CZ299253B6 - Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující - Google Patents

Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ299253B6
CZ299253B6 CZ20003356A CZ20003356A CZ299253B6 CZ 299253 B6 CZ299253 B6 CZ 299253B6 CZ 20003356 A CZ20003356 A CZ 20003356A CZ 20003356 A CZ20003356 A CZ 20003356A CZ 299253 B6 CZ299253 B6 CZ 299253B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivative according
isoindoline derivative
dioxo
isoindoline
medicament
Prior art date
Application number
CZ20003356A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003356A3 (en
Inventor
Man@Hon-wah
W. Muller@George
Original Assignee
Celgene Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corporation filed Critical Celgene Corporation
Publication of CZ20003356A3 publication Critical patent/CZ20003356A3/cs
Publication of CZ299253B6 publication Critical patent/CZ299253B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Isoindolinové deriváty uvedeného obecného vzorce,ve kterém Y znamená H.sub.2.n. nebo =O, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíkua R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, nebo jeho v podstate chirálne cistý (S)- izomer, v podstate chirálne cistý (R) - izomer nebo adicní sul s kyselinou, jakož i použití tohoto derivátu pro výrobu léciva pro redukci nežádoucích koncentrací zánetových cytokinu a lécení zánetua autoimunitních onemocnení u savcu.

Description

Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léčiva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká isoindolinového derivátu působícího jako inhibitor zánětových cytokinů, jeho použití pro výrobu léčiva a farmaceutické kompozice, která tento derivát obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor-α neboli TNFa, je cytokin, který je v první řadě uvolňován jednojademými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Je klíčovým prozánětlivým cytokinem zánětové kaskády způsobující produkci a/nebo uvolňování dalších cytokinů a činidel. Při podání živočichům nebo lidem vyvolá zánět, horečku, kardiovaskulární efekty, krvácení, srážlivost a akutní fázové odezvy podobné odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy podílí na celé řadě chorobných stavů. Mezi tyto stavy lze zahrnout endotoxemii a/nebo toxický šokový syndrom {Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; kachexii {Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom akutní respirační tísně (ARDS), kdy je u pacientů trpících ARDS zjištěna při odsávání plic koncentrace TNFa přesahující 12 000 pg/ml {Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Systemická infúze rekombinantního TNFa má rovněž za následek změny typické pro ARDS {Ferrai-Baliviera a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
Zdá se, že TNFa se rovněž podílí na kostní resorpci a na chorobách s ní souvisejících, včetně artritidy. Z doposud zjištěných dat vyplývá, že TNFa přispívá k aktivaci leukocytů, které následně vyvolají kostní resorpci {Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518(1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. Rovněž se zjistilo, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo tím, že stimuluje tvorbu a aktivaci osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů. Přestože se TNFa může podílet na celé řadě chorob souvisejících s kostní resorpci, včetně artritidy, nej přesvědčivější spojitost s onemocněním je spojitost mezi produkcí TNFa nádorem nebo hostitelskými tkáněmi a zhoubností stím související hyperkalcemie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. U reakce štěp vs. hostitel je největší komplikací zvýšená koncentrace TNFa v krevním séru, která následuje po akutní transplantaci alogenní kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1 016(1990)}.
Mozková malárie je smrtelný hyperakutní neurologický syndrom související s vysokou hladinou TNFa v krvi a nejvážnější komplikace, ke které u pacientů trpících malárií dochází. Hladiny TNFa v krevním séru přímo korelují se závažností choroby a s prognózou u pacientů trpících akutními záchvaty malárie {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
Je známo, že TNFa zprostředkovává angiogenezi indukovanou makrofágy. Leibovich a kol. {Nátuře, 329, 630-632(1987)} ukázal, že TNFa indukuje in vivo tvorbu krevních kapilár v rohovce krysy a vývoj chorioalantoidních membrán u kuřat již při velmi nízkých dávkách a navrhuje TNFa jako kandidáta pro indukci angiogeneze při zánětu, hojení zranění a růstu nádoru. Produkce TNFa je rovněž spojována s rakovinovými stavy, a zejména s vyvolanými nádory {Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
TNFa Rovněž sehrává významnou roli v oblasti chronických zánětlivých plicních chorob. Ukládání částic siliky vede k silikóze, což je onemocnění, při kterém dochází k postupnému zhoršení
- 1 CZ 299253 Β6 dýchání, které je způsobeno fibrotickou reakcí. Protilátka proti TNFa zcela blokuje silikou indukovanou fibrózu plic u myší {Pignet a kol., Nátuře, 344, 245-247 (1990)}. Produkce vysokých koncentrací TNFa (v krevním séru a v izolovaných makrofázích) byla demonstrovaná ve zvířecích modelech fibrózy indukované silikou a azbestem {Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329-339(1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolámí makrofágy pacientů trpících pulmonámí sarkoidózou spontánně uvolňují velká množství TNFa, v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa Se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS87, 2 643-2 646 (1990)}. TNFa Rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, jakými jsou například zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení antikoagulační proteinové C dráhy, a stejně tak snížení exprese thrombomodulinu {Sherry a kol., J.cell Biol. 107, 1269— 1277 (1988)}. TNFa Vykazuje prozánětlivé aktivity, které společně sjeho časnou produkcí (během počátečního stádia zánětu) z něho při několika závažných onemocněních činí pravděpodobný mediátor poškození tkání. Tato onemocnění neomezujícím způsobem zahrnují infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhového systému. Zvláště závažná může být exprese adhezívních molekul indukovaná TNFa, například intercelulámí adhezívní molekuly (ICAM) nebo endotelové leukocytové adhezívní molekuly (ELÁM) nebo endotelových buněk {Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132(1989)}.
Ukázalo se, že blokace TNFa pomocí protilátek anti-TNFa byla úspěšná v případě kloubního revmatismu {Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Vysoké hladiny TNFa jsou spojovány sCrohnovou chorobou {von Dullemen a kol.,Gastroenterology, 1995 109(1), 129135} a klinického úspěchu bylo dosaženo při léčení pomocí TNFa protilátek.
Dále se zjistilo, že TNFa je potencionálním aktivátorem retrovirové replikace zahrnující aktivaci H1V-1. {Duh a kol, Proč. Nat. Acad. Sci 86, 5 974-5 978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Sci. 87, 782-785(1990); Monto a kol., Blood19, 2 670(1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431— 438(1989); Poli a kol., AIDS Res. Rum. Retrovirus, 191-197(1992)}. AIDS Je výsledkem infikace lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV). Byly identifikovány přinejmenším tři typy neboli kmeny HIV, tj. H1V-1, HIV-2 a HIV-3. HIV Infekce způsobuje oslabení imunity mediované T-buňkami, přičemž infikovaní jednotlivci vykazují závažné oportunistické infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Aby mohl HIV vstoupit do T-lymfocytu, je zapotřebí T-lymfocyt aktivovat. Po aktivaci T-lymfocytů jsou tyto T-lymfocyty infikovány dalšími viry, například HIV-1, HIV-2, a tato virově proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržována zmíněnou T-buněčnou aktivací. Po aktivaci T-lymfocytů je tento lymfocyt infikován HIV, přičemž, aby došlo k HIV genové expresi a/nebo HIV replikaci, je třeba T-lymfocyt udržovat v aktivovaném stavu. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na aktivované, T-buňkami mediované HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci tím, že sehrávají důležitou roli při udržování T-lymfocytů v aktivním stavu. Takže zásah do aktivity cytokínů, jakým je například zabránění produkci cytokínů, zejména TNFa, nebo její inhibice u osob infikovaných HIV, pomůže omezit aktivaci T-lymfocytů, která způsobuje HIV infekci.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například Kupferovy a gliové buňky, se rovněž podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T-buňky, cílem virové replikace a úroveň virové replikace závisí na aktivačním stavu buněk {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa, aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol.. Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784(1990)}, čímž zabraňují produkci cytokínů nebo aktivaci AIDS, nebo tuto produkci inhibují tím, že omezují HIV progresi pro T-buňky. Další studie identifikovaly TNFa jako obecný faktor aktivace HIV in vitro a přinesly poznatky, které ozřejmily mechanismus účinku přes jaderný regulační protein, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osbom a kol.,
PNAS 86 2336-2340). Z těchto výsledků lze usuzovat, že redukce TNFa syntézy může mít antivirový efekt na HIV infekce tím, že se redukuje transkripce, a tedy produkce viru.
AIDS Virová replikace latentní HIV v T-buněčných a makrofágových liniích může být vyvolána TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2 365-2 368(1989)}. Molekulární mechanismus pro aktivitu vyvolávající virus byl navržen na základě znalosti schopnosti TNFa aktivovat genový aktivační protein (NFKB), který se nachází v cytoplazmě buněk a který podporuje HIV replikaci tím, že se váže na sekvenci virového regulačního genu (LTR) {Osbom a kol., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFa Je dáván do souvislosti s kachexií doprovázející AIDS vzhledem ktomu, že při tomto onemocnění dochází ke zvýšení hladiny TNFa v krevním séru a ke spontánní produkci vysokých koncentrací TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. Bylo zjištěno, že TNFa rovněž sehrává různé úlohy i u dalších virových infekcí, jakými jsou například infekce způsobené virem cytomegalia (CMV), virem influenzy, adenovirem a herpesviry, z podobných důvodů, které již byly popsány.
Nukleový faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB Se podílí jako transkripční aktivátor na celé řadě onemocnění a zánětlivých stavů a předpokládá se, že reguluje koncentrace cytokinů, včetně koncentrace TNFa, a dále se předpokládá, že je aktivátorem HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17 762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. AcquiredImmune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990,171, 35-47; a Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Inhibice navázání NFkB tedy může regulovat transkripci genu (genů) cytokinů a tato modulace a další mechanismy jsou použitelné při inhibici celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru, a jsou tedy použitelné při léčení celé řady různých chorob, které neomezujícím způsobem zahrnují kloubní revmatismus, revmatickou spondylózu, osteoartritidu, další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění v důsledku reakce štěp vs. hostitel, Crohnovu chorobu, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunistické infekce u AIDS. Koncentrace TNFa a NFkB jsou ovlivněny vzájemnou zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují jak koncentrace TNFa, tak koncentrace NFkB.
Celá řada buněčných funkcí je mediována koncentracemi adenosin-3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce se mohou podílet na zánětlivých stavech a onemocněních, jakými jsou například astma, zánět a další chorobné stavy (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení koncentrace cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následně uvolňuje zánětlivé mediátory, včetně TNFa a NFkB. Zvýšení koncentrací cAMP rovněž vede k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest. Ukázalo se, že kontrola koncentrace cAMP pomocí hydrolýzy fosfodiesterázy a inhibitorů fosfodiesterázy zvyšuje koncentraci cAMP.
Snížení koncentrací TNFa a/nebo zvýšení koncentrací cAMP tedy představují významnou terapeutickou strategii pro léčení mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických nebo zhoubných onemocnění. Tato onemocnění neomezujícím způsobem zahrnují septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfuzní poranění, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, vměstnává selhání srdce, fibrotická onemocnění, kachexií, odhojení štěpu, rakovinu, selhání autoimunitního systému, oportunistické infekce u AIDS, kloubní revmatismus, revmatickou spondylózu, osteoartritidu, další artritické stavy, Crohnovu chorobu, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL u lepry, poškození v důsledku ozáření a s alveolámí hypoxií související poškození. Dřívější snahy, zaměřené na potlačení účinků TNFa, sahaly od použití steroidů, například dexamethasonu
-3 CZ 299253 B6 a prednisolonu, až k použití jak polyklonálních, tak monoklonálních protilátek {Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Podstata vynálezu
Vynález se zakládá na zjištění, že určité třídy nepolypeptidových sloučenin, které zde budou popsány podrobně, snižují hladiny TNFa, zvyšují hladiny cAMP a inhibují zánětlivé cytokiny. Předmětem vynálezu je isoindolinový derivát obecného vzorce
ve kterém
Y znamená H2 nebo =0,
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, nebo jeho v podstatě chirálně čistý (Xj-izomer, v podstatě chirálně čistý (7?)-izomer nebo adiční sůl s kyselinou.
V uvedeném obecném vzorci Y výhodně znamená =0. Výhodně v uvedeném obecném vzorci Y znamená H2. Výhodně v uvedeném obecném vzorci R1 a R2 znamenají atom vodíku. V uvedeném obecném vzorci R2 výhodně znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Výhodně v uvedeném obecném vzorci R2 a R3 znamenají methylovou skupinu a R1 znamená atom vodíku.
Výhodně je isoindolinovým derivátem uvedeného obecného vzorce
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin,
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-ethyl isoindolin,
1.3- dioxo-l-(2,8-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin,
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin,
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoÍndolÍn, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-ethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6_dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-methylÍsoindolin nebo l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin.
Předmětem vynálezu je rovněž použití isoindolinového derivátu uvedeného obecného vzorce pro výrobu léčiva pro redukci nežádoucích koncentrací zánětových cytokinů u savců, pro léčení zánětů u savců, pro léčení autoimunitních onemocnění u savců, pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritidu, kloubní revmatismus, zánětové střevní onemocnění, Crohnovu
-4CZ 299253 B6 chorobu, aftózní vředy, kachexii, onemocnění štěp vs. hostitel, astma, syndrom akutní respirační tísně a syndrom imunitní deficience u savců, pro léčení rakoviny u savců, pro léčení nežádoucí angiogeneze u savců, pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace TNFa u savců, pro léčení zánětových onemocnění u savců a pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace IL—1 u savců.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, která obsahuje množství farmaceuticky přijatelného isoindolinového derivátu uvedeného obecného vzorce, které je při podání v režimu jedné dávky nebo více dávek dostatečné pro snížení koncentrace zánětových cytokinů v těle savce, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny podle vynálezu se použij i za dohledu kvalifikovaných osob k inhibici nežádoucích účinků TNFa a dalších zánětlivých cytokinů, včetně interleukinů IL—1, IL-6 a IL-12. Tyto sloučeniny lze podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, a to samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly zahrnujícími antibiotika, steroidy, chemoterapeutická činidla atd. při nutnosti tohoto ošetření, savci, tj. například při léčení rakoviny, kloubního revmatismu, zánětlivého onemocnění střev, svalové dystrofie, Crohnovy choroby atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo jako prevenci chorobných stavů zprostředkovaných nebo exacerbovaných nadměrnou produkcí TNFa, resp. takových virových infekcí, které mohou být vyvolány herpesviry, nebo virové konjuktivitidy, psoriázy, atopické dermatitidy atd.
Tyto sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných savců než jsou lidé v případě, kdy je potřeba zabránit produkci nebo inhibovat produkci TNFa. Choroby mediované TNFa, které lze u zvířat léčit způsobem podle vynálezu nebo proti kterým lze provést preventivní ošetření, zahrnují výše jmenované chorobné stavy, a zejména virové infekce. Příklady těchto chorob zahrnují virus kočičí imunodeficience, virus koňské infekční anemie, virus kozí artritidy, Maedivisna virus, a stejně tak další lentiviry.
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připraví celou řadou různých způsobů. U prvního provedení se anhydrid nebo lakton nechá zreagovat s 3-amino-2,6-dioxopiperidinem:
V následujících reakcích mají substituenty R1, R2, R3 a Y výše definované významy.
3-Amino-2,6-dioxopiperidin lze získat z odpovídajícího anhydridu kyseliny glutamové běžnou amidací nebo cyklizací vhodných glutaminových derivátů.
Sloučeniny, ve kterých Y znamená H2 lze alternativně získat z disubstituovaného benzoátového meziproduktu za použití následujících reakcí:
- 5 CZ 299253 B6
kde R4 znamená CHO nebo CH2Br, přičemž reakce se provádí v přítomnosti kyselinového akceptoru, jakým je například dimethylaminopyridin nebo triethylamin.
Disubstituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo je lze získat běžnými způsoby. Například nižší alkylester 3,6-disubstituované kyseliny orř/zo-toluové se brómuje N-bromsukcinimidem za přítomnosti světla, čímž se získá nižší alkyl-2-(brommethyl)-3,6-disubstituovaný benzoát.
Alternativně lze dialdehyd uvést do reakce s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem a získat tak sloučeniny podle vynálezu ,ve kterém Y znamená H2:
Dále lze dialdehyd uvést do reakce s glutaminem a získat tak kyselinu 2-(l-oxoisoindolin-2yljglutarovou, která se následně cyklizuje a poskytne 4,7-disubstituovaný l-oxo-2-(2,6-dioxo15 piperidin-3-yl)isoindolin podle vynálezu,
Atom uhlíku, na který se ve sloučeninách podle vynálezu naváže substituent R3, tvoří střed chira20 lity, takže sloučenina může existovat v různých optických izomerech:
-6CZ 299253 B6
Do rozsahu vynálezu spadají jak racemické směsi těchto izomerů, tak jednotlivé izomery samotné, a pokud je přítomen druhý chirální střed, potom i jednotlivé diastereoizomery. Racemické směsi lze použít jako takové neboje lze rozdělit na jednotlivé izomery mechanickým způsobem, například použitím chromatografie s chirálním absorbentem. Alternativně lze jednotlivé izomery připravit v chirální formě nebo z racemické směsi chemicky oddělit vytvořením solí s chirální kyselinou nebo bází, například lze použít jednotlivé enantiomery kyseliny 10-kafrsulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny α-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny ío diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., a uvolněním jedné z oddělených bází nebo obou bází a případným opakováním tohoto postupu, čímž se získá buď jeden, nebo oba v podstatě čisté izomery, tj. izomery, které mají optickou čistotu vyšší než 95 %.
Vynález se rovněž týká fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí slouče15 niny podle vynálezu, které obsahují skupinu, kterou lze protonovat, například aminoskupinu. Tyto soli zahrnují soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu vinnou, kyselinu mléčnou, kyselinu sukcinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu maleinovou, kyselinu sorbovou, kyselinu acetonitovou, kyselinu ftalovou, kyselinu embonovou, kyselinu enanthovou apod.
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobné tvarované lisované farmaceutické formy obsahující 1 mg až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsob podání, lze použít isotonické solné roztoky obsahující 20 mg/ml až 100 mg/ml účinné látky. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, jakým je například kakaové máslo.
Farmaceutické kompozice tedy obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceutický nosič, ředidlo nebo vehikulum. Při přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí s vehikulem nebo se tímto vehikulem naředí nebo se uzavřou v nosiči, který může mít formu kapsle nebo tobolky. Pokud vehikulum slouží jako ředidlo, potom jím může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekč35 nich roztoků a sterilních balených prášků. Příkladem vhodných vehikul jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza; přičemž formulace mohou dále zahrnovat maziva, jakými jsou například mastek, stearát hořečnatý; a minerální oleje; smá-7CZ 299253 Β6 čecí činidla; emulgační a suspendační činidla; konzervační činidla, jakými jsou například methyl a propylhydroxybenzoáty; sladidla; nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž se rozumí fyzicky oddělené jednotky, vhodné jako jednotková dávka nebo předem stanovené díly jednotkové dávky, které mají být podány najednou nebo postupně lidským subjektům nebo ostatním savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, a vhodné farmaceutické vehikulum. Kompozice lze formulovat v daném oboru známými postupy tak, aby se účinná látka uvolňovala okamžitě, dlouhodobě nebo s určitou prodlevou po podání kompozice pacientovi.
Testy imunosorbentu navázaného na enzym pro TNFa lze provádět běžným způsobem. PBMC (Periferní krevní jednojademé buňky) se izolují z těla normálních dárců pomocí Ficoll-Hypaqeue hustotního odstřeďování. Buňky se kultivují v RPMI obohaceném 10%AB+ sérem, 2mM Lglutaminem, lOOU/ml penicilínu a 100 mg/ml streptomycinu. Účinné látky se rozpustí v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical) a další na ředění se provedou v obohaceném RPMI. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v přítomnosti nebo za absence účinné látky v PBMC suspenzích je 0,25 % hmotn. Účinné látky se testují při naředěních půl-log, přičemž výchozí koncentrací je 50 mg/ml. Účinné látky se přidají do PBMC (106 buněk/ml) umístěných v 96jamkových plotnách jednu hodinu před přidáním LPS. PBMC (106 buněk/ml) v přítomnosti nebo za absence účinné látky se stimulují 1 mg/ml LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Buňky se následně 18 až 20 hodin inkubují při 37 °C. Supematanty se sklidí a testy na koncentrace TNFa se provedou okamžitě, nebo se sklizené supematanty až do provádění testu udržují ve zmrazeném stavu pří teplotě -70 °C (ne déle než 4 dny). Koncentrace TNFa v supernatantu se stanoví za použití sady humánní TNFa sady ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) podle pokynů výrobce.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchaný roztok anhydridu kyseliny 3-methylftalové (2,96 g, 18,2 mmol), 3-aminopiperidin2,6-dion-hydrochloridu (3,00 g, 18,2 mmol) a octanu sodného (1,57 g, 19,1 mmol) v kyselině octové (30 ml) se ohříval při refluxní teplotě 23 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a získala se pevná látka, která se 1 hodinu míchala ve vodě (40 ml), přefiltrovala, promyla vodou (30 ml) a následně 30 minut ohřívala s odbarvujícím aktivním uhlím (1 g) v acetonu (21) při refluxní teplotě. Suspenze se přefiltrovala přes polštářek Celíte a poskytla čirý roztok. Rozpouštědlo filtrátu se odstranilo ve vakuu a získal se 2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)-4-methylisomdolin1,3-dion ve formě bílé pevné látky (4,08 g, 82% výtěžek); t. t. 290,0 až 292,0 °C; 'HNMR (DMSO-dé); δ 2,03-2,09 (m, 1H, CHH), 2,50-2,60 (m, 2H, CH2), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,13 (dd, J = 5,4, 12,3 Hz, 1H, NCH), 7,65-7,79 (m, 3H, Ar), 11,13 (široké s, 1H, NH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 17,04, 21,99, 30,93, 48,76, 121,05, 127,89, 131,63, 134,37, 136,91, 137,61, 167,04, 167,83, 169,87, 172,74; elementární analýza vypočtena pro C14H12 N2O4: C, 61,76; H, 4,44; N, 10,29; nalezeno: C, 61,68; H, 4,37; N, 10,17.
-8CZ 299253 B6
Příklad 2
Náhradou ekvivalentního množství anhydridu kyseliny 3-ethylftalové anhydridem kyseliny 3fluorftalové, anhydridem kyseliny 3-chlorftalové, anhydridem kyseliny 3-karbamoylftalové a anhydridem kyseliny 3-methoxyfitalové v postupu z příkladu 1 se získal 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-ethylisoindolin, l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluorisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidÍn-3-yl)-4-chlorisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)karbamoylisoindolin, l,3-dioxo-2-(2,6_dioxopiperidin-3-yl)-4-methoxyisoindolin.
Příklad 3
Nahrazením ekvivalentního množství 3-aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu 3-amino-3methylpiperidin-2,6-dion-hydrochloridem v postupu z příkladu 1 se získal 1,3-dioxo-2-(2,6dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin.
Příklad 4 l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin
Směs 16,25 g 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a 30,1 g methyl-2-brommethyl-3methylbenzoátu a 12,5 g triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu se 15 hodin míchala při pokojové teplotě. Směs se zahustila ve vakuu a zbytek se smísil s methylenchloridem a vodou. Vodná vrstva se oddělila a znovu extrahovala methylenchloridem. Sloučené methylenchloridové roztoky po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu poskytly l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin.
Stejným způsobem se získal l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-ylý-4-ethylisoindolin a l-oxo-2-{2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4methoxyisoindolin náhradou ekvivalentního množství methyl-2-brommethyl-3-methylbenzoátu ekvivalentním množstvím methyl-2-brommethyl-3,6-dimethylbenzoátu, resp. methyl-2-brommethyl-3-methylbenzoátu a methyl-2-brommethyl-3-methoxybenzoátu.
Příklad 5
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin-l,3-dion
2-(2,6-Dioxopiperid-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3,6-dimethylfitalové (220 mg, 1,25 mmol), 3-aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (204 mg, 1,24 mmol) a octanu sodného (110 mg, 1,34 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (200 mg, 56% výtěžek): t.t. 263,0 až 265,0 °C; ’H NMR (DMSO-d6); δ 2,01-2,07 (m, 1H, CHH), 2,50-2,89 (m, 9H, CH3, CHH, CH2) 5,10 (dd, J = 5,1, 12,4 Hz, 1H, NCH), 7,52 (s, 2H, Ar), 11,12 (široké s, 1H, NH); ,3CNMR(DMSO-ď6) δ 16,82, 22,02, 30,97, 48,59, 128,01, 135,04, 136,58, 167,68, 169,98, 172,83.
-9CZ 299253 B6
Příklad 6
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-ethylisoindolin-l,3-dion
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-ethylisoindolin-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3,6-ethylftalové (0,860 g, 4,86 mmol), 3-aminopiperidin-2,6dion-hydrochloridu (0,803 g, 4,88 mmol) a octanu sodného (0,420 g, 5,12 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (1,06 g, 76% výtěžek); t.t. 235,0 až 236,5 °C; 'HNMR(DMSO-d6); δ 1,22 (t, J - 7,4 Hz, 3H, CH3), 2,04-2,10 (m, 1H, CHH), 2,47-2,63 (m, 2H, CH2), 2,83-2,98 (m, 1H, CHH), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 5,13 (dd, J = 5,4, 12,5 Hz, 1H, NCH), 7,70-7,82 (m, 3H, Ar), 11,13 (široké s, 1H, NH); '3C NMR (DMSO-d6) δ 14,84, 21,95, 23,69, 30,90, 48,77, 121,09, 127,26, 131,76, 134,63, 135,39, 143,87, 166,99, 167,58, 169,85, 172,72; elementární analýza vypočtena pro Ci5H14N2O4: C, 62,93; H, 4,93; N, 9,79; nalezeno: C, 62,74; H, 4,84; N, 9,54.
Příklad 7
4-Methoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoÍndolin-l,3-dion
4-Methoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl) )isoindolin-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3,6-methoxyftalové (1,0 g, 5,6 mmol) {Rao A.V.R. a kol., Indián J. Chem. 1981,20(B), 248}, 3-aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (0,92 g, 5,6 mmol) a octanu sodného (0,48 g, 6,0 mmol) v kyselině octové (20 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (0,44 g, 27% výtěžek); t.t. 281,5 až 282,5 °C; 1H NMR (DMSO-d6); δ 2,002,08 (m, 1H, CHH), 2,56-2,62 (m, 2H, CH2), 2,82-2,91 (m, 1H, CHH) , 3,97 (s, 3H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,3, 12,8 Hz, 1H, NCH), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,10 (široké s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,97, 30,92, 48,73, 56,33, 115,24, 116,11, 119,01, 133,19, 137,15, 156,49, 165,37, 166,84, 169,94, 172,79; elementární analýza vypočtena pro CI4H|2N2O5: C, 58,33; H, 4,20; N, 9,72; nalezeno: C, 58,23; H, 3,90; N, 9,53.
Příklad 8
4-Dimethylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-l,3-dion
4-Dimethylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolÍn-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3-dimethylaminoftalové (1,34 g, 7,0 mmol), 3aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (1,15 g, 7,0 mmol) a octanu sodného (0,60 g, 7,3 mmol) v kyselině octové (20 ml). Produkt měl formu žluté pevné látky (1,59 g, 75% výtěžek); t.t. 214,5 až 216,5 °C; 'H NMR (DMSO-d6); δ 1,98-2,09 (m, 1H, CHH), 2,49-2,62 (m, 2H, CH2), 2,812,95 (m, 1H, CHH), 3,04 (s, 6H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,5, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,26 (d, J - 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H, Ar), 11,09 (široké s, 1H, NH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 22,10, 30,96, 42,95, 48,77, 112,99, 113,41, 122,59, 133,90, 135,22, 149,88, 166,29, 167,13, 170,06, 172,83; elementární analýza vypočtena pro C|5Hi5N3O4: C, 59,80; Η, 5,02; N, 13,95; nalezeno: C, 59,60; H, 4,94; N, 13,80.
- 10CZ 299253 B6
Příklad 9
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-chlorisoindolin-l,3-dion
2-{2,6-Dioxo(3-piperidyl) )-4-chlorisoindolin-l ,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3-chlorftalové (0,40 g, 2,2 mmol), 3-aminopiperidin-2,6dion-hydrochloridu (0,36 g, 2,2 mmol) a octanu sodného (0,19 g, 2,4 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (0,44 g, 69% výtěžek); t.t. 290,0 až 291,5 °C; 'H NMR (DMSO-d6); δ 2,05-2,11 (m, 1H, CHH), 2,49-2,64 (m, 2H, CH2), 2,64-2,92 (m, 1H, CHH), 5,17 (dd, J = 5,2, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,86-7,94 (m, 3H, Ar), 11,17 (široké s, 1H, NH) l?C NMR (DMSO-d6) δ 21,83, 30,91, 49,12, 122,41, 126,94, 129,84, 133,52, 136,11, 136,39, 164,77, 165,76, 169,73, 172,77; elementární analýza vypočtena pro CuHgN^Cl: C, 53,35; H, 3,10; N, 9,57; Cl, 12,11; nalezeno: C, 53,37; H, 2,94; N, 9,30; Cl, 11,97.
Příklad 10
4-Methyl-2-(2,6-dioxo-3-methyl-(3-piperidyl))isoindolin-l,3-dion
4-Methyl-2-(2,6-dioxo-3-methyl-(3-piperidyl))isoindolin-l,3-dÍon se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3-methylftalové (0,27 g, 1,7 mmol), 3-amino-3methylpiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (0,30 g, 1,7 mmol) a octanu sodného (0,15 g, 1,8 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (0,13 g, 27% výtěžek); t.t. 248,0 až 250,0 °C; 'H NMR (DMSO-d6); δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,01-2,08 (m, 1H, CHH), 2,49-2,70 (m, 3H, CHH, CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 7,62-7,74 (m, 3H, Ar), 10,99 (široké s, 1H, NH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 17,0, 21,0, 28,6, 29,1, 58,6, 120,7, 127,5, 131,5, 134,2, 136,8, 137,2, 167,7, 168,6, 172,1, 172,3; elementární analýza vypočtena pro C15H14N7O4 + 0,3 H2O: C, 61,77; H, 5,05; N, 9,60; nalezeno: C, 62,05; H, 4,94; N, 9,20.
Příklad 11
Tablety, každá obsahující 50 mg l-oxo-2-{2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem.
Složky (pro 1000 tablet):
l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin 50,0 g
laktóza 50,7 g
pšeničný škrob 7,5 g
polyethylenglykol 6000 5,0 g
maatek 5,0 g
stearát hořečnatý 1,8 g
demineralizovaná voda q.s.*
*q.s. = dle potřeby
Pevné složky se nejprve přesily přes síto se šířkou ok 0,6 mm. Smísily se aktivní složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových materiálů a směs se granulovala, v případě potřeby za současného přidání vody. Granulát se sušil přes noc při 35 °C, přesil přes síta se šířkou ok 1,2 mm a slisoval do tablet o průměru přibližně 6 mm majících obě strany konkávní.
-11CZ 299253 B6
Příklad 12
Suchým materiálem plněné želatinové kapsle, každá obsahující 100 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem.
Kompozice (pro 1000 kapslí):
l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin 100,0 g mikrokrystalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát hořečnatý 8,0 g
Laurylsulfát sodný se přesil přes síto se šířkou ok 0,2 mm do l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-4-methylisoindolinu a tyto dvě složky se 10 minut intenzívně míchaly. Potom se přes síto se šířkou ok 0,9 mm přidala mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto se šířkou ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a po dalším tříminutovém míchání se směs, po částech tvořených 140 mg, zavedla želatinových kapslí velikosti 0 (podlouhlých).
Příklad 13
0,2% Injekční nebo infúzní roztok lze připravit následujícím způsobem:
l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufr pH 7,4 300,0 g demineralizovaná voda až 2500,0 ml l-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin se rozpustil v 1000 ml vody a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrový roztok a vše se doplnilo vodou do 2 500 ml. Do skleněných ampulí se zavedly l,0ml nebo 2,5ml díly, čímž se připravily jednotkové dávkové formy (každá obsahovala 2,0 mg, resp. 5,0 mg imidu).

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. lsoindolinový derivát obecného vzorce ve kterém
    Y znamená H2 nebo =0,
    R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, nebo jeho v podstatě chirálně čistý (S)-izomer, v podstatě chirálně čistý (7?)-izomer nebo adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém Y znamená =0.
  3. 3. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém Y znamená H2.
  4. 4. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém R1 a R2 znamená atom vodíku.
  5. 5. lsoindolinový derivát podle nároku 4, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  6. 6. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém R2 a R3 znamenají methylovou skupinu a R1 znamená atom vodíku.
  7. 7. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopíperidin-3-yl)-4methylisoindolin.
  8. 8. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4ethylisoindolin.
  9. 9. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-{2,6-dioxopiperidin-3~yl)4,7-dimethylisoindoIin.
  10. 10. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpíperidin-3-yl)-4-methylisoindolin.
  11. 11. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpÍperidin-3-yl)-4,7--dimethylisoindolin.
  12. 12. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4methylisoindolin.
    - 13 CZ 299253 B6
  13. 13. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dÍoxopiperidin-3-yl)-4ethylisoindolin.
  14. 14. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7dimethylisoindolin.
  15. 15. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3ylý-4-methylisoindolin.
  16. 16. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3yl)-4,7-dimethylisoindolin.
  17. 17. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci nežádoucích koncentrací zánětových cytokinů u savců.
  18. 18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje množství farmaceuticky přijatelného isoindolinového derivátu podle nároku 1, které je při podání v režimu jedné dávky nebo více dávek dostatečné pro snížení koncentrace zánětových cytokinů v těle savce, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  19. 19. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení zánětu u savců.
  20. 20. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení autoimunitních onemocnění u savců.
  21. 21. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritidu, kloubní revmatismus, zánětové střevní onemocnění, Crohnovu chorobu, aftózní vředy, kachexii, onemocnění štěp vs. hostitel, astma, syndrom akutní respirační tísně a syndrom imunitní deficience u savců.
  22. 22. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny u savců.
  23. 23. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva při léčení nežádoucí angiogeneze u savců.
  24. 24. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace TNFa u savců.
  25. 25. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení zánětových onemocnění u savců.
  26. 26. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace IL-1 u savců.
CZ20003356A 1998-03-16 1999-03-16 Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující CZ299253B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7818098P 1998-03-16 1998-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003356A3 CZ20003356A3 (en) 2001-06-13
CZ299253B6 true CZ299253B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=22142431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003356A CZ299253B6 (cs) 1998-03-16 1999-03-16 Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující

Country Status (23)

Country Link
US (5) US20010006973A1 (cs)
EP (2) EP1357120A1 (cs)
JP (2) JP4695259B2 (cs)
KR (3) KR100712573B1 (cs)
CN (1) CN100390163C (cs)
AT (1) ATE297911T1 (cs)
AU (1) AU745884B2 (cs)
BR (1) BR9908811A (cs)
CA (1) CA2321920C (cs)
CZ (1) CZ299253B6 (cs)
DE (1) DE69925819T2 (cs)
DK (1) DK1064277T3 (cs)
ES (1) ES2243052T3 (cs)
FI (1) FI121272B (cs)
HK (1) HK1035180A1 (cs)
HU (1) HUP0102113A3 (cs)
NO (1) NO20004175L (cs)
NZ (1) NZ506432A (cs)
PT (1) PT1064277E (cs)
RU (1) RU2200159C2 (cs)
SK (1) SK13642000A3 (cs)
TR (7) TR200101500T2 (cs)
WO (1) WO1999047512A1 (cs)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2929331B2 (ja) * 1990-07-18 1999-08-03 丸善石油化学株式会社 トラクションドライブ用流体
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US8128963B2 (en) 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
CN100390163C (zh) * 1998-03-16 2008-05-28 赛尔金有限公司 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-异二氢吲哚衍生物、其制法及其作为炎性细胞因子抑制剂的用途
US7678390B2 (en) 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
DE60130799T2 (de) * 2000-11-30 2008-07-17 Children's Medical Center Corp., Boston Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
SK15942003A3 (sk) 2001-06-21 2004-08-03 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Farmaceutická kompozícia s obsahom oxidu uhoľnatého zlepšujúca prežívanie alebo funkciu orgánov po transplantácii
JP2005525848A (ja) 2002-02-13 2005-09-02 ベス イスラエル ディコネス メディカル センター 血管疾患の治療方法
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US8097585B2 (en) 2002-04-15 2012-01-17 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation
AU2003223562B2 (en) 2002-04-15 2009-04-09 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating necrotizing enterocolitis
AU2003216368B2 (en) 2002-04-15 2007-08-09 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating ileus
CA2486141A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20040052866A1 (en) 2002-05-17 2004-03-18 Otterbein Leo E. Methods of treating hepatitis
CA2487413A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Yale University Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
ZA200503024B (en) 2002-10-15 2006-11-29 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR100923173B1 (ko) 2002-11-06 2009-10-22 셀진 코포레이션 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물
AU2003294312A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-09 Celgene Corporation Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
CA2506232A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20070208057A1 (en) * 2003-11-06 2007-09-06 Zeldis Jerome B Methods And Compositions Using Thalidomide For The Treatment And Management Of Cancers And Other Diseases
AU2004293443A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc. Indazole Compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
CN101966183A (zh) * 2003-12-02 2011-02-09 细胞基因公司 用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
EP1737453A4 (en) * 2004-03-22 2008-11-26 Celgene Corp METHOD FOR THE USE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF SKIN DISEASES OR DISORDERS
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
JP2007532642A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 セルジーン・コーポレーション 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物
EA014429B1 (ru) * 2004-04-14 2010-12-30 Селджин Корпорейшн Композиции, содержащие иммуномодулирующие соединения для лечения и управления течением миелодиспластических синдромов, и способы с их использованием
JP2007533761A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 セルジーン・コーポレーション 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物
GB2418427A (en) * 2004-09-02 2006-03-29 Univ Cambridge Tech Ligands for G-protein coupled receptors
BRPI0514865A (pt) * 2004-09-03 2008-06-24 Celgene Corp processo para preparar um composto
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
AU2005309733A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
CN102643267B (zh) * 2005-06-30 2015-09-16 细胞基因公司 4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法
AU2006265601A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Anthrogenesis Corporation Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
MX2008002765A (es) * 2005-08-31 2008-04-07 Celgene Corp Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos.
CA2621136C (en) 2005-09-01 2014-10-14 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
EP1957633B1 (en) 2005-10-13 2013-12-18 Anthrogenesis Corporation Immunomodulation using placental stem cells
CA2633980A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
NZ575689A (en) * 2006-09-15 2011-12-22 Celgene Corp N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
CN104623643A (zh) 2006-10-06 2015-05-20 人类起源公司 天然(端肽)胎盘胶原组合物
NZ578819A (en) 2007-02-12 2012-02-24 Anthrogenesis Corp Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells
CA2677679A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
NZ599199A (en) 2007-03-20 2013-10-25 Celgene Corp 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
US8492395B2 (en) 2007-09-26 2013-07-23 Celgene Corporation 7-substituted quinazolinone compounds and compositions comprising the same
ES2530995T3 (es) 2007-09-28 2015-03-09 Anthrogenesis Corp Supresión de tumor usando perfusato placentario humano y células asesinas naturales intermediarias que provienen de placenta humana
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009105256A2 (en) * 2008-02-20 2009-08-27 Celgene Corporation Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
EP2411506B1 (en) 2009-03-25 2018-11-07 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
WO2010137547A1 (ja) 2009-05-25 2010-12-02 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
US9226913B2 (en) 2010-01-05 2016-01-05 Celgene Corporation Methods of treating cancer using a combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof
SI2536706T1 (sl) 2010-02-11 2017-10-30 Celgene Corporation Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki,ki jih vsebujejo ter metode uporabe le-teh
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
CA2867134C (en) * 2011-03-28 2019-05-07 Sheila Dewitt 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2833348A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
US10335482B2 (en) 2012-06-06 2019-07-02 Bionor Immuno As Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer
JP6318152B2 (ja) 2012-06-29 2018-04-25 セルジーン コーポレイション セレブロン関連タンパク質を利用して薬物効能を決定する方法
US9133161B2 (en) * 2012-07-27 2015-09-15 Celgene Corporation Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
PL2882441T3 (pl) 2012-08-09 2020-09-21 Celgene Corporation Leczenie chorób immunologicznych i zapalnych
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9763983B2 (en) 2013-02-05 2017-09-19 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
US9290475B2 (en) 2013-03-14 2016-03-22 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same
EP2986318A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
TWI745271B (zh) 2014-05-19 2021-11-11 美商西建公司 全身紅斑性狼瘡之治療
EP3160486B1 (en) 2014-06-27 2020-11-18 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
PL3182996T3 (pl) 2014-08-22 2023-04-17 Celgene Corporation Sposoby leczenia szpiczaka mnogiego związkami immunomodulującymi w kombinacji z przeciwciałami
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3298004B1 (en) * 2015-05-22 2021-01-06 Biotheryx Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
CN110248678A (zh) 2016-12-03 2019-09-17 朱诺治疗学股份有限公司 调节car-t细胞的方法
WO2018204427A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
JP2020522489A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いる処置のための製造物品および方法
AU2018291032A1 (en) 2017-06-29 2020-01-16 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3703688A2 (en) 2017-11-01 2020-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
JP2021514193A (ja) 2018-02-21 2021-06-10 セルジーン コーポレイション Ｂｃｍａ結合抗体及びその使用
EP3773576A4 (en) * 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
JP2022512971A (ja) 2018-11-08 2022-02-07 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 処置およびｔ細胞調節のための方法および併用
WO2020102195A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
MX2021005734A (es) 2018-11-16 2021-09-10 Juno Therapeutics Inc Metodos de dosificacion de celulas t modificadas para el tratamiento de malignidades de celulas b.
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
EP3917570A1 (en) 2019-01-29 2021-12-08 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020181232A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
JP2024504932A (ja) 2021-01-13 2024-02-02 モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド イソインドリノン化合物
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075420A (en) * 1965-05-08 1967-07-12 Gruenenthal Chemie Cyclic imide compounds and a process for their production
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0688771A1 (de) * 1994-06-24 1995-12-27 Grünenthal GmbH Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517A (en) * 1996-07-24 1997-06-03 Celgene Corporation Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
WO1998054170A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celgene Corporation SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS
CZ20001822A3 (cs) * 1997-11-18 2000-11-15 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560495A (en) * 1965-05-08 1971-02-02 Ernst Frankus 1-heterocyclic amino methyl or 1-heterocyclic hydrazino methyl-3-phthalimido or (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydrophthalimido)-pyrrolidinediones-2,5 or piperidinediones-2,6
US4590189A (en) 1982-04-02 1986-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
US4849441A (en) 1986-12-25 1989-07-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US4808402A (en) 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
DE4211812C2 (de) 1991-04-17 1994-05-05 Gruenenthal Gmbh Thalidomidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung derselben in Arzneimitteln
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
CN100390163C (zh) * 1998-03-16 2008-05-28 赛尔金有限公司 2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-异二氢吲哚衍生物、其制法及其作为炎性细胞因子抑制剂的用途
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075420A (en) * 1965-05-08 1967-07-12 Gruenenthal Chemie Cyclic imide compounds and a process for their production
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
EP0688771A1 (de) * 1994-06-24 1995-12-27 Grünenthal GmbH Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517A (en) * 1996-07-24 1997-06-03 Celgene Corporation Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
CZ20299A3 (cs) * 1996-07-24 1999-06-16 Celgene Corporation 2,6-dioxopiperidin, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu a způsob redukce hladiny TNF-alfa
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
WO1998054170A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Celgene Corporation SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS
CZ427899A3 (cs) * 1997-05-30 2000-05-17 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa
CZ20001822A3 (cs) * 1997-11-18 2000-11-15 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Miyachi H. et al.: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1998, 46 (7), 1165-1168; cervenec 1998 cely dokument *
Niwayama S. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1996 39 3044-3045 cely dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
US20030028028A1 (en) 2003-02-06
HUP0102113A3 (en) 2003-03-28
CZ20003356A3 (en) 2001-06-13
JP4695259B2 (ja) 2011-06-08
SK13642000A3 (sk) 2001-04-09
US20080287496A1 (en) 2008-11-20
US6403613B1 (en) 2002-06-11
AU3004299A (en) 1999-10-11
HK1035180A1 (en) 2001-11-16
EP1064277A1 (en) 2001-01-03
PL342823A1 (en) 2001-07-02
BR9908811A (pt) 2000-12-05
CN1337959A (zh) 2002-02-27
FI20001864A (fi) 2000-08-23
NO20004175L (no) 2000-11-02
EP1357120A1 (en) 2003-10-29
WO1999047512A1 (en) 1999-09-23
DK1064277T3 (da) 2005-10-17
TR200002681T2 (tr) 2000-12-21
JP2002506861A (ja) 2002-03-05
KR100712573B1 (ko) 2007-05-02
TR200101505T2 (tr) 2002-06-21
CA2321920A1 (en) 1999-09-23
EP1064277B1 (en) 2005-06-15
DE69925819D1 (de) 2005-07-21
KR20010092237A (ko) 2001-10-24
FI121272B (fi) 2010-09-15
RU2200159C2 (ru) 2003-03-10
TR200101502T2 (tr) 2002-06-21
KR20070040423A (ko) 2007-04-16
US7820697B2 (en) 2010-10-26
DE69925819T2 (de) 2006-05-18
TR200101500T2 (tr) 2002-06-21
US20010006973A1 (en) 2001-07-05
CA2321920C (en) 2010-05-25
ES2243052T3 (es) 2005-11-16
NO20004175D0 (no) 2000-08-21
KR20060036124A (ko) 2006-04-27
US20060030592A1 (en) 2006-02-09
ATE297911T1 (de) 2005-07-15
AU745884B2 (en) 2002-04-11
TR200101501T2 (tr) 2002-06-21
HUP0102113A1 (hu) 2001-12-28
TR200101503T2 (tr) 2002-06-21
PT1064277E (pt) 2005-11-30
CN100390163C (zh) 2008-05-28
NZ506432A (en) 2003-08-29
JP2011042674A (ja) 2011-03-03
TR200101504T2 (tr) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4695259B2 (ja) ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用
US5798368A (en) Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517A (en) Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
KR100672892B1 (ko) 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용
US5955476A (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CZ60998A3 (cs) Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
CZ427899A3 (cs) Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa
EP1308444B1 (en) Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels
AU2002320734B2 (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels
MXPA00008645A (en) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140316