JP2002506068A - 置換２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類およびＴＮＦαレベルを減少するためのこれらの使用 - Google Patents

置換２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類およびＴＮＦαレベルを減少するためのこれらの使用

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JP2002506068A JP2000535637A JP2000535637A JP2002506068A JP 2002506068 A JP2002506068 A JP 2002506068A JP 2000535637 A JP2000535637 A JP 2000535637A JP 2000535637 A JP2000535637 A JP 2000535637A JP 2002506068 A JP2002506068 A JP 2002506068A
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Abstract

(57)【要約】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンは哺乳動物においてＴＮＦαなどの炎症性サイトカイン類のレベルを減少する。具体的な実施態様としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンがある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願に関する参照 本願は、１９９７年１１月１８日付で提出の米国特許出願第０８／９７６，１
４０号の一部継続出願であり、その開示は参考までに本明細書中に引用される。
【０００２】 発明の背景 腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免
疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。
これは、他のサイトカイン及び薬剤の産生および／または放出を引き起こす炎症
カスケードにおけるキーとなる副炎症性(proinflammatory)サイトカインである 。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血なら
びに急性感染やショック状態時に見られるのと同様な急性期の応答(acute phase
response)を引き起こす。ゆえに、過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多
くの疾患症状と関係がある。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショ
ック症候群｛トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜
６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.S
hock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）｝；悪液質｛デズベ(Dezube)ら 、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）｝およびＡ
ＲＤＳ患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦα濃度が検
出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)｛ミラー(
Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８ ９年）｝が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて
典型的にみられる変化が生じた｛フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)
ら、アーク サージ(Arch. Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（ １９８９年）｝。
【０００３】 ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活 性化されると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性
に寄与していることを示唆している｛ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Na
ture)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら
、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７ （１９８９年）｝。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成の刺激及び活性化が骨芽細
胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイ
ン ビボ（in vivo)での骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かってい
る。ＴＮＦαは関節炎等の多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強
固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのあ
る高カルシウム血症との関連である｛カルシ ティッシュー イント（ユーエス
）(Calci.Tissue Int.(US))、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年 ）｝。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種
骨髄移植後の主な合併症と関連する｛ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７ ５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）｝。
【０００４】 大脳マラリアは、ＴＮＦαの高血中レベルと関連する致命的な超急性神経症候
群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患
者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発
作の患者の余後と直接相関があった｛グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー
メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９
年）｝。
【０００５】 マクロファージ誘導型血管形成(macrophage-induced angiogenesis)は、ＴＮ Ｆαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら｛ ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年）｝は、ＴＮＦα
が非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボ
の(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、 創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。Ｔ
ＮＦαの産生はまた、癌性症状(conditions)、特に誘発性腫瘍と関連があった｛
チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５
年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシ
ナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４ ２（１９８５年）｝。
【０００６】 ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割
を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の
病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシ
リカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した｛ピグネット(Pign
et)ら、ネーチャー(Nature)、３４４、頁２４５〜２４７（１９９０年）｝。（ 血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産
生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された｛ビ
ッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３ ）、３２９〜３３９（１９８９年）｝。また、肺のサルコイドーシスの患者から
の肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量の
ＴＮＦαを常時放出していることが見出された｛バウマン(Baughman)ら、ジェー
ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１
９９０年）｝。
【０００７】 ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再 灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主
な原因である｛ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２
６４６（１９９０年）｝。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子で
ある凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタ
ンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウ
ンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している｛シェリー(Sherr
y)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７ ７（１９８８年）｝。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、
以下に限られないが、心筋梗塞、発作及び循環ショック(circulatory shock)な どの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進
(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercell
ular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelia
l leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより
誘導された発現が、特に重要である｛ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am
. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）｝。
【０００８】 抗ＴＮＦαモノクローナル抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎で
有効であることが示された｛エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマ
ク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５｝。高レベル
のＴＮＦαは、クローン病と関連があり｛フォン デュレメン(von Dullemen)ら
、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１
２９〜１３５）、ＴＮＦα抗体による処置により臨床的な利益が達成された。
【０００９】 さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活
性化因子であることが現在知られている｛デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９
８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. A
cad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラ ッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(
Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)
、頁１９１〜１９７（１９９２年）｝。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウ
ィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つ
のタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定
されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は
重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩ
Ｖの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他
のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタ
ンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介ま
たは維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶで感染されると、Ｔリンパ球は
ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維
持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の
活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタ
ンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩ
Ｖに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(preventio
n)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって
、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
【００１０】 単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまた
ＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルス
の複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する｛
ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイ ブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopatho
genesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）｝ 。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージに
おいてＨＩＶの複製を活性化することが示されている｛ポリ(Poli)ら、プロック
ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４
（１９９０年）｝ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ
細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イ
ン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦα
が同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を
介した作用の明確な機構が得られた（オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、
８６、頁２３３６〜２３４０）。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、
即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス
効果を有することが示唆される。
【００１１】 Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィ
ルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる｛フォルクス(Folks)ら、ピーナス(
PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）｝。ウィルスが誘導する活 性に関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タ
ンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝
子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩ
Ｖの複製を促進する｛オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３
６〜２３４０（１９８９年）｝。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは
、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベル
の任意のＴＮＦαの産生により示唆される｛ウライト(Wright)ら、ジェー イム
ノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）｝。ＴＮＦ αは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエ
ンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスに
よる感染による種々の役割に関連がある。
【００１２】 核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleio
tropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)
、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状
態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではな
いがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でも
あると考えられている｛ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol
. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナシ ョル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４
〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０
、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン
デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、
１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド
バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３
年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオ
フィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１
８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イン
ト(Biochem. Mol.Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シ
ャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc.
Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(
Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７｝。したがって、ＮＦκＢ
結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機
構を介して、多くの病気の状態を阻害するのに有効である。本明細書中に記載さ
れる化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定される
ものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の
関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、
るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節
性紅斑らい(ENL in leprosy)、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見
感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、
相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記
のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を
与える。
【００１３】 多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベ
ルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の症状(c
ondition)及び病気、並びに他の症状の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(
Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（ ９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は
その活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの
放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加はまた、気道の平
滑筋の弛緩をも引き起こす。ホスホジエステラーゼは加水分解を介してｃＡＭＰ
レベルを制御し、ホスホジエステラーゼの阻害剤はｃＡＭＰレベルを増加させる
ことが示された。
【００１４】 したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、
多くの炎症性、感染性、免疫性、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ス
トラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗
血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic sho
ck)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reper
fusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心
不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection
)、癌、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウ マチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線に
よる損傷(radiation damage)、および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従
来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン
等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体双方の使用
までの範囲であった｛ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４
、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号｝。
【００１５】 詳細な説明 本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある非ポリペプチド化合物群が
ＴＮＦαのレベルを減少し、ｃＡＭＰレベルを上昇させ、さらにホスホジエステ
ラーゼを阻害するという発見に基づくものである。したがって、本発明は、２−
（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類
、このような誘導体の投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necro
sis factor α)及び他の炎症性サイトカイン類のレベルを減少する方法、ならび
にこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
【００１６】 特に、本発明は、（ａ）下記式：
【００１７】
【化２】
【００１８】 ただし、 Ｙは、酸素またはＨ2であり、および Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、１〜
４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、またはアミ
ノ基である、 の２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインド
リン；ならびに （ｂ）プロトン化され(protonated)うる窒素原子を含む該２−（２，６−ジオキ
ソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンの酸付加塩(acid ad
dition salt)に関するものである。
【００１９】 特記しない限り、アルキルということばは、１〜８個の炭素原子を含む１価の
飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、エーテル性
酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアル
コキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げ
られる。
【００２０】 式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαならびにＩＬ−１、ＩＬ
−６、及びＩＬ−１２などの他の炎症性サイトカイン類の望ましくない作用を阻
害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独である
いは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に
(rectally)、または非経口的に投与できる。
【００２１】 本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる
感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー
性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在
的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
【００２２】 本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を予防(prevention)または阻害(inhibitio
n)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な処置にも使用できる。動物の
治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記し
たような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる 。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus) 、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウ ィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロ
ウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられ る。
【００２３】 式Ｉの化合物は、数多くの経路を介して容易に調製される。第一の実施態様に
よると、式ＩＩの２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインド
リンの環内の窒素を公知のアミノ保護基で保護することにより、式ＩＩＩの保護
された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリンを得る
。次に、これをフッ素化して、式ＩＶの保護された２−（２，６−ジオキソ−３
−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリンを得た後、保護基を除去す
ることによって式Ｖの化合物を得る。
【００２４】
【化３】
【００２５】 前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹのそれぞれは上記定義と同様で
あり、Ｘは、アミノ保護基である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれかがアミノ
である際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されなければならない。
【００２６】 式ＩＶの中間体は、保護基Ｘの除去前に単離及び精製されてもよくあるいはin
situで式Ｖの最終化合物に直接変換されてもよい。
【００２７】 本発明において中間体として利用される式ＩＩの化合物によっては既知であり
、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−４−アミノイソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンなどがある。例えば、ジェン
ソン(Jnsson)、アクタ ファーマ スシカ(Acta Pharma. Succica)、９、５２１
〜５４２（１９７２年）を参照。他としては、その開示が参考までに本明細書中
に引用される、同時継続中の出願である米国特許出願第０８／７０１，４９４号
に記載されており、または上記と類似の方法によって調製できる。
【００２８】 フッ素化は、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基の存在下で、様
々な試薬、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、フッ化ペルクロリル
、Ｎ−フルオロベンゼンジスルホンイミドなどを用いて行なわれる。
【００２９】 第二の方法によると、式ＶＩの適当に置換されたグルタミン酸ジエステルをフ
ッ素化して、式ＶＩの相当するフルオログルタミン酸ジエステルを得る。次に、
これを式ＶＩＩＩのフッ素化グルタミン酸無水物に変換した後、さらにこれをア
ミド化することによって、式Ｖの化合物を得る。
【００３０】
【化４】
【００３１】 前記反応において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹのそれぞれは上記定義と同様で
あり、Ｚ及びＺ’は、低級アルキルである。繰り返すが、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及び Ｒ4のいずれかがアミノである際には、アミノはフッ素化段階の前に保護されな ければならない。
【００３２】 本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見られな
いが化学的な操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階
で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の遅い段階で除去され
るため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を
発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、
保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去
反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミス
トリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenu
m Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティーエッチ．
ダブリュー(Greene, Th. W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニ
ック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(Wil
ey)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シ ュレーダー(Schrder)及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Pres
s)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェ
ン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben
-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme
Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な
研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。
【００３３】 前記いずれかの反応において、ニトロ化合物を使用してもよく、この際ニトロ
基は接触水素化によりアミノ基に変換される。または、保護アミノ基を切断して
、相当するアミノ化合物を得てもよい。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に
除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−
若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルな
どの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基
、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
【００３４】 図示されるフッ素原子が式Ｉの化合物に結合する炭素原子は、光学異性体が生
じるように、キラル中心を構成する。
【００３５】
【化５】
【００３６】 これらの異性体及び個々の異性体自体のラセミ化合物は双方とも、ならびに、
２つのキラル中心が存在する際にはジアステレオマーは、本発明の概念に含まれ
る。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorben
t)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよ
い。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、ま たは樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ 樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石 酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々 の鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)または塩基により塩を形成し、さ らに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返
すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他方を含まない、すなわち
、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得て
もよい。
【００３７】 本発明はまた、プロトン化されうる基；例えば、アミノを有する式Ｉの化合物
の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩(acid addition salt)に関するものであ
る。このような塩としては、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン
酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸
、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などの、有機及び無機酸か
ら誘導されるものが挙げられる。
【００３８】 特に好ましい化合物としては、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−
３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-diox
o-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−
ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1
,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１， ３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）
−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl
)-5-aminoisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フ ルオロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-
dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２
−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソ
インドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-methylisoind
oline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−
イル）−５−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-
yl)-5-methylisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオ
ロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-
fluoropiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，
６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラ
フルオロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,
5,6,7-tetrafluoroisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ −３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソイ
ンドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachl
oroisoindoline]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロ ピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1,3-d
ioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline
]、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３ −イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-
dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]、１−オキ
ソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミ
ノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-5-aminoisoin
doline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３ −イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoi
ndoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３
−イル）−４−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-
3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フル オロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン
[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoli
ne]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イ ル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fl
uoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（ ２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テ
トラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,
6,7-tetramethylisoindoline]、および１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ− ３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソイ
ンドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxy
isoindoline]が挙げられる。これらのうち、１，３−ジオキソ−２−（２，６−
ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン及び１−オキ
ソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソイン
ドリンが特に好ましい。
【００３９】 経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬 剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compres
sed pharmaceutical form)などが挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍＬを含む等
張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内
投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオ
バター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことがで
きる。
【００４０】 したがって、薬剤組成物は、一以上の式Ｉの化合物および少なくとも一の製薬
上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成
物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しく
は賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうる
このような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形
剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半 固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、
粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカ
プセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態で あってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スク
ロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ
、及びメチルセルロースなどが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸
メチル及びプロピル(methyl- and propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤 または着香料をさらに含んでいてもよい。
【００４１】 本組成物は、好ましくは単位剤形(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与
量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれの
ユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的
とする治療効果を奏するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及
び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与
量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において
既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまた
は遅延して放出されるように配合されてもよい。
【００４２】 ＴＮＦαに関する酵素結合イムノソルベント検定法が公知のようにして行なわ
れる。ＰＢＭＣは、フィコール−ハイパック密度遠心によって正常なドナーから
単離される。細胞は、１０％ＡＢ＋血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／
ｍＬペニシリン、及び１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足されるＲＰＭ
Ｉ中で培養される。薬剤をジメチルスルホキシド（シグマケミカル(Sigma Chemi
cal)製）中に溶解し、さらなる希釈を補足されたＲＰＭＩで行なう。ＰＢＭＣ懸
濁液における薬剤の存在または不存在下での最終的なジメチルスルホキシド濃度
は０．２５ｗｔ％である。薬剤は、５０ｍｇ／ｍＬから出発して半−対数希釈(h
alf-log dilution)で検定する。薬剤を、ＬＰＳを添加する１時間前に９６穴プ レート中でＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）に添加する。薬剤の存在または不存在 下でのＰＢＭＣ（１０6細胞／ｍＬ）を、サルモネラ ミネソタ アール５９５(
Salmonella minnesota R595)（リスト バイオロジカル ラブス(List Biologic
al Labs)、キャンベル、シーエー(Campbell, CA)製）由来のＬＰＳ １ｍｇ／ｍ
Ｌで処理することによって刺激する。次に、細胞を３７℃で１８〜２０時間イン
キュベートする。上清を集めて、即座にＴＮＦαレベルについて検定するあるい
は検定するまで−７０℃で（４日間以内）凍結し続ける。上清におけるＴＮＦα
の濃度を、製造社の指示に従ってヒトＴＮＦα ＥＬＩＳＡキット（エンドゲン
(ENDOGEN)、ボストン、エムエー(Boston, MA)製）によって測定する。
【００４３】 以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本
発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付の特許請求の範囲によ
ってのみ定義されると考えるべきである。
【００４４】 実施例１ １，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（２．０ｇ、７．７５ミリモ
ル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート(di-tert-butyl dicarbonate)の 撹拌懸濁液に、ジメチルアミノピリジン（１．００ｍｇ）を室温で添加する。こ
の溶液を室温で１８時間攪拌した後、溶剤を真空中で除去する。残渣をエーテル
（３０ｍＬ）と共に３０分間攪拌し、濾過し、さらにエーテルで洗浄することに
よって、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(1-tert.-buto
xycarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline]を得る。
【００４５】 具体的な操作によって、２．５ｇ（９０％収率）の下記１，３−ジオキソ−２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）イソインドリンが製造された。融点，２７４．０〜２７５．０℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；d１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．０８−２．１５ （ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），２．６９−
２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．０２−３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），５
．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ），７．９０−７．９
４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d２１．１１，２７．０
３，３０．６９，４８．７７，８６．０１，１２３．５２，１３１．１６，１３
４．９９，１４８．２８，１６６．９９，１６７．５５，１６９．９９；Ｃ18Ｈ 18 Ｎ2Ｏ6に関して算出された分析値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．０６；Ｎ，７．
８２。実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．４７。
【００４６】 実施例２ 実施例１と同様にして、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジ
オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テ
トラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジ
オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テ
トラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジ
ン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ
−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラク
ロロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，
３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイ
ソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン
から、それぞれ、化合物、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラ
フルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラ
クロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメ
チルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメト
キシイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オキソ−２−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４
，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６
，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイ
ソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オ
キソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイ
ソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソ
インドリンが得られる。
【００４７】 実施例１の方法において、３．７２ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
を使用せずに、等量の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−４−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、及び
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソ
インドリンを同様にして使用することによって、それぞれ、１，３−ジオキソ−
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、
１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−イソインドリン、及び１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリンがそれぞれ得られる。
【００４８】 実施例３ テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソイン
ドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．
２ｍＬ、３．０ミリモル、２．５Ｍ）を−７８℃で加える。２０分後、Ｎ−フル
オロベンゼンスルホンイミド(N-fluorobenzenesulfonimide)（０．８ｇ、３．２
ミリモル）をこの混合物に添加する。この混合物を室温に戻した後、溶剤を真空
中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共
に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１
，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル
）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoli
ne]を得、これはさらにクロマトグラフィーによって精製できる。
【００４９】 同様にして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド[lithium bis(trimeth
ylsilyl)amide]（２４ｍＬ、２４ミリモル、１．０Ｍ）を、−４０℃でテトラヒ
ドロフラン（２５０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（
７．１６ｇ、２０ミリモル）の攪拌溶液に添加する。１時間後、Ｎ−フルオロベ
ンゼンスルホンイミド（７．６ｇ、２４ミリモル）をこの混合物に添加する。こ
の混合物を室温に戻し、一晩放置する。この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）、
塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ、塩）、及び水（１００ｍＬ）と共に攪拌
する。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。混合有機層を水（
１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶剤を真空中で除去する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する
ことによって、中間体 １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン[1,3-dioxo-2-(1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)i
soindoline]が得られる。
【００５０】 具体的な操作によって、７００ｍｇ（１０％収率）の下記１，３−ジオキソ−
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピ
ペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，１５６．０〜１５７
．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；d１．６２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），２．４１
−２．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８７−３．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ）， ３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），７．８１−７．９７（ｍ，４Ｈ，Ａ
ｒ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d２６．８０（2ＪC-F＝２７Ｈｚ），２７．３
９，２８．９８（3ＪC-F＝７．５Ｈｚ），６７．１５，９３．５０（ＪC-F＝２ １８Ｈｚ），１２４．３１，１３０．８４，１３５．２９，１４７．１７，１６
１．８０（2ＪC-F＝２８Ｈｚ），１６５．９３，１６７．５７；Ｃ18Ｈ17Ｎ2Ｏ6 Ｆに関して算出された分析値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．５５；Ｎ，７．４４；
Ｆ，５．０５。実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．６２；Ｎ，７．２３；Ｆ，４
．９４。
【００５１】 中間体 １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，
６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンは、１，４
−ジオキサン（１５ｍＬ、４Ｍ、６０ミリモル）における１，３−ジオキソ−２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
リジン−３−イル）イソインドリン（６２０ｍｇ、１．６４ミリモル）及び塩化
水素の攪拌溶液を室温で３日間攪拌することによって、１，３−ジオキソ−２−
（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンに変
換できる。溶剤を真空中で除去し、残渣をエーテル（１０ｍＬ）と共に１時間攪
拌し、濾過することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３
−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-
fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が得られる。具体的な操作によって、３５ ０ｍｇ（７７％収率）の下記１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−
フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが製造された。融点，２２８．
０〜２３０．０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）；d２．４４−２．６１（ｍ ，２Ｈ，ＣＨ2），２．８４−２．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），３．２４−３． ３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨ），７．９３（ｂｒｓ，４Ｈ，Ａｒ），１１．４９（ｓ
，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d２６．９１（2ＪC-F＝２７Ｈ
ｚ），２８．４１（3ＪC-F＝８Ｈｚ），９３．５７（ＪC-F＝２１１Ｈｚ），１ ２３．７５，１３０．９１，１３５．２９，１６４．２９（3ＪC-F＝６Ｈｚ），
１６４．７０（3ＪC-F＝６Ｈｚ），１６６．２１（4ＪC-F＝１Ｈｚ），１７１．
５８（3ＪC-F＝６Ｈｚ）；Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｆ＋０．２Ｈ2Ｏに関して算出された分
析値：Ｃ，５５．８０；Ｈ，３．３９；Ｎ，１０．０１；Ｆ，６．７９。実測値
：Ｃ，５５．７４；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．８６；Ｆ，７．１８。
【００５２】 実施例４ ０．８ｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドの代わりに０．７６ｇのＮ−
フルオロベンゼンジスルホンイミド(N-fluorobenzenedisulfonimide)を使用する
以外は、実施例３の方法に従う。これにより、１，３−ジオキソ−２−（２，６
−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが得られ、こ
れはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製できる。
【００５３】 実施例５ テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソイン
ドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルア
ミド（１．５ｍＬ、３．０ミリモル、２Ｍ）を添加する。３０分後、フッ化ペル
クロリル（５ミリモル）をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物
を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）お
よび１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を真空
中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−
フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fl
uoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにクロマトグラフィーによ って精製できる。
【００５４】 実施例６ ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソイ
ンドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１１
２ｍｇ、２．８ミリモル、６０％）を室温で添加する。約３０分後、フッ化ペル
クロリル（５ミリモル）をこの混合物に吹き入れる(bubbled into)。この混合物
を塩化メチレン（１０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。
有機層を分離し、溶剤を真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２
−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンを
得、これはさらにクロマトグラフィー[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperi
din-3-yl)isoindoline]によって精製できる。
【００５５】 実施例７ テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）における１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソイン
ドリン（１．０ｇ、２．８ミリモル）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．
５ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、３．
０ミリモル、２．５Ｍ）を−７８℃で加える。３０分後、Ｎ−フルオロベンゼン
スルホンイミド（０．８ｇ、３．２ミリモル）をこの混合物に添加する。この混
合物を室温に戻した後、溶剤を真空中で除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ
）および１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に１時間攪拌する。有機層を分離し、溶剤を
真空中で除去することによって、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−
３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-
3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]を得、これはさらにカラムクロマトグラ フィーによって精製できる。
【００５６】 実施例８ １，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，
６，７−テトラフルオロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，
６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６
，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，
７−テトラメトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソイ
ンドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロ
イソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソイン
ドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオ
キソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、
１，３−ジオキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２
−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインド
リン、１−オキソ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２−
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンからそれぞれ出発して、実
施例３、４、５、６、または７の方法に従って、１，３−ジオキソ−２−（２，
６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリ
ン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３
−イル）−５−アミノイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオ
キソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロ
イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピ
ペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン、１，３
−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−
４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，
６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラ
メトキシイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロ
ピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，
６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、１−オ
キソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４−ア
ミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
リジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、１−オ
キソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５
，６，７−テトラクロロイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ
−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソイ
ンドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジ
ン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６
−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン
、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）
−５−メチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フル
オロピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリン、及び１−オキソ−２
−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７
−テトラメトキシイソインドリンがそれぞれ得られる。
【００５７】 実施例９ パートＡ．ベンゼン（１５０ｍＬ）におけるＬ−グルタミン酸ジメチルエステ
ル（２．６ｇ、１４．８ミリモル）、亜硝酸イソアミル（２．１３ｍＬ、１５．
９ミリモル）及び酢酸（０．２２ｍＬ）の溶液を１時間加熱して還流する。この
溶液を１Ｎ硫酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン（各
々５０ｍＬ）で洗浄する。溶剤を真空中で除去して、ジメチル２−ジアゾペンタ
ン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)を得、これはさ
らにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５８】 パートＢ．５ｍＬのピリジンにおける７０％フッ化水素及び１０ｍＬのエーテ
ルにおける１．２（６．７ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドの冷溶液に、
０℃でエーテル（１０ｍＬ）におけるジメチル２−ジアゾペンタン−１，５−ジ
オエート(dimethyl 2-diazopentane-1,5-dioate)（１．１ｇ、５．９ミリモル）
の溶液を添加する。この混合物を０℃で３０分間攪拌する。この溶液を水（２０
ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真
空中で除去することによって、ジメチル２−ブロモ−２−フルオロペンタン−１
，５−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentane-1,5-dioate)を得、これ はさらにカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
【００５９】 パートＣ．ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるジメチル２−ブロモ−
２−フルオロペンタン−１，５−ジオエート(dimethyl 2-bromo-2-fluoropentan
e-1,5-dioate)（１．０ｇ、３．８ミリモル）及びフタルイミドカリウム（０． ７９ｇ、４．６ミリモル）の混合物を８０℃で３時間加熱する。溶剤を真空中で
除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に３時間攪拌する。有機層を水及び
ブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中
で除去することによって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル）−２−フルオロペンタ−１，５−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxois
oindolin-2-yl)-2-fluoropenta-1,5-dioate)を得、これはさらにカラムクロマト
グラフィーによって精製できる。
【００６０】 パートＤ．ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２
−フルオロペンタ−１，５−ジオエート(dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-y
l)-2-fluoropenta-1,5-dioate)（１．３ｇ、４．０ミリモル）、メタノール（１
０ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間加熱する。溶剤を
真空中で除去して、２−フルオロ−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル）−プロパン−１，３−ジカルボン酸[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindolin
-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid]を得る。これを無水酢酸（２０ｍＬ） に溶解し、この溶液を３０分間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去する
ことによって、２−フルオロ−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）−プロパン−１，３−ジカルボン酸無水物[2-fluoro-2-(1,3-dioxoisoindol
in-2-yl)-propane-1,3-dicarboxylic acid anhydride]を得、これをメタノール におけるアンモニア（３５ｍＬ、２Ｍ）と混合し、室温で１８時間攪拌する。次
に、溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）と共に１０分間攪
拌する。有機層を水及びブライン（各々４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶剤を真空中で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）にお
けるカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４ミリモル）及びジメチルアミノ
ピリジン（５０ｍｇ）と共に１８時間還流しながら加熱する。１，３−ジオキソ
−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]が酢酸エチ ルによる抽出によって単離され、クロマトグラフィーによってさらに精製される
。
【００６１】 実施例１０ 酢酸（３０ｍＬ）におけるＬ−グルタミン酸ジメチルエステル（２．０ｇ、１
１．４ミリモル）及び無水フタル酸（１．７ｇ、１１．４ミリモル）の攪拌混合
物を１時間加熱して還流する。溶剤を真空中で除去することによって、ジメチル
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオ
エート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]を得、こ
れをさらにクロマトグラフィーによって精製する。
【００６２】 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）におけるジメチル２−（１，３−ジオキソイ
ソインドリン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-d
ioxoisoindolin-2-yl)-pentane-1,5-dioate]（１．０ｇ、３．３ミリモル）及び
テトラメチルエチレンジアミン（０．５ｇ、４．３ミリモル）の攪拌溶液に、２
．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．６ｍＬ、４ミリモル）を−７９℃で添加する
。３０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１ｇ、３．２ミリモル）を
この混合物に加え、さらに室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチ
レン（１００ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々３
０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することに
よって、ジメチル２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−フ
ルオロペンタン−１，５−ジオエート[dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)
-2-fluoropentane-1,5-dioate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって
精製し、上記実施例９のパートＤに記載されるのと同様にして１，３−ジオキソ
−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリ
ン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoindoline]に変換する 。
【００６３】 実施例１１ ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）におけるブロモフルオロ酢酸エチル(ethyl
bromofluoroacetate)（１．０ｇ、５４ミリモル）及びフタリドカリウム(potas
sium phthalide)（１．０ｇ、５４ミリモル）の攪拌混合物を８０℃で３時間加 熱する。この混合物をエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）と共に攪拌した
後、有機層を水及びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶剤を真空中で除去することによって、エチル２−（１，３−ジオキソイ
ソインドリン−２−イル）−２−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoin
dolin-2-yl)-2-fluoroacetate]を得、これをさらにクロマトグラフィーによって
精製する。
【００６４】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）におけるエチル２−（１，３−ジオキソイソ
インドリン−２−イル）−２−フルオロアセテート[ethyl 2-(1,3-dioxoisoindo
lin-2-yl)-2-fluoroacetate]（０．８０ｇ、３．２ミリモル）の攪拌溶液に、リ
チウムジイソプロピルアミド(lithium diisopropylamide)（１．７ｍＬ、３．４
ミリモル、２Ｍ）を−７８℃で加える。３０分後、酢酸ｔ−ブチル（０．４２ｇ
、３．２ミリモル）を混合物に添加して、室温に戻す。溶剤を真空中で除去し、
残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。
有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真
空中で除去することによって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイソイ
ンドリン−２−イル）−４−フルオロ−４−エトキシカルボニルブタノエート[
tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbutanoa
te]を得、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６５】 塩化メチレン（５ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソイ
ソインドリン−２−イル）−４−フルオロ−４−エトキシカルボニルブタノエー
ト[tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-fluoro-4-ethoxycarbonylbuta
noate]（１．１ｇ、３ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を１８
時間攪拌した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）と１０分間攪拌する。有機層を水及
びブライン（各々３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空
中で除去することによって、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル
）−４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロブタン酸[4-(1,3-dioxoisoindo
lin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]を得、これはさらにク ロマトグラフィーによって精製してもまたはさらに精製を行なうことなく次の段
階に使用してもよい。
【００６６】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）における４−（１，３−ジオキソイソインド
リン−２−イル）−４−（エトキシカルボニル）−４−フルオロブタン酸[4-(1,
3-dioxoisoindolin-2-yl)-4-(ethoxycarbonyl)-4-fluorobutanoic acid]（０． ９ｇ、２．８ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、２．８ミリ
モル）及びジメチルアミノピリミジン（０．６８ｇ、５．６ミリモル）の混合物
を１８時間還流しながら加熱する。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン
（５０ｍＬ）と共に１０分間攪拌する。有機層を水及びブライン（各々４０ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を真空中で除去することによって
、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−
イル）イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)isoin
doline]が得られ、これをさらにカラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００６７】 実施例１２ 各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピ
ペリジン−３−イル）−イソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropipe
ridin-3-yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００６８】
【表１】
【００６９】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。 次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプン
の半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を
１００ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られ
たペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。
この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、
圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７０】 実施例１３ 各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリ
ジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-
yl)-isoindoline]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７１】
【表２】
【００７２】 すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。 次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を
混合する。デンプンのもう半分を４０ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍ
Ｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を
加えて、混合物を造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッ
シュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤
を形成する。
【００７３】 実施例１４ 各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジ
ン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl
)-isoindoline]を含む咀嚼用錠剤(tablet for chewing)は以下のようにして調製
できる：
【００７４】
【表３】
【００７５】 すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force) 。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒
して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッ
シュ幅の篩に再度強制的に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フ
ルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン、グリシン及びサッカリンを注
意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添
加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有
する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７６】 実施例１５ 各々１０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピ
ペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン[1,3-d
ioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline
]を含む錠剤は以下のようにして調製できる：
【００７７】
【表４】
【００７８】 これらの固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活
性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの
半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍＬの水に懸濁し、この懸濁液
を２６０ｍＬの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得ら
れたペーストをこの粉末状物質に加え、全体を、必要であれば水を加えて、混合
、造粒する。この造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強
制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する
約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
【００７９】 実施例１６ 各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリ
ジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropi
peridin-3-yl)-5-aminoisoindoline]を含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin
dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
【００８０】
【表５】
【００８１】 ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２
−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソ
インドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶
性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、全体を再度１０分間よ
く混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を
通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラ
チン乾燥充填カプセル(size 0 (elongated) gelatin dry-fill capsule)中にそ れぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
【００８２】 実施例１７ ０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
【００８３】
【表６】
【００８４】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−
イル）−５−アミノイソインドリン塩酸塩[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluoropi
peridin-3-yl)-5-aminoisoindoline hydrochloride]を１０００ｍＬの水に溶解 し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍ
Ｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または
２．５ｍＬずつの分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれが２．０または
５．０ｍｇのイミドを含有する）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チェン，ロジャー，シェン−チュー アメリカ合衆国，ニュージャージー州，エ ディソン，クリスティー ストリート 110 (72)発明者 マン，ホン−ワー アメリカ合衆国，ニュージャージー州 08853，ネシャニック ステーション，バ ミューダ ドライブ 102 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC10 DD07 EE01 4C086 AA01 AA03 BC21 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA66 ZA68 ZA96 ZB05 ZB15 ZB35 ZC55

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）下記式： 【化１】 ただし、 Ｙは、酸素またはＨ2であり、および Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、１〜
    ４炭素原子を有するアルキル、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、またはアミ
    ノ基である、 の２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインド
    リン；ならびに （ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該２−（２，６−ジオキソ−３−フル
    オロピペリジン−３−イル）−イソインドリンの酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は水素である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は同じであり、かつそれぞれが塩素
    、フッ素、メチル、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3はアミノであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ4は水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4はアミノであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ3は水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3はメチルであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ4は水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4はメチルであり、かつＲ1、Ｒ2、及びＲ3は水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロ
    ピペリジン−３−イル）−イソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロ
    ピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオ
    ロピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンである、請求項１に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオ
    ロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオ
    ロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオ
    ロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 １，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオ
    ロピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−イソインドリンである、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンである、請求項１に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンである、
    請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンである、請
    求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンである、請
    求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 １−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペ
    リジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンである、
    請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与するこ
    とからなる、該哺乳動物における炎症性サイトカイン類の望ましくないレベルの
    減少方法。
  23. 【請求項２３】 １回若しくは複数の薬剤投与計画での投与で哺乳動物にお
    ける炎症性サイトカイン類のレベルの減少するのに十分な量の請求項１に記載の
    化合物と担体とを組み合わせてなる薬剤組成物。
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