에서 전사와 그에 따른 바이러스 생산을 감소시킴으로써 항바이러스효과를 가질 수 있음을 제시한다.
T세포와 대식세포주의 잠복성 HIV의 AIDS 바이러스 복제는 TNFα에 의하여 유도될 수 있다{Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. 세포의 세포질에서 발견되고 조절유전자서열(LTR)에 결합하여 HIV 복제를 촉진하는 유전자조절단백질(NFκB)를 활성화하는 TNFα의 능력에 의하여 활성을 유도하는 바이러스에 대한 분자메카니즘이 제시된다{Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. 환자의 말초혈액 단핵구에서 증가된 혈청 TNFα와 고농도의 자발적 TNFα생산에 의하여 악태증과 관련된 AIDS에서의 TNFα가 제시되었다{Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFα는 거세포 바이러스(CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스족(herpes family)과 같은 다른 바이러스 감염에 대해 기재된 바와 비슷한 이유로 다양한 작용에 관련되어 왔다.
핵내 인자 κB(NFκB)는 다상유전의 전사활성인자이다{Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB는 다양한 질병과 염증상태에서 전사활성인자로서 관련되어 왔고 TNFα에 대한 제한뿐 아니라 HIV전사의 활성인자로 작용하는 것을 포함하여 사이토카인의 농도를 조절하는 것으로 생각된다{(Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66, Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. 및 Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem 및 Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; 및 Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47)}. 그러므로 NFκB 결합의 저해는 사이토카인유전자(들)의 전사를 조절할 수 있고 이러한 조절과 다른 메카니즘을 통하여 다양한 질병상태의 저해에 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 핵에서 NFκB의 활성을 저해할 수 있고 따라서 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절질환, 패혈증쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편대숙주질환, 수척, 크론병, 염증성 내장 질환, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 나병의 ENL, HIV, AIDS 및 AIDS의 기회감염 등을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다. TNFα와 NFκB의 농도는 상호의 루프에 대해 영향받는다. 이상에서 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물은 TNFα와 NFκB의 농도에 영향을 미친다.
많은 세포내 기능들은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP)의 농도에 의하여 매개된다. 그러한 세포내 기능들은 염증성 상태와 천식, 염증 및 다른 상태를 포함하는 질병의 원인이 된다{Lowe 및 Cheng, Drugs of the Future, 17(9) 799-807, 1992}. 염증성 백혈구에서 cAMP의 증가는 그들의 활성과 그에 따른 TNFα와 NFκB를 포함하는 염증성 매개체들의 배출을 저해한다. 또한 cAMP의 농도증가는 평활근의 이완을 유도한다.
그러므로 감소한 TNFα 농도 및/또는 증가한 cAMP 농도는 많은 염증성, 감염성, 면역학적 및 악성질환들의 치료에 대한 가치있는 치료전략을 구성한다. 이러한 질환에는 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈액투석쇼크 및 패혈증증후군, 후간헐성 재주입손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 건선, 출혈성 심장마비, 섬유성질환, 악태증, 이식거부반응, 암, 자기면역질환, AIDS의 기회감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신홍반성 낭창, 나병의 ENL, 방사능증 및 과산소에 의한 폐포손상 등이 포함된다. TNFα의 효과를 억제하기 위하여 이전에는 덱사메타손 (dexamethasone)과 프레드니솔론(prednisolone)과 같은 스테로이드를 이용하는 것에서부터 다클론 및 단일클론 항체를 사용하는 것에까지 노력을 기울여 왔다{Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO92/11383}.
본 발명은 치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와 치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린, 그들의 투여를 통하여 포유동물에서의 종양괴사인자α(tumor necrosis factor α)의 농도를 감소시키며 염증성 질병 및 자가면역성 질병을 치료하는 방법 및 그러한 유도체들의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 여기에서 보다 충분히 설명되는 어떤 종류의 비폴리펩타이드화합물들이 TNFα의 농도를 감소시킨다는 발견에 근거한다.
특히 본 발명은 화학식 Ⅰ에서:
X와 Y중 하나는 C=O이고 X와 Y중 다른 하나는 C=O 또는 CH2;
(i) 다른 것들과 독립적으로 각각의 R1, R2, R3및 R4는 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NHR5이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 1-8개 탄소원자의 알킬이고;
R6은 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 n이 0-4의 값을 가지는 -(CnH2n)-이고;
R8과 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1-8개 탄소원자의 알킬이거나 또는 R8과 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 X가 -O-, -S-또는 -NH-인 -CH2CH2XCH2CH2-이고;
R10은 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬 또는 페닐이며;
(b) 양자화될 수 있는 질소원자를 가진 상기 화학식 Ⅰ의 화합물들의 산추가염에 관한 것이다.
첫 번째 바람직한 그룹의 화합물들은 R1, R2, R3, R4및 R6중 적어도 하나는 수소 이외의 다른 것을 가지는 상기 화학식 I의 화합물이다. 이 중, 바람직한 그룹의 화합물들은 R1, R2, R3및 R4이 서로 독립적으로 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시이고; R6가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R8과 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10은 수소인 화합물이다. 이러한 화합물들 중에서 첫 번째로 바람직한 서브그룹은 R7이 m-페닐렌 또는 p-페닐렌인 상기 화합물들이며, 두 번째로 바람직한 서브그룹은 R7이 0-4의 n값을 가지는 -(CnH2n)-인 상기 화합물들이다.
다음으로 바람직한 그룹의 화합물들은 R1, R2, R3및 R4중 하나가 -NH2이고 그 나머지는 수소이며; R6이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R8과 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R10은 수소인 상기 화학식 I의 화합물이다. 이러한 화합물들 중에서 첫 번째로 바람직한 서브그룹은 R7이 m-페닐렌 또는 p-페닐렌인 상기 화합물들이며, 두 번째로 바람직한 서브그룹은 R7이 0-4의 n값을 가지는 -(CnH2n)-인 상기 화합물들이다.
알킬은 1-8개의 탄소원자를 포함하는 1가의 포화된 가지가 있거나 똑바른 탄화수소사슬을 나타낸다. 그러한 알킬그룹으로서 대표적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 및 tert-뷰틸이다. 알콕시는 에테르성 산소원자를 통하여 분자의 잔기에 결합된 알킬그룹을 말한다. 그러한 알콕시그룹의 대표적인 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시이다. 바람직하게는 R1, R2, R3및 R4는 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이다.
화학식 I의 화합물들은 자격이 있는 전문가의 감독하에서, TNFα의 바람직하지 못한 효과들을 저해하기 위하여 사용된다. 그 화합물들은 단독으로 또는 항생제, 스테로이드 등을 포함하는 다른 치료제와 함께 경구, 직장, 또는 비경구적으로 치료가 필요한 포유동물에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 각각 헤르페스 바이러스에 의한 질병, 바이러스성 결막염, 건선, 아토피성 피부염 등의 바이러스 감염들과 같이 과량의 TNFα생성에 의하여 매개되거나 악화되는 풍토병의 치료 또는 예방에 국부적으로 사용될 수 있다.
또한 그 화합물들은 TNFα생성의 방지 또는 저해를 필요로 하는 사람 이외의 포유동물들의 수의학적 치료에도 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료를 요하는 TNFα에 의하여 매개된 질병에는 특정 바이러스 감염들만이 아니라 상기에 기재된 질병들과 같은 질병상태들도 포함된다. 예를 들면 다른 렌티바이러스(lentivirus)들 뿐만 아니라 고양이과 동물의 면역결핍바이러스, 말의 감염성 빈혈증 바이러스, 염소의 관절염 바이러스, 비스나 바이러스(visna virus) 및 매디 바이러스(maedi virus)가 포함된다.
그 화합물들은 폼알데하이드를 화학식 ⅡA의 중간물질과 개시반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 ⅡA에서 X와 Y는 상기에 정의된 바와 같고;
다른 것들과 독립적으로 각각의 R1, R2, R3및 R4는 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3및 R4중 하나는 나이트로 또는 보호된 아미노이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이며;
R6은 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
그 결과물인 식 Ⅲ의 N-하이드록시메틸 중간물질과 식 Ⅳ의 카복실산 유도체를 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 결합한다.
상기 반응식 1에서 Hal은 클로로, 브로모 또는 아이오도와 같은 반응적인 할로겐이다.
여기서 사용되는 보호그룹들은 최종 치료화합물들에서는 일반적으로 발견되지 않고 보호되지 않으면 화학적 조작과정에서 변경될 수 있는 그룹들을 보호하기 위하여 합성의 어떤 단계에서 계획적으로 도입되는 그룹들을 의미한다. 그러한 보호그룹들은 합성의 이후 단계에서 제거되고 따라서 그러한 보호그룹을 가진 화합물들은 (일부 유도체들이 생물학적 활성을 나타내지 않더라도) 처음에는 화학적 중간물질들로 중요하다. 따라서 그 보호그룹의 정확한 구조는 중요하지 않다. 그러한 보호그룹들을 형성하고 제거하기 위한 많은 반응들은 본 명세서에 인용에 의하여 포함된 간행물들, 예를 들어 "유기화학에서의 보호그룹(Protective Groups in Organic Chemistry)", Plenum Press, 런던 및 뉴욕, 1973; Greene, Th. W. "유기합성에서의 보호그룹(Protective Groups in Organic Synthesis)", Wiley, 뉴욕, 1981; "펩티드(The Peptides)", Vol. I, Schroder 및 Lubke Academic Press, 런던 및 뉴욕, 1965; "유기화학의 방법(Methoden der organischen Chemie)", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974와 같은 다수의 권위 있는 저서들에 기재되어 있다.
아미노그룹은 마일드한 조건에서 선택적으로 제거할 수 있는 아실그룹, 특히 벤질옥시카본일, 폼일을 이용하거나, 카본일그룹의 1- 또는 α위치에 가지가 있는 저급 알카노일그룹, 특히 예를 들면 트라이플루오로아세틸(trifluoroacetyl)과 같은 카본일그룹의 α위치가 치환된 저급 알카노일 그룹인 피발로일(pivaloyl)과 같은 3차 알카노일(alkanoyl)을 이용한 아미드로 보호될 수 있다.
결합물질은 다이사이클로헥실카보드이미드와 N,N'-카본일다이이미다졸과 같은 시약을 포함한다.
결합반응 후 식 Ⅴ의 화합물을 예를 들어 소듐 아이오다이드의 존재하에서 아민과 반응시키는 것과 같이 종래의 방법으로 아민화할 수 있다.
선택적으로, 식 Ⅲ의 화합물은 식 ⅣA의 보호된 아미노카복실산과 반응할 수 있다.
상기 반응식 2에서 Z는 보호된 아미노 그룹이다.
이러한 결합반응 후, 아미노 보호그룹 Z는 제거된다.
상기 반응식 2의 반응에서 R1, R2, R3및 R4중의 하나가 나이트로일 때, 그것은 촉매작용의 수소첨가에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있다. 선택적으로, R1, R2, R3및 R4중의 하나가 보호된 아미노라면 그 보호그룹은 R1, R2, R3및 R4중의 하나가 아미노인 대응화합물을 산출하기 위해 절단될 수 있다.
화학식 ⅡA의 화합물은 중간물질로 제공되는 것뿐만 아니라 그 자체가 포유동물에서 종양괴사인자α의 농도를 감소시키는데 있어서 생물학적으로 작용한다. 이러한 화합물들은 화학식 ⅡB에서:
X와 Y중 하나는 C=O이고 X와 Y중 다른 하나는 C=O 또는 CH2;
(i) 다른 것들과 독립적으로 각각의 R1, R2, R3및 R4는 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NHR5이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이고;
R5는 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬 또는 각각의 R7, R8, R9및 R10이 여기에 정의된 것과 같은 CO-R7-CH(R10)NR8R9이고;
R6은 1-8개 탄소원자의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로인 상기 화학식 ⅡB의 화합물이다.
화학식 ⅡA의 중간물질 중 일부는 본 명세서에 인용에 의하여 포함된 설명서, 출원 일련번호 08/790,258과 08/701,494에 기재되어 있다. 더욱이 R1, R2, R3및 R4치환분으로 적절히 치환된 알킬 o-브로모메틸벤조에이트는 트라이에틸 아민과 같은 산수용체의 존재하에서 α-R6-치환된 α-아미노글루타이미드염과 반응하여 X와 Y중 하나는 C=O이고 다른 하나는 CH2인 화합물을 만들 수 있다.
또한 X와 Y가 모두 C=O인 화학식 ⅡA의 화합물은 아세트산과 소듐 아세테이트의 존재하에서 R1, R2, R3및 R4로 적절히 치환된 프탈릭 안하이드라이드가 α-R6-치환된 α-아미노글루타이미드염과 반응하여 제조될 수 있다.
상기 반응에서 사용된 α-R6-치환된 α-아미노글루타이미드염은 아미노 그룹이 보호된 α-R6-치환된 글루타민을 고리화하여 제조할 수 있다. 고리화반응은 예를 들어 다이메틸아미노피리딘과 같은 산수용체의 존재하에서 N,N'-카본일다이이미다졸로 수행할 수 있다. 반응이 종료되면 보호그룹은 적당한 방식으로 제거할 수 있다. 예를 들어 보호그룹이 N-벤질옥시카본일 그룹이라면 이는 촉매적인 수소첨가에 의해 제거할 수 있다.
α-R6-치환된 글루타민은 아미노 그룹이 보호된 α-R6-치환된 글루탐산 안하이드라이드를 암모니아로 처리하여 제조할 수 있다. 마지막으로, α-R6-치환된 글루탐산 안하이드라이드는 아세틱 안하이드라이드와 상응하는 α-R6-치환된 글루탐산에서 얻을 수 있다.
화학식 Ⅰ및 ⅡB의 화합물들은 카이랄리티(chirality)의 중심을 가지고 광학적 이성체로서 존재할 수 있다. 두 개의 카이랄 중심을 가진 다이아스테레오 이성체(diastereomer)뿐 아니라 이성체들의 라세메이트(racemate)들과 개별적인 이성체들 자체도 본 발명의 범위에 속한다. 라세메이트들은 그대로 사용되거나 카이랄 흡착제를 사용한 크로마토그래피에 의하여 기계적으로 개별적인 이성체들로 분리될 수 있다. 선택적으로 개별적인 이성체들은 실질적으로 서로 독립되기 위하여, 즉 광학적 순도가 95% 이상인 형태로 되기 위해서, 카이랄 형태로 제조되거나 10-장뇌설폰산, 장뇌산, α-브로모장뇌산, 메톡시 아세트산, 탈타산(tartaric acid), 다이아세틸탈타산, 사과산, 피롤리드온-5-카복시산 등의 개별적인 이형질체 (enantiomer)와 같이 카이랄산을 가진 염을 형성한 후 용해된 염기들의 하나 또는 둘 다를 제거하고 그 과정을 선택적으로 반복함으로써 혼합체로부터 화학적으로 분리될 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 I 및 ⅡB의 화합물들의 생리학적으로 허용가능한 비독성산 추가염을 포함한다. 그러한 염에는 과염소산, 과브롬산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 탈타산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 사과산, 말레산, 솔브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 에난트산 등과 같은 유기 및 무기산들로부터 유도된 염들이 포함된다.
경구투약형태는 단위투약당 1-100㎎의 약을 포함하는 정제, 캡슐, 당의정 및 유사한 형태의 압축된 약학적 형태들을 포함한다. 20-100㎎/㎖를 포함하는 등장식염수는 근육내, 포막내(intrathecal), 정맥내 및 동맥내 투여경로를 포함하는 비경구투여에 사용될 수 있다. 직장투여는 코코아버터와 같은 종래의 담체로부터 조성된 좌약의 사용을 통하여 효과를 낼 수 있다.
그러므로 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합된 화학식 Ⅰ및 ⅡB의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다. 그러한 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분들은 일반적으로 부형제와 혼합되거나 부형제에 의하여 희석되거나 캡슐이나 작은 주머니의 형태로 있을 수 있는 그러한 담체내에 둘러싸인다. 부형제가 희석제로 작용할 때, 부형제는 활성성분을 위한 비이클, 담체 또는 매개체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 그러므로 조성물들은 정제, 알약, 가루, 엘릭시르, 현택액, 유제, 용액, 시럽, 부드럽고 단단한 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 멸균포장분말의 형태로 될 수 있다. 적절한 부형제의 예에는 락토오즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아고무, 규산화 칼슘, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘온, 셀룰로오즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오즈가 포함되고, 조성물들은 추가적으로 활석, 스테알산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
바람직하게는 조성물들은 한 번 투약에 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하는 단위투약형태(unit dosage form) 또는 사람이나 다른 포유동물에 대하여 한 번 또는 여러 번 투약으로 투여되도록 미리 정해진 부분의 단위투약량으로 조성되고, 각 단위는 적절한 약학적 부형제와 결합되어 원하는 치료효과를 내도록 계산된 미리 정해진 양의 활성물질을 포함한다. 조성물들은 당해 기술분야에서 공지된 절차를 적용하여 환자에게 투여된 후 활성성분이 즉각적, 지속적 또는 지연되어 배출되도록 하기 위하여 조성된다.
경구투약형태는 단위투약당 1-100㎎의 약을 포함하는 정제, 캡슐, 당의정 및 유사한 형태의 압축된 약학적 형태들을 포함한다. 20-100㎎/㎖를 포함하는 등장식염수는 근육내, 포막내, 정맥내 및 동맥내 투여경로를 포함하는 비경구투여에 사용될 수 있다. 직장투여는 코코아버터와 같은 종래의 담체로부터 조성된 좌약의 사용을 통하여 효과를 낼 수 있다.
그러므로 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합된 화학식 Ⅰ의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다. 그러한 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분들은 일반적으로 부형제와 혼합되거나 부형제에 의하여 희석되거나 캡슐이나 작은 주머니의 형태에 있을 수 있는 그러한 담체내에 둘러싸인다. 부형제가 희석제로 작용할 때, 그것은 활성성분을 위한 비이클, 담체 또는 매개체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 그러므로 조성물들은 정제, 알약, 가루, 엘릭시르, 현택액, 유제, 용액, 시럽, 부드럽고 단단한 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 멸균포장분말의 형태로 될 수 있다. 적절한 부형제의 예에는 락토오즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아고무, 규산화 칼슘, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘온, 셀룰로오즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오즈가 포함되고, 조성물들은 추가적으로 활석, 스테알산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
바람직하게는 조성물들은 한 번 투약에 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하는 단위투약형태(unit dosage form) 또는 사람이나 다른 포유동물에 대하여 한 번 또는 여러 번 투약으로 투여되도록 미리 정해진 부분의 단위투약량으로 조성되고, 각 단위는 적절한 약학적 부형제와 결합되어 원하는 치료효과를 내도록 계산된 미리 정해진 양의 활성물질을 포함한다. 조성물들은 당해 기술분야에서 공지된 절차를 적용하여 환자에게 투여된 후 활성성분이 즉각적, 지속적 또는 지연되어 배출되도록 하기 위하여 조성된다.
다음의 실시예들은 본 발명의 특징을 더 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석될 수 없고, 그 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정된다.
(실시예 1)
N-벤질옥시카본일-α-메틸-글루탐산
2N 수산화나트륨(62mL)에 용해된 α-메틸-D,L-글루탐산(10g, 62mmol)의 교반용액에 벤질 클로로폼에이트(12.7g, 74.4mmol)를 30분 이상 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 교반하는 동안 2N의 수산화나트륨(33mL)을 첨가하여 pH를 11로 유지하였다. 그 후 반응혼합물을 에테르(60mL)로 추출하였다. 수용성층을 얼음조에서 냉각시키고 4N 염산(34mL)으로 pH =1까지 산성화시켰다. 그 결과 얻어지는 혼합물을 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 화합된 에틸 아세테이트 추출물을 소금물(60mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공상태에서 용매를 제거하여 오일형태의 N-벤질옥시카본일-α-메틸클루탐산 15.2g(83%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 8.73(m, 5H), 5.77(b,1H), 5.09(s, 2H), 2.45-2.27(m,4H), 2.0(s, 3H).
유사한 방식으로 α-에틸-D,L-글루탐산과 α-프로필-D,L-글루탐산으로부터 각각 N-벤질옥시카본일-α-에틸글루탐산과 N-벤질옥시카본일-α-프로필글루탐산이 얻어진다.
(실시예 2)
N-벤질옥시카본일-α-메틸-글루타믹 안하이드라이드
N-벤질옥시카본일-α-메틸-글루탐산(15g, 51mmol)과 아세틱 안하이드라이드 (65mL)의 교반혼합물을 질소하에서 30분동안 환류시키면서 가열하였다. 반응혼합물을 실온에서 냉각시킨 후 진공에서 농축하여 더 이상 정제하지 않고도 다음 반응에 사용할 수 있는 오일형태의 N-벤질카본일-α-메틸글루타믹 안하이드라이드(15.7g)를 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 7.44-7.26(m, 5H), 5.32-5.30(m,2H), 5.11(s, 1H), 2.69-2.61(m,2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.68(s, 3H).
유사한 방식으로 N-벤질옥시카본일-α-에틸클루탐산과 N-벤질옥시카본일-α-프로필글루탐산으로부터 N-벤질카본일-α-에틸클루타믹 안하이드라이드와 N-벤질카본일-α-프로필클루타믹 안하이드라이드가 각각 얻어진다.
(실시예 3)
N-벤질옥시카본일-α-메틸아이소글루타민
메틸렌 클로라이드(100mL)에 용해시킨 N-벤질카본일-α-메틸글루타믹 안하이드라이드(14.2g, 51.5mmol)의 교반용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 냉각시킨 용액에 가스상태의 암모니아를 기포형태로 2시간동안 주입하였다. 반응혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하고 물(2 x 50mL)로 추출하였다. 화합된 수용성 추출물을 얼음조에서 냉각시킨 후 4N 염산(32mL)로 pH 1까지 산성화시켰다. 그 결과로 생긴 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 화합된 에틸 아세테이트 추출물을 소금물(60mL)로 세척한 후 건조시켰다(MgSO4). 진공상태에서 용매를 제거하여 11.5g의 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-메틸아이소글루타민을 얻었다:1H NMR(CDCl3/ DMSO) δ 7.35(m, 5H), 7.01(s,1H), 6.87(s, 1H), 6.29(s,1H), 5.04(s, 2H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.53(s, 3H).
유사한 방식으로 N-벤질카본일-α-에틸글루타믹 안하이드라이드 및 N-벤질카본일-α-프로필글루타믹 안하이드라이드로부터 각각 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-에틸아이소글루타민 및 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-프로필아이소글루타민이 얻어진다.
(실시예 4)
N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-메틸글루타이미드
테트라하이드로퓨란(50mL)에 용해된 N-벤질옥시카본일-α-메틸아이소글루타민(4.60g, 15.6mmol), 1,1'-카본일다이이미다졸(2.80g, 17.1mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.05g)의 교반혼합물을 질소하에서 환류시키면서 17시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축시켜 오일로 만들었다. 오일을 물(50mL)에 넣어 1시간동안 슬러리로 만들었다. 그 결과 생성된 현탁액을 여과한 후 고체를 물로 세척하고 공기로 건조시켜 흰색 고체상태의 미가공산물 3.8g을 얻었다. 미가공 산물을 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 흰색 고체형태의 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α메틸글루타이미드 2.3g(50%)을 얻었다: 융점 150.5-152.5℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.21(s, 1H), 7.34(s, 5H), 5.59(s, 1H), 5.08(s, 2H), 2.74-2.57(m, 3H), 2.28-2.25(m, 1H), 1.54(s, 3H);13C NMR(CDCl3) δ 174.06, 171.56, 154.68, 135.88, 128.06, 127.69, 127.65, 66.15, 54.79, 29.14, 28.70, 21.98; HPLC: 워터스 노바-팩 C18 칼럼, 4미크론, 3.9x150mm, 1mL/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 7.56min(100%); C14H16N2O4에 대하여 계산된 분석: C, 60.86; H, 5.84; N, 10.14. 실제 분석: C, 60.88; H, 5.72; N, 10.07.
유사한 방식으로 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-에틸아이소글루타민과 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-프로필아이소글루타민으로부터 각각 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-에틸글루타이미드와 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-프로필글루타이미드이 얻어진다.
(실시예 5)
α-아미노-α-메틸글루타이미드 하이드로클로라이드
N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-메틸글루타이미드(2.3g, 8.3mmol)를 약하게 가열하면서 에탄올(200mL)에 용해시키고 그 결과 얻어진 용액을 실온까지 냉각시켰다. 이 용액에 4N 염산(3mL)을 첨가한 후 10% Pd/C(0.4g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 파르장치(Parr apparatus)내 50psi의 수소하에서 3시간동안 수소와 화합시켰다. 그 혼합물에 물(50mL)을 첨가하여 생산물을 용해시켰다. 이 혼합물을 물(50mL)로 세척된 셀라이트 패드(Celite Pad)로 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시켜 고체잔류물을 얻었다. 그 고체를 에탄올(20mL)에 넣어 30분동안 슬러리로 만들었다. 그 슬러리를 여과하여 흰색 고체형태의 α-아미노-α-메틸글루타이미드 하이드로클로라이드 1.38g(93%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 11.25(s, 1H), 8.92(s, 3H), 2.84-2.51(m, 2H), 2.35-2.09(m, 2H), 1.53(s, 3H); HPLC: 워터스 노바-팩 C18칼럼, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 1.03min(94.6%).
유사한 방식으로 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-에틸글루타이미드와 N-벤질옥시카본일-α-아미노-α-프로필글루타이미드로부터 α-아미노-α-에틸글루타이미드 하이드로클로라이드와 α-아미노-α-프로필글루타이미드 하이드로클로라이드가 각각 얻어진다.
(실시예 6)
3-(3-나이트로프탈이미도)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온
아세트산(30mL)에 용해된 α-아미노-α-메틸글루타이미드 하이드로클로라이드(1.2g, 6.7mmol), 3-나이트로프탈릭 안하이드라이드(1.3g, 6.7mmol) 및 아세트산 나트륨(0.6g, 7.4mmol)의 교반혼합물을 질소하에서 환류시키면서 6시간동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 그 결과 생성된 고체를 물(30mL)과 메틸렌 클로라이드(30mL)에 넣어 30분동안 슬러리로 만들었다. 그 현탁액을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척한 후 진공에서 건조시켜(60℃, ＜1mm) 회색빛을 띤 흰색 고체상태의 3-(3-나이트로프탈이미도)-3-메틸피페리딘 -2,6-다이온 1.44g(68%)을 얻었다: 융점 265-266.5℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 11.05(s, 1H), 8.31(dd, J=1.1 및 7.9Hz, 1H), 8.16-8.03(m, 2H), 2.67-2.49(m, 3H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.18(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6) δ 172.20, 171.71, 165.89, 163.30, 144.19, 136.43, 133.04, 128.49, 126.77, 122.25, 59.22, 28.87, 28.49, 21.04; HPLC, 워터 노바-팩/C18칼럼, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 7.38min(98%); C14H11N3O6에 대하여 계산된 분석: C, 53.00; H, 3.49; N, 13.24. 실제 분석: C, 52.77; H, 3.29; N, 13.00.
유사한 방식으로 α-아미노-α-에틸글루타이미드 하이드로클로라이드와 α-아미노-α-프로필글루타이미드 하이드로클로라이드로부터 각각 3-(3-나이트로프탈이미도)-3-에틸피페리딘-2,6-다이온과 3-(3-나이트로프탈이미도)-3-프로필피페리딘 -2,6-다이온이 얻어진다.
(실시예 7)
3-(3-아미노프탈이미도)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온
3-(3-아미노프탈이미도)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온(0.5g, 1.57mmol)을 약하게 가열하면서 아세톤(250mL)에 용해시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 질소하에서 이 용액에 10% Pd/C(0.1g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 파르장치내 50psi의 수소하에서 4시간동안 수소와 화합시켰다. 다음에 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 그 패드를 아세톤(50mL)으로 세척하였다. 그 고체를 에틸 아세테이트(10mL)에 넣어 30분동안 슬러리로 만들었다. 그 후 슬러리를 여과하고 건조시켜(60℃, ＜1mm) 노란색 고체상태의 3-(3-아미노프탈이미도)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온 0.37g(82%)을 얻었다: 융점 268-269℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.98(s, 1H), 7.44(dd, J=7.1 및 7.3Hz, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=6.9Hz, 1H), 6.52(s, 2H), 2.71-2.47(m, 3H), 2.08-1.99(m, 1H), 1.87(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6) δ 172.48, 172.18, 169.51, 168.06, 146.55, 135.38, 131.80, 121.51, 110.56, 108.30, 58.29, 29.25, 28.63, 21.00; HPLC, 워터 노바-팩/C18칼럼, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 5.62min(99.18%); C14H13N3O4에 대하여 계산된 분석: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63. 실제 분석: C, 58.60; H, 4.41; N, 14.36.
유사한 방식으로 3-(3-나이트로프탈이미도)-3-에틸피페리딘-2,6-다이온과 3-(3-나이트로프탈이미도)-3-프로필피페리딘-2,6-다이온으로부터 3-(3-아미노프탈이미도)-3-에틸피페리딘-2,6-다이온과 3-(3-아미노프탈이미도)-3-프로필피페리딘-2,6-다이온이 각각 얻어진다.
(실시예 8)
메틸 2-브로모메틸-3-나이트로벤조에이트
카본 테트라클로라이드(243mL)에 용해된 메틸 2-메틸-3-나이트로벤조에이트 (17.6g, 87.1mmol)와 N-브로모석신이미드(18.9g, 105mmol)의 교반혼합물을 밤새 2cm 떨어진 곳에 위치한 100W 전구로 반응혼합물을 비추고 부드럽게 환류시키면서 가열하였다. 18시간 후 반응혼합물을 실온까지 냉각시켜 여과하였다. 여과물을 물(2 x 120mL), 소금물(120mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공상태에서 용매를 제거하여 노란색 고체를 얻었다. 그 산물을 플래시 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 8:2)로 정제하여 노란색 고체상태의 메틸 2-브로모메틸-3-나이트로벤조에이트 22g(93%)를 얻었다: 융점 69-72℃;1H NMR(CDCl3) δ 8.13-8.09(dd, J=1.36 및 7.86Hz, 1H), 7.98-7.93(dd, J=1.32 및 8.13Hz, 1H), 7.57-7.51(t, J=7.97Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.0(s, 3H);13C NMR(CDCl3) δ 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.36, 129.09, 53.05, 22.70; HPLC: 워터tm 노바-팩 C18칼럼, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 8.2min(99%); C9H8NO4Br에 대하여 계산된 분석: C, 39.44; H, 2.94; N, 5.11, Br, 29.15. 실제 분석: C, 39.51; H, 2.79; N, 5.02, Br, 29.32.
(실시예 9)
3-(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온
다이메틸 폼아미드(40mL)에 용해된 α-아미노-α-메틸글루타이미드 하이드로클로라이드(2.5g, 14.0mmol)와 메틸 2-브로모메틸-3-나이트로벤조에이트(3.87g, 14.0mmol)의 교반혼합물에 트라이에틸아민(3.14g, 30.8mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 질소하에서 환류시키면서 6시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시켜 진공에서 농축시켰다. 그 결과로 생성된 고체를 물(50mL)과 CH2Cl2에 넣어 30분간 슬러리로 만들었다. 그 슬러리를 여과하고, 그 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척한 후 진공에서 건조시켜(60℃, ＜1mm) 회색빛을 띠는 흰색 고체상태의 3-(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온 2.68g(63%)을 얻었다: 융점 233-235℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 8.49-8.46(d, J=8.15Hz, 1H), 8.13-8.09(d, J=7.43Hz, 1H), 7.86-7.79(t, J=7.83Hz, 1H), 5.22-5.0(dd, J=19.35 및 34.6Hz, 2H), 2.77-2.49(m, 3H), 2.0-1.94(m, 1H), 1.74(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6) δ 173.07, 172.27, 164.95, 143.15, 137.36, 135.19, 130.11, 129.32, 126.93, 57.57, 48.69, 28.9, 27.66, 20.6; HPLC, 워터스 노바-팩 C18칼럼, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 4.54min(99.6%); C14H13N3O5에 대하여 계산된 분석: C, 55.45; H, 4.32; N, 13.86. 실제 분석: C, 52.16; H, 4.59; N, 12.47.
α-아미노-α-메틸글루타이미드 하이드로클로라이드를 동량의 α-아미노-α-에틸글루타이미드 하이드로클로라이드 및 α-아미노-α-프로필글루타이미드 하이드로클로라이드로 치환함으로써 3-(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-에틸피페리딘-2,6-다이온 및 3-(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-프로필피페리딘-2,6-다이온이 얻어진다.
(실시예 10)
3-(1-옥소-4-아미노아이소인돌린-1-일)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온
3-(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온(1.0g, 3.3mmol)을 약하게 가열하면서 메탄올(500mL)에 용해시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 질소하에서 이 용액에 10% Pd/C(0.3g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르장치내 50psi의 수소하에서 4시간동안 수소와 화합시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 셀라이트를 메탄올(50mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 회색을 띠는 흰색 고체를 얻었다. 그 고체를 메틸렌 클로라이드(20mL)에 넣어 30분동안 슬러리로 만들었다. 그 후 그 슬러리를 여과하고 그 고체를 건조시켜(60℃, ＜1mm) 흰색 고체상태의 3-(1-옥소-4-아미노아이소인돌린-1-일)-3-메틸피페리딘-2,6-다이온 0.54g(60%)을 얻었다: 융점 268-270℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 10.85(s, 1H), 7.19-7.13(t, J=7.63Hz, 1H), 6.83-6.76(m, 2H), 5.44(s, 2H), 4.41(s, 2H), 2.71-2.49(m, 3H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.67(s, 3H);13C NMR(DMSO-d6) δ 173.7, 172.49, 168.0, 143.5, 132.88, 128.78, 125.62, 116.12, 109.92, 56.98, 46.22, 29.04, 27.77, 20.82; HPLC, 워터스 노바-팩/C18칼럼, 4미크론, 1mL/min, 240nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 1.5min(99.6%); C14H15N3O3에 대하여 계산된 분석: C, 61.53; H, 5.53; N, 15.38. 실제 분석: C, 58.99; H, 5.48; N, 14.29.
3-(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-에틸피페리딘-2,6-다이온과 3(1-옥소-4-나이트로아이소인돌린-1-일)-3-프로필피페리딘-2,6-다이온으로부터 3-(1-옥소-4-아미노아이소인돌린-1-일)-3-에틸피페리딘-2,6-다이온과 3-(1-옥소-4-아미노아이소인돌린-1-일)-3-프로필피페리딘-2,6-다이온이 각각 유사하게 얻어진다.
(실시예 11)
각각 50mg의 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
성분(1000정에 대하여)
1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)
-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린.............. 50.0g
락토오즈..........................................50.7g
밀 스타치..........................................7.5g
폴리에틸렌글라이콜 6000............................5.0g
활석...............................................5.0g
마그네슘 스테아레이트..............................1.8g
정제수............................................충분량
먼저 고체성분들을 0.6mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 그 다음에 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 스타치중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 스타치를 40mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 100mL의 물에 용해된 폴리에틸렌 글라이콜의 끓는 용액에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메쉬폭을 가진 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 약 6mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.
(실시예 12)
각각 100mg의 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
성분(1000정에 대하여)
1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)
-4-아미노아이소인돌린............................100.0g
락토오즈.........................................100.0g
밀 스타치.........................................47.0g
마그네슘 스테아레이트..............................3.0g
모든 고체성분들은 먼저 0.6mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 그 다음에 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 스타치중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 스타치를 40mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액에 100mL의 끓는 물을 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메쉬폭을 가진 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 약 6mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.
(실시예 13)
각각 75mg의 2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4-아미노프탈이미드를 포함하는 씹어먹는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
조성(1000정에 대하여)
2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)
-4-아미노프탈이미드...............................75.0g
만니톨...........................................230.0g
락토오즈.........................................150.0g
활석..............................................21.0g
글리신............................................12.5g
스테알산..........................................10.0g
사카린.............................................1.5g
5% 젤라틴용액.....................................충분량
모든 고체성분들은 먼저 0.25mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 만니톨과 락토오즈를 혼합하고, 젤라틴 용액을 첨가하여 알갱이로 만들고 2mm 메쉬폭을 가진 체로 걸러, 50℃에서 건조시키고 다시 1.7mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4-아미노프탈이미드, 글리신과 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 만니톨, 락토오즈알갱이, 스테알산 및 활성을 첨가하여 전체를 완전히 혼합한 후 압착하여 양면이 오목하고 윗면에 단선 그루브를 가진 약 10mm 직경의 정제로 만든다.
(실시예 14)
각각 10mg의 2-(2,6-다이옥소에틸피페리딘-3-일)-4-아미노프탈이미드를 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
조성(1000정에 대하여)
2-(2,6-다이옥소에틸피페리딘-3-일)
-4-아미노프탈이미드...............................10.0g
락토오즈.........................................328.5g
콘 스타치.........................................17.5g
폴리에틸렌글라이콜 6000............................5.0g
활석..............................................25.0g
마그네슘 스테아레이트..............................4.0g
정제수............................................충분량
고체성분들은 먼저 0.6mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 그 다음에 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 스타치중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 스타치를 65mL의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 260mL의 물에 용해된 폴리에틸렌 글라이콜의 끓는 용액에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 전체를 혼합해 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메쉬폭을 가진 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 상면에 단선 노치를 가지는 직경 약 10mm의 정제로 만든다.
(실시예 15)
각각 100mg의 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린을 포함하는 젤라틴 건조캡슐은 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
조성(1000캡슐에 대하여)
1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)
-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린..............100.0g
미세결정형 셀룰로오즈.............................30.0g
라우릴 황산나트륨..................................2.0g
마그네슘 스테아레이트..............................8.0g
라우릴 황산나트륨을 0.2mm 메쉬폭을 가진 체로 걸러 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린과 10분 동안 혼합한다. 미세결정형 셀룰로오즈를 0.9mm 메쉬폭을 가진 체로 걸러 첨가하고, 전체를 다시 10분동안 잘 혼합한다. 마지막으로 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 폭을 가진 체로 걸러서 추가하여 3분간 혼합한 후 혼합물을 크기가 0(늘어난)인 젤라틴 건조캡슐에 각각 140mg씩 넣는다.
(실시예 16)
0.2% 주사액이나 주입액은 예를 들어 다음의 방법으로 제조될 수 있다:
1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)
-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린................5.0g
염화나트륨........................................22.5g
인산버퍼용액 pH 7.4..............................300.0g
정제수.........................................2500.0mL가 될 때까지
1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-메틸피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린을 1000mL의 물에 용해시켜 미세필터로 여과한다. 버퍼용액을 첨가하고 물을 넣어 전체가 2500mL가 되도록 만든다. 1회투약 단위형태를 만들기 위하여 각각 1.0 또는 2.5mL를 (각각 2.0 또는 5.0mg의 이미드를 포함하는) 유리 앰플에 넣는다.
Claims (12)
- (a)다음의 식의 화합물들:상기 식에서:X와 Y중 하나는 C=O이고 X와 Y중 다른 하나는 C=O 또는 CH2;(i) 다른 것들과 독립적으로 각각의 R1, R2, R3및 R4는 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NHR5이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이고;R5는 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9이고;R6은 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고;R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 n이 0-4의 값을 가지는 -(CnH2n)-이고;R8과 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1-8개 탄소원자의 알킬이거나 또는 R8과 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 X가 -O-, -S-또는 -NH-인 -CH2CH2XCH2CH2-이고;R10은 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬 또는 페닐이며;(b) 양자화될 수 있는 질소원자를 가진 상기 화합물들의 산추가염을 포함하는 그룹으로부터 선택된 2,6-다이옥소피페리딘.
- 제1항에 있어서, 각각 R1, R2, R3및 R4가 서로 독립적으로 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시이고; R6가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌이고; 각각 R8과 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며; R10은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 각각 R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시이고; R6가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R7은 n이 0-4의 값을 가지는 -(CnH2n)-이고; 각각 R8과 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며; R10은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NH2이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이고; R6가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌이고; 각각 R8과 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며; R10은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NH2이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이고; R6가 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고; R7은 n이 0-4의 값을 가지는 -(CnH2n)-이고; 각각 R8과 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이며; R10은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- (a)다음의 식의 화합물들:상기 식에서:X와 Y중 하나는 C=O이고 X와 Y중 다른 하나는 C=O 또는 CH2;(i) 다른 것들과 독립적으로 각각의 R1, R2, R3및 R4는 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시 또는 (ii) R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NHR5이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이고;R5는 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9이고;R6은 1-8개 탄소원자의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고;R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 n이 0-4의 값을 가지는 -(CnH2n)-이고;R8과 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 1-8개 탄소원자의 알킬이거나 또는 R8과 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 X가 -O-, -S-또는 -NH-인 -CH2CH2XCH2CH2-이고;R10은 수소, 1-8개 탄소원자의 알킬 또는 페닐이며;(b) 양자화될 수 있는 질소원자를 가진 상기 화합물들의 산추가염을 포함하는 그룹으로부터 선택된 2,6-다이옥소피페리딘.
- 제6항에 있어서, 각각 R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬 또는 1-4개 탄소원자의 알콕시이고, R6은 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제6항에 있어서, 각각 R1, R2, R3및 R4중 하나는 -NH2이고 R1, R2, R3및 R4의 나머지는 수소이며, R6은 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 따른 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 TNFα의 바람직하지 못한 농도를 감소시키는 방법.
- 청구항 6에 따른 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 TNFα의 바람직하지 못한 농도를 감소시키는 방법.
- 담체와 결합하여 포유동물에서의 TNFα의 농도를 감소시키기 위하여 단일 또는 수회투약량으로 투여하기에 충분한 양의 청구항 1에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 담체와 결합하여 포유동물에서의 TNFα의 농도를 감소시키기 위하여 단일 또는 수회투약량으로 투여하기에 충분한 양의 청구항 6에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4827897P | 1997-05-30 | 1997-05-30 | |
| US60/048,278 | 1997-05-30 | ||
| PCT/US1998/010886 WO1998054170A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010013097A true KR20010013097A (ko) | 2001-02-26 |
| KR100526212B1 KR100526212B1 (ko) | 2005-11-03 |
Family
ID=21953674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1999-7011076A KR100526212B1 (ko) | 1997-05-30 | 1998-05-28 | 치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와치환된2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린과ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6395754B1 (ko) |
| EP (3) | EP0984955B1 (ko) |
| JP (2) | JP4307567B2 (ko) |
| KR (1) | KR100526212B1 (ko) |
| CN (3) | CN1911927A (ko) |
| AT (2) | ATE401319T1 (ko) |
| AU (1) | AU741982B2 (ko) |
| CA (2) | CA2291218C (ko) |
| CY (1) | CY1108348T1 (ko) |
| CZ (1) | CZ299812B6 (ko) |
| DE (2) | DE69825994T2 (ko) |
| DK (2) | DK0984955T3 (ko) |
| ES (3) | ES2309443T3 (ko) |
| FI (1) | FI19992490A (ko) |
| HK (1) | HK1072248A1 (ko) |
| HU (2) | HU228769B1 (ko) |
| MC (1) | MC225A7 (ko) |
| NO (6) | NO322080B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ501429A (ko) |
| PL (1) | PL193276B1 (ko) |
| PT (2) | PT984955E (ko) |
| RU (1) | RU2209207C2 (ko) |
| SK (1) | SK163099A3 (ko) |
| TR (4) | TR200801878T2 (ko) |
| WO (1) | WO1998054170A1 (ko) |
Families Citing this family (154)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6429221B1 (en) | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| ES2192342T3 (es) * | 1997-11-18 | 2003-10-01 | Celgene Corp | 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)-isoindolinas sustituidas y su uso para reducir los niveles de tnfalfa. |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| CZ299253B6 (cs) * | 1998-03-16 | 2008-05-28 | Celgene Corporation | Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující |
| CZ20013338A3 (cs) | 1999-03-18 | 2002-03-13 | Celgene Corporation | Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů |
| US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| AU2002253795B2 (en) * | 2000-11-30 | 2007-02-01 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US7682803B2 (en) * | 2005-10-13 | 2010-03-23 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| JP2005536189A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-12-02 | セルジーン・コーポレーション | 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法 |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| EP2105136A3 (en) | 2002-05-17 | 2010-01-27 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions for treating cancer |
| CA2486141A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| EP1900369A1 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| WO2004034962A2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Celgene Corporation | Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| WO2004037199A2 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| WO2004041190A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Celgene Corporation | Composition for the treatment of macular degenration |
| US8034831B2 (en) * | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| TW200501945A (en) | 2002-11-06 | 2005-01-16 | Celgene Corp | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| MXPA05005161A (es) * | 2002-11-18 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida. |
| WO2004045597A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| AP2006003637A0 (en) * | 2003-11-06 | 2006-06-30 | Celgene Corp | Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases |
| AU2004293443A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Signal Pharmaceuticals, Llc. | Indazole Compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| EP2505200A1 (en) | 2004-03-22 | 2012-10-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of scleroderma |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| BRPI0418743A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-18 | Celgene Corp | métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit |
| WO2005110408A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-11-24 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US20050239842A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| CN1984657B (zh) * | 2004-05-05 | 2010-12-15 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| EP2479172B1 (en) * | 2004-09-03 | 2013-10-09 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
| JP2008518924A (ja) * | 2004-10-28 | 2008-06-05 | セルジーン・コーポレーション | 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物 |
| WO2006058008A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| AU2006208201A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Celgene Corporation | Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione |
| CN100383139C (zh) | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| KR20080026198A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-03-24 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원 |
| EP1907373B1 (en) * | 2005-06-30 | 2013-01-09 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds |
| US20070021762A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-25 | Qing Liu | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| US7928280B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-04-19 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| RU2008112221A (ru) | 2005-08-31 | 2009-10-10 | Селджин Корпорейшн (Us) | Соединения ряда изоиндолимидов, их композиции и способы применения |
| EP1928492B1 (en) | 2005-09-01 | 2011-02-23 | Celgene Corporation | Immunological uses of immunodulatory compounds for vaccine and anti-infections disease therapy |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| US9598669B2 (en) * | 2005-12-29 | 2017-03-21 | Anthrogenesis Corporation | Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| WO2007136640A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| US8105634B2 (en) * | 2006-08-15 | 2012-01-31 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| RU2448101C2 (ru) * | 2006-08-30 | 2012-04-20 | Селджин Корпорейшн | 5-замещенные изоиндолиновые соединения |
| EP2057143B1 (en) * | 2006-08-30 | 2013-07-24 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| JP5388854B2 (ja) | 2006-09-26 | 2014-01-15 | セルジーン コーポレイション | ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| CN104623643A (zh) | 2006-10-06 | 2015-05-20 | 人类起源公司 | 天然(端肽)胎盘胶原组合物 |
| CN101186611B (zh) * | 2006-11-15 | 2011-05-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其制备和应用 |
| KR20090109127A (ko) * | 2007-02-12 | 2009-10-19 | 안트로제네시스 코포레이션 | 부착성 태반 줄기세포에서 유래한 간세포와 연골세포 및 ｃｄ34＋, ｃｄ45－ 태반 줄기세포가 농축된 세포군 |
| AU2008216749B2 (en) | 2007-02-12 | 2014-03-13 | Celularity Inc. | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
| WO2009020590A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| MX347987B (es) | 2007-09-26 | 2017-05-22 | Celgene Corp * | Derivados de quinazolinona 6-,7-, u 8-sustituidos y composiciones que los comprenden y metodos para usar los mismos. |
| SI2203176T1 (sl) | 2007-09-28 | 2015-04-30 | Anthrogenesis Corporation | Tumorska supresija z uporabo humanega perfuzata placente in intermediarnih naravnih celic ubijalk, pridobljenih iz humane placente |
| EP2235213A2 (en) | 2007-12-20 | 2010-10-06 | Celgene Corporation | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| WO2009105256A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Celgene Corporation | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| PT2358697E (pt) | 2008-10-29 | 2016-02-03 | Celgene Corp | Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro |
| EP2396312A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
| PL2411506T3 (pl) | 2009-03-25 | 2019-07-31 | Celularity, Inc. | Hamowanie nowotworu z użyciem ludzkich pochodzących z łożyska komórek nk pośrednich i związki immunomodulujące |
| PT2391355T (pt) | 2009-05-19 | 2017-02-21 | Celgene Corp | Formulações de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona |
| JP5645816B2 (ja) | 2009-05-25 | 2014-12-24 | 国立大学法人東京工業大学 | 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物 |
| CN101696205B (zh) | 2009-11-02 | 2011-10-19 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物 |
| EP2516395A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-10-31 | Celgene Corporation | (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses |
| WO2011084968A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Celgene Corporation | A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer |
| PT3202461T (pt) | 2010-02-11 | 2019-03-19 | Celgene Corp | Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização |
| WO2011127019A2 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| US20140031325A1 (en) | 2010-12-06 | 2014-01-30 | Celgene Corporation | Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma |
| WO2012092485A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules |
| ES2673114T3 (es) | 2011-01-10 | 2018-06-19 | Celgene Corporation | Derivados de fenetilsulfona isoindolina como inhibidores de PDE 4 y/o citoquinas |
| HUE037955T2 (hu) | 2011-03-11 | 2018-09-28 | Celgene Corp | A 3-(5-amino-2-metil-4-oxo-4H-kinazolin-3-il)- piperidin-2,6-dion szilárd halmazállapotú formái, valamint gyógyászati készítményei és felhasználása |
| US9090585B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-07-28 | Deuterx, Llc | 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| EP2699909A1 (en) | 2011-04-18 | 2014-02-26 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of multiple myeloma |
| CN103688176A (zh) | 2011-04-29 | 2014-03-26 | 细胞基因公司 | 利用cereblon作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法 |
| PT2714059T (pt) | 2011-06-01 | 2019-02-04 | Celularity Inc | Tratamento da dor utilizando células estaminais da placenta |
| US20140221427A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| KR20140063808A (ko) | 2011-09-14 | 2014-05-27 | 셀진 코포레이션 | 시클로프로판카르복실 산｛２-[(１s)-１-(３-에톡시-４-메톡시-페닐)-２-메탄술포닐-에틸]-３-옥소-２,３-디하이드로-１h-이소인돌-４-일｝-아마이드의 제제 |
| ES2799448T3 (es) | 2011-12-27 | 2020-12-17 | Amgen Europe Gmbh | Formulaciones de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-4-acetil-aminoisoindolina-1,3-diona |
| KR20150029678A (ko) | 2012-06-06 | 2015-03-18 | 바이오노르 이뮤노 에이에스 | 백신 |
| MX358517B (es) | 2012-06-29 | 2018-08-24 | Celgene Corp | Métodos para determinar eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon. |
| ES2755748T3 (es) | 2012-07-27 | 2020-04-23 | Celgene Corp | Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona |
| CA2878954C (en) | 2012-08-09 | 2020-12-08 | Benjamin M. Cohen | Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| AU2013312188A1 (en) | 2012-09-10 | 2015-03-26 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of locally advanced breast cancer |
| JP6359563B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-07-18 | デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ | ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体 |
| EP2953635A4 (en) | 2013-02-05 | 2016-10-26 | Anthrogenesis Corp | NATURAL KILLER CELLS FROM PLAZENTA |
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| CA2941560A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| MX2015014596A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-03 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y un compuesto imid para tratar cancer. |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| JP6640126B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-02-05 | セルジーン コーポレイション | セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法 |
| AU2015305449B2 (en) | 2014-08-22 | 2021-05-06 | Celgene Corporation | Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies |
| AU2015341301B2 (en) | 2014-10-30 | 2019-05-16 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Isoindoline derivative, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
| JP2018527302A (ja) | 2015-06-26 | 2018-09-20 | セルジーン コーポレイション | 免疫調節化合物を用いたカポジ肉腫またはｋｓｈｖ誘発性リンパ腫の治療方法、及びバイオマーカーの使用 |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| WO2017117118A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases |
| ITUB20169994A1 (it) | 2016-01-14 | 2017-07-14 | Phf Sa | Nuove forme cristalline di farmaci immunomodulatori |
| MX2019006285A (es) | 2016-12-03 | 2019-12-16 | Juno Therapeutics Inc | Metodos para modulacion de celulas cart-t. |
| WO2018204427A1 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound |
| JP2020522489A (ja) | 2017-06-02 | 2020-07-30 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法 |
| CA3067602A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies |
| CA3077325A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| US20210132042A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| KR20200074997A (ko) | 2017-11-01 | 2020-06-25 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | B-세포 성숙 항원에 특이적인 항체 및 키메릭 항원 수용체 |
| EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| KR20200110745A (ko) | 2017-12-15 | 2020-09-25 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 항 - ｃｃｔ5 결합 분자 및 이의 사용 방법 |
| SG11202007495SA (en) | 2018-02-21 | 2020-09-29 | Celgene Corp | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| CN111902141A (zh) | 2018-03-26 | 2020-11-06 | C4医药公司 | 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂 |
| EP3781156A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-05-18 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC COMPOUNDS |
| EP3846800A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-08-24 | C4 Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1 |
| CN113573719A (zh) | 2018-11-08 | 2021-10-29 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 治疗和t细胞调节的方法和组合 |
| AU2019381688A1 (en) | 2018-11-13 | 2021-06-03 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
| CN113271963A (zh) | 2018-11-16 | 2021-08-17 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 给予工程化t细胞以治疗b细胞恶性肿瘤的方法 |
| US20220088070A1 (en) | 2018-11-30 | 2022-03-24 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for treatment using adoptive cell therapy |
| EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| WO2020160050A1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
| EP3935050A4 (en) | 2019-03-06 | 2023-01-04 | C4 Therapeutics, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT |
| EP4277901A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Monte Rosa Therapeutics, Inc. | Isoindolinone compounds |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
| WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3378763D1 (en) * | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| US4849441A (en) * | 1986-12-25 | 1989-07-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent |
| US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) * | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
| AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
| DE59207778D1 (de) * | 1991-04-17 | 1997-02-06 | Gruenenthal Gmbh | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US20010056114A1 (en) * | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
| US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US5795368A (en) * | 1996-03-01 | 1998-08-18 | O.I. Corporation | Microtrap sample concentrator and methods of use |
| DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| ES2339425T3 (es) * | 1996-07-24 | 2010-05-20 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de tnf-alfa. |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| EP1361210B1 (en) * | 1996-08-12 | 2008-12-24 | Celgene Corporation | Novel immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels |
| CA2270887C (en) * | 1996-11-05 | 2006-03-21 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| CZ299253B6 (cs) * | 1998-03-16 | 2008-05-28 | Celgene Corporation | Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující |
| US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
| CN1511830A (zh) * | 1999-03-12 | 2004-07-14 | ���ָ��.Ӣ��ķҩ�﹫˾ | 作为消炎剂的化合物 |
| CZ20013338A3 (cs) * | 1999-03-18 | 2002-03-13 | Celgene Corporation | Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů |
| US7182953B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
| KR20030003708A (ko) * | 2000-03-31 | 2003-01-10 | 셀진 코포레이션 | 시클로옥시게나제-2 활성의 저해 |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| AU2002253795B2 (en) * | 2000-11-30 | 2007-02-01 | The Children's Medical Center Corporation | Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| WO2002068414A2 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| AU2002323063B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-11-08 | Entremed, Inc. | Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs |
| US7498171B2 (en) * | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| JP2005536189A (ja) | 2002-04-12 | 2005-12-02 | セルジーン・コーポレーション | 血管新生のモジュレーターの同定方法、それにより見出された化合物および該化合物を使用する治療方法 |
| EP2105136A3 (en) | 2002-05-17 | 2010-01-27 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions for treating cancer |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| WO2004037199A2 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| WO2004041190A2 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Celgene Corporation | Composition for the treatment of macular degenration |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| CA2547570A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Celgene Corporation | 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione for induction of fetal hemoglobin in individuals having anemia |
| US20050143344A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| EP2505200A1 (en) | 2004-03-22 | 2012-10-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of scleroderma |
| US20050222209A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| WO2005110408A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-11-24 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US20050239842A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Zeldis Jerome B | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
| CN1984657B (zh) | 2004-05-05 | 2010-12-15 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
-
1997
- 1997-07-24 HU HU9903929A patent/HU228769B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-05-28 CN CNA2006101262647A patent/CN1911927A/zh active Pending
- 1998-05-28 HU HU0003217A patent/HU229578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 AT AT04077432T patent/ATE401319T1/de active
- 1998-05-28 DE DE1998625994 patent/DE69825994T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 EP EP19980924959 patent/EP0984955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DE DE69839739T patent/DE69839739D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 ES ES04077432T patent/ES2309443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 DK DK98924959T patent/DK0984955T3/da active
- 1998-05-28 TR TR200801878T patent/TR200801878T2/xx unknown
- 1998-05-28 TR TR200000107T patent/TR200000107T2/xx unknown
- 1998-05-28 SK SK1630-99A patent/SK163099A3/sk unknown
- 1998-05-28 CN CNA2005100525903A patent/CN1680367A/zh active Pending
- 1998-05-28 CZ CZ0427899A patent/CZ299812B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 CN CN98805614A patent/CN1258293A/zh active Pending
- 1998-05-28 AU AU77012/98A patent/AU741982B2/en not_active Ceased
- 1998-05-28 CA CA 2291218 patent/CA2291218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 US US09/445,002 patent/US6395754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 JP JP50090999A patent/JP4307567B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 EP EP20080009864 patent/EP1956017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 NZ NZ501429A patent/NZ501429A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 RU RU99128073A patent/RU2209207C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 WO PCT/US1998/010886 patent/WO1998054170A1/en active Application Filing
- 1998-05-28 ES ES98924959T patent/ES2229497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 ES ES08009864T patent/ES2403102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 KR KR10-1999-7011076A patent/KR100526212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-28 PL PL337124A patent/PL193276B1/pl unknown
- 1998-05-28 PT PT98924959T patent/PT984955E/pt unknown
- 1998-05-28 TR TR201005282T patent/TR201005282T2/xx unknown
- 1998-05-28 TR TR200500299T patent/TR200500299T2/xx unknown
- 1998-05-28 EP EP20040077432 patent/EP1486496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-28 CA CA 2669481 patent/CA2669481C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-28 PT PT04077432T patent/PT1486496E/pt unknown
- 1998-05-28 DK DK04077432T patent/DK1486496T3/da active
- 1998-05-28 AT AT98924959T patent/ATE275139T1/de active
-
1999
- 1999-11-23 FI FI992490A patent/FI19992490A/fi unknown
- 1999-11-23 NO NO19995751A patent/NO322080B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-10 US US10/143,416 patent/US20020173658A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-14 US US11/035,817 patent/US7459466B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-08 HK HK05102027A patent/HK1072248A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-11 MC MC225K patent/MC225A7/xx unknown
-
2006
- 2006-03-30 NO NO20061455A patent/NO331367B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-17 CY CY081101005T patent/CY1108348T1/el unknown
-
2009
- 2009-02-06 JP JP2009025981A patent/JP2009138009A/ja active Pending
- 2009-08-18 NO NO20092860A patent/NO332270B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-08 NO NO20111536A patent/NO332271B1/no not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-06 NO NO2012004C patent/NO2012004I2/no unknown
- 2012-03-20 NO NO20120330A patent/NO333641B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100526212B1 (ko) | 치환된 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와치환된2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린과ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법 | |
| KR100534498B1 (ko) | 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-프탈이미드와 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린과 ＴＮＦα농도를 감소시키는 방법 | |
| KR100685356B1 (ko) | 치환된2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린과그를 이용하여 ＴＮＦα 농도를 감소시키는 방법 | |
| EP0800505B1 (en) | Novel immunotherapeutic aryl amides | |
| RU2595250C1 (ru) | Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа | |
| KR100881797B1 (ko) | 약물학적으로 활성인 이소인돌린 유도체 | |
| KR20020072283A (ko) | 치환된 1,3,4-옥사디아졸과 ＴＮＦ-α농도를 감소시키는방법 | |
| MXPA99010998A (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa | |
| EP1308444A1 (en) | Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels | |
| JP2015131863A (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121010 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131010 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141010 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151008 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161014 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |