CZ20001822A3 - Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa - Google Patents
Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001822A3 CZ20001822A3 CZ20001822A CZ20001822A CZ20001822A3 CZ 20001822 A3 CZ20001822 A3 CZ 20001822A3 CZ 20001822 A CZ20001822 A CZ 20001822A CZ 20001822 A CZ20001822 A CZ 20001822A CZ 20001822 A3 CZ20001822 A3 CZ 20001822A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dioxo
- compound
- fluoropiperidin
- oxo
- isoindoline
- Prior art date
Links
- MWBYARISMFKTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O MWBYARISMFKTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 title description 53
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 title description 53
- SCJORWDJJJWLJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O SCJORWDJJJWLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 1-oxo-2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -4,5,7,7-tetrachloroisoindoline Chemical compound 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RZYZVYYEAJEWCD-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O RZYZVYYEAJEWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- AYZGSJFVUKAMHC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O AYZGSJFVUKAMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYSHXGPLFIHOKV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O YYSHXGPLFIHOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DSEPXYIYRFEIPM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O DSEPXYIYRFEIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGBRXFWJIGJFPD-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O GGBRXFWJIGJFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCBLQEBIFSNMGV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O ZCBLQEBIFSNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPUGBBWJAXTTHO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O PPUGBBWJAXTTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PSXYVZFBPHMZMA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O PSXYVZFBPHMZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLGOUXNCDPGRTK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetramethoxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O GLGOUXNCDPGRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- KAJRAFWNFHQBPK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O KAJRAFWNFHQBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- ONFFAGNPZWRAMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ONFFAGNPZWRAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYJKOHGAMQWZDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-fluoro-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1(F)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O AYJKOHGAMQWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- UWMCJDIBDVFVFT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCC2=C1 UWMCJDIBDVFVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical group [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJQNSZADRHMWGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O UJQNSZADRHMWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCRZCWHGFIOGIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O CCRZCWHGFIOGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDZXGUBQFJFOGB-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1,5-dimethoxy-5-oxopent-1-en-1-olate Chemical compound COC(=O)CCC(=[N+]=[N-])C(=O)OC MDZXGUBQFJFOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJWHSCYAWWAUKE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC1N1CC2=CC=CC=C2C1 VJWHSCYAWWAUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHIOQINZZYQTAN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetrachloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O VHIOQINZZYQTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTTDIUSTBRWKGX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetramethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O WTTDIUSTBRWKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJDPOUNLONAKC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(6-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O OQJDPOUNLONAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHMLHNNYYCHXCU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical compound FC1CCC(=O)NC1=O XHMLHNNYYCHXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGJJIWDCILLNW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O OAGJJIWDCILLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N L-glutamic acid, dimethyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IZHWVTRZMADHAO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-bromo-2-fluoropentanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(F)(Br)C(=O)OC IZHWVTRZMADHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- XNPHAINUCIZYLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-fluoroacetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 XNPHAINUCIZYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- CPWPVHVDWFHYSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 CPWPVHVDWFHYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCNXTFWKTQERRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrachloro-1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)=C2C1=O GCNXTFWKTQERRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNCIUPADDNUOQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrachloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)=C2C1 MZNCIUPADDNUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWTVVFPGCIUMCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O GWTVVFPGCIUMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXHZVXDBRHBFMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O HXHZVXDBRHBFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminooxane-2,6-dione Chemical class N[C@H]1CCC(=O)OC1=O RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIJMHCCGPUSELZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O PIJMHCCGPUSELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEZQPMXDKBNJN-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5,6,7-tetrachloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O HKEZQPMXDKBNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMVMVHUTTZSBR-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O ACMVMVHUTTZSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZFLDQHUMVOF-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5,6,7-tetramethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O RFEZFLDQHUMVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPLMRQJRIRXFL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O GZPLMRQJRIRXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzofuran-1-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNLFMCDLHABBK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O LFNLFMCDLHABBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XOSGMDSIAAQLJV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-fluoropentanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)(CCC(=O)OC)C(=O)OC)C(=O)C2=C1 XOSGMDSIAAQLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWBTFOIAUGNNH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC(=O)OC)C(=O)OC)C(=O)C2=C1 AGWBTFOIAUGNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009724 equine infectious anemia Diseases 0.000 description 1
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=N1 OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DGSSDYQPNIZMHO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(F)=C(F)C(F)=C2F)=C2C1=O DGSSDYQPNIZMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCINPZFOVVUKLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(F)=C(F)C(F)=C2F)=C2C1 XCINPZFOVVUKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYXYFVDKSAURG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetramethoxy-1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O ACYXYFVDKSAURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYEUFOMVTFNBGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetramethoxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2CN1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O GYEUFOMVTFNBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHRECVCGWMCFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetramethyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O ADHRECVCGWMCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXWDAWASARPIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetramethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CN1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O KOXWDAWASARPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUVGGXTDJUXJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)CCCC1=O CWUVGGXTDJUXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWSTBHDHFLFCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O ROWSTBHDHFLFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJUMPBSHDVHQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O CHJUMPBSHDVHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
: pVtooO'{$&
’(TJ.
Substituované 2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3—yl) -izoindoliny a jejich použiti za účelem sniženi hladin TNFa
Vztah k jiným patentovým přihláškám
Toto je částečně pokračování patentové přihlášky č. 08/976140, zaregistrované 18. listopadu 1997, která je tímto začleněna jako reference.
Dosavadní stav techniky
Tumor nekrotizující faktor a, neboli TNFa, je cytokin, který je uvolňován primárně mononukleárními fagocyty jako odpověď na celou řadu imunostimulačních podnětů. Je to klíčový prozánětlivý cytokin v zánětlivé kaskádě, který ovlivňuje tvorbu a/nebo uvolňování dalších cytokinů a jiných látek. Po podání živočichům nebo člověku způsobuje zánět, horečku, kardivaskulární účinky, krvácení, koagulaci krve a odpověď akutní fáze podobně jako je tomu u akutních infekcí a šokových stavů. Nadměrná nebo neregulovaná tvorba TNFa hraje proto roli v celé řadě onemocnění. Ty zahrnují endotoxémii a/nebo syndrom toxického šoku (Tracey et al. Nátuře 330, 662-664, 1987 a Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292, 1990), kachexii (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662, 1990), dále syndrom ARDS (Adult Respirátory Distress Syndrom), kde byly v plicních aspirátech pacientů s tímto syndromem nalezeny koncentrace TNFa přesahující 12000 pg/ml (Millar et al., Lancet 2(8665),712-714, 1989). Systémová infúze rekombinantního TNFa měla také za následek změny typické pro ARDS (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12, 1400-1405, 1989).
TNFa hraje pravděpodobně roli v onemocněních s kostní resorpcí, včetně artrózy. Dojde-li k aktivaci leukocytů, vede tato aktivace ke kostní resorpci, na které se pravděpodobně TNFa spolupodílí (Bertolini et al., Nátuře 319, 516-518, 1986 a Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427, 1989). U
TNFa bylo také prokázáno, že stimuluje kostní resorpci a inhibuje kostní tvorbu in vitro a in vivo prostřednictvím stimulace a aktivace tvorby osteoklastů kombinované s inhibicí funkce osteoblastů. Ačkoli TNFa může hrát roli v mnoha onemocněních s kostní resorpci včetně artrózy, přičemž nejvýznamnějším pojítkem s onemocněním je asociace mezi tvorbou TNFa nádorem nebo hostitelskou tkání a hyperkalcémií sdruženou s malignitou (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10, 1990). V reakci štěpu proti hostiteli byly zvýšené hladiny TNFa spojeny s hlavními komplikacemi po akutní alogenní transplantaci kostní dřeně (Holler et al., Blood, 75(4), 10111016, 1990).
Mozková malárie je letální hyperakutní neurologický syndrom sdružený s vysokými hladinami TNFa v krvi a nejtěžšími komplikacemi vyskytujícími se u pacientů s malárií. Hladiny TNFa v séru korelovaly přímo s tíží onemocnění a s prognózou pacientů s atakou akutní malárie (Grau et al., N.Engl.J.Med. 320(24), 1586-1591, 1989).
O angiogenezi indukované makrofágy je známo, že je zprostředkovaná TNFa. Leibovich et al. (Nátuře, 329, 630-632, 1987) prokázali, že TNFa indukuje ve velmi nízkých dávkách za podmínek in vivo tvorbu krevních kapilár v rohovce krys a vyvíjejících se kuřecích chorioalantoinových membránách a naznačili, že by TNFa mohl být kandidátní látkou pro angiogenezi u zánětů, hojení ran a nádorového růstu. Produkce TNFa byla také spojena s nádorovými onemocněními, zejména s indukovanými nádory (Ching et al., Brit.J.Cancer, 1955, 72, 339-343, a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242, 1985).
TNFa hraje také roli v celé řadě chronických plicních zánětlivých onemocnění. Ukládání křemičitanových částic vede k silikóze, progresivním k onemocnění, které respiračním selháním reakcí. Bylo prokázáno, že protilátky proti TNFa kompletně blokují fibrózu plic u myší indukovanou křemičitanovými částicemi (Pignet et al., Nátuře, 334, 245-247, 1990). Vysoká tvorba TNFa (v séru a v izolovaných makrofázích) byla prokázána na zvířecích modelech fibrózy indukované křemičitanovými částicemi a azbestem (Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339, 1989). Bylo také prokázáno, že alveolární makrofágy od pacientů s plicní sarkoidózou ve srovnání s makrofágy normálních dárců krve uvolňují spontánně masivní množství TNFa (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42, 1990).
je charakterizováno způsobeném fibrotickou
TNFa hraje také roli v zánětlivé odpovědi, která následuje po reperfúzi. Jedná se o stav nazývaný reperfúzní poškození, který je hlavní příčinou poškození tkáně po přerušení průtoku krve (Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646, 1990). TNFa také narušuje vlastnosti endoteliálních buněk a má rozličné prokoagulační vlastnosti, jako jsou například zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a suprese antikoagulačně působícího proteinu C stejně tak jako zpětnovazebně snížení exprese trombomodulinu (Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277, 1988). TNFa má prozánětlivé vlastnosti, které spolu s jeho časnou tvorbou (během iniciální fáze zánětu) z něj tvoří pravděpodobný mediátor tkáňového poškození několika důležitých onemocnění zahrnujících, ale neomezující se pouze na, infarkt myokardu, mozkovou mrtvici a cirkulační šok. Specifický význam má exprese adhezních molekul na endoteliálních buňkách indukovaná TNFa. Mezi tyto adhezní molekuly patří například intercelulární adhezní molekula (ICAM) nebo endoteliální leukocytární adhezní molekula (ELÁM) (Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132, 1989).
Bylo prokázáno, že blokáda TNFa pomocí monoklonálních protilátek proti TNFa je prospěšná u reumatoidní artritidy (Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145). Vysoké hladiny TNFa jsou sdružené s Crohnovou chorobou (von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995, 109(1), 129-135) a léčbou pomocí protilátek proti TNFa bylo dosaženo klinických úspěchů.
Navíc je nyní známo, že TNFa je silným aktivátorem retrovirové replikace, včetně aktivace HIV-1. (Duh et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978, 1989; Poli et al., Proč. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785, 1990; Monto et al., Blood 79, 2670, 1990; Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438, 1989; Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, 1992). AIDS vzniká v důsledku infekce T lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV). Byly identifikovány tři typy, neboli kmeny HIV, a to HIV-1, HIV-2 a HIV-3. V důsledku infekce HIV je narušena imunita zprostředkovaná T buňkami a u infikovaných jedinců dochází k manifestaci těžkých oportunních infekcí a/nebo neobvyklých neoplazmat. Vstup HIV do T lymfocytů vyžaduje aktivaci T lymfocytů. Jiné viry, jako například HIV-1, nebo HIV-2 infikují T lymfocyty po jejich aktivaci a exprese virových proteinů a/nebo replikace je zprostředkována touto aktivací T lymfocytů. Dojde-li k infekci aktivovaného T lymfocytů virem HIV, musí být T lymfocyt pro expresi genů HIV a/nebo jeho replikaci udržován v aktivovaném stavu. Cytokíny, zejména TNFa, hrají roli v expresi proteinů viru HIV a/nebo jeho replikaci zprostředkované aktivovanými T lymfocyty prostřednictvím udržování aktivace T lymfocytů. Proto interference s aktivitou cytokinů, jako je například prevence nebo inhibice tvorby cytokinů, zejména TNFa, u jedinců infikovaných virem HIV pomáhá omezit aktivaci T lymfocytů způsobených HIV infekcí.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, jako jsou například Kupfférový buňky, nebo buňky gliové, hrají také roli v udržení • •9 · 9 9 9 · « « «
9 9 9999 9 99 9
9 9 99 9 9 9 9 9
9 9999 99 99 99 99
HIV infekce. Tyto buňky, podobně jako T lymfocyty, jsou cílem virové replikace a stupeň virové replikace je závislý na aktivaci těchto buněk. (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989) . Bylo prokázáno, že cytokiny, jako je například TNFa, aktivují replikaci HIV v monocytech a/nebo makrofázích (Poli et al., Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784, 1990). Z tohoto důvodu prevence nebo inhibice tvorby nebo aktivity cytokinů pomáhá omezit progresi HIV infekce v T lymfocytech. V dalších studiích bylo zjištěno, že TNFa funguje jako společný faktor pro aktivaci HIV in vitro a že mechanismus jeho účinku je zprostředkován nukleárním regulačním proteinem vyskytujícím se v cytoplazmě buněk (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Tento fakt naznačuje, že snížení syntézy TNFa může mít antivirový efekt na HIV infekci prostřednictvím snížení transkripce a tím i produkce viru.
Latentní replikace viru HIV v buněčných líních T lymocytů a makrofégů může být indukována cytokinem TNFa (Folks et al., PNAS 86, 2365-2368, 1989). Molekulární mechanismus virus indukující aktivity spočívá pravděpodobně ve schopnosti TNFa aktivovat genový regulační protein (NFkB) vyskytující se v buněčné cytoplazmě. Tento regulační protein podporuje replikaci HIV prostřednictvím vazby na sekvenci virového regulačního genu (LTR) (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340,
1989. U kachexie doprovázející AIDS hraje TNFa patrně také roli, neboť u tohoto stavu byly zjištěny zvýšené hladiny TNFa a také vysoká spontánní tvorba v monocytech periferní krve těchto pacientů (Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104,
1988). TNFa hraje roli také v jiných infekčních onemocněních, jako je například infekce virem cytomegalie (CMV), chřipky, adenovirem, nebo herpetickými viry, z podobných důvodů jako je uvedeno výše.
Nukleární faktor κΒ (NFkB) je pleiotropní transkripční aktivátor (Lenardo et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB hraje roli jako transkripční aktivátor v celé řadě onemocnění a zánětlivých stavů a je předpokládáno, že reguluje hladiny cytokinů včetně, avšak nikoli pouze, TNFa a také že účinkuje jako aktivátor transkripce viru HIV. (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm.
1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int.
1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; a Staal et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Z tohoto důvodu inhibice vazby NFkB může regulovat transkripci genů pro cytokiny a může tak býti prostřednictvím této modulace i jiných mechanismů užitečná v potlačení celé řady chorobných stavů. Sloučeniny popisované v předkládaném vynálezu mohou inhibovat účinek NFkB v jádře a tím napomáhat v léčbě celé řady onemocnění, které zahrnují, avšak nikoli výlučně, následující nemoci: revmatoidní artritis, revmatoidní spondylitis, osteoartrózu, jiná artritická onemocnění, septický šok, sepsi, roztroušenou sklerózu, systémový lupus erytematosis, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunní infekce u AIDS. Koncentrace TNFa a NFkB jsou ovlivňovány reciprokou zpětnou vazbou. Jak je uvedeno výše, sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu ovlivňují hladiny TNFa a NFkB.
Mnoho buněčných funkcí je řízeno hladinami 3',5'cyklického adenosin monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce se mohou spolupodílet na zánětlivých stavech a onemocněních včetně astmatu, zánětů, a dalších nemocí (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Bylo prokázáno, že elevace cAMP • ··· • · v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následné uvolnění zánětlivých mediátorů, včetně TNFa a NFkB. Fosfodiesterázy kontrolují hladinu cAMP prostřednictvím hydrolýzy a bylo prokázáno, že inhibitory fosfodiesteráz zvyšují hladiny cAMP.
Snížení hladin TNFa a/nebo zvýšení hladin cAMP proto tvoří významný terapeutický přístup v léčbě mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických nebo maligních onemocnění. Tato onemocnění zahrnují, avšak nikoli výlučně, septický šok, sepsi, endotoxémický šok, hemodynamický šok a syndrom sepse, postischemické reperfúzní poškození, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, městnavé srdeční selhání, fibrotická onemocnění, kachexii, odhojení štěpu, nádorová onemocnění, autoimunní onemocnění, oportunní infekce u AIDS, revmatoidní artritis, revmatoidní spondylitis, osteoartrózu, jiná artritická onemocnění, Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, roztroušenou sklerózu, systémový lupus erytematosis, ENL u lepry, radiační poškození a hyperoxické alveolární poškození. Předchozí úsilí namířené na potlačení účinků TNFa spočívalo v celé škále terapeutických postupů, od použití steroidů, jako jsou například dexametazon a prednisolon, až po použití polyklonálních i monoklonálních protilátek (Beutler et al., 234, 470-474, 1985; WO 92/11383).
Popis vynálezu
Předkládaný vynález je založen na objevu, že určité skupiny nepolypeptidových sloučenin, které jsou dále detailněji popsány, snižují hladiny TNFa, zvyšují hladiny cAMP a inhibují fosfodiesterázu. Předkládaný vynález se tedy týká 2-(2,6-dioxo3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinů, způsobu snížení hladin tumor nekrotizujícího faktoru a a dalších zánětlivých cytokinů u savců prostřednictvím podání těchto derivátů a farmaceutických preparátů obsahujících tyto deriváty.
999 9 9 *9 9 · 9 ·
9 · 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 99 99
Vynález se zejména týká (a) 2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu charakterizovaného vzorcem:
I.
kde
Y je kyslík nebo H2 a každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle na jiných radikálech je vodík, halogen, alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo amino skupina.
b) kyselé adiční soli řečených 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin3-yl)-izoindolinů, které obsahují dusíkový atom schopný protonace.
Pouze v případě, že je definováno jinak, je' termínem alkyl míněn nasycený větvený nebo alifatický uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 8 atomů vodíku. Příklady takových alkylových skupin jsou metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl a tert-butyl. Alkoxy znamená alkylovou skupinu navázanou na zbytek molekuly prostřednictvím éterového kyslíkového atomu. Příklady takových alkoxy skupin jsou metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, a tert-butoxy.
Sloučeniny charakterizované vzorcem I jsou používány pod dohledem kvalifikovaného pracovníka k inhibici nežádoucích účinků TNFa i dalších zánětlivých cytokinů včetně IL-1, IL-6 a
ΦΦ φφ φφ φ φ φφφ • φ · φφφ • φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φφ
IL-12. Sloučeniny mohou být léčebně podány savcům ve formě perorélní, rektální nebo parenterální, samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými látkami, jako jsou antibiotika, kortikosteroidy, atd.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu mohou být použity místně v léčbě nebo profylaxi topických onemocnění zprostředkovaných nebo exacerbovaných nadměrnou tvorbou TNFa, jako jsou například virové infekce, např. způsobené herpetickými viry, nebo virová konjunktivitis, psoriasis, atopická dermatitis, atd.
sloučeniny onemocnění
Sloučeniny mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jako prevence nebo inhibice tvorby TNFa. Mezi onemocnění zprostředkovaná TNFa, kde je možno tyto terapeuticky nebo profylakticky použít, patří uvedená výše, zejména pak virové infekce. Mezi příklady patří infekce virem kočičí imunodeficience, koňské infekční anémie, kozí artritidy, dále infekce virem vesna a maedi, stejně tak jako jinými lentiviry.
Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny celou řadou způsobů. V prvním provedení vynálezu je cyklický dusík z 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-izoindolinu charakterizovaného vzorcem II chráněn konvenční amino chránící skupinou, což vede ke vzniku chráněného 2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-izoindolinu charakterizovaného vzorcem III. Ten je poté fluorován, což vede ke vzniku chráněného 2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu charakterizovaného vzorcem IV. Po odstranění chránící skupiny dochází ke vzniku sloučeniny charakterizované vzorcem V:
♦ φ φφ» φφφ φ φ φ φφφφ φ φφ φ • ·Φ φφ φφφ φφ φ • φ φφ φ φ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ
ν ιν
V uvedených reakcích jsou R1, R2, R3, R4 a Y stejné, jako je definováno výše a X je amino chránící skupina. Je-li jakýkoli z radikálů R1, R2, R3 a R4 amino, měl by být před fluorovacím krokem chráněn.
Meziprodukty charakterizované vzorcem IV mohou být izolovány a purifikovány před odstraněním chránící skupiny X, nebo mohou být konvertovány přímo in sítu na finální sloučeniny charakterizované vzorcem V.
Některé ze sloučenin charakterizovaných vzorcem II, které jsou zde využity jako meziprodukty, jsou známé, například 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoizoindolin a l,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoizoindolin. Viz např. Jónsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972). Další meziprodukty jsou popsány v projednávané patentové přihlášce č. 08/701 494, která je tímto začleněna do předkládaného vynálezu jako • 9 «99 reference, nebo mohou být tyto meziprodukty připraveny analogickými metodami.
Fluorace může být dosaženo velkým množstvím činidel, jako například N-fluorobenzensulfonimidem, perchlorylfluoridem, Nfluorobenzendisulfonimidem apod., za přítomnosti silné zásady, jako je například n-butyl lithium, hydrid sodný, lithium diizopropylamid, lithium bis(trimetylsilyl)amid apod.
Podle druhé metody je fluorován příslušně substituovaný-.diester glutamové kyseliny charakterizovaný vzorcem VI, což vede ke vzniku korespondujícího diesteru kyseliny fluoroglutamové, charakterizované vzorcem VI. Ten je poté konvertován na fluorovaný anhydrid kyseliny glutamové charakterizovaný vzorcem VIII, který je poté amidován, což vede ke vzniku sloučenin charakterizovaných vzorcem V;
Ri 0
•v vm
V uvedených reakcích jsou R1, R2, R3, R4 a Y stejné, jako je definováno výše a Z je nižší alkyl. Opět, je-li jakýkoli z radikálů R1, R2, R3 a R4 amino, měl by být před fluorovacím krokem chráněn.
Používané chránící skupiny zahrnují skupiny, které nejsou přítomny ve finálních sloučeninách, ale které jsou záměrně začleněny v určité fázi syntézy za účelem chránění skupin,
9 | 91 | m | 99 | 99 | ||
·· » · | 9 | • | • · | 9 | • | |
• · | • | * | ··« | • « | • | • |
« · | • | • | • · | • · | • | • |
99 9 99 99 | • 4 | • · | • · · | 9 · |
které by jinak mohly porušeny v průběhu chemických reakcí. Tyto chránící skupiny jsou odstraněny v pozdější fázi syntézy a sloučeniny s těmito chránícími skupinami jsou důležité zejména jako chemické meziprodukty (ačkoli některé deriváty vykazují také biologickou aktivitu). Z tohoto důvodu přesná struktura chránících skupin není kritická. Celá řada reakcí tvorby a odstranění těchto chránících skupin je popsána v standardních pracích zahrnujících například Protective Groups in Organic Chemistry'', Plenům Press, London a New York, 1973; Greene, Th. W. “Protective Groups in Organic Synthesis“, Willey, New York, 1981; “The peptides“, Vol. I, Schrbder a Lubke, Academie Press, London a New York, 1965; “Methoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4. Vydání, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, které jsou tímto zahrnuty do předkládaného vynálezu jako reference.
V jakékoli z uvedených reakcí může být nitro skupina nitro sloučenin zkonvertována na amino skupinu pomocí katalytické hydrogenace. Nebo může být chráněná amino skupina odštěpena za vzniku korespondující amino sloučeniny. Amino skupina může být chráněna jako amid při použití acylové skupiny, kterou lze selektivně odstranit za mírných podmínek. Jedná se zejména o benzyloxykarbonyl, formyl, nebo nižší alkanoylovou skupinu, která je větvená v 1-, neboli a poloze karbonylové skupiny, dále zejména terciární alkanoyl, jako je například pivaloyl, nižší alkanoylová skupina, která je substituovaná v a poloze karbonylové skupiny, jako je například trifluoroacetyl.
Uhlíkový atom, ke kterému je zobrazený atom fluoru navázán ve sloučeninách charakterizovaných vzorcem I, tvoří centrum chirality, což vede ke vzniku optických izomerů:
Jak racemáty těchto izomerů, tak i jednotlivé izomery jako takové, stejně tak jako diastereomery v případě přítomnosti druhého chirálního centra, jsou v rozsahu předkládaného vynálezu. Racemáty mohou být použity jako takové, nebo mohou být odděleny na své jednotlivé izomery mechanicky, jako například chromatograficky za použití chirálního absorbentu. Alternativně mohou být jednotlivé izomery připraveny v chirální formě nebo mohou být separovány chemicky ze směsi vytvořením solí s chirální kyselinou nebo zásadou, jako jsou například jednotlivé enantiomery 10-kamforosulfonové kyseliny, kamforové kyseliny, α-bromokamforové kyseliny, metoxyoctové kyseliny, vinné kyseliny, diacetylvinné kyseliny, jablečné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně, s následným uvolněním jedné nebo obou rozpuštěných zásad a možným opakováním celého procesu tak, aby došlo k získání významně od sebe oddělených sloučenin, t j. ve formě mající optickou čistotu nad 95%.
Předkládaný vynález se také týká fyziologicky přijatelných netoxických kyselých adičních solí sloučeniny charakterizované vzorcem I, které obsahuji skupinu schopnou protonace; např. amino. Tyto soli zahrnují sloučeniny derivované z organických i anorganických kyselin, jako jsou například bez jakýchkoli omezení kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, metansulfonová, octová, vinná, mléčná, jantarová, citrónová, jablečná, maleinová,· sorbová, akonitová, salicylová, ftalová, embonová, enantová a podobně.
Zejména preferované sloučeniny zahrnují 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoizoindolin, 1,3-dioxo-2(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-metylizoindolin, 1,3dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-metylizoindolín,
1- oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-metylizoindolin,
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrafluroizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin3-yl)-4,5, 6, 7-tetrachloroizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2, 6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolin, 1,3-dioxo2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6, 7tetrametoxyizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5-aminoizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-izoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4aminoizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)4, 5, 6, 7-tetrafluroizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroizoindolin, l-oxo-2(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7teťrametylizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolin. Z těchto sloučenin jsou obzvláště preferované sloučeniny 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidín-3-yl)-izoindolin a l-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidín-3-yl)-izoindolin.
Perorální dávkovači formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobné tvarované, komprimované farmaceutické formy obsahující od 1 do 100 mg léku na dávkovači jednotku. Pro parenterální podání mohou být použity izotonické salinické roztoky o koncentraci od 20 do 100 mg/ml. Parenterální podání zahrnuje intramuskulární, intrathekální, intravenózní a intraarteriální způsob podání. Rektální podání může být uskutečněno formou čípků tvořených konvenčními nosiči jako je například kakaové máslo.
Farmaceutické preparáty jsou tvořeny jednou nebo více sloučeninami charakterizovanými vzorcem I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, ředící látkou nebo excipientem. Při přípravě těchto preparátů jsou aktivní látky obvykle smíšeny s nebo naředěny excipientní látkou nebo uzavřeny do nosiče, který může být ve formě kapsle nebo sáčku. Pokud excipientní látka slouží zároveň i jako látka ředící, může být vehikulum, nosič, nebo médium pro aktivní látku ve formě pevné, polopevné nebo tekuté. Proto mohou být preparáty ve formě tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčnich roztoků a sterilně balených prášků. Vhodné excipientní látky zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, arabskou gumu, kalcium silikát, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidinon, celulózu, vodu, sirup a metylcelulózu. Preparáty mohou navíc obsahovat lubrikační látky jako je například talek, magnézium stearát a minerální olej, zvlhčující látky, emulzifikující a rozpouštěcí látky, konzervační látky, jako jsou například metyl a propylhydroxybenzoáty, sladidla a dochucující látky.
Preparáty jsou přednostně připravovány v jednotkové dávkovači formě, což znamená fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávky, nebo jsou předem určené frakce podávány člověku i jiným savcům v jedné nebo více dávkách, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivního materiálu, které je vypočítáno tak, aby došlo k požadovanému terapeutickému účinku ve spojení s vhodnou farmaceutickou excipientní látkou. Preparáty mohou být připraveny tak, aby umožnily okamžité trvalé, nebo opožděné uvolnění aktivní látky po podání pacientovi za pomoci postupů dobře známých v oboru.
Enzymově vázané imunosorbentní analýzy (ELISA) na detekci TNFa mohou být provedeny konvenčním způsobem. PBMC jsou izolovány od zdravých dárců krve pomocí Ficoll-Hypaque denzitní centrifugace. Buňky jsou kultivovány v RPMI suplementováném 10% AB + séra, 2 mM L-glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 mg/ml streptomycinu. Léky jsou rozpuštěny v dimetylsulfoxidu (Sigma Chemical) a další ředění jsou prováděna pomocí suplementováného RPMI. Finální koncentrace dimetylsulfoxidu v přítomnosti i za nepřítomnosti léku v suspenzi PBMC je 0,25 váhových procent. Léky jsou stanovovány v řadě vzorků ředěných vždy na polovinu s výchozí koncentrací 50 mg/ml. Léky jsou přidány k PBMC (106 buněk/ml) v 96 jamkových destičkách jednu hodinu před přidáním LPS. PBMC (106 buněk/ml) v přítomnosti i za nepřítomnosti léku jsou stimulovány pomocí LPS z baktérie Salmonela minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA) v koncentraci 1 mg/ml. Buňky jsou poté inkubovány při teplotě 37°C po dobu 18-20 hodin. Supernatanty jsou sebrány a okamžitě je v nich stanovena hladina TNFa, nebo zamraženy při teplotě -70° (na dobu kratší než 4 dny) než jsou analyzovány. Koncentrace TNFa v supernatantu byly stanoveny lidským TNFa ELISA kitem (ENDOGEN, Boston, MA) podle postupu uvedeného výrobcem.
Následující příklady slouží k další typizaci charakteru předkládaného vynálezu, ale jsou zamýšleny jako nikterak omezující rozsah tohoto vynálezu, který je definován čistě přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
K promíchané suspenzi 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolinu (2,0 g, 7,75 mmol) a di-tert-butyl dikarbonátu (1,86 g, 8,52 mmol) v 1,4 dioxanu (3,0 ml) je přidán při pokojové teplotě dimetylaminopyridin (1,00 mg). Roztok je míchán při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a rozpouštědlo je poté odstraněno ve vakuu. Reziduum je promícháváno v éteru (30 ml) po dobu 30 minut, zfiltrováno a promyto éterem, což vede ke
9 9 9 9 9 9 9 ♦ · · • · * 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 99 9· 9 9 9 9 vzniku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3yl)-izoindolinu.
Tento experiment v typickém provedení vede ke vzniku 2,5 g (90% výtěžek) 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin3-yl)-izoindolinu, bod tání 274,0-275,0°C; ΧΗ NMR (DMSO-de); δ 1,47 (s, 9H, CH3), 2,08-2,15 (m, 1H, CHH), 2,50-2,70 (m, 1H, CHH), 2,69-2,82 (m, 1H, CHH), 3,02-3,17 (m 1H, CHH), 5,42 (dd, J=5,4, 12,9 Hz, 1H, NCH) , 7,90-7,94 (m, 4H, Ar); 13C NMR (DMSOd6) δ 21,11, 27,03, 30,69, 48,77, 86,01, 123,52, 131,16,
134,99, 148,28, 169,99, 167,55, 169,99; Analytický výpočet pro Ci8Hi8N2O6: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82. Nalezeno: C, 60,01; H, 5,21; N, 7,47.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 jsou stejným postupem získány z
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6,7-tetrafluoroizo indolinu, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrachloroizoindolinu, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolinu, 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7-tetrametoxyizoindolinu, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-izoindolinu, l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinu, l-oxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrachloroizoindolinu, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrametylizo indolinu, metylizoindolinu, metylizoindolinu, metylizoindolinu a
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-41.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6, 7tetrametoxyizoindolinu sloučeniny 1,3-dioxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrafluoro izoindolin, 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrachloroizoindolin, 1,3-dioxo2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7tetrametylizoindolin, 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6• * · · • «
-I Λ ·· ····'··· i ο ··» ···· «· ·· ·· « dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrametoxyizoindolin, l-oxo-2(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-izoindolin, 1oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7tetrafluoroizoindolin, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7-tetrachloroizoindolin, l-oxo-2(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 4,5,6,7tetrametylizoindolin, 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)- 4-metylizoindolin, 1,3-dioxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl) - 5-metylizoindolin, 1oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)- 5metylizoindolin, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)- 4-metylizoindolin a l-oxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizo indolin.
Podobně při použití ekvivalentních množství 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoizoindolinu, 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoizoindolinu, l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoizoindolinu a l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoizoindolinu, ale při použití 3,72 g di-tert-butyl dikarbonátu dle postupu z Příkladu 1, jsou získány příslušné sloučeniny 1,3-dioxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(1-tertbutoxykrbonylamino)- izoindolin, 1,3-dioxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1-tertbutoxykarbonylamino)- izoindolin, l-oxo-2-(1-tertbutóxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1-tert-butoxy karbonylamino)- izoindolin, a l-oxo-2-(1-tert-butoxykarbonyl2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-(1-tert-butoxykarbonylamino)izoindolin.
Příklad 3
K promíchanému roztoku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)-izoindolinu (1,0 g, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) je při teplotě -78°C přidáno n-butyl lithium (1,2 ml, 3,0 mmol, 2,5 M). Po 20 minutách je ke směsi • · · · · · · · * · · • · · · · · · · «· ♦ • · · · ·· ··· · · * • · · · · · · · · · ··· ···· ·· ·· «· ·· přidán N-fluorobenzensulfonimid (0,8 g, 3,2 mmol). Směs je vytemperována na pokojovou teplotu a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. Reziduum je promícháváno po dobu jedné hodiny s etyl acetátem (10 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) . Organická vrstva je oddělena a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu, který může být dále chromátograficky purifikován.
Podobným způsobem je při teplotě -40°C přidán k promíchanému roztoku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin3-yl)-izoindolinu (7,16 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) lithium bis (trimetylsilyl) amid (24 ml, 24 mmol, 1,0 M) . Po 1 hodině je ke směsi přidán N-fluorobenzensulfonimid (7,6 g, 20 mmol). Směs je vytemperována na pokojovou teplotu a přes noc inkubována. Roztok je promícháván po dobu jedné hodiny s etyl acetátem (200 ml), vodným chloridem amonným (100 ml, nasycený) a vodou (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva je oddělena a extrahována etyl acetátem (200 ml). Kombinované organické vrstvy jsou promyty vodou (100 ml), salinickým roztokem a vysušeny síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. Reziduum je purifikováno chromatograficky (silika gel), což vede ke vzniku meziproduktu 1,3-dioxo-2-(1-tert-butoxykarbonyl2, 6-dioxo-3-fluoropiperídin-3-yl)-izoindolinu.
Tento experiment v typickém provedení vede ke vzniku 700 mg (10% výtěžek) 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu, bod tání 156,0-157,0°C; 1H NMR (CDCla); δ 1,62 (s, 9H, CH3) , 2,41-2,72 (m, 2H, CH2) , 2,873,03 (m, 1H, CHH), 3,52-3,65 (m, 1H, CHH), 7,81-7,97 (m, 4H, Ar); 13C NMR (CDCI3) δ 26, 80 (2Jc-r = 27 Hz), 27,39, 28, 98, (3Jc-f = 7,5 Hz), 67,15, 93,50 ( Jc-f = 218 Hz), 124,31, 130,84, 135,29, 147,17, 161,80, (2Jc-f = 28 Hz), 165,93, 167,57; Analytický výpočet pro C18H17N2O6F: C, 57,45; H, 4,55; N, 7,44; F, 5,05. Nalezeno: C, 57,78; H, 4,62; N, 7,23; F, 4,94.
• · · · · · · · » · * • · · · ·»· · ί · · • · · · · · · · · · · · • 9 9 99 9 9999
99 9999 9 9 9 9 9 9 9 9
Meziprodukt 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-izoindolin může být zkonvertován na 1,3dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolin promícháváním roztoku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu (620 mgm 1,64 mmol) a hydrogen chloridu v 1,4-dioxanu (15 ml, 4 M, 60 mmol) při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a reziduum je promícháváno s éterem (10 ml) po dobu 1 hodiny a zfiltrováno, což vede ke vzniku 1,3-dioxo-2-(2,6dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu. Tento experiment v typickém provedení vede ke vzniku 350 mg (77% výtěžek) 1,3dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu, bod tání 228,0-230,0; XH NMR (DMSO-d6) ; δ 2,44-2,61 (m, 2H, CH2) , 2,84-2,99 (m, 1H, CHH), 3,24-3,31 (m, 1H, CHH), 7,93 (brs, 4H, Ar), 11,49 (s, 1H, NH); 13C NMR (DMS0-d6) δ 26,91 (2JC-F = 27 Hz), 28,41 (3Jc-f = 8 Hz), 93,57 (JC_F = 211 Hz), 123,75, 130, 91, 135,29, 164,29 (3Jc-f = 6 Hz), 166,21 (4JC_F = 1 Hz), 171,58 (3JC-F = 6 Hz); Analytický výpočet pro C13H9N2O4F +0,2 H2O: C, 55,80; H, 3,99; N, 10,01; F, 6,79. Nalezeno: C, 55,74; H, 3,30; N, 9,86; F, 7,18.
Přiklad 4
Je použit postup z Příkladu 3, je však nahrazeno 0,76 g Nfluorobenzendisulfonimidu za 0,8 g N-fluorobenzensulfonimidu. Tímto je získán 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindolin, který může být dále purifikován sloupcovou chromatografií.
Příklad 5
K promíchanému roztoku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)-izoindolinu (lg, 2,8 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) je přidán lithium diizopropylamid (1,5 ml, 3,0 mmol, 2 M) . Po 30 minutách je směsí probublán perchloryl fluorid (5 mmol). Směs je vytemperována na pokojovou ·· · · ' ♦ ♦· · »» * • · · · ♦ · · « · « « • * · ·· · · ·· · ···»··· · · «· · · · · teplotu a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. Reziduum je promícháno s etylacetátem {10 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) po dobu 1 hodiny. Organická vrstva je oddělena a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku
1,3-dioxo-2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -izoindolinu, který je možno dále purifikovat chromatograficky.
Příklad 6
K promíchanému roztoku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-izoindolinu (lg, 2,8 mmol) v dimetylformamidu (10 ml) je při pokojové teplotě přidán hydrid sodný (112 mg, 2,8 mmol, 60%). Po 30 minutách je směsí probublán perchloryl fluorid (5 mmol). Směs je promíchávána s metylen chloridem (10 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) po dobu 1 hodiny. Organická vrstva je oddělena a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku 1,3-dioxo2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinu, který je možno dále purifikovat chromatograficky.
Příklad 7
K promíchanému roztoku 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)-izoindolinu (lg, 2,8 mmol) a tetrametyletylenu diaminu (0,5 g, 4,3 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) je při teplotě -78°C přidáno n-butyl lithium (1,2 ml, 3,0 mmol, 2,5 M). Po 30 minutách je ke směsi přidán Nfluorobenzensulfonimid (0,8 g, 3,2 mmol). Směs je temperována na pokojovou teplotu a rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu. Reziduum je promícháno s etylacetátem (10 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) po dobu 1 hodiny. Organická vrstva je oddělena a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku
1,3-dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -izoindolinu, který je možno dále purifikovat sloupcovou chromatografií.
• » · · » »0 0 0 00 • 000 »«0 000»
0 « « 0 «0 « 0« t a 00 ·0 · # · ·0 a « 0 » »· 0 » »
000 0000 00 0· 00 00
Příklad 8
Postupy popsanými v Příkladech 3, 4, 5, 6 nebo 7 je možno z výchozích sloučenin 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidín-3-yl)-4-(1-tert-butoxykarbonylamino)izoindolinu, 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinu, 1,3-dioxo2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrachloroizoindolinu, 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolinu, 1,3-dioxo2- (l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrametoxyizoindolinu, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-5-(1-tert-butoxykarbonylamino)izoindolinu, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin3- yl)-izoindolinu, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4-(1-tert-butoxykarbonylamino)izoindolinu, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinu, l-oxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrachloroizoindolinu, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolinu, 1,3-dioxo2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4metylizoindolinu, 1,3-dioxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-5-metylizoindolinu, l-oxo-2-(l-tertbutoxykarbonyl-2, 6-dioxopiperidin-3-yl)-5-metylizoindolinu, 1oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4 -metylizoindolinu, l-oxo-2-(l-tert-butoxykarbonyl-2, 6dioxopiperidin-3-yl)-4,5, 6,7-tetrametoxyizoindolinu, získat
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4aminoizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5-aminoizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinu, 1,3dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6,7tetrachloroizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolinu, 1,3-dioxo2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrametoxyizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-323 ♦ · • · ·· yl)-5-aminoizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5-aminoizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-izoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4aminoizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)4,5,6,7-tetrafluoroizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroizoindolin, l-oxo-2(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrametylizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin3-yl)-4-metylizoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-5-metylizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-5-metylizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4-metylizoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolin.
Příklad 9
Část A. Roztok dimetylesteru kyseliny L-glutamové (2,6 g, 14,8 mmol), izoamyl nitritu (2,13 ml, 15,9 mmol) a kyseliny octové (0,22 ml) v benzenu (150 ml) je zahříván pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny. Roztok je promyt IN vodným roztokem kyselinou sírovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a salinickým roztokem (po 50 ml). Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku dimetyl 2-diazopentan1,5-dioátu, který je možno dále purifikovat sloupcovou chromatografií.
Část Β. K 5 ml studeného roztoku 70% hydrogen fluoridu v pyridinu a 1,2 g (6,7 mmol) A-bromosuccinimidu v 10 ml éteru je přidán při teplotě 0°C roztok dimetyl 2-diazopentan-l,5dioátu (1,1 g, 5,9 mmol) v éteru (10 ml). Směs je promíchávána při teplotě 0°C po dobu 30 minut. Roztok je promyt vodou (20 ml), salinickým roztokem (20 ml) a vysušen síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku dimetyl 2-bromo-2-fluorpentan-l,5-dioátu, který je možno dále purifikovat sloupcovou chromatografií.
4 4 4 * 44 4 4 4 4
4 4 4444 4 4«· · 44 4 · · · 4 4 4 4
4 · · 4 4 4 4 4 4 «44 4444 ·· ·4 44 ··
Část C. Směs dimetyl 2-bromo-2-fluorpentan-l, 5-dioátu (1,0 g, 3,8 mmol) a ftalimidu draselného (0,79 g, 4,3 mmol) v dimetylformamidu (10 ml) je zahřívána při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a reziduum je promícháváno s etylacetátem (50 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 20 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku dimetyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)2fluoropenta-1,5-dioátu, který je možno dále purifikovat sloupcovou chromatografií.
Část D. Směs dimetyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)2-fluoropenta1,5-dioátu (1,3 g, 4,0 mmol), metanolu (10 ml) a 4 A kyseliny chlorovodíkové (10 ml) je zahřívána při teplotě 80°C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku 2-fluoro-2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-propan-1,3-dikarbocylové kyseliny. Ta je rozpuštěna anhydridů kyseliny octové (20 ml) a roztok je zahříván pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku anhydridů 2-fluoro-2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-propan-1,3dikarbocylové kyseliny, která je smíšena s amoniakem, v metanolu (35 ml, 2 M) a směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo je poté odstraněno ve vakuu a reziduum je promícháno s metylen chloridem (50 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 40 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a reziduum je zahříváno pod zpětným chlazením s karbonyl diimidazolem (0,65 g, 4 mmol) a dímetylaminopyridinem (50 mg) v tetrahydrofuranu (30 ml) po dobu 18 hodin. Extrakcí etyl acetátem je izolován l,3-dioxo-2(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolin, který je dále chromatograficky purifikován.
• Μ *» »» 44 44 • 444 · » · · 4 4 · • 4 4*444 4*4*
4 4 4 44 · » 4 *4 4 • 4 ' 4 44 4 4 44 4
444 4444 44 44 44 44
Přiklad 10
Promíchaná směs dimetylesteru kyseliny L-glutamové (2,0 g, 11,4 mmol) a anhydridu kyseliny ftalové (1,7 g, 11,4 mmol) v kyselině octové (30 ml) je zahřívána pod zpětným chlazením po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku dimetyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-pentan-1,5dioátu, který je dále chromatograficky purifikován.
K promíchanému roztoku dimetyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)pentan-1,5-dioátu (1,0 g, 3,3 mmol) a tetrametyletylen diaminu (0,5 g, 4,3 mmol v tetrahydrof uranu (10 ml) je přidáno při teplotě -79°C 2,5 M n-butyl lithium (1,6 ml, 4 mmol). Po 30 minutách je ke směsi přidán N-fluorobenzensulfonimid (1 g, 3,2 mmol) a směs je poté vytemperována na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a reziduum je promícháváno s metylen chloridem (100 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 30 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku dimetyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-2-fluoropentan1,5-dioátu, který je dále chromatograficky purifikován a zkonvertován na 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindolin, jak je popsáno výše v části D Příkladu 9.
Přiklad 11
Promíchaná směs etylbromofluoroacetátu (1,0 g, 5,4 mmol) a ftalidu draselného (1,0 g, 5,4 mmol) v dimetylformamidu (10 ml) je zahřívána při teplotě 80° po dobu 3 hodin. Směs je promíchávána s éterem (50 ml) a vodou (50 ml) a organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 30 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku etyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-2fluoroacetátu, který je dále chromatograficky purifikován.
K promíchanému roztoku etyl 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-2fluoroacetátu (0,8 g, 3,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) je přidán při teplotě -79°C lithium diizopropylamid (1,7 ml, 3,4 • 4
4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4
4 44444 «« 4 4 4 4
4 4-4 4 4
4444444 44 44
44
4 ·
4 4
4 4
4 ·
4« 44 mmol, 2M) přidáno 2,5 M n-butyl lithium (1,6 ml, 4 mmol). Po 30 minutách je ke směsi přidán t-butylacetát (0,42 g, 3,2 mmol) a směs je vytemperována na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a reziduum je promícháváno s metylen chloridem (50 ml) a vodou (30 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 30 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku tert-butyl 4-(1,3-dioxoižoindolin-2-yl)-4fluoro-4-etoxykarbonylbutaoát, který je dále chromatograficky purifikován.
Roztok tert-butyl 4-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-4-fluoro-4etoxykarbonylbutaoátu) (1,1 g, 3 mmol) kyseliny trifluoroctové (5 ml) v metylen chloridu (5 ml) je promícháván po dobu 18 hodin a poté s metylen chloridem (50 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 30 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku 4-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-4fluoro-4-(etoxykarbonyl)-4-fluorobutanové kyseliny, která může být purifikována chromatografií, nebo může být použita v dalším kroku bez další purifikace.
Směs 4-(1,3-dioxoizoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-(etoxykarbonyl)-4fluorobutanové kyseliny (0,9 g, 2,8 mmol), karbonyl diimidazolu (0,46 g, 2,8 mmol) a dimetylaminopyrimidinu (0,68 g, 5,6 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) je zahříván pod zpětným chlazením po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a reziduum je promícháváno s metylen chloridem (50 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva je promyta vodou a salinickým roztokem (po 40 ml) a vysušena síranem sodným. Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu, což vede ke vzniku 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3yl)-izoindolinu, který je dále purifikován sloupcovou chromatografií.
• 44 44 44 44 44 «4 44 444 *444 • 4 4 4 444 4 4 4 4 · · 4 «4 « 4 4 4« «
4 4 4 4 « ·««*
444 4444 *4 44 4« 44
Příklad 12
Tablety, každá obsahující 50 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3yl)-izoindolinu, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)izoindolin laktóza ....
pšeničný škrob ________________ polyetylén glykol 6000 talek .........................................
magnézium stearát .............
demineralizovaná voda .
50,0 g 50,7 g
7,5 g 5,0 g 5,0 g l/θ g q.s.
Pevné složky jsou nejprve protlačeny přes síto o velikosti ok 0,6 mm. Poté je smíchána aktivní složka, laktóza, talek, magnézium stearát a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu je rozpuštěna v 40 ml vody a tato suspenze je přidána k vroucímu roztoku polyetylén glykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta je přidána k látkám způsobujících pulverizaci a směs je granulována, v případě potřeby po předchozím přidání vody. Granulát je přes noc vysušen při teplotě 35°C, protlačen přes síto o velikosti ok 1,2 mm a stlačen do tablet o průměru přibližně 6 mm s konkávním tvarem na obou stranách.
Příklad 13
Tablety, každá obsahující 100 mg l-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3yl)-izoindolinu, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)izoindolin
100,0 g r ·· ·· ·» ·♦ ·« ·♦ ♦ · · · ♦ » · · · • · 9 · ··· · « · · • · * · · · · · · 9 9 9
9 999 9 99«·
9·· ···· ·· ·· ·« 11 laktóza ___________________ pšeničný škrob .....
magnézium stearát
100,0
47,0
3,0
Pevné složky jsou nejprve protlačeny přes síto o velikosti ok 0,6 mm. Poté je smíšena aktivní složka, laktóza, magnézium stearát a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu je rozpuštěna v 40 ml vody a tato suspenze je přidána k vroucímu roztoku polyetylén glykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta je přidána k látkám způsobujících pulverizaci a směs je granulována, v případě potřeby po předchozím přidání vody. Granulát je přes noc vysušen při teplotě 35°C, protlačen přes síto o velikosti ok 1,2 mm a stlačen do tablet o průměru přibližně 6 mm s konkávním tvarem na obou stranách.
Příklad 14
Tablety ke žvýkání, každá obsahující 75 mg l-oxo-2-(2,6-dioxo3-fluoropiperidin-3yl)-izoindolinu, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)izoindolin manitol _______________________ laktóza ___________________________ talek ______________________________ pšeničný škrob ___________ glycin ______________________________ stearová kyselina ...
sacharin __________________________
5% roztok želatiny .
75,0 g 230,0 g 150,0 g
21,0 g
7.5 g
12,5 g
10,0 g
1.5 g q. s.
Pevné složky jsou nejprve protlačeny přes síto o velikosti ok 0,25 mm. Poté je smíšen manitol a laktóza, směs je granulována přidáním roztoku želatiny, protlačena přes síto o velikosti ok • 99 · ·
9
9
999 9999
9 9 9 · 99
99 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 mm, vysušena při teplotě 50°C a opět protlačena přes síto o velikosti ok 1,7 mm. l-0xo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)izoindolin, glycin a sacharin jsou pečlivě smíchány, je přidán manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a talek a směs je důkladně promíchána a stlačena do tablet o průměru přibližně 10 mm s konkávním tvarem na obou stranách a půlícím žlábkem na horní straně.
Příklad 15
Tablety, každá obsahující 10 mg l,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3yl)-4,5,6,7-tetrafluoroizoindolinu, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 tablet)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-4,5,6,7tetrafluoroizoindolin laktóza .....-................-.............
kukuřičný škrob ...........— polyetylén glykol 6000 talek ................................................
magnézium stearát _________ demineralizovaná voda
10,0
328,5
17,5
5,0
25,0
4,0
q.s g
g g
g g
g
Pevné složky jsou nejprve protlačeny přes síto o velikosti ok 0,6 mm. Poté je smíchána aktivní imidová složka, laktóza, talek, magnézium stearát a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu je rozpuštěna v 65 ml vody a tato suspenze je přidána k vroucímu roztoku polyetylén glykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta je přidána k látkám způsobujících pulverizaci a směs je granulována, v případě potřeby po přidání vody. Granulát je přes noc vysušen při teplotě 35°C, protlačen přes síto o velikosti ok 1,2 mm a stlačen do tablet o průměru přibližně 10 mm s konkávním tvarem na obou stranách a půlícím zářezem na horní straně.
* »9 9 9 99 99 99
9* 99 999 9·9·
9 99999 «999
9 99 99 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 99 99 99
Příklad 16
Kapsle plněné suchou želatinou, každá obsahující 100 mg 1-oxo2-{2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5-aminoizoindolinu, mohou být připraveny následujícím způsobem:
Složení (pro 1000 kapslí) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5-aminoizoindolin mikrokrystalická celulóza sodium lauryl sulfát .............
magnézium stearát ______________
100,0 g 30, 0 g 2,0 g 8,0 g
Sodium lauryl sulfát je protlačen přes síto o velikosti ok 0,2 mm do l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5aminoizoindolinu a tyto dvě složky jsou důkladně promíchávány po dobu 10 minut. Poté je přidána přes síto o velikosti ok 0,9 mm mikrokrystalická celulóza a směs je důkladně promíchávána po dobu 10 minut. Nakonec je přidán magnézium stearát přes síto o velikosti ok 0,8 mm a po dalším 3-minutovém promíchávání je směs rozdělena do částí po 140 mg, kterými jsou plněny kapsle ve tvaru 0 (protáhlé) plněné suchou želatinou.
Příklad 17
0,2% injekční nebo infúzní roztok může být připraven například následujícím způsobem:
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl)-5-aminoizoindolin hydrochlorid ...........................................................................................
chlorid sodný __________________________________________________________________________ fosfátový pufr pH 7,4 ......................................................................
demineralizovaná voda ..............................................................................
5,0 g 22,5 g 300,0 g ad 2500 ml
1,3-dioxo-2- (2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3yl) -5-aminoizoindolin hydrochlorid je rozpuštěn v 1000 ml vody a zfiltrován přes mikrofiltr. Je přidán roztok pufru a celkový objem je doplněn vodou do 2500 ml. K přípravě dávkovačích jednotkových forem
99
9 9 9
9 9 «
9- 9 9 9 • 9 9 9
9 99 * · · • · • 9 9 9
9 9 9
99 jsou připraveny části od 1,0 do 2,5 ml, které jsou umístěny do skleněných ampulí (každá obsahující 2,0 až 5,0 mg imidu).
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vybraná ze skupiny složené za) 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinů charakterizovaného vzorcem;I.kdeY je kyslík nebo H2 a každý z R1, R2, R3 a R4 nezávisle na jiných radikálech je vodík, halogen, alkyl obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo amino skupina.b) kyselých adičních soli řečených 2-(2,6-dioxo-3fluoropiperidin-3-yl)-izoindolinů, které obsahují dusíkový atom schopný protonace.
2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R1, R2, R3 a R4 jsou vodík. 3. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R1/ R2/ R3 a R4 jsou stejné a každý z nich chloro, fluoro r metyl, nebo metoxy. 4. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R3 je amino a R1, R2 a R4 jsou vodík. 5. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R4 je amino a R1, R2 a R3 jsou vodík. 6. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R3 je metyl a R1, R2 a R4 jsou vodík. 7. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde R4 je metyl a R1, R2 a R3 jsou vodík.# *9 *· *· ·· »·>·# 9 0 9 0 9 9 0 9 09 9 9 9 999 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 · ·· 9999 9909 0 9 9 0 <0 9 9 98. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1.3- dioxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -izoindolin.9. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1.3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4aminoizoindolin.10. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1.3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)~5aminoizoindolin.11. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1.3- dioxo-2—(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6,7tetrafluoroizoindolin.12. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1.3- dioxo-2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6,7tetrachloroizoindolin.13. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1,3-dioxo-2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6,7tetrametylizoindolin.14. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je1,3-dioxo-2-(2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrametoxyizoindolin.15. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -5-aminoizoindolin.16. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -izoindolin.17. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2- (2, 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl) -4-aminoizoindolin.18. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6,7tetrafluoroizoindolin.19. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrachloroizoindolin.20. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5, 6, 7tetrametylizoindolin.9 «* *· *· ΦΦ ·· • φφφφφφ φφφφ c φ · φ ΦΦΦ φ φ φ · • φφφ»· φφφ φφφΟ λ φφ φφφ φφφφ·04 ··♦ ···· *· Φ» Φ· 9921. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7tetrametoxyizoindolin.22. Způsob ke snížení nežádoucích hladin zánětlivých cytokinů u savců zahrnující podání účinného množství podle patentového nároku 1.23. Farmaceutický preparát zahrnující množství sloučenin podle patentového nároku 1, který po podání jedné nebo více dávek v kombinaci s nosičem dostatečně snižuje u savců hladiny zánětlivých cytokinů.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/976,140 US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
US09/042,274 US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1998-03-13 | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001822A3 true CZ20001822A3 (cs) | 2000-11-15 |
CZ299808B6 CZ299808B6 (cs) | 2008-12-03 |
Family
ID=26719049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001822A CZ299808B6 (cs) | 1997-11-18 | 1998-11-17 | Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindoliny a jejich použití za úcelem snížení hladin TNFalfa |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP1062214B1 (cs) |
AT (2) | ATE327228T1 (cs) |
AU (1) | AU752958B2 (cs) |
CY (1) | CY1106100T1 (cs) |
CZ (1) | CZ299808B6 (cs) |
DE (2) | DE69834668T2 (cs) |
DK (1) | DK1308444T3 (cs) |
ES (2) | ES2262753T3 (cs) |
FI (1) | FI20001192A (cs) |
HK (1) | HK1054381B (cs) |
NO (1) | NO318737B1 (cs) |
PT (1) | PT1308444E (cs) |
SI (1) | SI1308444T1 (cs) |
SK (1) | SK7382000A3 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299253B6 (cs) * | 1998-03-16 | 2008-05-28 | Celgene Corporation | Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
ATE530542T1 (de) * | 1996-07-24 | 2011-11-15 | Celgene Corp | Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
-
1998
- 1998-11-17 SK SK738-2000A patent/SK7382000A3/sk unknown
- 1998-11-17 ES ES02028237T patent/ES2262753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 EP EP98958016A patent/EP1062214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 AU AU14138/99A patent/AU752958B2/en not_active Ceased
- 1998-11-17 CZ CZ20001822A patent/CZ299808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 EP EP02028237A patent/EP1308444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 ES ES98958016T patent/ES2192342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 EP EP06009666A patent/EP1710242A1/en not_active Withdrawn
- 1998-11-17 DK DK02028237T patent/DK1308444T3/da active
- 1998-11-17 SI SI9830846T patent/SI1308444T1/sl unknown
- 1998-11-17 DE DE69834668T patent/DE69834668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 AT AT02028237T patent/ATE327228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 PT PT02028237T patent/PT1308444E/pt unknown
- 1998-11-17 AT AT98958016T patent/ATE233753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 DE DE69811962T patent/DE69811962T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-16 NO NO20002529A patent/NO318737B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 FI FI20001192A patent/FI20001192A/fi not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-15 HK HK03106604.2A patent/HK1054381B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-19 CY CY20061100821T patent/CY1106100T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299253B6 (cs) * | 1998-03-16 | 2008-05-28 | Celgene Corporation | Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ299808B6 (cs) | 2008-12-03 |
FI20001192A (fi) | 2000-07-14 |
PT1308444E (pt) | 2006-08-31 |
NO20002529L (no) | 2000-06-30 |
NO20002529D0 (no) | 2000-05-16 |
EP1308444B1 (en) | 2006-05-24 |
CY1106100T1 (el) | 2011-06-08 |
ES2192342T3 (es) | 2003-10-01 |
HK1054381B (zh) | 2006-10-13 |
ATE327228T1 (de) | 2006-06-15 |
AU752958B2 (en) | 2002-10-03 |
DE69811962D1 (de) | 2003-04-10 |
DK1308444T3 (da) | 2006-09-18 |
EP1308444A1 (en) | 2003-05-07 |
DE69834668D1 (de) | 2006-06-29 |
ATE233753T1 (de) | 2003-03-15 |
DE69811962T2 (de) | 2003-08-28 |
DE69834668T2 (de) | 2007-01-11 |
NO318737B1 (no) | 2005-05-02 |
AU1413899A (en) | 1999-09-27 |
SK7382000A3 (en) | 2000-12-11 |
EP1062214A1 (en) | 2000-12-27 |
HK1054381A1 (en) | 2003-11-28 |
ES2262753T3 (es) | 2006-12-01 |
SI1308444T1 (sl) | 2007-04-30 |
EP1062214B1 (en) | 2003-03-05 |
EP1710242A1 (en) | 2006-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4819998B2 (ja) | 置換2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン類およびTNFαレベルを減少するためのこれらの使用 | |
US5635517A (en) | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines | |
EP1064277B1 (en) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines | |
US5798368A (en) | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels | |
US5874448A (en) | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels | |
KR100672892B1 (ko) | 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용 | |
JP4065567B2 (ja) | 置換2―(2,6―ジオキソピペリジン―3―イル)フタルイミド類及び―1―オキソイソインドリン類ならびにTNFαレベルの減少方法 | |
US20100093799A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of 3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione | |
US20020183360A1 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing TNFalpha levels | |
CZ427899A3 (cs) | Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa | |
CZ20001822A3 (cs) | Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa | |
AU2002320734B2 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels | |
AU2005239663B2 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-YL)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels | |
JP2015131863A (ja) | 置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド類及び−1−オキソイソインドリン類ならびにTNFαレベルの減少方法 | |
MXPA99010998A (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa | |
MXPA00008645A (en) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101117 |