JP2015131863A - 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法に関する。【解決手段】置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンは、哺乳動物におけるＴＮＦαレベルを減少する。具体的な実施態様としては、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンがある。【選択図】なし

Description

本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類[2-(2,
6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides)及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソイソインドリン類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin
es]、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)のレ
ベルを減少させる方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。

腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factorα)またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に
応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投
与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状
態の間にみられるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。過剰ま
たは無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症
および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３
０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(C
irc.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）］；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ラ
ンセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫
症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２
，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respi
ratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）
、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によって
もＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリーバリヴィエラ(Ferrai-
Baliviera)ら、アーク サージ（Arch．Surg.）、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５
（１９８９年）］。

ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化する
と、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していること
を示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜
５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinolog
y)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞
の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビ
トロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが
分かっている。

ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連
は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血
症との関連である［カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))
、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血
清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(H
oller)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。

大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神
経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者
に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の
余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N．Engl．J．Me
d.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。

マクロファージ誘導血管形成ＴＮＦα(macrophage-induced angiogenesis TNFalpha)は
、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライホヴィッチ(Leibovich)ら（ネ
ーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年））は、ＴＮＦαが非常に低
い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血
管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長にお
いて血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性条件、特に
誘発性腫瘍と関連があった（チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit．J．Can
cer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プロクルス イン メ
ディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（
1985年））。

ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす
。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺
症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症
(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４
４：頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージ
における）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の
動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflamma
tion)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの
患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量の
ＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ ク
リン メド(J．Lab．Clin.Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。

ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(
reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴ
ェッター(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。
ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagula
nt activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンホモジュ
リン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有
している［シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J．Cell Biol.)、１０７、頁１
２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と
共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(c
irculatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなり
うる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(inter
cellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelialleu
kocytea dhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発
現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am．J．Path.)、１３５（
１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。

モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎（エリオッ
ト(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int．J.Pharmac.)、１９９５年、１７（２）
、１４１〜１４５）及びクローン病（フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエ
ンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）で有効
であることが示された。

さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子
であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc
．Nat1．Acad．Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、
プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（
１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；
クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J．Immunol.）、１４２、頁４３１〜４３８（１
９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res．Hum．Ret
rovirus)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィ
ルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプな
いし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ
感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／ま
たは異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必
要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球
に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細
胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、
Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態
で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性
化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発
現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者にお
いてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)する
ことによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の
維持の制限が促進される。

単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感
染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であ
り、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg
)ら、ザ イムノパソジエネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス
イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunolog
y)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／または
マクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、
プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（
１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関す
るＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro
)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の
細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［
オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠から
、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ
感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。

Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複
製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁
２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、Ｔ
ＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化する
ことができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配
列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズホーン(Osborn)ら、ピーナ
ス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質に
おけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における
高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イム
ノル(J．Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前
記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、ア
デノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果
たしている。

核因子κＫＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic
transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo）ら、セル(Cell)、１９８９年
、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化
因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカイン
レベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaib
o)ら、ジェー バイオル ケム(J．Biol．Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュ
ー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、１９８９年、８
６、頁５９７４〜７８：バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、
３５０、頁７０９〜１２：ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフ
ィシエンシー シンドローム(J．Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、
６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミ
ュン(Biochem．And Biophys．Res．Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズ
キ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem．And Biophys
．Res．Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケ
ム モル バイオ イント(Biochem．Mol．Bio．Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３
〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．
Natl．Acad．Sci．USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら
、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)、１９９
０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺
伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に
阻害できる。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これ
により以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関
節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主
反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性
紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に
使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(recipro
cal feed back loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよ
びＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。

多くの細胞機能は、アデノシン３'，５'−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって
仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の
状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャ
ー(Drugsof the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球に
おけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦＫＢ
等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加
することにより、気道の平滑筋が弛緩する。

したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎
症性、感染性、免疫、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成す
る。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内
毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、
後乏血性再灌流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感
染症、髄膜炎、乾癬、うつ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒
絶反応(graft rejection)、腫瘍または癌性状態(oncogenic or cancerous conditions)、
喘息、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎
炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身
性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)
、腫瘍性状態(oncogenic conditions)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来
、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロ
イド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までの範囲であった［ビ
ュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年
）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。

本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある分類の非ポリペプチド化合物がＴＮ
Ｆαのレベルを減少するという発見に基づくものである。

特に、本発明は、（ｉ）下記式の化合物：

ただし、Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ₂であ
り；
（ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子の
アルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及
びＲ⁴の一は−ＮＨＲ⁵でありかつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りは水素であり；
Ｒ⁵は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
Ｒ⁶は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンジル、またはハロであり；
Ｘ及びＹがＣ＝Ｏでありかつ（ｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれがフルオロである
または（ｉｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一がアミノである際にはＲ⁶は水素以外であり
；および（ｂ）プロトン化されうる(protonate)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid
addition salt)に関するものである。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴のそれぞれが、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアル
キル、または１〜４炭素原子のアルコキシであり、Ｒ⁶が水素、メチル、エチル、または
プロピルである式Ｉの化合物が好ましい一化合物群である。第二の好ましい化合物群とし
ては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一が−ＮＨ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の残りが
水素であり、およびＲ⁶が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物が
ある。

特記しない限り、アルキルということばは、１〜８炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖ま
たは直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−
ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合する
アルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅ
ｒｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、クロロ、フルオ
ロ、メチルまたはメトキシである。

式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するの
に用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ス
テロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外
に投与できる。

本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等
のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、
過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療また
は予防に局所的に使用されてもよい。

本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)する必
要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物の治療または予防の
ための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state
)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全
ウイルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectiou
s anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウイルス(vi
sna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivir
us)が挙げられる。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の一がアミノであり、さらにＲ⁵及びＲ⁶、ならびに残りのＲ¹
、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が水素である化合物、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxop
iperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]または１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin
-3-yl)-5-aminoisoindoline]は既知である。ジェンソン（Jonsson）、アクタ ファーマ
スッシカ（Acta. Phama. Succic）、９、５２１〜５４２（１９７２年）を参照。

本化合物は、通常既知の方法を用いて調製できる。特に、本化合物は、ジメチルアミノ
ピリジンまたはトリエチルアミンなどの酸アクセプターの存在下での２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)、及び
２−ブロモメチル安息香酸(2-bromomethylbenzoic acid)の低級アルキルエステルの反応
を介して調製できる。

置換ベンゾエート中間体は既知であるあるいは公知のプロセスにより得られる。例えば
、オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイ
ミドで臭素化することによって、低級アルキル２−ブロモメチルベンゾエートが得られる
。

または、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6
-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させてもよい：

さらなる方法においては、ジアルデヒドをグルタミンと反応させて、得られた２−（１
−オキソイソインドリン−２−イル）グルタル酸[2-(1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric ac
id]を環化させることにより、式Ｉの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin]が得られ
る：

最終的には、適当に置換されたフタルイミド中間体を選択的に還元する：

アミノ化合物は、相当するニトロ化合物の接触水素化(catalytic hydrogenation)を介
して調製されうる：

式ＩＡのニトロ中間体は、既知であるまたは公知のプロセスにより得られる。

例えば、ニトロフタル酸無水物を、酢酸ナトリウム及び氷酢酸の存在下でα−アミノグ
ルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimidehydrochloride)（または、２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-yl ammonium
chloride)と称する）と反応させて、Ｘ及びＹが双方ともＣ＝Ｏである式ＩＡの中間体を
得る。

第二のルートとしては、ニトロ−オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影
響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−（ブ
ロモメチル）ニトロベンゾエートを得る。これをトリエチルアミンの存在下で例えばジメ
チルホルムアミド中で２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド(2,6-
dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させることにより、Ｘの一方がＣ＝Ｏであ
り他方がＣＨ₂である式ＩＩの中間体が得られる。

または、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄の一が保護アミノである際には、保護基を切断して、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄の一がアミノである相当する化合物を得てもよい。本明細書中で
使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付からないが化学操作中に変換
されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。この
ような保護基は、合成の最終段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は
（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に
重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多
くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケ
ミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Pre
ss)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティエッチ．ダブリュー(Gree
ne，Th.W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Gr
oups in 0rganic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペ
プチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー (Schroder) 及びルブケLubke)、アカデミ
ック プレス（Academic Press）、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン
デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイ
ル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ケオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme V
erlag)、ステュットガルト(stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記
載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。アミノ基は、緩やかな条
件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、また
は１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にビバロイルなど
の第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、
トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。

本発明の化合物は複数のキラル中心を有し、光学異性体として存在してもよい。これら
の異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中
心が存在する際のジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのま
ま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等に
より機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(c
hiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic aci
d)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoricacid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジ
アセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の
各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一
方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的
に分離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有
する形態で、一方または両方を得てもよい。

本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition s
alt)に関するものである。このような塩としては、有機及び無機酸から誘導されるものが
あり、例えば、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソ
ルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)
、エナント酸などが挙げられる。

経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む
錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutic
al form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline
solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として
使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用
することによって行うことができる。

したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容
できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するに
あたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまた
はカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形
剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、ま
たは媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本
組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び
硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の
形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スタロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結
晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロ
ースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、
湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxy
benzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。

本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量
(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(u
nit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産
するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の咄乳動物に１回若しく
は複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配
合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後
に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。

経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む
錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutic
al form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline
solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路なとの腸管外投与を目的として
使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用
することによって行うことができる。

したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容
できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するに
あたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまた
はカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形
剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、ま
たは媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本
組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロツプ、軟質及び
硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の
形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結
晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロ
ースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、
湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxy
benzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。

本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量
(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(u
nit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産
するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しく
は複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配
合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後
に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。

本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成
分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。

以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概
念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考える
べきである。

実施例１
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン (1,3-Dioxo
-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline）
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−４−ニトロフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-n
itrophthalimide)と称する］（１ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ
）の混合物を６．５時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真
空中で(in vacuo)濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で結晶化することにより、０
．６２ｇ（６９％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−５−アミノイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−４−アミノフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminophthalimide)と称す
る］をオレンジ色の固体として得た。ジオキサン／酢酸エチルによる再結晶化により、０
．３２ｇの黄色固体を得た：融点 ３１８．５〜３２０．５℃；ＨＰＬＣ（ノバパック(no
vaPak)Ｃ１８，１５／８５ アセトニトリル／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄）３．９７分，９８．２
２％；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３-７．５０（ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４-６．８１（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ）．５．０５-４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７-１
．９９（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．７９，１７０．１６，１
６７．６５，１６７．１４，１５５．２３，１３４．２１，１２５．２２，１１６．９２
，１１６．１７，１０７．０５，４８．５８，３０．９７，２２．２２；Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄
に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：
Ｃ，５６．５２-Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．６０。

１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインド
リン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindolinel]、１−オキソ−２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-di
oxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-n
itroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−
ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]、及び
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソイ
ンドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]から同様にして
、それぞれ水素化の際に、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]
、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインド
リン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-diox
opiperidin-3-yl)-6-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−７−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-ami
noisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoind
oline]がそれぞれ得られる。

実施例２
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ニトロイソインドリン (1,3-Dioxo
-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline）
氷酢酸（３０ｍｌ）における４−ニトロフタル酸無水物（１．７ｇ、８．５ミリモル）
、α−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimide hydrochloride)（１．４ｇ
、８．５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．６ミリモル）の混合物を環流さ
せながら１７時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（４０ｍ
ｌ）及び水（３０ｍｌ）と共に撹拌した。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した（２×
４０ｍｌ）。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すること
により、１．４ｇ（５４％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−５−ニトロイソインドリンが明るい茶色の固体として得られた。分析用サン
プルをメタノールによる再結晶化によって得た。融点 ２２８．５〜２２９．５℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９-８．６５（ｄ，ｄＪ＝１
．９及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，
Ｈ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，ｄＪ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．
９３-２．０７（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．６６，１６９．４
７，１６５．５０，１６５．２３，１５１．６９，１３５．７０，１３２．５０，１３０
．０５，１２４．９７，１１８．３４，４９．４６，３０．８５，２１．７９；Ｃ₁₃Ｈ₉
Ｎ₃Ｏ₆に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。

実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，３．０７；Ｎ，１３．７３。

１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインド
リン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-diox
opiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nit
roisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７
−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]は、
トリエチルアミンの存在下でジメチルホルムアミド中で、２，６−ジオキソピペリジン−
３−アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)を、それぞれ
、メチル２−ブロモメチル−５−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-5-nitroben
zoate)、メチル２−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-4-ni
trobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート（methyl 2-bromometh
yl-6-nitrobenzoate)、及びメチル２−ブロモメチル−７−ニトロベンゾエート(methyl 2
-bromomethyl-7-nitrobenzoate)と反応させることによって得られる。この際、メチル２
−（ブロモメチル）ニトロベンゾエート類[methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoates]は、
光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドによる公知の臭素化によってニトロ−オルト
−トルイル酸の相当するメチルエステルから得られる。

実施例３
1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソイ
ンドリン (1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline）
１００ｍｌのジメチルホルムアミドにおける１６．２５ｇの２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−アンモニウム クロライド、及び３０．１ｇのメチル２−ブロモメチル−３，４
，５，６−テトラフルオロベンゾエート、及び１２．５ｇのトリエチルアミンの混合物を
室温で１５時間撹拌する。次に、この混合物を真空中で濃縮して、残渣を塩化メチレン及
び水と混合する。水相を分離し、塩化メチレンで逆抽出する。混合塩化メチレン溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することによって、１−オキソ−２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンが得
られる。

同様にして、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，
６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tet
rachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5
,6,7-tetramethylisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiper
idin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が、２−ブロモメチル−３，４，５，６
−テトラフルオロベンゾエートの代わりに、それぞれ、等量の２−ブロモメチル−３，４
，５，６−テトラクロロベンゾエート２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメチル
ベンゾエート、及び２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメトキシベンゾエートを
使用することによって得られる。

実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸 (N-Benzyloxycarbonyl-α-m
ethyl-glutamic Acid）
０〜５℃の２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）におけるα−メチル−Ｄ，Ｌ−グルタミ
ン酸（１０ｇ、６２ミリモル）の撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzyl chloro
formate)（１２．７ｇ、７４．４ミリモル）を３０分かけて添加した。添加終了後、反応
混合物を室温で３時間撹拌した。この間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）の添
加により１１に維持した。次に、この反応混合物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。水
相を氷浴で冷却した後、４Ｎ塩酸（３４ｍｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。このようにし
て得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物を
ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空中で除去すること
によって、１５．２ｇ（８３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミ
ン酸を油として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂ
，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ
）。

α−エチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸及びα−プロピル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸から同様
にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−プロピルグルタミン酸がそれぞれ得られる。

実施例５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸無水物 (N-Benzyloxycarbony
l-α-methyl-glutamic Anhydride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸（１５ｇ、５１ミリモル）及
び無水酢酸（６５ｍｌ）の撹拌混合物を３０分間窒素下で環流させながら加熱した。反応
混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルボニル−
α−メチルグルタミン酸無水物を油として得（１５．７ｇ）、これはさらに精製すること
なく次の反応に使用できる：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４４-７．２６（ｍ，５Ｈ）
，５．３２-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２
Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−α−プロピルグルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチ
ルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-ethylglutamic anhydride)及びＮ−ベンジ
ルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-propylglutamic
anhydride)が、それぞれ、得られる。

実施例６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン (N-Benzyloxycarbonyl-α-m
ethylisoglutamine）
塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン
酸無水物（１４．２ｇ、５１．５ミリモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却した。アンモニア
ガスを２時間、冷却した溶液中でバブリングした。この反応混合物を室温で１７時間撹拌
した後、水で抽出した（２×５０ｍｌ）。混合水抽出物を氷浴中で冷却し、４Ｎ塩酸（３
２ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出し
た（３×８０ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した
（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空中で除去することによって、１１．５ｇのＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−アミノ−α−メチルイソグルタミンを得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃
／ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），
６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２４-１．８８（ｍ，４Ｈ），１．
５３（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物及びＮ−ベンジルカルボニル
−α−プロピルグルタミン酸無水物から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α
−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisogluta
mine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-
benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)が、それぞれ、得られる。

実施例７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド (N-Benzyloxyc
arbonyl-α-amino-α-methylglutarimide）
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル
イソグルタミン（４．６０ｇ、１５．６ミリモル）、１，１'−カルボニルジイミダゾー
ル(1,1'-carbonyldiimidazole)（２．８０ｇ、１７．１ミリモル）、及び４−ジメチルア
ミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１７時間、窒素下で環流させながら加熱した
。次に、この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍ
ｌ）中でスラリー化した。このようにして得られた懸濁液を瀘過し、固体を水で洗浄し、
風乾することによって、３．８ｇの未精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ８：２）によって精製すること
によって、２．３ｇ（５０％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチ
ルグルタルイミドを白色固体として得た：融点 １５０．５-１５２．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ₃）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８-２．２５（ｍ，１Ｈ
），１．５４（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７４．０６，１７１．５６，
１５４．６８，１３５．８８，１２８．０６，１２７．６９，１２７．６５，６６．１５
，５４．７９，２９．１４，２８．７０，２１．９８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−
パック Ｃ１８(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ
／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），７．５６分（１
００％）；Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄に関する分析計算 理論値；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；
Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．０７。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxy
carbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ア
ミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutam
ine)から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタル
イミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimide)及びＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α
-propylglutarimide)が、それぞれ、得られる。

実施例８
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩 (α-Amino-α-methylglutarimide hydroc
hloride）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド（２．３ｇ、
８．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、得られ
た溶液を室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ塩酸（３ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（
０．４ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr
apparatus)で水素化した。この混合物に、水（５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶かした。
この混合物をセライトパッドで濾過し、これを水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中
で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー
化した。このスラリーを瀘過することにより、１．３８ｇ（９３％）のα−アミノ−α−
メチルグルタルイミド塩酸塩を白色固体として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１
．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３
５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パッ
ク Ｃ₁₈(Waters Nova-Pak C₁₈)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８
０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），１．０３分（９４．６％）。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド及びＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミドから同様にして、α−
アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-ethylglutarimide hydrochlorid
e]及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-propylglutarimide
hydrochloride]が、それぞれ、得られる。

実施例９
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン (3-(3-Nitro
phthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
酢酸（３０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、
６．７ミリモル）、３−ニトロフタル酸無水物（１．３ｇ、６．７ミリモル）、及び酢酸
ナトリウム（０．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌混合物を６時間、窒素下で環流させなが
ら加熱した。次に、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このようにして得られた固
体を、３０分間、水（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）中でスラリー化した。こ
の懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）す
ることにより、１．４４ｇ（６８％）の３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピ
ペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２６５
〜２６６．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．１及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２
．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．２０，１７１．７１，１６５．８９，１６３．３０，１
４４．１９，１３６．４３，１３３．０４，１２８．４９，１２６．７７，１２２．２５
，５９．２２，２８．８７，２８．４９，２１．０４；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パ
ック／Ｃ₁₈(Water Nova-Pak/C₁₈)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／
８０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），７．３８分（９８％）。Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₆に
関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．００；Ｈ，３．４９；Ｎ，１３．２４。実測値：Ｃ
，５２．７７；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．００。

α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタル
イミド塩酸塩から同様にして、３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン
−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３
−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthali
mido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。

実施例１０
３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン (3-(3-Amino
phthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione）
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ
、１．５７ミリモル）を緩やかに加熱しながらアセトン（２５０ｍｌ）中に溶解した後、
室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。この
混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。次
に、この混合物をセライトで濾過し、パッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を
真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分間ス
ラリー化した。さらに、このスラリーを瀘過し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することによ
り、０．３７ｇ（８２％）の３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−
２，６−ジオンを黄色固体として得た：融点 ２６８〜２６９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-
ｄ₆）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６
．５２（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０８-１．９９（ｍ，１Ｈ）
，１．８７（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．４８，１７２．１８
，１６９．５１，１６８．０６，１４６．５５，１３５．３８，１３１．８０，１２１．
５１，１１０．５６，１０８．３０，５８．２９，２９．２５，２８．６３，２１．００
；ＨＰＬＣ，ウォーターノバ−パック／Ｃ₁₈(Water Nova-Pak/C₁₈)カラム，４ミクロン，
１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），５．６２
分（９９．１８％）。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄に関する分析計算 理論値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，
４．５６；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３６。

３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（
３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから同様にして、
３−（３−アミノフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminop
hthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−アミノフタルイミド）−３−
プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6
-dione]が、それぞれ、得られる。

実施例１１
メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート (Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenz
oate）
四塩化炭素（２４３ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１７
．６ｇ、８７．１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１８．９ｇ、１０５ミリモ
ル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)を反応混合
物に一晩あて、緩やかに環流しながら加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷
却し、濾過した。濾液を水（２×１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
した（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空中で除去することによって、黄色固体を得た。この生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）によって精製して
、２２ｇ（９３％）のメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートを黄色固体とし
て得た：融点 ６９〜７２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１３-８．０９（ｄｄ，Ｊ
＝１．３６及び７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８-７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２及び８
．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（
ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６５．８４，１５０．５
６，１３４．６８，１３２．６４，１３２．３６，１２９．０９，５３．０５，２２．７
０；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ₁₈(Waters Nova-Pak C₁₈)カラム，４ミク
ロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），８
．２分（９９％）。Ｃ₉Ｈ₈ＮＯ₄Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２
．９４；Ｎ，５．１１，Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ
，５．０２；Ｂｒ，２９．３２。

実施例１２
3−（1-オキソ−4−ニトロイソインドリン−1−イル）−3−メチルピペリジン−2，6−ジ
オン[3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩
酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエ
ート（３．８７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ
、３０．８ミリモル）を添加した。このようにして得られた混合物を６時間、窒素下で環
流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却して、真空中で濃縮した。このようにし
て得られた固体を、３０分間、水（５０ｍｌ）及びＣＨ₂ＣＨ₂中でスラリー化した。この
スラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）す
ることにより、２．６８ｇ（６３％）の３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−
１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体
として得た：融点 ２３３〜２３５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１０．９５（ｓ，
１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，
Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．
２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３５及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ
，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ-ｄ₆）δ１７３．０７，１７２．２７，１６４．９５，１４３．１５，１３７．３６，
１３５．１９，１３０．１１，１２９．３２，１２６．９３，５７．５７，４８．６９，
２８．９，２７．６６，２０．６；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パックＣ₁₈(Waters N
ova-Pak C₁₈)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／０
．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），４．５４分（９９．６％）。Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₅に関する分析計算
理論値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５２．１６；
Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７。

α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩の代わりに等量のα−アミノ−α−エチ
ルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩を使用する
ことによって、それぞれ、３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−
３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpip
eridine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３
−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpi
peridine-2,6-dione]が得られる。

実施例１３
３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペ リジン−
２，６−ジオン [3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−
２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらメタノール（５０
０ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３
ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール装置(Parr apparatu
s)で水素化した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノール（５０ｍｌ）で
洗浄した。濾液を真空中でわずかに灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。この固
体を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。次に、このスラリーを瀘過
し、固体を乾燥（６０℃＜１ｍｍ）することにより、０．５４ｇ（６０％）の３−（１−
オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオ
ンを白色固体として得た：融点 ２６８〜２７０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１０
．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６
．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４
９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ-ｄ₆）δ１７３．７，１７２．４９，１６８．０，１４３．５，１３２．８８，１
２８．７８，１２５．６２，１１６．１２，１０９．９２，５６．９８，４６．２２，２
９．０４，２７．７７，２０．８２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Wa
ters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃Ｃ
Ｎ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），１．５分（９９．６％）；Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃に関する分析
計算 理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５８．９
９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．２９。

３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−
２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プ
ロピルピペリジン−２，６−ジオンから、同様にして、３−（１−オキソ−４−アミノイ
ソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoi
soindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−アミノイソ
インドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoi
soindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。

実施例１４
Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ ン−１，
３−ジオン [S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
Ａ．４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド(4-Nitro-N-ethoxycarbonylpht
halimide）
エチルクロロホルメート(ethyl chloroformate)（１．８９ｇ、１９．７ミリモル）を
、窒素下で０〜５℃でジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における３−ニトロフタルイミ
ド（３．０ｇ、１５．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６ミリモ
ル）の撹拌溶液に１０分かけて滴下した。この反応混合物を室温まで加温して、４時間撹
拌した。次に、この混合物を氷及び水の撹拌混合液（６０ｍｌ）にゆっくり添加した。こ
のようにして得られたスラリーを濾過し、固体をクロロホルム（１５ｍ１）及びペットエ
ーテル(pet ether)（１５ｍｌ）で結晶化することによって、３．１ｇ（７５％）の生成
物をわずかに灰色がかった白色の固体を得た：融点 １００〜１００．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６１．
４５，１５８．４０，１４７．５２，１４５．６５，１３６．６０，１３２．９３，１２
９．６５，１２８．０１，１２２．５４，６４．６４，１３．９２；ＨＰＬＣ，ウォータ
ーズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，
１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），５．１７
分（９８．１１％）；Ｃ₁₁Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₆に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．００；Ｈ，３
．０５；Ｎ，１０．６０。実測値：Ｃ，５０．１３；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．５４。

Ｂ．ｔ−ブチル Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitro
phthaloyl)-L-glutamine]
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタル
イミド（１．０ｇ、３．８ミリモル）、Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glu
tamine t-butyl ester hydrochloride)（０．９０ｇ、３．８ミリモル）及びトリエチル
アミン（０．５４ｇ、５．３ミリモル）の撹拌混合物を２４時間、環流させながら加熱し
た。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした
。塩化メチレン溶液を水（２×１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し
た（硫酸ナトリウム）。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
７：３ 塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製して、０．９ｇ（６３％）のガラス質
材料を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．
９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．
１及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３-２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；
ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０
ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄
（ａｑ），６．４８分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラ
ル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０
ｎｍ，５．３２分（９９．３９％）；Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₇に関する分析計算 理論値：Ｃ，５
４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．０８；Ｎ
，１０．８５。

Ｃ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）Ｌ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamin
e]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフ
タロイル）−Ｌ−グルタミン（５．７ｇ、１５．１ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中
で２５分間バブリングした。次に、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテル（５
０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このようにして得られたスラリ
ーを濾過して、４．５ｇの未精製物を固体として得、これを直接次の反応に使用した：¹
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８
．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．５及び
８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０-２．１０（ｍ，４Ｈ）。

Ｄ．（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリ
ン−１，３−ジオン[(S)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタ
ミン（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を−４０℃（ＩＰＡ／乾燥氷浴）まで
冷却した。塩化チオニル(１．０３ｍｌ、１４．５ミリモル)を、さらにピリジン（１．１
７ｍｌ、１４．５ミリモル）を、上記混合物に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（
２．０６ｍｌ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌し
た。この混合物を室温まで加温し、濾過し、さらに塩化メチレンで洗浄することによって
、２．３ｇ（５７％）の未精製物を得た。アセトン（３００ｍｌ）による再結晶化により
、２ｇの生成物を白色固体として得た：融点 ２５９．０〜２８４℃（ｄｅｃ．）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），５．２５-５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８
２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０８-２．０５（ｍ，１Ｈ）；¹³
Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．６７，１６９．４６，１６５．１５，１６２．５
０，１４４．４２，１３６．７８，１３２．９９，１２８．８４，１２７．２７，１２２
．５３，４９．４１，３０．８４，２１．７１；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック
／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４
０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），４．２７分（９９．６３％
）；Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₆に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３
．８６。実測値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，２．９３；Ｎ，１３．５７。

Ｅ．Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−
１，３−ジオン[S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２００ｍｌ）における（Ｓ）−３'−（４'−ニトロフタルイミド）−ピペリ
ジン−２，６−ジオン[(S)-3'-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（０．７
６ｇ、２．５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、２４時間、５０ｐ
ｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合
物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体残渣を３０分間、熱酢酸エチ
ル中でスラリー化し、濾過して、０．４７ｇ（６９％）の生成物を黄色固体として得た：
融点 ３０９〜３１０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．
４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４-６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．
９及び８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０９-５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５
．３及び１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（
ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．
８０，１７０．１０，１６８．５７，１６７．３６，１４６．７１，１３５．４４，１３
１．９８，１２１．６９，１１０．９８，１０８．５４，４８．４８，３０．９７，２２
．１５；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９
×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％
Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），４．９９分（９８．７７％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイ
セル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ
／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，９．５５分（１．３２％），１２．
５５分（９７．６６％）；Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₄に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；
Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１４．９
９。

実施例１５
Ｒ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ ン−１，
３−ジオン [R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl))isoindoline-1,3-dione]
Ａ．ｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrop
hthaloyl)-D-glutamine]
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニル−フ
タルイミド（５．９ｇ、２２．３ミリモル）、Ｄ−グルタミンｔ−ブチルエステル(D-glu
tamine t-butyl ester)（４．５ｇ、２２．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９
ｇ、８．９ミリモル）の撹拌混合物を２４時間環流した。この混合物を塩化メチレン（１
００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し
た。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおけ
る２％ＣＨ₃ＯＨ）によって精製することによって、６．２６ｇ（７５％）の生成物をガ
ラス質材料として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），５
．４１（ｂ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１-
２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７３．７７，１６７．０６，１６５．２５，１６２．５１，１
４５．０７，１３５．５６，１３３．７８，１２８．７２，１２７．２７，１２３．４５
，８３．２３，５３．１８，３２．２７，２７．７９，２４．４２，；ＨＰＬＣ，ウォー
ターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン
，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），４．３
２分（９９．７４％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセルキラル パック エーデ
ィー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍＬ／分，２４０ｎｍ，５５／４
５ ヘキサン／ＩＰＡ，５．８８分（９９．６８％）；Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₇に関する分析計算
理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ
，５．１２；Ｎ，１０．８５。

Ｂ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-D-glutam
ine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフ
タロイル）−Ｄ−グルタミン（５．９ｇ、１５．６ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中
で１時間バブリングした後、室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ）を添
加し、さらに３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエーテル（６０ｍｌ）で洗
浄し、さらに乾燥（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、４．７ｇ（９４％）の生
成物を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８
．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１
９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び９．７Ｈｚ，
１Ｈ），２．３９-２．１２（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７３．２１
，１６９．９９，１６５．４１，１６２．７３，１４４．４５，１３６．６８，１３２．
９８，１２８．８０，１２７．２３，１２２．５２，５１．８７，３１．３１，２３．８
７。

Ｃ．（Ｒ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリ
ン−１，３−ジオン[(R)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４'−ニトロフタロイル）−Ｄ−グル
タミン[N-(4'-nitrophthaloyl)-D-glutamine]（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸
濁液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル(１．７ｇ
、１４．５ミリモル)を、さらにピリジン（１．２ｇ、１４．５ミリモル）を滴下した。
３０分後、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０
〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、２．９３ｇの生成物を得た。
さらに０．６ｇの生成物を塩化メチレン濾液から得た。双方のフラクションを合わせて（
３．５３ｇ）、アセトン（４５０ｍｌ）で再結晶化することにより、２．８９ｇ（７１％
）の生成物を白色固体として得た：融点 ２５６．５〜２５７．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ-ｄ₆）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．９Ｈｚ，１
Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．
８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１３-２．０４（ｍ，１Ｈ）；
¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．６６，１６９．４４，１６５．１４，１６２．
４８，１４４．４１，１３６．７６，１３２．９８，１２８．８３，１２７．２５，１２
２．５２，４９．４１，３０．８３，２１．７０；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パッ
ク／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２
４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），３．３５分（１００％）
；Ｃ₁₃Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₆に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．
８６。実測値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，２．８２；Ｎ，１３．４８。

Ｄ．（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリ
ン−１，３−ジオン[(R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２５０ｍｌ）におけるＲ−３−（４'−ニトロフタルイミド）−ピペリジン
−２，６−ジオン[R-3-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（１．０ｇ、３．
３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素で
パール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライト
で瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた黄色固体を３０分間、熱酢酸エチル（２０
ｍｌ）中でスラリー化し、濾過及び乾燥後、０．５３ｇ（５９％）の生成物を黄色固体と
して得た：融点 ３０７．５〜３０９．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．０６
（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，
Ｊ＝４．６及び８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．
４及び１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ
，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．７
８，１７０．０８，１６８．５６，１６７．３５，１４６．７０，１３５．４３，１３１
．９８，１２１．６８，１１０．９５，１０８．５３，４８．４７，３０．９６，２２．
１４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×
１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ
₃ＰＯ₄（ａｑ），３．６７分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセ
ル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／
分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，７．８８分（９７．４８％）；Ｃ₁₃Ｈ_1
1Ｎ₃Ｏ₄に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。
実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，３．９１；Ｎ，１５．１４。

実施例１６
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
[3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
Ａ．メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(Methyl 2-bromomethyl-3-nitr
obenzoate）
四塩化炭素（２００ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１４
．０ｇ、７１．７ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｇ、８６．１ミリ
モル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)をフラス
コにあてながら、緩やかに環流させながら１５時間加熱した。この混合物を濾過し、固体
を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル，８：２）によって精製して、１９ｇ（９６％）の生成物を
黄色固体として得た：融点 ７０．０〜７１．５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．１２
-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７-７．９４（ｄｄ，Ｊ＝
１．３及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ
，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６５．８５，１５０．
５８，１３４．６８，１３２．３８，１２９．０８，１２７．８０，５３．０６，２２．
６９；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×
１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ
₃ＰＯ₄（ａｑ），７．２７分（９８．９２％）；Ｃ₉Ｈ₈ＮＯ₄Ｂｒに関する分析計算 理論
値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１；Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３
９．４６；Ｈ，３．００；Ｎ，５．００；Ｂｒ，２９．１１。

Ｂ．ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グル
タミン[t-Butyl N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
トリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ
）におけるメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．５ｇ、１３．０ミリ
モル）及びＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydro
chloride)（３．１ｇ、１３．０ミリモル）の撹拌混合物に滴下した。この混合物を２４
時間環流させながら加熱した。この冷却した混合物に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添
加し、混合物を水（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を
真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける３％ＣＨ
₃ＯＨ）によって精製することによって、２．８４ｇ（６０％）の未精製物を得、これを
直接次の反応に使用した：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．０４-４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），
２．４９-２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ
−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／
分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），６．７５分（９９
．９４％）。

Ｃ．Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[N-(
1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（６０ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４
−ニトロ−イソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．６ｇ、９．９ミリモル）
の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした。次に、この混合物を室温でさらに１
時間撹拌した。エーテル（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。こ
のスラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、さらに乾燥することによって、３．３ｇの生成
物を得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．
１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４
（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８４-４．７８（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８ａｍｄ１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４-２．１０（ｍ，４Ｈ）；¹³Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７３．０３，１７１．８８，１６５．９６，１４３．３５，１
３７．４９，１３４．７７，１３０．１０，１２９．６１，１２６．９５，５３．６５，
４８．１３，３１．５０，２４．６９；Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₆に関する分析計算 理論値：Ｃ，
５０．８２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１３．６８。実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，４．３７；
Ｎ，１３．２２。

Ｄ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−
２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
無水塩化メチレン（１５０ｍｌ）におけるＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリ
ン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．２ｇ、１０．５ミリモル）の撹拌懸濁混合液を、
イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル(０．８２ｍｌ、１
１．３ミリモル)を、さらにピリジン（０．９ｇ、１１．３ミリモル）を、冷却された混
合液に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．１２、１１．５ミリモル）を添加し
、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注
ぎ、水層を塩化メチレン（４０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン溶液を水（２×６０ｍｌ
）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を酢酸
エチル（２０ｍｌ）でスラリー化することによって、２．２ｇ（７５％）の生成物を白色
固体として得た：融点 ２８５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ
），８．４９-８．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１-８．１７
（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-
５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３
及び３２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，
２Ｈ），２．０８-１．９８（ｍ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．７９
，１７０．６９，１６５．９３，１４３．３３，１３７．４０，１３４．６８，１３０．
１５，１２９．６０，１２７．０２，５１．８２，４８．４３，３１．１６，２２．２３
；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５
０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃Ｐ
Ｏ₄（ａｑ），３．６７分（１００％）；Ｃ₁₃Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₅に関する分析計算 理論値：Ｃ，
５３．９８；Ｈ，３．８３；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，３．７０；
Ｎ，１４．１０。

Ｅ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−
２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6 dione]
メタノール（６００ｍｌ）における（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインド
リン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．５リモル）及び１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、５時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(P
arr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で
濃縮した。この固体を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、乾燥すること
によって、０．４６ｇ（５１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２３５．５〜２
３９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．１Ｈｚ，
１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２-２．８５
（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４-２．２７（ｍ，１Ｈ），２．
０６-１．９９（ｍ，１Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７２．８５，１７１．１
９，１６８．８４，１４３．５８，１３２．２２，１２８．７９，１２５．５６，１１６
．３７，１１０．３９，５１．４８，４５．４９，３１．２０，２２．７４；ＨＰＬＣ，
ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミ
クロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ₃ＣＮ／０．１％Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），
０．９６分（１００％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エー
ディー(Daicel Chiral Pak AD)，４０／６０ ヘキサン／ＩＰＡ，６．６０分（９９．４
２％）；Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₃に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ
，１６．２１。実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．８４。

実施例１７
３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−メチルピペリジン−２
，６−ジオン [3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジ
オン(N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione）
テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチ
ル−イソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-methyl-isoglutamine)（１１．３ｇ、３８
．５ミリモル）、１，１'−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（６
．８４ｇ、４２．２ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混
合物を１９時間、窒素下で環流させながら加熱した。この反応混合物を真空中で油状にな
るまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した後、瀘過し、水で洗
浄し、風乾することによって、７．１５ｇの白色固体を得た。この生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（２：８ 酢酸エチル：塩化メチレン）によって精製することによって
、６．７ｇ（６３％）の生成物を白色固体として得た：融点 １５１〜１５２℃；¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ
），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２-２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３３-２．２６（ｍ，
１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７４．４，１７２．４，
１５４．８，１３６．９，１２８．３，１２７．８，１２７．７，６５．３，５４．６，
２９．２，２９．０，２２．１８；ＨＰＬＣ：ウォーターズノバ−パック／Ｃ１８(Water
s Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，
２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ），６．６分（１００％）。Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄に関
する分析計算 理論値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。
実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．１０。

Ｂ．３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(3-Amino-3-methylpiperidin
e-2,6-dione）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン
（３．０ｇ、１０．９ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２７０ｍｌ）中に
溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）、さらに１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下で中で水
素化した。次に、この混合物に水（６５ｍｌ）を添加して、生成物を溶解した。この混合
物をセライトパッドで濾過し、このセライトパッドを水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液
を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（５０ｍｌ）中で３０分間
スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、３．６５ｇ（９４％）の生成物を
白色固体として得た：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９（
ｓ，３Ｈ），２．８７-２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５
４（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)
カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₃ＰＯ₄（ａｑ
），１．０７分，１００％）。

Ｃ．３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩
酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエ
ート(methyl 2-bromomethyl-3-nitro benzoate)（３．８７ｇ、１４ミリモル）の撹拌混
合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を窒素下で添加した。この
混合物を、６時間、窒素下で環流させながら加熱した。この混合物を冷却した後、真空中
で濃縮した。固体残渣を、３０分間、水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン中でスラリー化し
た。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）し
た。メタノール（８０ｍｌ）による再結晶化により、０．６３ｇ（１５％）の生成物をわ
ずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 １９５〜１９７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ-ｄ₆）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ
），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），
２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）
；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７３．１，１７２．３，１６５．０，１４３．２，
１３７．４，１３５．２，１３０．１，１２９．３，１２６．９，５７．６，４８．７，
２８．９，２７．７，２０．６；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ₁₈(Waters N
ova-Pak/C₁₈)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ
₃ＰＯ₄（ａｑ），４．５４分，９９．６％）；Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₅に関する分析計算 理論値
；Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．
４８；Ｎ，１３．５４。

Ｄ．３−メチル−３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジ
ン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)piperidine-2,6-dione]
３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−
２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかにかしながらメタノール（５００
ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を
窒素下で添加した。この混合物を４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(P
arr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトパッドで瀘過し、このセラ
イトパッドメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をわずかに灰色がかった白色の固体
になるまで真空中で濃縮した。この固体を３０分間、塩化メチレン（２０ｍｌ）中でスラ
リー化した。このスラリーを瀘過し、固体を乾燥した（６０℃、＜１ｍｍ）。この固体を
メタノールで再結晶化する（３回、１００ｍｌ／回）ことによって、０．１２ｇ（１３．
３％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８９〜２９２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-
ｄ₆）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７
１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３H）；¹³Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１７３．７，１７２．５，１６８．０，１４３．５，１３２．９
，１２８．８，１２５．６，１１６．１，１０９．９，５７．０，４６．２，２９．０，
２７．８，２０．８；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ₁₈(Waters Nova-Pak/C_1
8)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₃ＰＯ₄（ａ
ｑ），１．５分，９９．６％）；Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃に関する分析計算 理論値；Ｃ，６１．
５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１
５．２５。

実施例１８
各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、
ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプ
ンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレ
ングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれ
ば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅
の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例１９
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。

次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加
する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒す
る。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して
、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例２０
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ア
ミノイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に
、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメ
ッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的
に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソ
インドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒
物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面
状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例２１
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ア
ミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラ
クトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デン
プンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチ
レングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であ
れば水を加えて、すべてを混合、造粒する。

造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、
両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する
。

実施例２２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−
アミノイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は
以下のようにして調製できる：

ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの
２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩
を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。

最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに
３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size
0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。

実施例２３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる:

１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインド
リンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、
全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、
１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０また
は５．０ｍｇのイミドを含有する）。

実施例２４
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５
，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、
ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプ
ンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレ
ングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれ
ば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅
の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例２５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，
５，６，７−テトラクロロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。

次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加
する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒す
る。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して
、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例２６
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５
，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製でき
る：

すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に
、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメ
ッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的
に通す。活性成分１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５
，６，７−テトラフルオロイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、
マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合
し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成
する。

実施例２７
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５
，６，７−テトラメチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラ
クトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デン
プンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチ
レングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であ
れば水を加えて、すべてを混合、造粒する。

造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、
両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する
。

実施例２８
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，
５，６，７−テトラメトキシイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin d
ry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：

ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン
中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．
９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステ
アリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した
後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）
gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。

実施例３０
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：

１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テト
ラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。
緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit for
m)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（
それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。

実施例３１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イ
ル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調
製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、
ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプ
ンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレ
ングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれ
ば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅
の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例３２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−
アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。

次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合す
る。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加
する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒す
る。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して
、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例３３
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−ア
ミノフタルイミドを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：

すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す（force）。次に
、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメ
ッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的
に通す。２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタ
ルイミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物
、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状
で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。

実施例３４
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソエチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイ
ソインドリンフタルイミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：

固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラ
クトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デン
プンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチ
レングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であ
れば水を加えて、すべてを混合、造粒する。

造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、
両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する
。

実施例３５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−
イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセ
ル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：

ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，
６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイ
ソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セル
ロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。
最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３
分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0
（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。

実施例３６
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：

１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，
６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルター
で瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dos
age unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル
中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。

Claims (1)

1. （R)-１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミ
   ノイソインドリンまたは（S）-１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
   ３−イル）−４−アミノイソインドリン。