JP4695259B2 - ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 - Google Patents
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本願は、発明の名称が「１−オキソ−および１，３−ジオキソイソインドリンおよび炎症性サイトカインのレベルを減少する方法」である１９９８年３月１６日に出願された米国の仮出願第６０／０７８，１８０号の利益を主張としたものであり、そのために参考までに本明細書中に引用される。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および／または放出を引き起こす炎症カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベルのＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してｃＡＭＰレベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はｃＡＭＰレベルを増加させることが示された。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されている非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらに炎症性サイトカインを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、イソインドリン環の４位を置換した、必要であれば２，６−ジオキソピペリジン環の３位をさらに置換した１−オキソ−および１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン、このような誘導体の投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)及び他の炎症性サイトカイン類のレベルを減少する方法、ならびにこのような誘導体を含む薬剤組成物に関するものである。
【００１６】
特に、本発明は、（ａ）式：
【００１７】
【化２】
【００１８】
式中、Ｙは酸素原子またはＨ2であり、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、
Ｒ1およびＲ2のうち他方は、一方のものとは独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、および
Ｒ3は水素原子、アルキル基またはベンジル基である
で示される２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む、前記２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−インドリンの酸付加塩（acid addition salt）に関するものである。
【００１９】
特記しない限り、アルキル基ということばは、１〜４個の炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシ基は、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２０】
ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００２１】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαならびにインターロイキンＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−１２などの他の炎症性サイトカイン類の望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療（例えば、癌、リウマチ様関節炎、炎症性大腸疾患、筋ジストロフィー、クローン病等の治療）を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド、化学療法薬などの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２３】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２４】
式Ｉの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様によると、無水物またはラクトンが、３−アミノ−２，６−ジオキソピペリジンとの反応に用いられる。
【００２５】
【化３】
【００２６】
前述の反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹのそれぞれは上記定義と同様である。
【００２７】
該３−アミノ−２，６−ジオキソピペリジンは、従来のアミド化を介して相当するグルタミン酸無水物から、または、適切なグルタミン誘導体の環化により得ることができる。
【００２８】
あるいは、二置換された（disubstituted）ベンゾエート中間体から、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような酸受容体の存在下で、下記反応式に従ってＹがＨ2である化合物を得ることができる。
【００２９】
【化４】
【００３０】
前記反応式において、Ｒ4はＣＨＯまたはＣＨ2Ｂｒである。
【００３１】
二置換されたベンゾエート中間体は公知である、または、従来の方法によって得ることができる。例えば３，６−二置換オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルが、光の影響下でＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化され、低級アルキル２−（ブロモメチル）−３，６−二置換ベンゾエートを生成する。
【００３２】
あるいは、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロライドと反応させることによって、ＹはＨ2である式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３３】
【化５】
【００３４】
最後に、ジアルデヒドをグルタミンと反応させ、得られた２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）グルタル酸を環化して、ＹはＨ2である式Ｉの４，７−二置換１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンを生じる。
【００３５】
【化６】
【００３６】
式Ｉの化合物においてＲ3が結合している炭素原子は、キラル中心を構成しており、それために光学的異性体を生じる。
【００３７】
【化７】
【００３８】
これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は双方とも、ならびに、第二のキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３９】
本発明はまた、プロトン化されうる基；例えば、アミノを有する式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００４０】
特に好ましい化合物としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−７−エチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−７−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−プロピルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−カルバモイルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチル−７−エチルイソインドリン、および、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジエトキシイソインドリンが挙げられる。これらの中では、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンおよび１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリンが特に好ましい。
【００４１】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４２】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４３】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４４】
ＴＮＦαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわれる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemical)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００４５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００４６】
実施例１
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（３０ｍＬ）中の３−メチルフタル酸無水物（２．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩化水素（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、２３時間還流して加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体を得て、これを水（４０ｍＬ）で１時間攪拌し、ろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に脱色炭（decolorizing charcoal）（１ｇ）とともにアセトン（２Ｌ）中で還流温度で３０分加熱した。その懸濁液をセライトのパッドを介してろ過し、透明な溶液を得た。このろ過液の溶媒を真空中で除去し、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（４．０８ｇ、収率８２％）。融点２９０．０〜２９２．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ ２．０３〜２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．６５〜７．７９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７．０４，２１．９９，３０．９３，４８．７６，１２１．０５，１２７．８９，１３１．６３，１３４．３７，１３６．９１，１３７．６１，１６７．０４，１６７．８３，１６９．８７，１７２．７４；Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ4の分析値 Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９。実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．３７；１０．１７。
【００４７】
実施例２
実施例１の方法において、当量の３−エチルフタル酸無水物、３−フルオロフタル酸無水物、３−クロロフタル酸無水物、３−カルバモイルフタル酸無水物および３−メトキシフタル酸無水物を代わりに使用することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−カルバモイルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリンをそれぞれ得る。
【００４８】
実施例３
実施例１の方法において、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩化水素の代わりに当量の３−アミノ−３−メチルピペリジン２，６−ジオン塩化水素を使用することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを得る。
【００４９】
実施例４
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン
ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の、２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロライド１６．２５ｇ、およびメチル２−ブロモメチル−３−メチルベンゾエート３０．１ｇおよびトリエチルアミン１２．５ｇの混合物を、室温で１５時間攪拌した。該混合物を次に真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレンおよび水と混合した。その水層を分離し、塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを得た。
【００５０】
同様の方法で、メチル２−ブロモメチル−３−メチルベンゾエートの代わりに、当量のメチル２−ブロモメチル−３，６−ジメチルベンゾエート、メチル２−ブロモメチル−３−エチルベンゾエートおよびメチル２−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエートをそれぞれ使用することによって、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリンおよび１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリンを得る。
【００５１】
実施例５
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３，６−ジメチルフタル酸無水物（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（２００ｍｇ、収率５６％）：融点２６３．０〜２６５．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．０１〜２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０〜２．８９（ｍ，９Ｈ，ＣＨ3，ＣＨＨ，ＣＨ2），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．５２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），１１．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６．８２，２２．０２，３０．９７，４８．５９，１２８．０１，１３５．０４，１３６．５８，１６７．６８，１６９．９８，１７２．８３。
【００５２】
実施例６
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−エチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−エチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−エチルフタル酸無水物（０．８６０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．８０３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（１．０６ｇ、収率７６％）：融点２３５．０〜２３６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０４〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４７〜２．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８３〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．７０〜７．８２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．８４，２１．９５，２３．６９，３０．９０，４８．７７，１２１．０９，１２７．２６，１３１．７６，１３４．６３，１３５．３９，１４３．８７，１６６．９９，１６７．５８，１６９．８５，１７２．７２；Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4の分析値；Ｃ，６２．９３；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．７９。実測値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．５４。
【００５３】
実施例７
４−メトキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオン
４−メトキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（２０ｍＬ）中の３−メトキシフタル酸無水物（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）｛Ｒａｏ．Ａ．Ｖ．Ｒ．等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２０（Ｂ），２４８｝、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０．４４ｇ、収率２７％）：融点２８１．５〜２８２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．００〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），１１．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．９７，３０．９２，４８．７３，５６．３３，１１５．２４，１１６．１１，１１９．０１，１３３．１９，１３７．１５，１５６．４９，１６５．３７，１６６．８４，１６９．９４，１７２．７９；Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ5の分析値；Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．７２。実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，３．９０；Ｎ，９．５３。
【００５４】
実施例８
４−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオン
４−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（２０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノフタル酸無水物（１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．１５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は黄色固体であった（１．５９ｇ、収率７５％）：融点２１４．５〜２１６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８１〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２２．１０，３０．９６，４２．９５，４８．７７，１１２．９９，１１３．４１，１２２．５９，１３３．９０，１３５．２２，１４９．８８，１６６．２９，１６７．１３，１７０．０６，１７２．８３；Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4の分析値；Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１３．９５。実測値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．８０。
【００５５】
実施例９
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−クロロイソインドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−クロロイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−クロロフタル酸無水物（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０．４４ｇ、収率６９％）：融点２９０．０〜２９１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６４〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．８６〜７．９４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．８３，３０．９１，４９．１２，１２２．４１，１２６．９４，１２９．８４，１３３．５２，１３６．１１，１３６．３９，１６４．７７，１６５．７６，１６９．７３，１７２．７７；Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｃｌの分析値；Ｃ，５３．３５；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．５７；Ｃｌ，１２．１１。実測値：Ｃ，５３．３７；Ｈ，２．９４；Ｎ，９．３０；Ｃｌ，１１．９７。
【００５６】
実施例１０
４−メチル−２−（２，６−ジオキソ−３−メチル−（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオン
４−メチル−２−（２，６−ジオキソ−３−メチル−（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−メチルフタル酸無水物（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０．１３ｇ、収率２７％）：融点２４８．０〜２５０．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０１〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ2），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．６２〜７．７４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７．０，２１．０，２８．６，２９．１，５８．６，１２０．７，１２７．５，１３１．５，１３４．２，１３６．８，１３７．２，１６７．７，１６８．６，１７２．１，１７２．３；Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4＋０．３Ｈ2Ｏの分析値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．２０。
【００５７】
実施例１１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００５８】
【表１】
【００５９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００６０】
実施例１２
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００６１】
【表２】
【００６２】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００６３】
実施例１３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００６４】
【表３】
【００６５】
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリンを１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
本願は、発明の名称が「１−オキソ−および１，３−ジオキソイソインドリンおよび炎症性サイトカインのレベルを減少する方法」である１９９８年３月１６日に出願された米国の仮出願第６０／０７８，１８０号の利益を主張としたものであり、そのために参考までに本明細書中に引用される。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および／または放出を引き起こす炎症カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベルのＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してｃＡＭＰレベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はｃＡＭＰレベルを増加させることが示された。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されている非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらに炎症性サイトカインを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、イソインドリン環の４位を置換した、必要であれば２，６−ジオキソピペリジン環の３位をさらに置換した１−オキソ−および１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン、このような誘導体の投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)及び他の炎症性サイトカイン類のレベルを減少する方法、ならびにこのような誘導体を含む薬剤組成物に関するものである。
【００１６】
特に、本発明は、（ａ）式：
【００１７】
【化２】
【００１８】
式中、Ｙは酸素原子またはＨ2であり、
Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、
Ｒ1およびＲ2のうち他方は、一方のものとは独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アジアルキルアミノ基、シアノ基またはカルバモイル基であり、および
Ｒ3は水素原子、アルキル基またはベンジル基である
で示される２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む、前記２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−インドリンの酸付加塩（acid addition salt）に関するものである。
【００１９】
特記しない限り、アルキル基ということばは、１〜４個の炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシ基は、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２０】
ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００２１】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαならびにインターロイキンＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−１２などの他の炎症性サイトカイン類の望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療（例えば、癌、リウマチ様関節炎、炎症性大腸疾患、筋ジストロフィー、クローン病等の治療）を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイド、化学療法薬などの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２３】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２４】
式Ｉの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様によると、無水物またはラクトンが、３−アミノ−２，６−ジオキソピペリジンとの反応に用いられる。
【００２５】
【化３】
【００２６】
前述の反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＹのそれぞれは上記定義と同様である。
【００２７】
該３−アミノ−２，６−ジオキソピペリジンは、従来のアミド化を介して相当するグルタミン酸無水物から、または、適切なグルタミン誘導体の環化により得ることができる。
【００２８】
あるいは、二置換された（disubstituted）ベンゾエート中間体から、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような酸受容体の存在下で、下記反応式に従ってＹがＨ2である化合物を得ることができる。
【００２９】
【化４】
【００３０】
前記反応式において、Ｒ4はＣＨＯまたはＣＨ2Ｂｒである。
【００３１】
二置換されたベンゾエート中間体は公知である、または、従来の方法によって得ることができる。例えば３，６−二置換オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルが、光の影響下でＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化され、低級アルキル２−（ブロモメチル）−３，６−二置換ベンゾエートを生成する。
【００３２】
あるいは、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロライドと反応させることによって、ＹはＨ2である式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３３】
【化５】
【００３４】
最後に、ジアルデヒドをグルタミンと反応させ、得られた２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）グルタル酸を環化して、ＹはＨ2である式Ｉの４，７−二置換１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンを生じる。
【００３５】
【化６】
【００３６】
式Ｉの化合物においてＲ3が結合している炭素原子は、キラル中心を構成しており、それために光学的異性体を生じる。
【００３７】
【化７】
【００３８】
これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は双方とも、ならびに、第二のキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３９】
本発明はまた、プロトン化されうる基；例えば、アミノを有する式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００４０】
特に好ましい化合物としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−７−エチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−７−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−プロピルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−カルバモイルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチル−７−エチルイソインドリン、および、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジエトキシイソインドリンが挙げられる。これらの中では、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンおよび１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリンが特に好ましい。
【００４１】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４２】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４３】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４４】
ＴＮＦαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわれる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemical)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００４５】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００４６】
実施例１
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（３０ｍＬ）中の３−メチルフタル酸無水物（２．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩化水素（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．５７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、２３時間還流して加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体を得て、これを水（４０ｍＬ）で１時間攪拌し、ろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に脱色炭（decolorizing charcoal）（１ｇ）とともにアセトン（２Ｌ）中で還流温度で３０分加熱した。その懸濁液をセライトのパッドを介してろ過し、透明な溶液を得た。このろ過液の溶媒を真空中で除去し、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオンを白色固体として得た（４．０８ｇ、収率８２％）。融点２９０．０〜２９２．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ ２．０３〜２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０〜２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．６５〜７．７９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １７．０４，２１．９９，３０．９３，４８．７６，１２１．０５，１２７．８９，１３１．６３，１３４．３７，１３６．９１，１３７．６１，１６７．０４，１６７．８３，１６９．８７，１７２．７４；Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ4の分析値 Ｃ，６１．７６；Ｈ，４．４４；Ｎ，１０．２９。実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．３７；１０．１７。
【００４７】
実施例２
実施例１の方法において、当量の３−エチルフタル酸無水物、３−フルオロフタル酸無水物、３−クロロフタル酸無水物、３−カルバモイルフタル酸無水物および３−メトキシフタル酸無水物を代わりに使用することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−カルバモイルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリンをそれぞれ得る。
【００４８】
実施例３
実施例１の方法において、３−アミノピペリジン２，６−ジオン塩化水素の代わりに当量の３−アミノ−３−メチルピペリジン２，６−ジオン塩化水素を使用することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを得る。
【００４９】
実施例４
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン
ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の、２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロライド１６．２５ｇ、およびメチル２−ブロモメチル−３−メチルベンゾエート３０．１ｇおよびトリエチルアミン１２．５ｇの混合物を、室温で１５時間攪拌した。該混合物を次に真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレンおよび水と混合した。その水層を分離し、塩化メチレンで逆抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを得た。
【００５０】
同様の方法で、メチル２−ブロモメチル−３−メチルベンゾエートの代わりに、当量のメチル２−ブロモメチル−３，６−ジメチルベンゾエート、メチル２−ブロモメチル−３−エチルベンゾエートおよびメチル２−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエートをそれぞれ使用することによって、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリンおよび１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メトキシイソインドリンを得る。
【００５１】
実施例５
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３，６−ジメチルフタル酸無水物（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（２０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（２００ｍｇ、収率５６％）：融点２６３．０〜２６５．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．０１〜２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０〜２．８９（ｍ，９Ｈ，ＣＨ3，ＣＨＨ，ＣＨ2），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．５２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ），１１．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６．８２，２２．０２，３０．９７，４８．５９，１２８．０１，１３５．０４，１３６．５８，１６７．６８，１６９．９８，１７２．８３。
【００５２】
実施例６
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−エチルイソインドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−エチルイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−エチルフタル酸無水物（０．８６０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．８０３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４２０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（１．０６ｇ、収率７６％）：融点２３５．０〜２３６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０４〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４７〜２．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８３〜２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），５．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．７０〜７．８２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．８４，２１．９５，２３．６９，３０．９０，４８．７７，１２１．０９，１２７．２６，１３１．７６，１３４．６３，１３５．３９，１４３．８７，１６６．９９，１６７．５８，１６９．８５，１７２．７２；Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4の分析値；Ｃ，６２．９３；Ｈ，４．９３；Ｎ，９．７９。実測値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．５４。
【００５３】
実施例７
４−メトキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオン
４−メトキシ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（２０ｍＬ）中の３−メトキシフタル酸無水物（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）｛Ｒａｏ．Ａ．Ｖ．Ｒ．等、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２０（Ｂ），２４８｝、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．９２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．４８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０．４４ｇ、収率２７％）：融点２８１．５〜２８２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．００〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８２〜２．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），１１．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．９７，３０．９２，４８．７３，５６．３３，１１５．２４，１１６．１１，１１９．０１，１３３．１９，１３７．１５，１５６．４９，１６５．３７，１６６．８４，１６９．９４，１７２．７９；Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ5の分析値；Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．２０；Ｎ，９．７２。実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，３．９０；Ｎ，９．５３。
【００５４】
実施例８
４−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオン
４−ジメチルアミノ−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（２０ｍＬ）中の３−ジメチルアミノフタル酸無水物（１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（１．１５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は黄色固体であった（１．５９ｇ、収率７５％）：融点２１４．５〜２１６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８１〜２．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２２．１０，３０．９６，４２．９５，４８．７７，１１２．９９，１１３．４１，１２２．５９，１３３．９０，１３５．２２，１４９．８８，１６６．２９，１６７．１３，１７０．０６，１７２．８３；Ｃ15Ｈ15Ｎ3Ｏ4の分析値；Ｃ，５９．８０；Ｈ，５．０２；Ｎ，１３．９５。実測値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．８０。
【００５５】
実施例９
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−クロロイソインドリン−１，３−ジオン
２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−クロロイソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−クロロフタル酸無水物（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０．４４ｇ、収率６９％）：融点２９０．０〜２９１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．０５〜２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６４〜２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．８６〜７．９４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２１．８３，３０．９１，４９．１２，１２２．４１，１２６．９４，１２９．８４，１３３．５２，１３６．１１，１３６．３９，１６４．７７，１６５．７６，１６９．７３，１７２．７７；Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｃｌの分析値；Ｃ，５３．３５；Ｈ，３．１０；Ｎ，９．５７；Ｃｌ，１２．１１。実測値：Ｃ，５３．３７；Ｈ，２．９４；Ｎ，９．３０；Ｃｌ，１１．９７。
【００５６】
実施例１０
４−メチル−２−（２，６−ジオキソ−３−メチル−（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオン
４−メチル−２−（２，６−ジオキソ−３−メチル−（３−ピペリジル））イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例１の方法を用いて、酢酸（１０ｍＬ）中の３−メチルフタル酸無水物（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン塩化水素（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）より調製した。その生成物は白色固体であった（０．１３ｇ、収率２７％）：融点２４８．０〜２５０．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．０１〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．４９〜２．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨＨ，ＣＨ2），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．６２〜７．７４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７．０，２１．０，２８．６，２９．１，５８．６，１２０．７，１２７．５，１３１．５，１３４．２，１３６．８，１３７．２，１６７．７，１６８．６，１７２．１，１７２．３；Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4＋０．３Ｈ2Ｏの分析値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．２０。
【００５７】
実施例１１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００５８】
【表１】
【００５９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００６０】
実施例１２
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００６１】
【表２】
【００６２】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００６３】
実施例１３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００６４】
【表３】
【００６５】
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，７−ジメチルイソインドリンを１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
Claims (13)
- 式：
Ｒ ２ は、炭素数１〜４のアルキル基であり、
Ｒ １ は、水素原子であり、
および
Ｒ３は水素原子もしくはアルキル基である
で示される化合物または
プロトン化されうる窒素原子を含む、前記化合物の酸付加塩。 - Ｙは酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
- ＹはＨ２である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ ３ は水素原子である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２はメチル基もしくはエチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ２およびＲ３はメチル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−エチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物。
- 実質的にキラル的に純粋な、請求項１に記載の化合物。
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Cited By (1)
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| JP2011042674A (ja) * | 1998-03-16 | 2011-03-03 | Celgene Corp | ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 |
Families Citing this family (143)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2929331B2 (ja) * | 1990-07-18 | 1999-08-03 | 丸善石油化学株式会社 | トラクションドライブ用流体 |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US8128963B2 (en) | 1996-09-27 | 2012-03-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide |
| US7678390B2 (en) | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| DE19948126A1 (de) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Max Delbrueck Centrum | Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| DK1353672T3 (da) * | 2000-11-30 | 2008-01-21 | Childrens Medical Center | Syntese af 4-amino-thalidomidenantiomerer |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| MXPA03012031A (es) | 2001-06-21 | 2005-07-01 | Univ Yale | El monoxido de carbono mejoraresultados en transplantes de tejido y organo y suprime apoptosis. |
| AU2003211102B2 (en) | 2002-02-13 | 2010-03-04 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating vascular disease |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| US8097585B2 (en) | 2002-04-15 | 2012-01-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
| JP4588325B2 (ja) | 2002-04-15 | 2010-12-01 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | イレウスの治療方法 |
| PL374241A1 (en) | 2002-04-15 | 2005-10-03 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating necrotizing enterocolitis |
| MXPA04011426A (es) | 2002-05-17 | 2005-10-19 | Univ Yale | Metodo para tratar la hepatitis. |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| IL165258A0 (en) * | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Celgene Corp | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| MXPA04012167A (es) * | 2002-06-05 | 2005-09-21 | Univ Yale | Metodos para tratar angiogenesis, crecimeinto tumoral y metastasis. |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7842691B2 (en) | 2002-10-15 | 2010-11-30 | Celgene Corporation | Method for the treatment of myelodysplastic syndromes using cyclopropanecarboxylic acid {2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-OXO-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl}-amide |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| BR0316057A (pt) | 2002-11-06 | 2005-09-20 | Celgene Corp | Métodos de tratar, controlar ou prevenir um câncer especìfico e uma doença associada com angiogênese indesejada e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo e com a terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica ou imunoterapia em um paciente sofrendo de um câncer especìfico, composição farmacêutica e kit |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| WO2004054501A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-01 | Celgene Corporation | Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| AU2003294311B8 (en) * | 2002-11-18 | 2008-06-05 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| OA13284A (en) * | 2003-11-06 | 2007-01-31 | Corporation Celgene | Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other dis eases. |
| EP2065383A1 (en) | 2003-11-19 | 2009-06-03 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| AU2004296765B2 (en) * | 2003-12-02 | 2011-03-24 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| AU2005226649B2 (en) | 2004-03-22 | 2010-04-29 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| BRPI0418743A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-18 | Celgene Corp | métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit |
| BRPI0418742A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-11 | Celgene Corp | métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de um sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit |
| MXPA06012278A (es) * | 2004-04-23 | 2007-01-31 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar. |
| GB2418427A (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
| EP2479172B1 (en) * | 2004-09-03 | 2013-10-09 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
| MX2007005040A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-19 | Celgene Corp | Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central. |
| CA2588597A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| CN100383139C (zh) * | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| JP2008544818A (ja) * | 2005-06-30 | 2008-12-11 | アントフロゲネシス コーポレーション | 胎盤由来コラーゲンバイオ線維を用いた鼓膜の修復 |
| ES2430545T3 (es) | 2005-06-30 | 2013-11-21 | Celgene Corporation | Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona |
| WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| ES2434946T3 (es) | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
| CA2621136C (en) | 2005-09-01 | 2014-10-14 | Celgene Corporation | Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy |
| US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| WO2007047468A2 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| CN101374941A (zh) | 2005-12-29 | 2009-02-25 | 人类起源公司 | 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法 |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| JP5567339B2 (ja) * | 2006-09-15 | 2014-08-06 | セルジーン コーポレイション | Ｎ−メチルアミノメチルイソインドール化合物、それを含む組成物、及びその使用方法 |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
| JP5769925B2 (ja) | 2006-10-06 | 2015-08-26 | アントフロゲネシス コーポレーション | ヒト胎盤コラーゲン組成物、並びにそれらの製造方法及び使用方法 |
| MX349225B (es) | 2007-02-12 | 2017-07-19 | Anthrogenesis Corp | Uso de celulas madre placentarias para preparar medicamentos utiles en el tratamiento de padecimientos inflamatorios. |
| CA2677679A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
| KR20090121400A (ko) * | 2007-03-20 | 2009-11-25 | 셀진 코포레이션 | 4'-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
| WO2009020590A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| MY157495A (en) * | 2007-09-26 | 2016-06-15 | Celgene Corp | 6-,7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| KR20210022148A (ko) | 2007-09-28 | 2021-03-02 | 안트로제네시스 코포레이션 | 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법 |
| WO2009085234A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| WO2009105256A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Celgene Corporation | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| RU2742171C2 (ru) | 2009-03-25 | 2021-02-02 | Антродженезис Корпорейшн | Супрессия опухолей с использованием полученных из плаценты человека промежуточных естественных киллерных клеток и иммуномодулирующих соединений |
| JP5645816B2 (ja) | 2009-05-25 | 2014-12-24 | 国立大学法人東京工業大学 | 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物 |
| CA2786266A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Celgene Corporation | A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer |
| SI3202461T1 (sl) * | 2010-02-11 | 2019-05-31 | Celgene Corporation | Derivati arilmetoksi izoindolina in sestavki, ki jih vsebujejo in metode uporabe le teh |
| MX341050B (es) | 2010-04-07 | 2016-08-05 | Celgene Corp * | Metodos para tratar infeccion viral respiratoria. |
| WO2012135299A1 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Deuteria Pharmaceuticals Inc | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| JP2014517915A (ja) | 2011-04-18 | 2014-07-24 | セルジーン コーポレイション | 多発性骨髄腫治療のためのバイオマーカー |
| MX353482B (es) | 2011-04-29 | 2018-01-16 | Celgene Corp | Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor. |
| EP3967323A3 (en) | 2012-06-06 | 2022-05-04 | Bionor Immuno AS | Hiv vaccine |
| CA3136093A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
| US9133161B2 (en) * | 2012-07-27 | 2015-09-15 | Celgene Corporation | Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds |
| SG11201500983RA (en) | 2012-08-09 | 2015-04-29 | Celgene Corp | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
| US20150038511A1 (en) | 2012-08-09 | 2015-02-05 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| EP2943201B2 (en) | 2013-01-14 | 2020-07-29 | Deuterx, LLC | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| CN105142651A (zh) | 2013-02-05 | 2015-12-09 | 人类起源公司 | 来自胎盘的自然杀伤细胞 |
| WO2014152833A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| US20140314752A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| WO2015179276A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Celgene Corporation | 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus |
| JP6640126B2 (ja) | 2014-06-27 | 2020-02-05 | セルジーン コーポレイション | セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法 |
| SI3182996T1 (sl) | 2014-08-22 | 2023-04-28 | Celgene Corporation | Postopki zdravljenja multiplega mieloma z imunomodulatornimi spojinami v kombinaciji s protitelesi |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
| KR102055491B1 (ko) | 2015-05-22 | 2019-12-12 | 바이오테릭스, 인코포레이티드 | 단백질을 표적하는 화합물, 조성물, 방법, 및 그의 용도 |
| HUE065109T2 (hu) | 2015-06-26 | 2024-05-28 | Celgene Corp | Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása |
| WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| WO2017117118A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases |
| WO2017201069A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
| CN110248678A (zh) | 2016-12-03 | 2019-09-17 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 调节car-t细胞的方法 |
| PT3618842T (pt) | 2017-05-01 | 2024-01-12 | Juno Therapeutics Inc | Combinação de uma terapia celular e de um composto imunomodulador |
| EP3630132A1 (en) | 2017-06-02 | 2020-04-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
| WO2019006427A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Juno Therapeutics, Inc. | WALL MODEL FOR ASSESSING TOXICITIES ASSOCIATED WITH IMMUNOTHERAPIES |
| US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| US12031975B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-07-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| WO2019089969A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
| EP3710002A4 (en) | 2017-11-16 | 2021-07-07 | C4 Therapeutics, Inc. | DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| EP3724225A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-10-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
| EP3755718A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-12-30 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| WO2019191112A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | C4 Therapeutics, Inc. | Cereblon binders for the degradation of ikaros |
| WO2019204354A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
| EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
| WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
| AU2019377854A1 (en) | 2018-11-08 | 2021-05-27 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and T cell modulation |
| AU2019381688A1 (en) * | 2018-11-13 | 2021-06-03 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
| WO2020102770A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| SG11202105502RA (en) | 2018-11-30 | 2021-06-29 | Juno Therapeutics Inc | Methods for treatment using adoptive cell therapy |
| EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
| JP2022518925A (ja) | 2019-01-29 | 2022-03-17 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ｒｏｒ１）に特異的な抗体およびキメラ抗原受容体 |
| EP3935050B1 (en) | 2019-03-06 | 2024-10-02 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| CN111083381B (zh) | 2019-12-31 | 2021-10-22 | 深圳市道通智能航空技术股份有限公司 | 一种图像融合的方法、装置及双光相机、无人机 |
| WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075420A (en) * | 1965-05-08 | 1967-07-12 | Gruenenthal Chemie | Cyclic imide compounds and a process for their production |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| JPH0892092A (ja) * | 1994-06-24 | 1996-04-09 | Gruenenthal Gmbh | 薬学的有効物質としてラクタム化合物を使用する方法 |
| JPH08507767A (ja) * | 1993-03-01 | 1996-08-20 | ザ・チルドレンズ・メデイカル・センター・コーポレーシヨン | 管脈形成を抑制する方法および組成物 |
| WO1998003502A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| WO1998054170A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celgene Corporation | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560495A (en) * | 1965-05-08 | 1971-02-02 | Ernst Frankus | 1-heterocyclic amino methyl or 1-heterocyclic hydrazino methyl-3-phthalimido or (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydrophthalimido)-pyrrolidinediones-2,5 or piperidinediones-2,6 |
| US4590189A (en) * | 1982-04-02 | 1986-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use |
| CA1284647C (en) * | 1986-12-25 | 1991-06-04 | Kazuhiro Kubo | Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent |
| US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| DE4211812C2 (de) | 1991-04-17 | 1994-05-05 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomidderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung derselben in Arzneimitteln |
| US5463063A (en) | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5798368A (en) * | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| ATE233753T1 (de) * | 1997-11-18 | 2003-03-15 | Celgene Corp | Substituierte 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3- yl)-isoindoline und ihre verwendung zur verminderung des tnfa spiegels |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| TR200101500T2 (tr) * | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuarn sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı. |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
-
1999
- 1999-03-16 TR TR2001/01500T patent/TR200101500T2/xx unknown
- 1999-03-16 US US09/270,411 patent/US20010006973A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-16 KR KR1020067006763A patent/KR20060036124A/ko active Search and Examination
- 1999-03-16 BR BR9908811-8A patent/BR9908811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 DE DE69925819T patent/DE69925819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 NZ NZ506432A patent/NZ506432A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 WO PCT/US1999/005562 patent/WO1999047512A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 TR TR2001/01502T patent/TR200101502T2/xx unknown
- 1999-03-16 SK SK1364-2000A patent/SK13642000A3/sk unknown
- 1999-03-16 ES ES99911393T patent/ES2243052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 DK DK99911393T patent/DK1064277T3/da active
- 1999-03-16 TR TR2000/02681T patent/TR200002681T2/xx unknown
- 1999-03-16 KR KR1020077007093A patent/KR20070040423A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 RU RU2000123762/04A patent/RU2200159C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 HU HU0102113A patent/HUP0102113A3/hu unknown
- 1999-03-16 PT PT99911393T patent/PT1064277E/pt unknown
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2007
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2010
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075420A (en) * | 1965-05-08 | 1967-07-12 | Gruenenthal Chemie | Cyclic imide compounds and a process for their production |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| JPH08507767A (ja) * | 1993-03-01 | 1996-08-20 | ザ・チルドレンズ・メデイカル・センター・コーポレーシヨン | 管脈形成を抑制する方法および組成物 |
| JPH0892092A (ja) * | 1994-06-24 | 1996-04-09 | Gruenenthal Gmbh | 薬学的有効物質としてラクタム化合物を使用する方法 |
| WO1998003502A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| WO1998054170A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celgene Corporation | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011042674A (ja) * | 1998-03-16 | 2011-03-03 | Celgene Corp | ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 |
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