JP4819998B2 - 置換２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類およびＴＮＦαレベルを減少するためのこれらの使用 - Google Patents
置換２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類およびＴＮＦαレベルを減少するためのこれらの使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
関連出願に関する参照
本願は、１９９７年１１月１８日付で提出の米国特許出願第０８／９７６，１４０号の一部継続出願であり、その開示は参考までに本明細書中に引用される。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および／または放出を引き起こす炎症カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベルのＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してｃＡＭＰレベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はｃＡＭＰレベルを増加させることが示された。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらにホスホジエステラーゼを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類、このような誘導体の投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)及び他の炎症性サイトカイン類のレベルを減少する方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【００１６】
特に、本発明は、（ａ）下記式：
【００１７】
【化２】
【００１８】
ただし、
Ｙは、酸素またはＨ2であり、および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、またはアミノ基である、
の２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン；ならびに
（ｂ）プロトン化され(protonated)うる窒素原子を含む該２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンの酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００１９】
特記しない限り、アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２０】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαならびにＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−１２などの他の炎症性サイトカイン類の望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００２１】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２２】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様によると、式ＩＩの２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンの環内の窒素を公知のアミノ保護基で保護することにより、式ＩＩＩの保護された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンを得る。次に、これをフッ素化して、式ＩＶの保護された２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンを得た後、保護基を除去することによって式Ｖの化合物を得る。
【００２４】
【化３】
【００２５】
前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹのそれぞれは上記定義と同様であり、Ｘは、アミノ保護基である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【００２６】
式ＩＶの中間体は、保護基Ｘの除去前に単離及び精製されてもよくあるいはin situで式Ｖの最終化合物に直接変換されてもよい。
【００２７】
本発明において中間体として利用される式ＩＩの化合物によっては既知であり、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンなどがある。例えば、ジェンソン(Jnsson)、アクタ ファーマ スシカ(Acta Pharma. Succica)、９、５２１〜５４２（１９７２年）を参照。他としては、その開示が参考までに本明細書中に引用される、同時継続中の出願である米国特許出願第０８／７０１，４９４号に記載されており、または上記と類似の方法によって調製できる。
【００２８】
フッ素化は、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基の存在下で、様々な試薬、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、フッ化ペルクロリル、Ｎ−フルオロベンゼンジスルホンイミドなどを用いて行なわれる。
【００２９】
第二の方法によると、式ＶＩの適当に置換されたグルタミン酸ジエステルをフッ素化して、式ＶＩの相当するフルオログルタミン酸ジエステルを得る。次に、これを式ＶＩＩＩのフッ素化グルタミン酸無水物に変換した後、さらにこれをアミド化することによって、式Ｖの化合物を得る。
【００３０】
【化４】
【００３１】
前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹのそれぞれは上記定義と同様であり、Ｚ及びＺ’は、低級アルキルである。繰り返すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【００３２】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ． ダブリュー(Greene, Th. W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー(Schrder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００３３】
前記いずれかの反応において、ニトロ化合物を使用してもよく、この際ニトロ基は接触水素化によりアミノ基に変換される。または、保護アミノ基を切断して、相当するアミノ化合物を得てもよい。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００３４】
図示されるフッ素原子が式Ｉの化合物に結合する炭素原子は、光学異性体が生じるように、キラル中心を構成する。
【００３５】
【化５】
【００３６】
これらの異性体及び個々の異性体自体のラセミ化合物は双方とも、ならびに、２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３７】
本発明はまた、プロトン化されうる基；例えば、アミノを有する式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００３８】
特に好ましい化合物としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、および１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が挙げられる。これらのうち、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンが特に好ましい。
【００３９】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４０】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４１】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４２】
ＴＮＦαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわれる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemical)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００４３】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００４４】
実施例１
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（２．０ｇ、７．７５ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート(di-tert-butyl dicarbonate)の撹拌懸濁液に、ジメチルアミノピリジン（１．００ｍｇ）を室温で添加する。この溶液を室温で１８時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去する。残渣をエーテル（３０ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、濾過し、さらにエーテルで洗浄することによって、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline]を得る。
【００４５】
具体的な操作によって、２．５ｇ（９０％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，２７４．０〜２７５．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；d１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．９０−７．９４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d２１．１１，２７．０３，３０．６９，４８．７７，８６．０１，１２３．５２，１３１．１６，１３４．９９，１４８．２８，１６６．９９，１６７．５５，１６９．９９；Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．０６；Ｎ，７．８２。実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．４７。
【００４６】
実施例２
実施例１と同様にして、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンから、それぞれ、化合物、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンが得られる。
【００４７】
実施例１の方法において、３．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを使用せずに、等量の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを同様にして使用することによって、それぞれ、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリンがそれぞれ得られる。
【００４８】
実施例３
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０ミリモル、２．５Ｍ）を−７８℃で加える。２０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(N-fluorobenzenesulfonimide)（０．８ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【００４９】
同様にして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド[lithium bis(trimethylsilyl)amide]（２４ｍＬ、２４ミリモル、１．０Ｍ）を、−４０℃でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（７．１６ｇ、２０ミリモル）の攪拌溶液に添加する。１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．６ｇ、２４ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻し、一晩放置する。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ、塩）、及び水（１００ｍＬ）と共に攪拌する。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。混合有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、中間体 １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。
【００５０】
具体的な操作によって、７００ｍｇ（１０％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，１５６．０〜１５７．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；d１．６２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．４１−２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８７−３．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），７．８１−７．９７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d２６．８０（2ＪC-F＝２７Ｈｚ），２７．３９，２８．９８（3ＪC-F＝７．５Ｈｚ），６７．１５，９３．５０（ＪC-F＝２１８Ｈｚ），１２４．３１，１３０．８４，１３５．２９，１４７．１７，１６１．８０（2ＪC-F＝２８Ｈｚ），１６５．９３，１６７．５７；Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ6Ｆに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．４４；Ｆ，５．０５。実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．２３；Ｆ，４．９４。
【００５１】
中間体 １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンは、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ、６０ミリモル）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン（６２０ｍｇ、１．６４ミリモル）及び塩化水素の攪拌溶液を室温で３日間攪拌することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンに変換できる。溶剤を真空中で除去し、残渣をエーテル（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌し、濾過することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。具体的な操作によって、３５０ｍｇ（７７％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，２２８．０〜２３０．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；d２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），７．９３（ｂｒｓ，４Ｈ，Ａｒ），１１．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d２６．９１（2ＪC-F＝２７Ｈｚ），２８．４１（3ＪC-F＝８Ｈｚ），９３．５７（ＪC-F＝２１１Ｈｚ），１２３．７５，１３０．９１，１３５．２９，１６４．２９（3ＪC-F＝６Ｈｚ），１６４．７０（3ＪC-F＝６Ｈｚ），１６６．２１（4ＪC-F＝１Ｈｚ），１７１．５８（3ＪC-F＝６Ｈｚ）；Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｆ＋０．２Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５５．８０；Ｈ，３．３９；Ｎ，１０．０１；Ｆ，６．７９。実測値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．８６；Ｆ，７．１８。
【００５２】
実施例４
０．８ｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの代わりに０．７６ｇのＮ−フルオロベンゼンジスルホンイミド(N-fluorobenzenedisulfonimide)を使用する以外は、実施例３の方法に従う。これにより、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが得られ、これはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製できる。
【００５３】
実施例５
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．５ｍＬ、３．０ミリモル、２Ｍ）を添加する。３０分後、フッ化ペルクロリル（５ミリモル）をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５４】
実施例６
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ミリモル、６０％）を室温で添加する。約３０分後、フッ化ペルクロリル（５ミリモル）をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンを得、これはさらにクロマトグラフィー[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]によって精製できる。
【００５５】
実施例７
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．５ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０ミリモル、２．５Ｍ）を−７８℃で加える。３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．８ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５６】
実施例８
１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンからそれぞれ出発して、実施例３、４、５、６、または７の方法に従って、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンがそれぞれ得られる。
【００５７】
実施例９
パートＡ．ベンゼン（１５０ｍＬ）におけるＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（２．６ｇ、１４．８ミリモル）、亜硝酸イソアミル（２．１３ｍＬ、１５．９ミリモル）及び酢酸（０．２２ｍＬ）の溶液を１時間加熱して還流する。この溶液を１Ｎ硫酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン（各々５０ｍＬ）で洗浄する。溶剤を真空中で除去して、ジメチル２−ジアゾペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５８】
パートＢ．５ｍＬのピリジンにおける７０％フッ化水素及び１０ｍＬのエーテルにおける１．２（６．７ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドの冷溶液に、０℃でエーテル（１０ｍＬ）におけるジメチル２−ジアゾペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)（１．１ｇ、５．９ミリモル）の溶液を添加する。この混合物を０℃で３０分間攪拌する。この溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−ブロモ−２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５９】
パートＣ．ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるジメチル２−ブロモ−２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)（１．０ｇ、３．８ミリモル）及びフタルイミドカリウム（０．７９ｇ、４．６ミリモル）の混合物を８０℃で３時間加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に３時間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロペンタ−１，５−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００６０】
パートＤ．ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロペンタ−１，５−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)（１．３ｇ、４．０ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間加熱する。溶剤を真空中で除去して、２−フルオロ−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−プロパン−１，３−ジカルボン酸[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid]を得る。これを無水酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を３０分間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去することによって、２−フルオロ−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−プロパン−１，３−ジカルボン酸無水物[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid anhydride]を得、これをメタノールにおけるアンモニア（３５ｍＬ、２Ｍ）と混合し、室温で１８時間攪拌する。次に、溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）におけるカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）と共に１８時間還流しながら加熱する。１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が酢酸エチルによる抽出によって単離され、クロマトグラフィーによってさらに精製される。
【００６１】
実施例１０
酢酸（３０ｍＬ）におけるＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（２．０ｇ、１１．４ミリモル）及び無水フタル酸（１．７ｇ、１１．４ミリモル）の攪拌混合物を１時間加熱して還流する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【００６２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）におけるジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]（１．０ｇ、３．３ミリモル）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．５ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ、４ミリモル）を−７９℃で添加する。３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に加え、さらに室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製し、上記実施例９のパートＤに記載されるのと同様にして１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]に変換する。
【００６３】
実施例１１
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるブロモフルオロ酢酸エチル(ethyl bromofluoroacetate)（１．０ｇ、５４ミリモル）及びフタリドカリウム(potassium phthalide)（１．０ｇ、５４ミリモル）の攪拌混合物を８０℃で３時間加熱する。この混合物をエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）と共に攪拌した後、有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、エチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoroacetate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【００６４】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）におけるエチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoroacetate]（０．８０ｇ、３．２ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylamide)（１．７ｍＬ、３．４ミリモル、２Ｍ）を−７８℃で加える。３０分後、酢酸ｔ−ブチル（０．４２ｇ、３．２ミリモル）を混合物に添加して、室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−フルオロ−４−エトキシカルボニルブタノエート[ tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoate]を得、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６５】
塩化メチレン（５ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−フルオロ−４−エトキシカルボニルブタノエート[tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoate]（１．１ｇ、３ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を１８時間攪拌した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）と１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製してもまたはさらに精製を行なうことなく次の段階に使用してもよい。
【００６６】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）における４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]（０．９ｇ、２．８ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、２．８ミリモル）及びジメチルアミノピリミジン（０．６８ｇ、５．６ミリモル）の混合物を１８時間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られ、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６７】
実施例１２
各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００６８】
【表１】
【００６９】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７０】
実施例１３
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７１】
【表２】
【００７２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７３】
実施例１４
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【００７４】
【表３】
【００７５】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７６】
実施例１５
各々１０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７７】
【表４】
【００７８】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７９】
実施例１６
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００８０】
【表５】
【００８１】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００８２】
実施例１７
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００８３】
【表６】
【００８４】
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン塩酸塩[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline hydrochloride]を１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
関連出願に関する参照
本願は、１９９７年１１月１８日付で提出の米国特許出願第０８／９７６，１４０号の一部継続出願であり、その開示は参考までに本明細書中に引用される。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および／または放出を引き起こす炎症カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）｝。
【０００３】
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】
大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）｝。
【０００５】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（１９８５年）｝。
【０００６】
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）｝。
【０００７】
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】
抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベルのＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【０００９】
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【００１１】
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
【００１３】
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇はその活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してｃＡＭＰレベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はｃＡＭＰレベルを増加させることが示された。
【００１４】
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１５】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ポリペプチド化合物群がＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらにホスホジエステラーゼを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類、このような誘導体の投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)及び他の炎症性サイトカイン類のレベルを減少する方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【００１６】
特に、本発明は、（ａ）下記式：
【００１７】
【化２】
ただし、
Ｙは、酸素またはＨ2であり、および
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、１〜４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、またはアミノ基である、
の２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン；ならびに
（ｂ）プロトン化され(protonated)うる窒素原子を含む該２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンの酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【００１９】
特記しない限り、アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２０】
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαならびにＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−１２などの他の炎症性サイトカイン類の望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００２１】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２２】
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【００２３】
式Ｉの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様によると、式ＩＩの２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンの環内の窒素を公知のアミノ保護基で保護することにより、式ＩＩＩの保護された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンを得る。次に、これをフッ素化して、式ＩＶの保護された２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンを得た後、保護基を除去することによって式Ｖの化合物を得る。
【００２４】
【化３】
前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹのそれぞれは上記定義と同様であり、Ｘは、アミノ保護基である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【００２６】
式ＩＶの中間体は、保護基Ｘの除去前に単離及び精製されてもよくあるいはin situで式Ｖの最終化合物に直接変換されてもよい。
【００２７】
本発明において中間体として利用される式ＩＩの化合物によっては既知であり、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンなどがある。例えば、ジェンソン(Jnsson)、アクタ ファーマ スシカ(Acta Pharma. Succica)、９、５２１〜５４２（１９７２年）を参照。他としては、その開示が参考までに本明細書中に引用される、同時継続中の出願である米国特許出願第０８／７０１，４９４号に記載されており、または上記と類似の方法によって調製できる。
【００２８】
フッ素化は、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基の存在下で、様々な試薬、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、フッ化ペルクロリル、Ｎ−フルオロベンゼンジスルホンイミドなどを用いて行なわれる。
【００２９】
第二の方法によると、式ＶＩの適当に置換されたグルタミン酸ジエステルをフッ素化して、式ＶＩの相当するフルオログルタミン酸ジエステルを得る。次に、これを式ＶＩＩＩのフッ素化グルタミン酸無水物に変換した後、さらにこれをアミド化することによって、式Ｖの化合物を得る。
【００３０】
【化４】
前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹのそれぞれは上記定義と同様であり、Ｚ及びＺ’は、低級アルキルである。繰り返すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【００３２】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ． ダブリュー(Greene, Th. W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー(Schrder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００３３】
前記いずれかの反応において、ニトロ化合物を使用してもよく、この際ニトロ基は接触水素化によりアミノ基に変換される。または、保護アミノ基を切断して、相当するアミノ化合物を得てもよい。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００３４】
図示されるフッ素原子が式Ｉの化合物に結合する炭素原子は、光学異性体が生じるように、キラル中心を構成する。
【００３５】
【化５】
これらの異性体及び個々の異性体自体のラセミ化合物は双方とも、ならびに、２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【００３７】
本発明はまた、プロトン化されうる基；例えば、アミノを有する式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【００３８】
特に好ましい化合物としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、および１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が挙げられる。これらのうち、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンが特に好ましい。
【００３９】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【００４０】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４１】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４２】
ＴＮＦαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわれる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭＩ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemical)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プレート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不存在下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍＬで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるいは検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００４３】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【００４４】
実施例１
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（２．０ｇ、７．７５ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート(di-tert-butyl dicarbonate)の撹拌懸濁液に、ジメチルアミノピリジン（１．００ｍｇ）を室温で添加する。この溶液を室温で１８時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去する。残渣をエーテル（３０ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、濾過し、さらにエーテルで洗浄することによって、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline]を得る。
【００４５】
具体的な操作によって、２．５ｇ（９０％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，２７４．０〜２７５．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；d１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．９０−７．９４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d２１．１１，２７．０３，３０．６９，４８．７７，８６．０１，１２３．５２，１３１．１６，１３４．９９，１４８．２８，１６６．９９，１６７．５５，１６９．９９；Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．０６；Ｎ，７．８２。実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．４７。
【００４６】
実施例２
実施例１と同様にして、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンから、それぞれ、化合物、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンが得られる。
【００４７】
実施例１の方法において、３．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを使用せずに、等量の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを同様にして使用することによって、それぞれ、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリンがそれぞれ得られる。
【００４８】
実施例３
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０ミリモル、２．５Ｍ）を−７８℃で加える。２０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド(N-fluorobenzenesulfonimide)（０．８ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【００４９】
同様にして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド[lithium bis(trimethylsilyl)amide]（２４ｍＬ、２４ミリモル、１．０Ｍ）を、−４０℃でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（７．１６ｇ、２０ミリモル）の攪拌溶液に添加する。１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（７．６ｇ、２４ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻し、一晩放置する。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ、塩）、及び水（１００ｍＬ）と共に攪拌する。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。混合有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、中間体 １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。
【００５０】
具体的な操作によって、７００ｍｇ（１０％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，１５６．０〜１５７．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；d１．６２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．４１−２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８７−３．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），７．８１−７．９７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d２６．８０（2ＪC-F＝２７Ｈｚ），２７．３９，２８．９８（3ＪC-F＝７．５Ｈｚ），６７．１５，９３．５０（ＪC-F＝２１８Ｈｚ），１２４．３１，１３０．８４，１３５．２９，１４７．１７，１６１．８０（2ＪC-F＝２８Ｈｚ），１６５．９３，１６７．５７；Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ6Ｆに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．４４；Ｆ，５．０５。実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．２３；Ｆ，４．９４。
【００５１】
中間体 １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンは、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ、６０ミリモル）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン（６２０ｍｇ、１．６４ミリモル）及び塩化水素の攪拌溶液を室温で３日間攪拌することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンに変換できる。溶剤を真空中で除去し、残渣をエーテル（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌し、濾過することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。具体的な操作によって、３５０ｍｇ（７７％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，２２８．０〜２３０．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；d２．４４−２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），７．９３（ｂｒｓ，４Ｈ，Ａｒ），１１．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d２６．９１（2ＪC-F＝２７Ｈｚ），２８．４１（3ＪC-F＝８Ｈｚ），９３．５７（ＪC-F＝２１１Ｈｚ），１２３．７５，１３０．９１，１３５．２９，１６４．２９（3ＪC-F＝６Ｈｚ），１６４．７０（3ＪC-F＝６Ｈｚ），１６６．２１（4ＪC-F＝１Ｈｚ），１７１．５８（3ＪC-F＝６Ｈｚ）；Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｆ＋０．２Ｈ2Ｏに関して算出された分析値：Ｃ，５５．８０；Ｈ，３．３９；Ｎ，１０．０１；Ｆ，６．７９。実測値：Ｃ，５５．７４；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．８６；Ｆ，７．１８。
【００５２】
実施例４
０．８ｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの代わりに０．７６ｇのＮ−フルオロベンゼンジスルホンイミド(N-fluorobenzenedisulfonimide)を使用する以外は、実施例３の方法に従う。これにより、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが得られ、これはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製できる。
【００５３】
実施例５
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．５ｍＬ、３．０ミリモル、２Ｍ）を添加する。３０分後、フッ化ペルクロリル（５ミリモル）をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５４】
実施例６
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ミリモル、６０％）を室温で添加する。約３０分後、フッ化ペルクロリル（５ミリモル）をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンを得、これはさらにクロマトグラフィー[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]によって精製できる。
【００５５】
実施例７
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．５ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．０ミリモル、２．５Ｍ）を−７８℃で加える。３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．８ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５６】
実施例８
１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンからそれぞれ出発して、実施例３、４、５、６、または７の方法に従って、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンがそれぞれ得られる。
【００５７】
実施例９
パートＡ．ベンゼン（１５０ｍＬ）におけるＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（２．６ｇ、１４．８ミリモル）、亜硝酸イソアミル（２．１３ｍＬ、１５．９ミリモル）及び酢酸（０．２２ｍＬ）の溶液を１時間加熱して還流する。この溶液を１Ｎ硫酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン（各々５０ｍＬ）で洗浄する。溶剤を真空中で除去して、ジメチル２−ジアゾペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５８】
パートＢ．５ｍＬのピリジンにおける７０％フッ化水素及び１０ｍＬのエーテルにおける１．２（６．７ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドの冷溶液に、０℃でエーテル（１０ｍＬ）におけるジメチル２−ジアゾペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)（１．１ｇ、５．９ミリモル）の溶液を添加する。この混合物を０℃で３０分間攪拌する。この溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−ブロモ−２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５９】
パートＣ．ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるジメチル２−ブロモ−２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)（１．０ｇ、３．８ミリモル）及びフタルイミドカリウム（０．７９ｇ、４．６ミリモル）の混合物を８０℃で３時間加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に３時間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロペンタ−１，５−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００６０】
パートＤ．ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロペンタ−１，５−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)（１．３ｇ、４．０ミリモル）、メタノール（１０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間加熱する。溶剤を真空中で除去して、２−フルオロ−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−プロパン−１，３−ジカルボン酸[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid]を得る。これを無水酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を３０分間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去することによって、２−フルオロ−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−プロパン−１，３−ジカルボン酸無水物[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid anhydride]を得、これをメタノールにおけるアンモニア（３５ｍＬ、２Ｍ）と混合し、室温で１８時間攪拌する。次に、溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）におけるカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）と共に１８時間還流しながら加熱する。１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が酢酸エチルによる抽出によって単離され、クロマトグラフィーによってさらに精製される。
【００６１】
実施例１０
酢酸（３０ｍＬ）におけるＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（２．０ｇ、１１．４ミリモル）及び無水フタル酸（１．７ｇ、１１．４ミリモル）の攪拌混合物を１時間加熱して還流する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【００６２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）におけるジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]（１．０ｇ、３．３ミリモル）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．５ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ、４ミリモル）を−７９℃で添加する。３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に加え、さらに室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製し、上記実施例９のパートＤに記載されるのと同様にして１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]に変換する。
【００６３】
実施例１１
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるブロモフルオロ酢酸エチル(ethyl bromofluoroacetate)（１．０ｇ、５４ミリモル）及びフタリドカリウム(potassium phthalide)（１．０ｇ、５４ミリモル）の攪拌混合物を８０℃で３時間加熱する。この混合物をエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）と共に攪拌した後、有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、エチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoroacetate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【００６４】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）におけるエチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoroacetate]（０．８０ｇ、３．２ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylamide)（１．７ｍＬ、３．４ミリモル、２Ｍ）を−７８℃で加える。３０分後、酢酸ｔ−ブチル（０．４２ｇ、３．２ミリモル）を混合物に添加して、室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−フルオロ−４−エトキシカルボニルブタノエート[ tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoate]を得、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６５】
塩化メチレン（５ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−フルオロ−４−エトキシカルボニルブタノエート[tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoate]（１．１ｇ、３ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を１８時間攪拌した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）と１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製してもまたはさらに精製を行なうことなく次の段階に使用してもよい。
【００６６】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）における４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]（０．９ｇ、２．８ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、２．８ミリモル）及びジメチルアミノピリミジン（０．６８ｇ、５．６ミリモル）の混合物を１８時間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られ、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６７】
実施例１２
各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００６８】
【表１】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７０】
実施例１３
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７１】
【表２】
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍＬの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７３】
実施例１４
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる：
【００７４】
【表３】
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７６】
実施例１５
各々１０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７７】
【表４】
これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７９】
実施例１６
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００８０】
【表５】
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００８２】
実施例１７
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００８３】
【表６】
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン塩酸塩[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline hydrochloride]を１０００ｍＬの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍＬとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
Claims (21)
- （ａ）下記式：
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は同じであり、かつそれぞれが塩素、フッ素、メチル、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3はアミノであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ4は水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ4はアミノであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ3は水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3はメチルであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ4は水素である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ4はメチルであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ3は水素である、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
- １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
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