KR100685356B1

KR100685356B1 - 치환된2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린과그를 이용하여 ＴＮＦα 농도를 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR100685356B1
Application number: KR1020007005417A
Authority: KR
Inventors: 뮬러조지더블유; 스터어링데이비드아이; 첸로저센츄; 만혼와
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1998-11-17
Publication date: 2007-02-22
Also published as: TR200002627T2; HUP0100615A2; NZ504650A; JP4819998B2; PL190857B1; HUP0100615A3; CA2317834C; BR9815613A; WO1999046258A1; CN1282330A; JP2002506068A; CA2317834A1; US5955476A; KR20010032221A; CN1271067C; PL340547A1; HK1035363A1

Abstract

1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린과 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린은 포유동물에서 TNFα와 같은 염증성 사이토카인의 농도를 감소시킨다. 대표적인 화합물은 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린이다.

Description

치환된 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린과 그를 이용하여 ＴＮＦα 농도를 감소시키는 방법 {SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXO-3-FLUOROPIPERIDIN-3-YL)-ISOINDOLINES AND THEIR USE TO REDUCE TNFα LEVELS}

본 출원은 1997년 11월 18일자로 미국특허청에 출원된 출원번호 08/976,140호의 부분계속출원이다.

본 발명은 치환된 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린과 이를 투여함으로써 포유동물에서의 종양괴사인자α(tumor necrosis factor α)의 농도를 감소시키며 염증성 질병 및 자가면역성 질병을 치료하는 방법 및 그러한 유도체들의 약학적 조성물에 관한 것이다.

종양괴사인자 α 또는 TNFα는 다수의 면역자극제들에 대한 반응에서 단핵식세포(mononuclear phagocyte)에 의하여 최초로 방출되는 사이토카인(cytokine)이다. 이는 다른 사이토카인들과 작용제들을 생산 및/또는 방출시키기 때문에 염증 생성의 중요한 전염증성 사이토카인이다. TNFα는 동물이나 사람에게 투여될 때, 염증, 열, 심장혈관의 변화, 출혈, 응고 및 급성감염과 쇼크상태에서 나타나는 것과 유사한 급성반응들을 일으킨다. 그러므로 과도하거나 조절되지 않는 TNFα 생성은 다수의 질병상태와 연관되어 왔다. 이러한 질병들에는 내독혈증(endotoxemia) 및/또는 중독성 쇼크증후군{Tracey et al., Nature 330, 662-664(1987) 및 Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292(1990)}; 악태증(cachexia){Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} 및 성인호흡곤란증후군이 포함되고, 성인호흡곤란증후군(ARDS)에 있어서는 ARDS 환자들의 폐흡기로부터 12,000pg/mL을 초과하는 TNFα농도가 검출되었다{Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. 재조합 TNFα의 체계적 주입도 ARDS에서 전형적으로 나타나는 변화들을 일으킨다{Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405(1989)}.

TNFα는 관절염을 포함하는 골 재흡수성 질환들과 관련되는 것으로 보인다. 백혈구는 활성화되었을 때 골 재흡수를 일으킬 것이며, 이 활성에 TNFα가 관여한다는 데이터가 제시되고 있다{Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) 및 Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. 또한, TNFα는 용골세포(osteoblast)의 기능저해와 함께 용골세포 형성 및 활성화를 자극하여 실험실내 및 생체내 골형성을 저해하고 골흡수를 자극하는 것으로 보인다. TNFα는 많은 골흡수성 질환들과 관련될 수 있지만, 그중 질병과 가장 밀접한 관련은 종양이나 숙주조직에 의한 TNFα의 생산과 과칼슘혈증(hypercalcemia)과 관련된 악성종양간의 관계이다{Calci. Tissue Int. (US) 46(suppl.), S3-10 (1990)}. 이식편대숙주반응에 있어서, 혈청 TNFα의 농도증가는 급성 동종 골수이식(acute allogenic bone marrow transplants)에 따른 주요한 후유증과 관련되어 있다{Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)}.

뇌말라리아는 TNFα의 고혈중 농도와 연관된 치명적인 초급성 신경성 증후군이고 말라리아환자들에게서 발생하는 가장 심각한 후유증상이다. 혈청내 TNFα의 농도는 질병의 심각성과 급성 말라리아에 감염된 환자의 예후와 직접적으로 관련되어 있다{Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591(1989)}.

대식세포(macrophage)에 의해 유도되는 혈관형성은 TNFα에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있다. 라이보비크(Liebovich) 등{Nature, 329, 630-632(1987)}은 매우 낮은 양의 TNFα를 투여할 때 쥐의 각막(cornea)과 분화중인 닭의 융모요막(chorioallantoic membrane)에서 생체내 모세혈관형성이 유도됨을 밝혔고, 이는 TNFα가 염증, 상처재생 및 종양증식에서 혈관생성을 유도하는 것과 관련된 물질 중 하나임을 나타낸다. 또한 TNFα의 생성은 암의 조건들, 특히 유도된 종양들과 관련되어 있다{Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 및 Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.

또한 TNFα는 만성 폐렴성 질환들과 관련되어 있다. 실리카입자들이 축적되면 섬유성 반응에 의하여 유도된 침투성 호흡불능질환인 규분증(silicosis)이 유도된다. TNFα에 대한 항체는 쥐에서 실리카에 의해 유도되는 폐섬유증(lung fibrosis)을 완전히 차단하였다{Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)}. 실리카와 석면에 의하여 유도된 섬유증의 동물모델들에서 고농도의 TNFα가 생성되는 것으로(혈청과 분리된 대식세포들에서) 입증되어 왔다{Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. 폐유육종증(pulmonary sarcoidosis)환자들의 폐포에 있는 대식세포는 정상적인 공여자의 대식세포와 비교할 때 과량의 TNFα를 자발적으로 배출하는 것으로 밝혀졌다{Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.

또한, TNFα는 재관류 손상(reperfusion injury)이라 불리는 재관류으로 인한 염증반응과 관련되어 있고 혈액흐름이 감소된 후 발생하는 조직손상의 주된 원인이다{Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. 또한 TNFα는 내피세포의 특성을 변화시키고 트롬보모듈린(thrombomodulin)의 발현을 감소 조절(down-regulating)할 뿐만 아니라 항응고성 단백질 C 경로를 억제시키고 조직인자의 응고전구체 활성을 증가시키는 것과 같은 다양한 응고전구체 활성을 가진다{Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα는 (염증반응의 초기단계 동안) 초기 생성과 함께 심근경색, 졸중 및 순환성 쇼크를 포함하되 이에 한정되지 않는 여러 중요한 질병들에서 조직손상의 유사매개체로 만드는 염증활성의 전활성을 가진다. 세포간 유착분자(ICAM, intercellular adhesion molecule) 또는 내피세포의 내피백혈구유착분자(ELAM, endothelial leukocyte adhesion molecule)와 같은 TNFα에 의해 유도된 유착분자의 발현도 중요할 수 있다{Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.

단일클론 항-TNFα 항체들로 TNFα를 차단하는 것이 류마티스성 관절염에 도움이 되는 것으로 나타났다{Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. 크론병은 고농도의 TNFα{von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}와 관련이 있어서, TNFα 항체 치료가 임상에 도움이 되었다.

더욱이 지금은 TNFα가 HIV-1의 활성화를 포함하는 레트로바이러스 복제의 강력한 활성인자임이 알려져 있다{Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989);Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990);Monto et al., Blood 79, 2670(1990);Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989);Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS는 사람의 면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)가 T 림프구에 감염된 결과이다. HIV-1, HIV-2와 HIV-3의 적어도 3종류 또는 3개 변종의 HIV가 확인되었다. HIV감염의 결과로서 T세포를 매개로 한 면역성이 손상되고 감염된 사람들은 심각한 기회감염 및/또는 특이적 종양(neoplasm)을 나타낸다. T 림프구에 HIV가 감염되기 위해서는 T 림프구의 활성화가 필요하다. T세포가 활성화된 후 T 림프구를 감염시키는 HIV-1, HIV-2와 같은 다른 바이러스들과 그러한 바이러스성 단백질의 발현 및/또는 복제는 그러한 T세포 활성화에 의하여 매개되거나 유지된다. 일단 활성화된 T 림프구에 HIV가 감염되면, T 림프구는 HIV 유전자발현 및/또는 HIV 복제를 허용하기 위하여 활성화된 상태를 계속 유지해야만 한다. 사이토카인, 특히 TNFα는 T 림프구 활성화를 유지하는 역할을 함으로써 활성화된 T세포에 의하여 매개되는 HIV 단백질의 발현 및/또는 바이러스복제와 관련되어 있다. 따라서, HIV로 감염된 환자에서 사이토카인의 생성, 특히 TNFα의 생성의 억제 또는 저해와 같은 사이토카인 활성의 방해는 HIV 감염에 의하여 일어나는 T 림프구의 유지를 제한하는 것을 돕는다.

단핵구, 대식세포 및 쿠퍼 세포(kupffer cell)와 글리얼 세포(glial cell)와 같은 관련세포들도 HIV감염의 유지에 관련되어 있다. T세포와 마찬가지로 이 세포들은 바이러스 복제의 표적이고 바이러스 복제의 정도는 그 세포들의 활성화상태에 의존한다{Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. TNFα와 같은 사이토카인은 단핵구 및/또는 대식세포에서 HIV 복제를 활성화시키는 것으로 나타났고{Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, 따라서 사이토카인의 생산 또는 활성의 방지 또는 저해는 T세포들에 대한 HIV 진행을 제한하는 것을 돕는다. 추가연구의 결과, TNFα가 시험관내 HIV의 활성화에서 공통인자임이 확인되었고 세포의 세포질에서 발견되는 핵내 조절단백질을 통한 명확한 활성메카니즘이 제시되었다(Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). 이러한 증거는 TNFα합성의 감소가 HIV 감염에서 전사와 그에 따른 바이러스 생산을 감소시킴으로써 항바이러스효과를 가질 수 있음을 제시한다.

T세포와 대식세포주의 잠복성 HIV의 AIDS 바이러스 복제는 TNFα에 의하여 유도될 수 있다{Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. 바이러스에 대한 분자메카니즘은 세포의 세포질에서 발견되는 유전자조절단백질(NFκB)를 활성화하는 TNFα의 능력에 의한 것으로 알려져 있는데, NFκB는 바이러스 조절유전자서열(LTR)에 결합하여 HIV 복제를 촉진한다{Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. 환자의 말초혈액 단핵구에서 증가된 혈청 TNFα와 고농도의 자발적 TNFα생산에 의하여 악태증과 관련된 AIDS에서의 TNFα가 제시되었다{Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFα는 사이토메갈리아 바이러스(cytomegalia virus; CMV), 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스족(herpes family)과 같은 다른 바이러스 감염에 대해 기재된 바와 비슷한 이유로 다양한 작용에 관련되어 왔다.

핵내 인자 κB(NFκB)는 다향성(pleiotropic) 전사활성인자이다{Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFκB는 다양한 질병과 염증상태에서 전사활성인자로서 관련되어 왔고, TNFα를 포함하는(이에 제한되는 것은 아니지만) 사이토카인의 농도를 조절하고, HIV전사의 활성인자로 작용하는 것을 포함하여 것으로 생각되고 있다{(Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66, Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. 및 Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem 및 Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; 및 Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47)}. 그러므로 NFκB 결합의 저해는 사이토카인유전자(들)의 전사를 조절할 수 있고 이러한 조절과 다른 메카니즘을 통하여 다양한 질병상태의 저해에 유용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 핵에서 NFκB의 활성을 저해할 수 있고 따라서 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절염 증상, 패혈증쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 이식편대숙주질환, 수척, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 나병의 ENL, HIV, AIDS 및 AIDS의 기회감염 등을 포함하는 다양한 질병의 치료에 유용하다. TNFα와 NFκB의 농도는 상호간의 피드백 루프에 대해 영향받는다. 이상에서 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물은 TNFα와 NFκB의 농도에 영향을 미친다.

많은 세포내 기능들은 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP)의 농도에 의하여 매개된다. 그러한 세포내 기능들은 염증성 상태와 천식, 염증 및 다른 상태를 포함하는 질병의 원인이 된다{Lowe 및 Cheng, Drugs of the Future, 17(9) 799-807, 1992}. 염증성 백혈구에서 cAMP의 증가는 그들의 활성과 그에 따른 TNFα와 NFκB를 포함하는 염증성 매개체들의 배출을 저해한다. 또한, cAMP의 농도증가는 평활근의 이완을 유도한다. 포스포다이에스터레이즈는 가수분해를 통하여 cAMP의 농도를 조절하며 포스포다이에스터레이즈의 저해제들이 cAMP 농도를 증가시키는 것으로 나타났다.

그러므로, TNFα 농도의 감소 및/또는 cAMP 농도의 증가는 많은 염증성, 감염성, 면역학적 및 악성질환들의 치료에 대한 유용한 치료 전략이 된다. 이러한 질환에는 패혈증 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈액투석쇼크 및 패혈증증후군, 후간헐성 재관류손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 건선, 출혈성 심장마비, 섬유성질환, 악태증, 이식거부반응, 암, 자기면역질환, AIDS의 기회감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 다른 관절질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신홍반성 낭창, 나병의 ENL, 방사능증 및 과산소에 의한 폐포손상 등이 포함된다. TNFα의 효과를 억제하기 위하여 이전에는 덱사메타손 (dexamethasone)과 프레드니솔론(prednisolone)과 같은 스테로이드를 이용하는 것에서부터 다클론 및 단일클론 항체를 사용하는 것에까지 노력을 기울여 왔다{Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO92/11383}.

본 발명은 여기에서 보다 충분히 설명되는 어떤 종류의 비폴리펩타이드화합물들이 TNFα의 농도를 감소시키고 cAMP 농도를 증가시키며 포스포다이에스터레이즈를 저해한다는 발견에 근거한다. 그러므로, 본 발명은 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린과 그러한 유도체들을 포유동물에 투여함으로써 종양괴사인자 α 및 다른 염증성 사이토카인의 농도를 감소시키는 방법 및 그러한 유도체들을 포함하는 약학적 조성물들에 관한 것이다.

특히, 본 발명은

(a) 화학식 Ⅰ의 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린:

상기 화학식 1에서,

Y는 산소 또는 H₂이고

각각의 R¹, R², R³및 R⁴는 다른 것들과 독립적으로 수소, 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬, 1-4개 탄소원자의 알콕시 또는 아미노이며,

(b) 양자화될 수 있는 질소원자를 가진 상기 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린의 화합물들의 산부가염에 관한 것이다.

다르게 정의하지 않는 한, 알킬은 1-8개의 탄소원자를 포함하는 1가의 포화의 분지된 또는 직쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 그러한 알킬기으로서 대표적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 알콕시는 에테르성 산소원자를 통하여 분자의 잔기에 결합된 알킬기를 말한다. 그러한 알콕시기의 대표적인 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가다.

화학식 Ⅰ의 화합물들은 자격이 있는 전문가의 감독 하에서, TNFα와 IL-1, IL-6 및 IL-12를 포함하는 다른 염증성 사이토카인들의 바람직하지 못한 효과들을 저해하기 위하여 사용된다. 그 화합물들은 단독으로 또는 항생제, 스테로이드 등을 포함하는 다른 치료제와 함께 경구, 직장, 또는 비경구적으로 치료가 필요한 포유동물에 투여될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물들은 각각 헤르페스 바이러스에 의한 질병, 바이러스성 결막염, 건선, 아토피성 피부염 등의 바이러스 감염들과 같이 과량의 TNFα생성에 의하여 매개되거나 악화되는 풍토병의 치료 또는 예방에 국부적으로 사용될 수 있다.

또한, 그 화합물들은 TNFα생성의 방지 또는 저해를 필요로 하는 사람 이외의 포유동물들의 수의학적 치료에도 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료를 요하는 TNFα에 의하여 매개된 질병에는 특정 바이러스 감염들만이 아니라 상기에 기재된 질병들과 같은 질병상태들도 포함된다. 예를 들면, 다른 렌티바이러스(lentivirus)들 뿐만 아니라 고양이과 동물의 면역결핍바이러스, 말의 감염성 빈혈증 바이러스, 염소의 관절염 바이러스, 비스나 바이러스(visna virus) 및 매디 바이러스(maedi virus)가 포함된다.

화학식 Ⅰ의 화합물들은 여러 가지 방법을 이용하여 손쉽게 제조할 수 있다.첫번째 예로, 반응식 1의 식 Ⅱ의 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-아이소인돌린에서 환의 질소를 종래의 아미노 보호기로 보호하여 반응식 1의 식 Ⅲ의 보호된 2- (2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-아이소인돌린을 얻는다. 그 다음 이를 플루오르화시켜서 반응식 1의 식 Ⅳ의 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린을 얻은 후 보호기를 제거하여 반응식 1의 식 Ⅴ의 화합물을 얻는다.

상기 반응식 1에서, 각각의 R¹, R², R³, R⁴ 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고 X는 아미노 보호기이다. R¹, R², R³및 R⁴중 어떤 것이 아미노일 때, 그도 또한 플루오르화 단계 전에 보호되어야 한다.

반응식 1의 식 Ⅳ의 중간물질은 보호기 X를 제거하기 전에 분리, 정제하거나 또는 원위치에 반응식 1의 식 Ⅴ의 최종 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.

여기서 중간물질로 이용된 반응식 1의 식 Ⅱ의 화합물들 중 일부는 예를 들어 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린 및 1,3-다 이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린으로 알려져 있다{Josson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972)}. 그 외에는 여기에 참증자료로 인용된 출원 번호 08/701,494의 내용에 설명되어 있거나 또는 그에 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

n-부틸 리튬, 소듐 하이드리드, 리튬 다이아이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드 등과 같은 강한 염기의 존재하에서, 예를 들어 N-플루오로벤젠설폰이미드, 퍼클로릴 플루오라이드, N-플루오로벤젠다이설폰이미드 등의 여러 가지 시약으로 플루오르화를 시행할 수 있다.

두 번째 방법에서, 반응식 2의 식 Ⅵ의 적절히 치환된 글루탐산 다이에스터을 플루오르화시켜서 반응식 2의 식 Ⅶ의 상응하는 플루오로글루탐산 다이에스터를 얻는다. 그 다음 반응식 2의 식 Ⅷ의 플루오르화된 글루탐산 안하이드리드로 전환한 후 아미드화하여 반응식 2의 식 V의 화합물을 얻는다:

상기 반응식 2에서, 각각의 R¹, R², R³, R⁴ 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고 Z와 Z'는 저급 알킬이다. R¹, R², R³및 R⁴중 어떤 것이 아미노일 때, 그도 또한 플루오르화 단계 전에 보호되어야 한다.

여기서 사용되는 보호기들은 최종 치료화합물들에서는 일반적으로 발견되지 않고 보호되지 않으면 화학적 조작과정에서 변경될 수 있는 기들을 보호하기 위하여 합성의 어떤 단계에서 계획적으로 도입되는 기들을 의미한다. 그러한 보호기들은 합성의 이후 단계에서 제거되고 따라서 그러한 보호기를 가진 화합물들은 (일부 유도체들이 생물학적 활성을 나타내지 않더라도) 처음에는 화학적 중간물질들로 중요하다. 따라서 그 보호기의 정확한 구조는 중요하지 않다. 그러한 보호기들을 형성하고 제거하기 위한 많은 반응들은 본 명세서에 인용에 의하여 포함된 간행물들, 예를 들어 "유기화학에서의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry)", Plenum Press, 런던 및 뉴욕, 1973; Greene, Th. W. "유기합성에서의 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis)", Wiley, 뉴욕, 1981; "펩타이드(The Peptides)", Vol. I, Schroder 및 Lubke Academic Press, 런던 및 뉴욕, 1965; "유기화학의 방법(Methoden der organischen Chemie)", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974와 같은 다수의 권위 있는 저서들에 기재되어 있다.

상기의 어떤 반응식에서, 나이트로기를 촉매의 수소첨가에 의해서 아미노기로 전환시키는데 나이트로 화합물이 사용될 수 있다. 선택적으로, 보호된 아미노기를 분해하여 상응하는 아미노 화합물을 얻을 수 있다. 아미노기는 마일드한 조건에서 선택적으로 제거할 수 있는 아실기, 특히 벤질옥시카르보닐, 포르밀을 이용하거나, 카르보닐기의 1- 또는 α위치에 가지가 있는 저급 알카노일기, 특히 예를 들면 트라이플루오로아세틸(trifluoroacetyl)과 같은 카르보닐기의 α위치가 치환된 저급 알카노일기인 피발로일(pivaloyl)과 같은 3차 알카노일(alkanoyl)을 이용한 아미드로 보호될 수 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물에서 플루오르 원자가 결합되어 있는 탄소 원자는 카이랄중심을 이루기 때문에 광학 이성체로 존재할 수 있다.

두번째 카이랄 중심이 존재할 때 다이아스테레오 이성체(diastereomer)뿐 아니라, 이성체들의 라세메이트(racemate)들과 각각의 이성체들 자체도 본 발명의 범위에 속한다. 라세메이트들은 그대로 사용되거나 카이랄 흡착제를 사용한 크로마토그래피에 의하여 기계적으로 개별적인 이성체들로 분리될 수 있다. 선택적으로 개별적인 이성체들은 실질적으로 서로 독립되기 위하여, 즉 광학적 순도가 95% 이상인 형태로 되기 위해서, 카이랄 형태로 제조되거나 10-캠퍼술폰산, 캠퍼산, α-브로모캠퍼산, 메톡시 아세트산, 타르타르산(tartaric acid), 다이아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카르복실산 등의 개별적인 이형질체 (enantiomer)와 같이 카이랄산 또는 카이랄염기를 가진 염을 형성한 후 용해된 염기들의 하나 또는 둘 다를 제거하고 그 과정을 선택적으로 반복함으로써 혼합체로부터 화학적으로 분리될 수 있다.

또한, 본 발명은 예를 들어 아미노와 같은 양자화될 수 있는 기를 가지는 화학식 I의 화합물들의 생리학적으로 허용 가능한 비독성산 부가염을 포함한다. 그러한 염에는 과염소산, 과브롬산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 솔브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 에난트산 등과 같은 유기 및 무기산들로부터 유도된 염들이 포함된다.

특히, 바람직한 화합물은 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린 및 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린을 포함한다. 이들 중에서, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린 및 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린이 특히 바람직하다.

경구투약형태는 단위투약당 1-100㎎의 약을 포함하는 정제, 캡슐, 당의정 및 유사한 형태의 압축된 약제 형태들을 포함한다. 20-100㎎/㎖를 포함하는 등장식염수는 근육내, 포막내(intrathecal), 정맥내 및 동맥내 투여경로를 포함하는 비경구투여에 사용될 수 있다. 직장투여는 코코아버터와 같은 종래의 담체로부터 조성된 좌약의 사용을 통하여 효과를 낼 수 있다.

그러므로, 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합된 화학식 Ⅰ의 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다. 그러한 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분들은 일반적으로 부형제와 혼합되거나 부형제에 의하여 희석되거나 캡슐이나 작은 주머니(sachet)의 형태로 있을 수 있는 그러한 담체내에 둘러싸인다. 부형제가 희석제로 작용할 때, 부형제는 활성성분을 위한 비이클, 담체 또는 매개체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체물질일 수 있다. 그러므로, 조성물들은 정제, 알약, 가루, 엘릭시르, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액 및 멸균포장분말의 형태로 될 수 있다. 적절한 부형제의 예에는 락토오즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아고무, 규산화 칼슘, 미세결정성 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘온, 셀룰로오즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오즈가 포함되고, 조성물들은 추가적으로 활석, 스테알산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁제, 메틸 및 프로필하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.

바람직하게, 조성물들은 한 번 투약에 적합한 물리적으로 분리된 단위들을 의미하는 단위투약형태(unit dosage form) 또는 사람이나 다른 포유동물에 대하여 한 번 또는 여러 번 투약으로 투여되도록 미리 정해진 부분의 단위투약량으로 조성되고, 각 단위는 적절한 약학적 부형제와 결합되어 원하는 치료효과를 내도록 계산된 미리 정해진 양의 활성물질을 포함한다. 조성물들은 당해 기술분야에서 공지된 절차를 적용하여 환자에게 투여된 후 활성성분이 즉각적, 지속적 또는 지연되어 배출되도록 하기 위하여 조성된다.

TNFα에 대한 효소-결합 면역흡착제 분석(Enzyme-linked immunosorbent assays)을 종래의 방법으로 수행할 수 있다. 피콜-하이파끄 밀도 원심분리(Ficoll-Hypaque density centrifugation)에 의해 규정된 공여체로부터 PBMC를 분리한다. 10% AB+ 세럼, 2mM의 L-글루타민, 100U/mL의 페니실린 및 100mg/mL 스트렙토마이신이 추가된 RPMI에서 세포를 배양한다. 약품은 다이메틸설폭사이드(시그마 케미칼)에 용해하며 추가된 RPMI에 희석시킨다. PBMC 현탁액에 약품이 존재하거나 존재하지 않은 상태에서 최종 다이메틸설폭사이드의 농도가 0.25 중량%가 된다. 50mg/mL에서 시작하여 반-로그(half-log)씩 희석하여 약품을 분석한다. LPS를 첨가하기 한시간 전에 96 웰(well) 평판에 있는 PBMC(10⁶세포/mL)에 약품을 첨가한다. 약품이 존재하거나 또는 존재하지 않는 상태에서 PBMC(10⁶세포/mL)를 살모넬라 미네소타 R595(Salmonella minnesota R595; List biological Labs, Campbell, CA)의 LPS 1mg/mL로 처리하여 자극한다. 그 다음, 세포들을 37℃에서 18-20 시간동안 배양한다. 상청액을 취하여 TNFα 농도를 즉시 분석하거나 또는 분석할 때까지 -70℃(4일 이내)로 동결된 상태를 유지한다. 인간 TNFα 엘리사 키트(human TNFα ELISA kits; ENDOGEN, Boston, MA)를 그 제조업자의 지시에 따라 이용하여 상청액의 TNFα 농도를 측정한다.

다음의 실시예들은 본 발명의 특징을 더 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석될 수 없고, 그 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

(실시예 1)

1,4-다이옥산(3.0mL)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)이소인돌린(2.0g, 7.75mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(1.86g, 8.52mmol)의 교반 현탁액에 다이메틸아미노피리딘(1.00mg)을 실온에서 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 에테르(30mL)와 30분동안 교반하고 여과한 다음, 에테르로 세척하여 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었다.

대표적으로 2.5g(90%의 수율)의 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린을 제조하였다, 융점 274.0-275.0℃; ¹H NMR(DMSO-d₆);δ 1.47(s, 9H, CH₃), 2.80-2.15 (m, 1H, CHH), 2.50-2.70 (m, 1H, CHH), 2.69-2.82 (m, 1H, CHH), 3.02-3.17 (m, 1H, CHH), 5.42 (dd, J=5.4, 12.9Hz, 1H, NCH), 7.90-7.94(m, 4H, Ar); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 21.11, 27.03, 30.69, 48.77, 86.01, 123.52, 131.16, 134.99, 148.28, 166.99, 167.55, 169.99; C₁₈H₁₈N₂O₆에 대해 계산된 분석: C, 60.33; H, 5.06; N, 7.82. 실제분석: C, 60.01; H, 5.21; N, 7.47.

(실시예 2)

실시예 1의 방법과 유사한 방법으로, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린 및 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린으로부터 각각 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린 및 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린의 화합물을 얻었다.

실시예 1의 방법에서 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린 및 1-옥소-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린은 동일한 양을 사용하였으나 다이-tert-부틸 다이카보네이트는 3.72g을 사용하여, 각각 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린 및 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린을 얻었다.

(실시예 3)

테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린(1.0g, 2.8mmol)의 교반용액에 n-부틸 리튬(1.2mL, 3.0mmol, 2.5M)을 -78℃에서 첨가하였다. 20분 후, 혼합물에 N-플루오로벤젠설폰이미드(0.8g, 3.2mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온이 될 때까지 방치하였다가 그 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 1N의 염산(10mL)과 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공에서 제거하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었으며 이를 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.

유사한 방법으로, 테트라하이드로퓨란(250mL)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린(7.16g, 20mmol)의 교반용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 (24mL, 24mmol, 1.0M)를 -40℃에서 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물에 N-플루오로벤젠설폰이미드(7.6g, 24mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물이 실온이 되도록 하여 밤새도록 방치하였다. 그 용액을 에틸 아세테이트(200mL0, 액상 암모늄 클로라이드(100ml, sat) 및 물(100mL)과 교반하였다. 수용액층을 분리하고 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였다. 화합된 유기층을 물(100mL), 소금물(100mL) 및 건조된 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 중간물질인 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었다.

대표적으로 700mg(10%의 수율)의 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 제조하였다, 융점 156.0-157.0℃; ¹H NMR(CDCl₃);δ 1.62(s, 9H, CH₃), 2.41-2.72 (m, 2H, CH₂), 2.87-3.03 (m, 1H, CHH), 3.52-3.65 (m, 1H, CHH), 7.81-7.97 (m, 4H, Ar); ¹³C NMR (CDCl₃)δ 26.80(²J_C·F=27 Hz), 27.39, 28.98(³J_C·F=7.5 Hz), 67.15, 93.50(J_C·F=218 Hz), 124.31, 130.84, 135.29, 147.17, 161.80(²J_C·F=28 Hz), 165.93, 167.57; C₁₈H₁₇N₂O₆F에 대해 계산된 분석: C, 57.45; H, 4.55; N, 7.44; F, 5.05. 실제분석: C, 57.78; H, 4.62; N, 7.23; F, 4.94.

1,4-다이옥산(15mL, 4M, 60mmol)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린(620mg, 1.64mmol)과 염화수소의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하여, 중간물질인 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린으로 전환할 수 있다. 용매를 진공에서 제거한 후, 그 잔류물을 에테르(10mL)와 1시간 동안 교반하고 여과하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었다. 대표적으로 350mg(77%의 수율)의 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 제조하였다, 융점 228.0-230.0℃; ¹H NMR(DMSO-d₆);δ 2.44-2.61 (m, 2H, CH₂), 2.84-2.99 (m, 1H, CHH), 3.24-3.31 (m, 1H, CHH), 7.93 (brs, 4H, Ar), 11.49 (s, 1H, NH); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ26.91(²J_C·F=27 Hz), 28.41(³J_C·F=8 Hz), 93.57(J_C·F=211 Hz), 123.75, 130.91, 135.29, 164.29(³J_C·F=6 Hz), 164.70(³J_C·F=6 Hz), 166.21(⁴J_C·F=1 Hz), 171.58(³J_C·F=6 Hz); C₁₃H₉N₂O₄F+0.2 H₂O에 대해 계산된 분석: C, 55.80; H, 3.39; N, 10.01; F, 6.79. 실제분석: C, 55.74; H, 3.30; N, 9.86; F, 7.18.

(실시예 4)

실시예 3의 방법에 따르나, 0.8g의 N-플루오로벤젠설폰이미드를 대신하여 0.76g의 N-플루오로벤젠다이설폰이미드를 사용하였다. 그리하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었으며 이를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

(실시예 5)

테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린(1.0g, 2.8mmol)의 교반용액에 리튬 다이아이소프로필아미드(1.5mL, 3.0mmol, 2M)를 소정온도에서 첨가하였다. 30분 후에, 퍼클로릴 플루오라이드(5mmol)를 혼합물에 넣어 거품이 일게 한다. 그 혼합물을 실온이 될 때까지 방치해두었다가 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 1N의 염산(10mL)과 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공에서 제거하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었으며 이를 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.

(실시예 6)

다이메틸포름아미드(10mL)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린(1.0g, 2.8mmol)의 교반용액에 소듐 하이드라이드(112mg, 2.8mmol, 60%)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후에, 퍼클로릴 플루오라이드(5mmol)를 혼합물에 넣어 거품이 일게 한다. 그 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)와 1N의 염산(10mL)과 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공에서 제거하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었으며 이를 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.

(실시예 7)

테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해된 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린(1.0g, 2.8mmol)과 테트라메틸에틸렌 다이아민(0.5g, 4.3mmol)의 교반용액에 n-부틸 리튬(1.2mL, 3.0mmol, 2.5M)을 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후에, N-플루오로벤젠설폰이미드(0.8g, 3.2mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온이 될 때까지 방치해두었다가 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트(10mL) 및 1N의 염산(10mL)과 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 용매를 진공에서 제거하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻었으며 이를 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.

(실시예 8)

1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린 및 1-옥소-2-(1-tert-부톡시카르보닐-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린으로 각각 시작하여, 실시예 3, 4, 5, 6 또는 7의 방법에 따라서 각각의 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린, 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-메틸아이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-메틸아이소인돌린 및 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린을 얻었다.

(실시예 9)

A. 벤젠(150mL)에 용해된 L-글루탐산 다이메틸 에스테르(2.6g, 14.8mmol), 아이소아밀 나이트리트(2.13mL, 15.9mmol) 및 아세트산(0.22mL)의 용액을 1시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 그 용액을 1N의 황산수용액, 물, 포화된 탄산수소나트륨 용액, 물과 소금물(각각 50mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 다이메틸 2-다이아조펜탄-1,5-다이오산을 얻었으며 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

B. 10mL의 에테르에 용해된 N-브로모숙신이미드 1.2g(6.7mmol) 및 피리딘에 용해된 70% 불화수소 5mL로 이루어진 차가운 용액에 에테르(10mL)에 용해된 다이메틸 2-다이아조펜탄-1,5-다이오산(1.1g, 5.9mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 물(20mL), 소금물(20mL) 및 황산 나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 다이메틸 2-브로모-2-다이아조펜탄-1,5-다이오산을 얻었으며 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

C. 다이메틸포름아미드(10mL)에 용해된 다이메틸 2-브로모-2-다이아조펜탄-1,5-다이오산(1.0g, 3.8mmol)과 포타슘 프탈이미드(0.79, 4.3mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물은 에틸 아세테이트(50mL)와 10분간 교반하였다. 유기층을 물과 소금물(각각 20mL) 및 건조시킨 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 다이메틸 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-플루오로펜타-1,5-다이오산을 얻었으며 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

D. 다이메틸 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-플루오로펜타-1,5-다이오산(1.3g, 4.0mmol), 메탄올(10mL)과 4N 염산(10mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 2-플루오로-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-프로판-1,3-다이카복실산을 얻었다. 이것을 아세틱 안하이드라이드(20mL)에 용해하여 그 용액을 30분간 환류하면서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 2-플루오로-2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-프로판-1,3-다이카복실산 안하이드라이드를 얻어서 메탄올에 용해된 암모니아(35mL, 2M)와 혼합한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50mL)와 10분간 교반하였다. 유기층을 물과 소금물(각각 40mL) 및 건조된 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물을 테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해된 카르보닐 다이이미다졸(0.65g, 4 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(50mg)의 용액과 18시간 동안 환류하면서 가열하였다. 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 에틸 아세테이트로 추출분리하여 크로마토그래피로 정제하였다.

(실시예 10)

아세트산(30mL)에 용해된 L-글루탐산 다이메틸 에스테르(2.0g, 11.4mmol)와 프탈릭 안하이드라이드(1.7g, 11.4mmol)의 교반 혼합물을 1시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 다이메틸 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-펜탄-1,5-다이오산을 얻어서 크로마토그래피로 정제하였다.

테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해된 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-펜탄-1,5-다이오산(1.0g, 3.3mmol)과 테트라메틸에틸렌 다이아민(0.5g, 4.3mmol)의 교반용액에 2.5M의 n-부틸 리튬(1.6mL, 4mmol)을 -79℃에서 첨가하였다. 30분 후에, N-플루오로벤젠설폰이미드(1g, 3.2mmol)를 혼합물에 첨가한 다음 실온과 같아지도록 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드(100mL)와 10분 동안 교반하였다. 유기층을 물과 소금물(각각 30mL) 및 건조된 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 다이메틸 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-플루오로펜탄-1,5-다이오산을 얻은 다음 크로마토그래피를 이용하여 정제하고 실시예 9의 D에 설명된 대로 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린으로 전환하였다.

(실시예 11)

다이메틸포름아미드(10mL)에 용해된 에틸 브로모플루오로아세테이트(1.0g, 5.4mmol)와 포타슘 프탈라이드(1.0g, 5.4mmol)의 교반 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 에테르(50mL) 및 물(50mL)과 교반한 다음 유기층을 물과 소금물(각각 30mL) 및 건조된 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 데틸 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-플루오로아세테이트를 얻은 다음 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.

테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해된 에틸 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-2-플루오로아세테이트(0.80g, 3.2mmol)의 교반용액에 리튬 다이아이소프로필아미드(1.7mL, 3.4mmol, 2M)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 후에, t-부틸 아크릴레이트(0.42g, 3.2mmol)를 혼합물에 첨가하고 실온에 이를 때까지 방치하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50mL) 및 물(30mL)과 10분간 교반하였다. 유기층을 소금물(30mL) 및 건조시킨 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 tert-부틸 4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-4-플루오로-4-에톡시카르보닐뷰타노에이트를 얻은 다음 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

메틸렌 클로라이드(5mL)에 용해된 tert-부틸 4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-4-플루오로-4-에톡시카르보닐뷰타노에이트(1.1g, 3 mmol)와 트라이플루오로아세트산(5mL)의 용액을 18시간동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(50mL)와 10분동안 교반하였다. 유기층을 물과 소금물(각각 30mL) 및 건조된 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-4-(에톡시카르보닐)-4-플루오로뷰탄산을 얻은 다음 크로마토그래피로 정제하거나 또는 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해된 4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)-4-(에톡시카르보닐)-4-플루오로뷰탄산(0.9g, 2.8mmol), 카르보닐 다이아미다졸(0.46g, 2.8mmol) 및 다이메틸아미노피리미딘(0.68g, 5.6mmol)의 혼합물을 18시간동안 환류하면서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50mL)와 10분간 교반하였다. 유기층을 물과 소금물(각각 40mL) 및 건조된 황산나트륨으로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)아이소인돌린을 얻은 다음 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.

(실시예 12)

각각 50mg의 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이 소인돌린을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

성분(1000정에 대하여)

1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)

-아이소인돌린..................... 50.0g

락토오즈.......................... 50.7g

밀 스타치.......................... 7.5g

폴리에틸렌글라이콜 6000............ 5.0g

활석............................... 5.0g

마그네슘 스테아레이트.............. 1.8g

정제수........................... 충분량

먼저, 고체성분들을 0.6mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 그 다음, 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 스타치 중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 스타치를 40mL의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 100mL의 물에 용해된 폴리에틸렌 글라이콜의 끓는 용액에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메쉬폭을 가진 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 약 6mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.

(실시예 13)

각각 100mg의 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린을 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

성분(1000정에 대하여)

1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)

-아이소인돌린........................ 100.0g

락토오즈............................. 100.0g

밀 스타치............................. 47.0g

마그네슘 스테아레이트.................. 3.0g

모든 고체성분들은 먼저 0.6mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 그 다음, 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 스타치 중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 스타치를 40mL의 물에 현탁시키고, 이 현탁액에 100mL의 끓는 물을 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 그 혼합물을 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메쉬폭을 가진 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 약 6mm의 직경을 가지는 정제로 만든다.

(실시예 14)

각각 75mg의 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린를 포함하는 씹어먹는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

조성(1000정에 대하여)

1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)

-아이소인돌린..................... 75.0g

만니톨........................... 230.0g

락토오즈......................... 150.0g

활석.............................. 21.0g

글리신............................ 12.5g

스테알산.......................... 10.0g

사카린............................. 1.5g

5% 젤라틴용액.................... 충분량

모든 고체성분들은 먼저 0.25mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 만니톨과 락토오즈를 혼합하고, 젤라틴 용액을 첨가하여 알갱이로 만들고 2mm 메쉬폭을 가진 체로 걸러, 50℃에서 건조시키고 다시 1.7mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린, 글리신과 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 만니톨, 락토오즈알갱이, 스테알산 및 활성을 첨가하여 전체를 완전히 혼합한 후 압착하여 양면이 오목하고 윗면에 단선 그루브를 가진 약 10mm 직경의 정제로 만든다.

(실시예 15)

각각 10mg의 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린를 포함하는 정제는 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

조성(1000정에 대하여)

1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)

-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린........ 10.0g

락토오즈.................................. 328.5g

콘 스타치.................................. 17.5g

폴리에틸렌글라이콜 6000..................... 5.0g

활석....................................... 25.0g

마그네슘 스테아레이트....................... 4.0g

정제수.................................... 충분량

고체성분들은 먼저 0.6mm 메쉬폭을 가진 체로 거른다. 그 다음, 활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 스타치 중 절반을 혼합한다. 나머지 반의 스타치를 65mL의 물에 현탁시키고, 이 현탁액을 260mL의 물에 용해된 폴리에틸렌 글라이콜의 끓는 용액에 첨가한다. 그 결과 생성되는 페이스트를 분쇄된 물질에 첨가하고 필요하다면 물을 첨가하여 전체를 혼합해 알갱이로 만든다. 알갱이를 35℃에서 밤새 건조시키고, 1.2mm 메쉬폭을 가진 체로 거른 후 압착하여 양면이 오목하고 상면에 단선 노치를 가지는 직경 약 10mm의 정제로 만든다.

(실시예 16)

각각 100mg의 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린을 포함하는 젤라틴 건조캡슐은 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

조성(1000캡슐에 대하여)

1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)

-5-아미노아이소인돌린.................... 100.0g

미세결정형 셀룰로오즈..................... 30.0g

라우릴 황산나트륨.......................... 2.0g

마그네슘 스테아레이트...................... 8.0g

라우릴 황산나트륨을 0.2mm 메쉬폭을 가진 체로 걸러 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린과 10분 동안 혼합한다. 미세결정형 셀룰로오즈를 0.9mm 메쉬폭을 가진 체로 걸러 첨가하고, 전체를 다시 10분동안 잘 혼합한다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8mm 폭을 가진 체로 걸러서 추가하여 3분간 혼합한 후 혼합물을 크기가 0(늘어난)인 젤라틴 건조캡슐에 각각 140mg씩 넣는다.

(실시예 17)

0.2% 주사액이나 주입액은 예를 들어 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)

-5-아미노아이소인돌린 하이드로클로라이드........ 5.0g

염화나트륨..................................... 22.5g

인산버퍼용액 pH 7.4........................... 300.0g

정제수.......................... 2500.0mL가 될 때까지

1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린 하이드로클로라이드를 1000mL의 물에 용해시켜 미세필터로 여과한다. 버퍼용액을 첨가하고 물을 넣어 전체가 2500mL가 되도록 만든다. 1회 투약 단위형태를 만들기 위하여 각각 1.0 또는 2.5mL를 (각각 2.0 또는 5.0mg의 이미드를 포함하는) 유리 앰플에 넣는다.

Claims

(a) 하기 화학식 I의 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린:

(상기 식에서,

*로 나타낸 탄소 원자는 카이랄 중심을 이루고,

Y는 산소 또는 H₂이고,

R¹, R², R³및 R⁴ 각각은 다른 것들과 독립적으로 수소, 할로, 1-4개 탄소원자의 알킬, 1-4개 탄소원자의 알콕시, 또는 아미노임), 및

(b) 양자화될 수 있는 질소원자를 가진 상기 2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린의 화합물 중 하나의 산부가염

으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹, R², R³및 R⁴가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R¹, R², R³및 R⁴가 동일한 것으로 각각 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 아미노이고 R¹, R²및 R⁴가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 아미노이고 R¹, R²및 R³가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 메틸이고 R¹, R²및 R⁴가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R⁴가 메틸이고 R¹, R²및 R³이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1,3-다이옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-아미노아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4-아미노아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라플루오로아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라클로로아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메틸아이소인돌린인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-옥소-2-(2,6-다이옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라메톡시아이소인돌린인 화합물.
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제1항에 있어서, 광학적 순도가 95% 이상인 (R)-화합물인 화합물.
제1항에 있어서, 광학적 순도가 95% 이상인 (S)-화합물인 화합물.
제1항에 있어서, (R)- 및 (S)-화합물을 모두 포함하는 혼합물인 화합물.