JP4819998B2 - 置換2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン類およびTNFαレベルを減少するためのこれらの使用 - Google Patents
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Description
関連出願に関する参照
本願は、1997年11月18日付で提出の米国特許出願第08/976,140号の一部継続出願であり、その開示は参考までに本明細書中に引用される。
【0002】
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはTNFαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および/または放出を引き起こす炎症カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血ならびに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のTNFαの産生は、数多くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および/または毒素ショック症候群{トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、330、頁662〜664(1987年)およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、30、頁279〜292(1990年)};悪液質{デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、335(8690)、662(1990年)}およびARDS患者からの肺呼吸中に12,000pg/mLを超えるTNFα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome){ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、2(8665)、頁712〜714(1989年)}が挙げられる。組換えTNFαの全身輸液によってもARDSにおいて典型的にみられる変化が生じた{フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、124(12)、頁1400〜1405(1989年)}。
【0003】
TNFαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはTNFαがこの活性に寄与していることを示唆している{ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、319、頁516〜518(1986年)およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、124(3)、頁1424〜1427(1989年)}。TNFαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。TNFαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるTNFαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である{カルシ ティッシュー イント(ユーエス)(Calci.Tissue Int.(US))、46(Suppl.)、S3〜10(1990年)}。移植片対宿主反応において、血清中のTNFαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する{ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、75(4)、頁1011〜1016(1990年)}。
【0004】
大脳マラリアは、TNFαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のTNFαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった{グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、320(24)、頁1586〜1591(1989年)}。
【0005】
マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、TNFαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら{ネーチャー(Nature)、329、頁630〜632(1987年)}は、TNFαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、TNFαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。TNFαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった{チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、(1955年)72、339〜343、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、22、166〜242(1985年)}。
【0006】
TNFαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。TNFαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した{ピグネット(Pignet)ら、ネーチャー(Nature)、344、頁245〜247(1990年)}。(血清における及び単離されたマクロファージにおける)高レベルのTNFαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された{ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、13(3)、329〜339(1989年)}。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のTNFαを常時放出していることが見出された{バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、115(1)、頁36〜42(1990年)}。
【0007】
TFNαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である{ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、87、頁2643〜2646(1990年)}。TNFαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるCタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している{シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、107、頁1269〜1277(1988年)}。TNFαは、(炎症の初期段階中の)早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)(ICAM)または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)(ELAM)等の、接着分子のTNFαにより誘導された発現が、特に重要である{ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、135(1)、頁121〜132(1989年)}。
【0008】
抗TNFαモノクローナル抗体によるTNFαの遮断は、リウマチ様関節炎で有効であることが示された{エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、1995年、17(2)、141〜145}。高レベルのTNFαは、クローン病と関連があり{フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、1995年、109(1)、129〜135)、TNFα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【0009】
さらに、TNFαはHIV−1の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている{デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、86、頁5974〜5978(1989年);ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、87、頁782〜785(1990年);モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、79、頁2670(1990年);クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、142、頁431〜438(1989年);ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)、頁191〜197(1992年)}。エイズ(AIDS)は、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)によるTリンパ球の感染から生じる。HIVの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちHIV−1、HIV−2及びHIV−3が同定されている。HIV感染の結果、T細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および/または異常な新生物が現われる。Tリンパ球へのHIVの侵入にはTリンパ球の活性化が必要である。HIV−1やHIV−2等の他のウィルスは、T細胞の活性化後にTリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および/または複製は、このようなT細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Tリンパ球がHIVで感染されると、Tリンパ球はHIV遺伝子の発現および/またはHIVの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にTNFαは、Tリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたT細胞が仲介するHIVタンパク質の発現および/またはウィルスの複製に関係がある。したがって、HIVに感染した患者においてサイトカイン、特にTNFαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、HIV感染により生じるTリンパ球の維持の制限が促進される。
【0010】
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたHIV感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、T細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する{ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション,アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、57(1989年)}。TNFαなどのサイトカイン類は、単核細胞および/またはマクロファージにおいてHIVの複製を活性化することが示されている{ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、87、頁782〜784(1990年)}ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、T細胞に関するHIVの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるHIVの活性化における共通因子としてTNFαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた(オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、86、頁2336〜2340)。この証拠から、TNFα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、HIV感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
【0011】
T細胞及びマクロファージ系における潜在HIV(latent HIV)のAIDSウィルスの複製は、TNFαにより誘導されうる{フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、86、頁2365〜2368(1989年)}。ウィルスが誘導する活性に関する分子機構が、TNFαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質(NFκB)を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列(LTR)への結合を介してHIVの複製を促進する{オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、86、頁2336〜2340(1989年)}。AIDSが関連する悪液質におけるTNFαは、血清中のTNFαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のTNFαの産生により示唆される{ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、141(1)、頁99〜104(1988年)}。TNFαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス(CMV)、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染による種々の役割に関連がある。
【0012】
核因子κB(nuclear factor κB)(NFκB)は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である(レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、1989年、58、頁227〜29)。NFκBは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがTNFα等のサイトカインレベルを調節し、HIVの転写の活性化因子でもあると考えられている{ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、1993年、頁17762〜66;デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、1989年、86、頁5974〜78;バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、1991年、350、頁709〜12;ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、1993年、6、頁778〜786;スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、1993年、193、頁277〜83;スズキ(Suzuki)ら,バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、1992年、189、頁1709〜15;スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol.Bio. Int.)、1993年、31(4)、頁693〜700;シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、1990年、171、頁35〜47;およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、1990年、87、頁9943〜47}。したがって、NFκB結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載される化合物は、核内のNFκBの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、HIV、AIDS、及びAIDSにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。TNFαおよびNFκBのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、TNFαおよびNFκBの両者のレベルに影響を与える。
【0013】
多くの細胞機能は、アデノシン3’,5’−環状一リン酸(cAMP)のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(condition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる(ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、17(9)、799〜807、1992年)。炎症性白血球におけるcAMPの上昇はその活性化及びその後に生じるTNFα及びNFκB等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、cAMPレベルが増加はまた、気道の平滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してcAMPレベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はcAMPレベルを増加させることが示された。
【0014】
したがって、TNFαレベルの減少および/またはcAMPレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、癌、自己免疫疾患、AIDSにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、TNFαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用までの範囲であった{ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、234、頁470〜474(1985年);WO 92/11383号}。
【0015】
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ポリペプチド化合物群がTNFαのレベルを減少し、cAMPレベルを上昇させ、さらにホスホジエステラーゼを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン類、このような誘導体の投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)及び他の炎症性サイトカイン類のレベルを減少する方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【0016】
特に、本発明は、(a)下記式:
【0017】
【化2】
【0018】
ただし、
Yは、酸素またはH2であり、および
R1、R2、R3、及びR4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、1〜4炭素原子を有するアルキル、1〜4炭素原子を有するアルコキシ、またはアミノ基である、
の2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン;ならびに
(b)プロトン化され(protonated)うる窒素原子を含む該2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリンの酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
【0019】
特記しない限り、アルキルということばは、1〜8個の炭素原子を含む1価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。
【0020】
式Iの化合物は、適任の専門家の監督下で、TNFαならびにIL−1、IL−6、及びIL−12などの他の炎症性サイトカイン類の望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または非経口的に投与できる。
【0021】
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なTNFαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【0022】
本化合物はさらに、TNFαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するTNFαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
【0023】
式Iの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様によると、式IIの2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリンの環内の窒素を公知のアミノ保護基で保護することにより、式IIIの保護された2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリンを得る。次に、これをフッ素化して、式IVの保護された2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリンを得た後、保護基を除去することによって式Vの化合物を得る。
【0024】
【化3】
【0025】
前記反応において、R1、R2、R3、R4及びYのそれぞれは上記定義と同様であり、Xは、アミノ保護基である。R1、R2、R3、及びR4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【0026】
式IVの中間体は、保護基Xの除去前に単離及び精製されてもよくあるいはin situで式Vの最終化合物に直接変換されてもよい。
【0027】
本発明において中間体として利用される式IIの化合物によっては既知であり、例えば、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリンなどがある。例えば、ジェンソン(Jnsson)、アクタ ファーマ スシカ(Acta Pharma. Succica)、9、521〜542(1972年)を参照。他としては、その開示が参考までに本明細書中に引用される、同時継続中の出願である米国特許出願第08/701,494号に記載されており、または上記と類似の方法によって調製できる。
【0028】
フッ素化は、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の強塩基の存在下で、様々な試薬、例えば、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、フッ化ペルクロリル、N−フルオロベンゼンジスルホンイミドなどを用いて行なわれる。
【0029】
第二の方法によると、式VIの適当に置換されたグルタミン酸ジエステルをフッ素化して、式VIの相当するフルオログルタミン酸ジエステルを得る。次に、これを式VIIIのフッ素化グルタミン酸無水物に変換した後、さらにこれをアミド化することによって、式Vの化合物を得る。
【0030】
【化4】
【0031】
前記反応において、R1、R2、R3、R4及びYのそれぞれは上記定義と同様であり、Z及びZ’は、低級アルキルである。繰り返すが、R1、R2、R3、及びR4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【0032】
本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られないが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の遅い段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は(誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの)化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、1973年;グリーン、ティーエッチ. ダブリュー(Greene, Th. W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wiley)、ニューヨーク、1981年;「ザ ペプチズ(The Peptides)」、I巻、シュレーダー(Schrder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、1965年;「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第4版、15/I巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、1974年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【0033】
前記いずれかの反応において、ニトロ化合物を使用してもよく、この際ニトロ基は接触水素化によりアミノ基に変換される。または、保護アミノ基を切断して、相当するアミノ化合物を得てもよい。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または1−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第3級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【0034】
図示されるフッ素原子が式Iの化合物に結合する炭素原子は、光学異性体が生じるように、キラル中心を構成する。
【0035】
【化5】
【0036】
これらの異性体及び個々の異性体自体のラセミ化合物は双方とも、ならびに、2つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−10−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−5−カルボン酸等の個々の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち、95%超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
【0037】
本発明はまた、プロトン化されうる基;例えば、アミノを有する式Iの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸から誘導されるものが挙げられる。
【0038】
特に好ましい化合物としては、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、および1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が挙げられる。これらのうち、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン及び1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリンが特に好ましい。
【0039】
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり1〜100mgの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)などが挙げられる。20〜100mg/mLを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
【0040】
したがって、薬剤組成物は、一以上の式Iの化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
【0041】
本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に1回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
【0042】
TNFαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわれる。PBMCは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから単離される。細胞は、10%AB+血清、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン、及び100mg/mLストレプトマイシンが補足されるRPMI中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド(シグマケミカル(Sigma Chemical)製)中に溶解し、さらなる希釈を補足されたRPMIで行なう。PBMC懸濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度は0.25wt%である。薬剤は、50mg/mLから出発して半−対数希釈(half-log dilution)で検定する。薬剤を、LPSを添加する1時間前に96穴プレート中でPBMC(106細胞/mL)に添加する。薬剤の存在または不存在下でのPBMC(106細胞/mL)を、サルモネラ ミネソタ アール595(Salmonella minnesota R595)(リスト バイオロジカル ラブス(List Biological Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製)由来のLPS 1mg/mLで処理することによって刺激する。次に、細胞を37℃で18〜20時間インキュベートする。上清を集めて、即座にTNFαレベルについて検定するあるいは検定するまで−70℃で(4日間以内)凍結し続ける。上清におけるTNFαの濃度を、製造社の指示に従ってヒトTNFα ELISAキット(エンドゲン(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製)によって測定する。
【0043】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によってのみ定義されると考えるべきである。
【0044】
実施例1
1,4−ジオキサン(3.0mL)における1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(2.0g、7.75ミリモル)及びジ−tert−ブチルジカルボネート(di-tert-butyl dicarbonate)の撹拌懸濁液に、ジメチルアミノピリジン(1.00mg)を室温で添加する。この溶液を室温で18時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去する。残渣をエーテル(30mL)と共に30分間攪拌し、濾過し、さらにエーテルで洗浄することによって、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert.-butoxycarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline]を得る。
【0045】
具体的な操作によって、2.5g(90%収率)の下記1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリンが製造された。融点,274.0〜275.0℃;1H NMR(DMSO−d6);d1.47(s,9H,CH3),2.08−2.15(m,1H,CHH),2.50−2.70(m,1H,CHH),2.69−2.82(m,1H,CHH),3.02−3.17(m,1H,CHH),5.42(dd,J=5.4,12.9Hz,1H,NCH),7.90−7.94(m,4H,Ar);13C NMR(DMSO−d6)d21.11,27.03,30.69,48.77,86.01,123.52,131.16,134.99,148.28,166.99,167.55,169.99;C18H18N2O6に関して算出された分析値:C,60.33;H,5.06;N,7.82。実測値:C,60.01;H,5.21;N,7.47。
【0046】
実施例2
実施例1と同様にして、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、及び1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリンから、それぞれ、化合物、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、及び1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリンが得られる。
【0047】
実施例1の方法において、3.72gのジ−tert−ブチルジカルボネートを使用せずに、等量の1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン、及び1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンを同様にして使用することによって、それぞれ、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、及び1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリンがそれぞれ得られる。
【0048】
実施例3
テトラヒドロフラン(10mL)における1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(1.0g、2.8ミリモル)の攪拌溶液に、n−ブチルリチウム(1.2mL、3.0ミリモル、2.5M)を−78℃で加える。20分後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(N-fluorobenzenesulfonimide)(0.8g、3.2ミリモル)をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル(10mL)および1N塩酸(10mL)と共に1時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【0049】
同様にして、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド[lithium bis(trimethylsilyl)amide](24mL、24ミリモル、1.0M)を、−40℃でテトラヒドロフラン(250mL)における1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(7.16g、20ミリモル)の攪拌溶液に添加する。1時間後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(7.6g、24ミリモル)をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻し、一晩放置する。この溶液を酢酸エチル(200mL)、塩化アンモニウム水溶液(100mL、塩)、及び水(100mL)と共に攪拌する。水層を分離し、酢酸エチル(200mL)で抽出する。混合有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することによって、中間体 1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。
【0050】
具体的な操作によって、700mg(10%収率)の下記1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンが製造された。融点,156.0〜157.0℃;1H NMR(CDCl3);d1.62(s,9H,CH3),2.41−2.72(m,2H,CH2),2.87−3.03(m,1H,CHH),3.52−3.65(m,1H,CHH),7.81−7.97(m,4H,Ar);13C NMR(CDCl3)d26.80(2JC-F=27Hz),27.39,28.98(3JC-F=7.5Hz),67.15,93.50(JC-F=218Hz),124.31,130.84,135.29,147.17,161.80(2JC-F=28Hz),165.93,167.57;C18H17N2O6Fに関して算出された分析値:C,57.45;H,4.55;N,7.44;F,5.05。実測値:C,57.78;H,4.62;N,7.23;F,4.94。
【0051】
中間体 1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンは、1,4−ジオキサン(15mL、4M、60ミリモル)における1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン(620mg、1.64ミリモル)及び塩化水素の攪拌溶液を室温で3日間攪拌することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンに変換できる。溶剤を真空中で除去し、残渣をエーテル(10mL)と共に1時間攪拌し、濾過することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。具体的な操作によって、350mg(77%収率)の下記1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンが製造された。融点,228.0〜230.0℃;1H NMR(DMSO−d6);d2.44−2.61(m,2H,CH2),2.84−2.99(m,1H,CHH),3.24−3.31(m,1H,CHH),7.93(brs,4H,Ar),11.49(s,1H,NH);13C NMR(DMSO−d6)d26.91(2JC-F=27Hz),28.41(3JC-F=8Hz),93.57(JC-F=211Hz),123.75,130.91,135.29,164.29(3JC-F=6Hz),164.70(3JC-F=6Hz),166.21(4JC-F=1Hz),171.58(3JC-F=6Hz);C13H9N2O4F+0.2H2Oに関して算出された分析値:C,55.80;H,3.39;N,10.01;F,6.79。実測値:C,55.74;H,3.30;N,9.86;F,7.18。
【0052】
実施例4
0.8gのN−フルオロベンゼンスルホンイミドの代わりに0.76gのN−フルオロベンゼンジスルホンイミド(N-fluorobenzenedisulfonimide)を使用する以外は、実施例3の方法に従う。これにより、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンが得られ、これはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製できる。
【0053】
実施例5
テトラヒドロフラン(10mL)における1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(1.0g、2.8ミリモル)の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(1.5mL、3.0ミリモル、2M)を添加する。30分後、フッ化ペルクロリル(5ミリモル)をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル(10mL)および1N塩酸(10mL)と共に1時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【0054】
実施例6
ジメチルホルムアミド(10mL)における1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(1.0g、2.8ミリモル)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(112mg、2.8ミリモル、60%)を室温で添加する。約30分後、フッ化ペルクロリル(5ミリモル)をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物を塩化メチレン(10mL)及び1N塩酸(10mL)と共に1時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンを得、これはさらにクロマトグラフィー[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]によって精製できる。
【0055】
実施例7
テトラヒドロフラン(10mL)における1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(1.0g、2.8ミリモル)及びテトラメチルエチレンジアミン(0.5g、4.3ミリモル)の攪拌溶液に、n−ブチルリチウム(1.2mL、3.0ミリモル、2.5M)を−78℃で加える。30分後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.8g、3.2ミリモル)をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル(10mL)および1N塩酸(10mL)と共に1時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【0056】
実施例8
1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−(1−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−イソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、及び1−オキソ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリンからそれぞれ出発して、実施例3、4、5、6、または7の方法に従って、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−メチルイソインドリン、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−メチルイソインドリン、及び1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリンがそれぞれ得られる。
【0057】
実施例9
パートA.ベンゼン(150mL)におけるL−グルタミン酸ジメチルエステル(2.6g、14.8ミリモル)、亜硝酸イソアミル(2.13mL、15.9ミリモル)及び酢酸(0.22mL)の溶液を1時間加熱して還流する。この溶液を1N硫酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン(各々50mL)で洗浄する。溶剤を真空中で除去して、ジメチル2−ジアゾペンタン−1,5−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【0058】
パートB.5mLのピリジンにおける70%フッ化水素及び10mLのエーテルにおける1.2(6.7ミリモル)のN−ブロモスクシンイミドの冷溶液に、0℃でエーテル(10mL)におけるジメチル2−ジアゾペンタン−1,5−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)(1.1g、5.9ミリモル)の溶液を添加する。この混合物を0℃で30分間攪拌する。この溶液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル2−ブロモ−2−フルオロペンタン−1,5−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【0059】
パートC.ジメチルホルムアミド(10mL)におけるジメチル2−ブロモ−2−フルオロペンタン−1,5−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)(1.0g、3.8ミリモル)及びフタルイミドカリウム(0.79g、4.6ミリモル)の混合物を80℃で3時間加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)と共に3時間攪拌する。有機層を水及びブライン(各々20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロペンタ−1,5−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【0060】
パートD.ジメチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロペンタ−1,5−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)(1.3g、4.0ミリモル)、メタノール(10mL)及び4N塩酸(10mL)の混合物を80℃で1時間加熱する。溶剤を真空中で除去して、2−フルオロ−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−プロパン−1,3−ジカルボン酸[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid]を得る。これを無水酢酸(20mL)に溶解し、この溶液を30分間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去することによって、2−フルオロ−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−プロパン−1,3−ジカルボン酸無水物[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid anhydride]を得、これをメタノールにおけるアンモニア(35mL、2M)と混合し、室温で18時間攪拌する。次に、溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン(50mL)と共に10分間攪拌する。有機層を水及びブライン(各々40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン(30mL)におけるカルボニルジイミダゾール(0.65g、4ミリモル)及びジメチルアミノピリジン(50mg)と共に18時間還流しながら加熱する。1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が酢酸エチルによる抽出によって単離され、クロマトグラフィーによってさらに精製される。
【0061】
実施例10
酢酸(30mL)におけるL−グルタミン酸ジメチルエステル(2.0g、11.4ミリモル)及び無水フタル酸(1.7g、11.4ミリモル)の攪拌混合物を1時間加熱して還流する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−ペンタン−1,5−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【0062】
テトラヒドロフラン(10mL)におけるジメチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−ペンタン−1,5−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate](1.0g、3.3ミリモル)及びテトラメチルエチレンジアミン(0.5g、4.3ミリモル)の攪拌溶液に、2.5Mのn−ブチルリチウム(1.6mL、4ミリモル)を−79℃で添加する。30分後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1g、3.2ミリモル)をこの混合物に加え、さらに室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン(100mL)と共に10分間攪拌する。有機層を水及びブライン(各々30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロペンタン−1,5−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoropentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製し、上記実施例9のパートDに記載されるのと同様にして1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]に変換する。
【0063】
実施例11
ジメチルホルムアミド(10mL)におけるブロモフルオロ酢酸エチル(ethyl bromofluoroacetate)(1.0g、54ミリモル)及びフタリドカリウム(potassium phthalide)(1.0g、54ミリモル)の攪拌混合物を80℃で3時間加熱する。この混合物をエーテル(50mL)及び水(50mL)と共に攪拌した後、有機層を水及びブライン(各々30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、エチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoroacetate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【0064】
テトラヒドロフラン(30mL)におけるエチル2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-2-fluoroacetate](0.80g、3.2ミリモル)の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylamide)(1.7mL、3.4ミリモル、2M)を−78℃で加える。30分後、酢酸t−ブチル(0.42g、3.2ミリモル)を混合物に添加して、室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン(50mL)及び水(30mL)と共に10分間攪拌する。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、tert−ブチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−フルオロ−4−エトキシカルボニルブタノエート[ tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoate]を得、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0065】
塩化メチレン(5mL)におけるtert−ブチル4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−フルオロ−4−エトキシカルボニルブタノエート[tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoate](1.1g、3ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(5mL)の溶液を18時間攪拌した後、塩化メチレン(50mL)と10分間攪拌する。有機層を水及びブライン(各々30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−(エトキシカルボニル)−4−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製してもまたはさらに精製を行なうことなく次の段階に使用してもよい。
【0066】
テトラヒドロフラン(30mL)における4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−(エトキシカルボニル)−4−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid](0.9g、2.8ミリモル)、カルボニルジイミダゾール(0.46g、2.8ミリモル)及びジメチルアミノピリミジン(0.68g、5.6ミリモル)の混合物を18時間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン(50mL)と共に10分間攪拌する。有機層を水及びブライン(各々40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られ、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【0067】
実施例12
各々50mgの1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる:
【0068】
【表1】
【0069】
これらの固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を40mLの水に懸濁し、この懸濁液を100mLの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約6mm直径の錠剤を形成する。
【0070】
実施例13
各々100mgの1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる:
【0071】
【表2】
【0072】
すべての固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を40mLの水に懸濁し、この懸濁液を100mLの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。この造粒物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約6mm直径の錠剤を形成する。
【0073】
実施例14
各々75mgの1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]を含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製できる:
【0074】
【表3】
【0075】
すべての固形成分をまず0.25mmメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、2mmメッシュ幅の篩に強制的に通し、50℃で乾燥し、1.7mmメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有する約10mm直径の錠剤を形成する。
【0076】
実施例15
各々10mgの1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる:
【0077】
【表4】
【0078】
これらの固形成分をまず0.6mmメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を65mLの水に懸濁し、この懸濁液を260mLの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合、造粒する。この造粒物を35℃で一晩乾燥し、1.2mmメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約10mm直径の錠剤を形成する。
【0079】
実施例16
各々100mgの1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる:
【0080】
【表5】
【0081】
ラウリル硫酸ナトリウムを0.2mmメッシュ幅の篩に通して1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの2成分を10分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを0.9mmメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度10分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8mmメッシュ幅の篩を通して加え、さらに3分間混合した後、混合物をサイズ0の(伸長された)ゼラチン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそれぞれ140mgずつ導入した。
【0082】
実施例17
0.2%注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる:
【0083】
【表6】
【0084】
1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリン塩酸塩[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline hydrochloride]を1000mLの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で2500mLとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、1.0または2.5mLずつの分量をガラス製アンプル中に入れる(それぞれが2.0または5.0mgのイミドを含有する)。
Claims (21)
- R1、R2、R3、及びR4は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4は同じであり、かつそれぞれが塩素、フッ素、メチル、またはメトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3はアミノであり、かつR1、R2、及びR4は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4はアミノであり、かつR1、R2、及びR3は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3はメチルであり、かつR1、R2、及びR4は水素である、請求項1に記載の化合物。
- R4はメチルであり、かつR1、R2、及びR3は水素である、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−5−アミノイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−イソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4−アミノイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラクロロイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメチルイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
- 1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラメトキシイソインドリンである、請求項1に記載の化合物。
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US6830751B1 (en) * | 1994-03-14 | 2004-12-14 | Genetics Institute, Llc | Use of IL-12 antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
US6429221B1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
NZ503513A (en) * | 1997-09-18 | 2004-12-24 | Skyepharma Inc | Sustained-release liposomal anesthetic compositions |
US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
GB9924351D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Brennan Frank | Immunomodulation methods and compositions |
US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
MXPA02009665A (es) * | 2000-03-31 | 2005-09-08 | Celgene Corp | Inhibicion de actividad de ciclooxigenasa-2. |
US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
ATE374609T1 (de) * | 2000-11-30 | 2007-10-15 | Childrens Medical Center | Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren |
US6889199B2 (en) * | 2000-11-30 | 2005-05-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and apparatus for encoding and generating transaction-based stimulus for simulation of VLSI circuits |
WO2002047540A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | The General Hospital Corporation | Methods for inhibiting fibrosis |
US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
EP2087908B1 (en) | 2001-06-26 | 2018-05-30 | Amgen Inc. | Antibodies to opgl |
US6886964B2 (en) * | 2001-06-26 | 2005-05-03 | Allan Gardiner | Illuminator with filter array and bandwidth controller |
JP4494013B2 (ja) * | 2001-08-06 | 2010-06-30 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション | 窒素置換サリドマイド誘導体の合成及び抗腫瘍活性 |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
NZ536908A (en) * | 2002-05-17 | 2008-09-26 | Celgene Corp | Treating or preventing cancer comprising administering an effective amount of cytokine inhibitory drug plus a second active ingredient |
US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
US7393862B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
AU2003286663B2 (en) * | 2002-10-24 | 2009-08-13 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
NZ540186A (en) * | 2002-10-31 | 2008-03-28 | Celgene Corp | Composition for the treatment of macular degeneration |
US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
MXPA05004780A (es) | 2002-11-06 | 2005-10-05 | Celgene Corp | Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos. |
US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
BR0316256A (pt) * | 2002-11-18 | 2005-10-04 | Celgene Corp | Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto |
JP2006510617A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-03-30 | セルジーン・コーポレーション | (+)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロピオンアミドの使用方法およびそれを含む組成物 |
WO2004060911A2 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Amgen Inc. | Combination therapy with co-stimulatory factors |
UA83504C2 (en) * | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
EA200600921A1 (ru) * | 2003-11-06 | 2006-10-27 | Селджин Корпорейшн | Способы и композиции с применением талидомида для лечения и менеджмента рака и других заболеваний |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
EP2065383A1 (en) | 2003-11-19 | 2009-06-03 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
NZ550026A (en) * | 2004-03-22 | 2009-10-30 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders |
US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
BRPI0418742A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-11 | Celgene Corp | métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de um sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit |
CA2563810A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension |
ZA200702382B (en) * | 2004-09-03 | 2008-08-27 | Celgene Corp | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines |
BRPI0518062A (pt) * | 2004-10-28 | 2008-10-28 | Celgene Corp | uso de um modulador de pde4, ou um sal, solvato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica |
US20060122228A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-08 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
CA2612612C (en) | 2005-06-30 | 2014-03-11 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds |
CA2613548A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
US20070021762A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-25 | Qing Liu | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
EP1919500A2 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
ES2359162T3 (es) | 2005-09-01 | 2011-05-19 | Celgene Corporation | Usos inmunologicos de compuestos inmunomoduladores para vacunas y terapia de enfermedades anti-infecciosas. |
US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
MX343814B (es) | 2005-10-13 | 2016-11-24 | Anthrogenesis Corp | Inmunomodulación usando celulas madre de la placenta. |
US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
KR20080097190A (ko) * | 2005-12-29 | 2008-11-04 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법 |
US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
MX2009001989A (es) * | 2006-08-30 | 2009-03-09 | Celgene Corp | Compuestos de isoindolina 5-substituidos. |
WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
WO2008057162A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-15 | Anthrogenesis Corporation | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
JP2010518812A (ja) | 2007-02-12 | 2010-06-03 | アンスロジェネシス コーポレーション | 接着性胎盤幹細胞由来の肝細胞および軟骨細胞、ならびにcd34+、cd45−胎盤幹細胞の濃縮細胞集団 |
NZ612888A (en) | 2007-02-12 | 2015-02-27 | Anthrogenesis Corp | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
US7893045B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
KR20210022148A (ko) | 2007-09-28 | 2021-03-02 | 안트로제네시스 코포레이션 | 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법 |
EP2235213A2 (en) * | 2007-12-20 | 2010-10-06 | Celgene Corporation | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
WO2009105256A2 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Celgene Corporation | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
US20110060010A1 (en) * | 2008-03-13 | 2011-03-10 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd | Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof |
WO2009111948A1 (zh) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | 天津和美生物技术有限公司 | 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用 |
EP3489352A1 (en) | 2009-03-25 | 2019-05-29 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
EP2436387B1 (en) | 2009-05-25 | 2018-07-25 | Celgene Corporation | Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex |
CN101580501B (zh) * | 2009-06-01 | 2011-03-09 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体 |
CA2786266A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Celgene Corporation | A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer |
MX341050B (es) | 2010-04-07 | 2016-08-05 | Celgene Corp * | Metodos para tratar infeccion viral respiratoria. |
US9090585B2 (en) | 2011-03-28 | 2015-07-28 | Deuterx, Llc | 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
MX2013012083A (es) | 2011-04-18 | 2014-04-16 | Celgene Corp | Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple. |
KR20140024914A (ko) | 2011-04-29 | 2014-03-03 | 셀진 코포레이션 | 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법 |
CN103086947A (zh) * | 2011-11-04 | 2013-05-08 | 赵庆春 | 具有抗血管生成活性的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其用途 |
WO2013182660A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Bionor Immuno As | Hiv vaccine |
ES2872967T3 (es) | 2012-06-29 | 2021-11-03 | Celgene Corp | Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS) |
US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
WO2014110558A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
AU2014215458A1 (en) | 2013-02-05 | 2015-08-13 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
WO2014152833A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
AU2014254056B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a TOR kinase inhibitor and an IMiD compound for treating cancer |
WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
EP3160486B1 (en) | 2014-06-27 | 2020-11-18 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases |
WO2016022969A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Calithera Biosciences, Inc. | Crystal forms of glutaminase inhibitors |
RS64038B1 (sr) | 2014-08-22 | 2023-04-28 | Celgene Corp | Postupci za lečenje multiplog mijeloma imunomodulatornim jedinjenjima u kombinaciji sa antitelima |
RU2695521C9 (ru) * | 2014-10-30 | 2019-08-19 | Канпу Биофармасьютикалс, Лтд. | Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение |
SI3313818T1 (sl) | 2015-06-26 | 2024-03-29 | Celgene Corporation | Postopki zdravljenja Kaposijevega sarkoma ali s KSHV povzročenega limfoma, z uporabo imunomodulatornih spojin in uporabe biomarkerjev |
US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
WO2017117118A1 (en) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases |
US20190119642A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-04-25 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
CA3092037A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
EP3880669A1 (en) | 2018-11-13 | 2021-09-22 | Biotheryx, Inc. | Substituted isoindolinones |
CN111675648B (zh) * | 2020-06-29 | 2023-04-14 | 济南久隆医药科技有限公司 | 一种泊马度胺中间体的合成方法 |
WO2023243699A1 (ja) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | シンクレスト株式会社 | α位にフッ素を有するアミノ酸及びその誘導体 |
WO2024035626A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Halophthalimide compounds and methods of use against tbi, inflammatory disorder, autoimmune disorder, neurodegenerative disease or viral infection |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
DE69717831T3 (de) * | 1996-07-24 | 2018-08-30 | Celgene Corp. | Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
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