SK7382000A3 - Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines, pharmaceutical composition containing the same and their use - Google Patents
Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines, pharmaceutical composition containing the same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK7382000A3 SK7382000A3 SK738-2000A SK7382000A SK7382000A3 SK 7382000 A3 SK7382000 A3 SK 7382000A3 SK 7382000 A SK7382000 A SK 7382000A SK 7382000 A3 SK7382000 A3 SK 7382000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dioxo
- fluoropiperidin
- isoindoline
- substituted
- oxo
- Prior art date
Links
- MWBYARISMFKTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O MWBYARISMFKTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 5
- SCJORWDJJJWLJD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O SCJORWDJJJWLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 12
- QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- -1 2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RZYZVYYEAJEWCD-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O RZYZVYYEAJEWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- YYSHXGPLFIHOKV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O YYSHXGPLFIHOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GGBRXFWJIGJFPD-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O GGBRXFWJIGJFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSXYVZFBPHMZMA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O PSXYVZFBPHMZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GLGOUXNCDPGRTK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetramethoxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O GLGOUXNCDPGRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTTDIUSTBRWKGX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetramethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O WTTDIUSTBRWKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAJRAFWNFHQBPK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrachloro-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O KAJRAFWNFHQBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- AYZGSJFVUKAMHC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O AYZGSJFVUKAMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 50
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ONFFAGNPZWRAMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ONFFAGNPZWRAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJQNSZADRHMWGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O UJQNSZADRHMWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDZXGUBQFJFOGB-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1,5-dimethoxy-5-oxopent-1-en-1-olate Chemical compound COC(=O)CCC(=[N+]=[N-])C(=O)OC MDZXGUBQFJFOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJDPOUNLONAKC-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(6-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O OQJDPOUNLONAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKZFKTAPQSIUQN-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-ethoxy-4-fluoro-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)(CCC(O)=O)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 CKZFKTAPQSIUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAGJJIWDCILLNW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O OAGJJIWDCILLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCLNSUMKEGPADO-UHFFFAOYSA-N 5-o-tert-butyl 1-o-ethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-fluoropentanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)(CCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 YCLNSUMKEGPADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N L-glutamic acid, dimethyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- AGWBTFOIAUGNNH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC(=O)OC)C(=O)OC)C(=O)C2=C1 AGWBTFOIAUGNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHWVTRZMADHAO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-bromo-2-fluoropentanedioate Chemical compound COC(=O)CCC(F)(Br)C(=O)OC IZHWVTRZMADHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- XNPHAINUCIZYLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-fluoroacetate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 XNPHAINUCIZYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- GCNXTFWKTQERRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrachloro-1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)=C2C1=O GCNXTFWKTQERRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNCIUPADDNUOQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrachloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)=C2C1 MZNCIUPADDNUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCINPZFOVVUKLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C(C(F)=C(F)C(F)=C2F)=C2C1 XCINPZFOVVUKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWUVGGXTDJUXJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)CCCC1=O CWUVGGXTDJUXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJKOHGAMQWZDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-fluoro-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1(F)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O AYJKOHGAMQWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZHBDRSPCQLPF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O SKZHBDRSPCQLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIRKPGPRAMCBHV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O FIRKPGPRAMCBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEPXYIYRFEIPM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O DSEPXYIYRFEIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRZCWHGFIOGIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O CCRZCWHGFIOGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWIDPCZAWAITJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoro-2,6-dioxooxan-4-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CC(=O)OC(=O)C1 ZAWIDPCZAWAITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- VJWHSCYAWWAUKE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC1N1CC2=CC=CC=C2C1 VJWHSCYAWWAUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWKSXICYQWYTIO-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-fluoropentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)(CC(O)=O)CC(=O)O)C(=O)C2=C1 AWKSXICYQWYTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETHYRAPZPQGGU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1h-isoindol-1-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC1C1C2=CC=CC=C2CN1 VETHYRAPZPQGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEZQPMXDKBNJN-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5,6,7-tetrachloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O HKEZQPMXDKBNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMVMVHUTTZSBR-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5,6,7-tetrafluoro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O ACMVMVHUTTZSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEEGBANOMRHUOB-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5,6,7-tetramethoxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O VEEGBANOMRHUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGODSIXXEROWHW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UGODSIXXEROWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHIOQINZZYQTAN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(4,5,6,7-tetrachloro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O VHIOQINZZYQTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPLMRQJRIRXFL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O GZPLMRQJRIRXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzofuran-1-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFTNOVVQEMXCEU-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetramethoxy-2,3-dihydro-1h-isoindole Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2CNCC2=C1OC BFTNOVVQEMXCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBLQEBIFSNMGV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O ZCBLQEBIFSNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- VPZRUYRUTVZXFT-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(C(CCC1=O)F)=O Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(C(CCC1=O)F)=O VPZRUYRUTVZXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XOSGMDSIAAQLJV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-fluoropentanedioate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)(CCC(=O)OC)C(=O)OC)C(=O)C2=C1 XOSGMDSIAAQLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)Br ULNDTPIRBQGESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=N1 OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011856 silicon-based particle Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CPWPVHVDWFHYSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)CCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 CPWPVHVDWFHYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHRECVCGWMCFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetramethyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O ADHRECVCGWMCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOXWDAWASARPIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dioxo-3-(4,5,6,7-tetramethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CN1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O KOXWDAWASARPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROWSTBHDHFLFCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-methyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O ROWSTBHDHFLFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWTVVFPGCIUMCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O GWTVVFPGCIUMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHZVXDBRHBFMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-2,6-dioxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=O HXHZVXDBRHBFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolínov, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na zníženie hladín TNFa.
Táto prihláška je pokračovaním prihlášky číslo 08/976140 podanej 18. novembra 1997, ktorej zistenia sú v tomto dokumente včlenené ako odkaz.
Doterajší stav techniky
Faktor nekrotizujúci tumory a, alebo TNFa, je cytokín, ktorý je uvoľňovaný primárne monojadrovými fagocytmi ako odozva na mnohé imunostimulátory. Je to kľúčový prozápalový cytokín pri zápalovej kaskáde spôsobujúcej tvorbu a/alebo uvoľnenie ďalších cytokínov a činidiel. Pri podávaní zvieratám alebo ľuďom, spôsobuje zápaly, horúčku, účinky na kardiovaskulárny systém, hemoragiu, koaguláciu a akútne fázy odoziev podobné na stavy počas akútnych infekcií a šokových stavov. Nadmerná alebo neregulovaná TNFa tvorba bola teda priradená početným chorobným stavom. Tieto zahrnujú endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku {Tracey a spol., Náture 330, 662 - 664 (1987) a Hinshaw a spol., Circ. Shock 30, 279 - 292 (1990)}; kachexiu {Dezube a spol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, kde sa TNFa koncentrácia v prebytku 12000 pg/ml detegovala vo vydychovanom vzduchu ARDS pacientov {Millar a spol., Lancet 2(8665), 712 - 714 (1989)}. Systemická infúzia rekombinantného TNFa tiež spôsobila zmeny typicky pozorovateľné pri ARDS {Ferrai-Baliviera a spol., Árch. Surg. 124(12), 1400 -1405 (1989)}.
Zdá sa, že TNFa je zahrnutý pri chorobách resorpcie kostí, vrátane artritídy. Pri aktivovaní budú leukocyty spôsobovať resorpciu kostí, aktivitu pri ktorej údaje
-2potvrdzujú príspevok TNFa. {Bertolini a spol., Náture 319, 516 - 518 (1986) a Johnson a spol., Endocrinology 124(3), 1424 - 1427 (1989).} Zistilo sa tiež, že TNFa stimuluje resorpciu kostí a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo pomocou stimulácie tvorby osteoklastov a ich aktiváciou spojenou s inhibiciou funkcie osteoblastov. Hoci TNFa môže byť zahrnutý v mnohých chorobách resorpcie kostí, vrátane artritídy, najzaujímavejšie spojenie s chorobou je spojenie medzi tvorbou TNFa tumorom alebo hostiteľskými tkanivami a malígnosť spojená s hyperkalcémiou {Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3 - 10 (1990)}. Pri reakcii štep versus hostiteľ boli zvýšené sérové TNFa hladiny spojené s hlavnou komplikáciou nasledujúcou po akútnych alogénnych transplantátoch kostnej drene {Holler a spol., Blood, 75(4), 1011 -1016 (1990)}.
Cerebrálna malária je smrteľný hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi a najťažšia komplikácia vyskytujúca sa u pacientov s maláriou. Hladiny sérového TNFa korelovali priamo s rozsahom choroby a prognózou u pacientov s akútnymi maláriovými záchvatmi {Grau a spol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586 -1591 (1989)}.
Je známe, že makrofágmi-indukovaná angiogenéza je sprostredkovaná pomocou TNFa. Leibovich a spol. {Náture, 329, 630 - 632 (1987)} ukázali, že TNFa indukuje in vivo tvorbu kapilárnych krvných ciev v rohovke potkanov a vývoj chorioalantoidných membrán kurčiat pri veľmi nízkych dávkach a tvrdí, že TNFa je kandidát na indukciu angiogenézy pri zápale, hojení rán a raste tumoru. Tvorba TNFa tiež bola spojená s rakovinovým stavom, zvlášť indukovaným tumormi {Ching a spol., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339 - 343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166 - 242 (1985)}.
TNFa hrá tiež úlohu v oblasti chronických pľúcnych zápalových chorôb.
Depozícia kremíkových častíc vedie ku silikóze, chorobe rozvíjajúcej respiračné poruchy spôsobené fibrotickou reakciou. Protilátky na TNFa úplne blokovali kremíkom indukovanú pľúcnu fibrózu u myší {Pignet a spol., Náture, 344, 245 - 247 (1990)}. Vysoké hladiny TNFa tvorby (v sére a v izolovaných makrofágoch) boli demonštrované na zvieracích modeloch kremíkom a azbestom indukovanej fibrózy
-3{Bissonnette a spol., Inflammation 13(3), 329 - 339 (1989)}. Tiež sa zistilo, že alveolárne makrofágy od pľúcnych sarkoidóznych pacientov spontánne uvoľňujú masívne množstvá TNFa v porovnaní s makrofágmi od normálnych darcov {Baughman a spol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36 - 42 ( 1990)}.
TNFa je tiež zapojený v zápalovej odozve, ktorá nasleduje po reperfúzii, nazývanej reperfúzne poškodenie a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate prítoku krvi {Vedder a spol., PNAS 87, 2643 - 2646 (1990)}. TNFa tiež mení vlastnosti endotelových buniek a má rôzne pro-koagulačné aktivity, napríklad spôsobuje vzrast tkanivového faktora pro-koagulačnej aktivity a potlačenie mechanizmu antikoagulačného proteínu C ako aj znižovanie expresie trombomodulínu {Sherry a spol., J. Celí Biol. 107, 1269 - 1277 (1988)}. TNFa má pro-zápalové aktivity, ktoré spolu s jeho skorou tvorbou (počas počiatočného štádia zápalového stavu) ho robí akoby mediátorom tkanivového poškodenia pri viacerých dôležitých poruchách, vrátane ale bez obmedzenia na ne, infarktu myokardu, mŕtvice a obehového šoku. Zvláštny význam môže mať TNFa-indukovaná expresia adhéznych molekúl, ako napríklad medzibunkových adhéznych molekúl (ICAM) alebo endotelových leukocytových adhéznych molekúl (ELAM) na endotelových bunkách {Munro a spol., Am. J. Path. 135(1), 121 - 132 (1989)}.
Blokovanie TNFa s monoklonálnymi anti-TNFa protilátkami sa ukázalo ako výhodné pri reumatickej artritíde {Elliot a spol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141 145}. Vysoké hladiny TNFa sú spojené s Crohnovou chorobou {von Dullemen a spol., Gastroenterology, 1995 109(1), 129 -135} a pri liečení s TNFa protilátkami sa dosiahli klinické úspechy.
Naviac je teraz známe, že TNFa je silný aktivátor retrovírusovej replikácie vrátane aktivácie HIV-1. {Duh a spol., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 - 5978 (1989); Poli a spol., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782 - 785 (1990); Monto a spol., Blood 79, 2670 (1990); Clouse a spol., J. Immunol. 142, 431 - 438 (1989); Poli a spol., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191 - 197 (1992)}. AIDS vzniká z infekcie T lymfocytov vírusom imunitnej nedostatočnosti človeka Boli identifikované najmenej tri typy alebo kmene HIV, t.j. HIV-1, HIV-2 a HIV-3. Ako dôsledok HIV infekcie je T-bunkou
-4sprostredkovaná imunita znížená a infikovaní jedinci prejavujú ťažké oportúnne infekcie a/alebo neobvyklé neoplazmy. Vstup HIV do T lymfocytu vyžaduje aktiváciu T lymfocytu. Ďalšie vírusy, ako napríklad HIV-1, HIV-2 infikujú T lymfocyty po aktivácii T bunky a takáto expresia vírusovej bielkoviny a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná pomocou takejto aktivácie T bunky. Keď už je aktivovaný T lymfocyt infikovaný s HIV, musí takýto T lymfocyt pokračovať v udržiavaní aktivovaného stavu, aby umožnil HIV génovú expresiu a/alebo HIV replikáciu. Cytokiny, zvlášť TNFa, sú spojené s aktivovanou T-bunkou sprostredkovanou expresiou HIV bielkoviny a/alebo replikáciou vírusu tým, že hrajú úlohu pri udržiavaní aktivácie T lymfocytu. Preto interferencia s cytokínovou aktivitou, ako napríklad inhibícia pomocou zabránenia alebo inhibovania tvorby cytokínu, zvlášť TNFa, pri HlV-infikovaní jedinca napomáha pri obmedzení udržovania aktivity T lymfocytov spôsobeného HIV infekciou.
Monocyty, makrofágy a príbuzné bunky, ako napríklad kupfferové a gliové bunky, boli tiež priradené k udržiavaniu HIV infekcie. Tieto bunky, podobne ako T bunky, sú cieľmi vírusovej replikácie a hladina vírusovej replikácie závisí od aktivačného stavu buniek. {Rosenberg a spol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Zistilo sa, že cytokiny, ako napríklad TNFa, aktivujú HIV replikáciu v monocytoch a/alebo makrofágoch {Poli a spol., Proc. Natl. Acad Sci., 87, 782 - 784 (1990)}, preto zabránenie alebo inhibícia tvorby cytokínu alebo jeho aktivity pomáha pri obmedzení HIV rozvoja u T buniek. Ďalšie štúdie identifikovali TNFa ako spoločný faktor pri aktivácii HIV in vitro a poskytuje jasný mechanizmus pôsobenia prostredníctvom jadrovej regulačnej bielkoviny nachádzajúcej sa v cytoplazme buniek (Osborn a spol., PNAS 86 2336 2340). Tento dôkaz potvrdzuje, že zmenšenie TNFa syntézy môže mať protivírusový účinok pri HIV infekciách znížením transkripcie a teda tvorby vírusu.
AIDS vírusová replikácia latentného HIV v T bunkách a makrofágových kmeňoch môže byť indukovaná pomocou TNFa {Folks a spol., PNAS 86, 2365 2368 (1989)}. Molekulový mechanizmus vírusom indukovanej aktivity je potvrdený TNFa schopnosťou aktivovať génovú regulačnú bielkovinu (NFkB) nachádzajúcu sa
-5v cytoplazme buniek, ktoré podporujú HIV replikáciu pomocou naviazania na vírusovú regulačnú génovú sekvenciu (LTR) {Osbom a spol., PNAS 86, 2336 2340 (1989)}. TNFa pri kachexii spojenej s AIDS je potvrdený zvýšeným sérovým TNFa a vysoké hladiny spontánnej TNFa tvorby v monocytoch periférnej krvi pacientov {Wright a spol., J. Immunol. 141(1), 99 - 104 (1988)}. TNFa bola priradená v rôznych úlohách pri iných vírusových infekciách, ako napríklad cytomegalovírusom (CMu), chrípkovým vírusom, adenovírusom a vírusmi skupiny herpesu z podobných dôvodov ako sú dôvody už zmienené.
Jadrový faktor kB (NFkB) je pleiotropický transkripčný aktivátor (Lenardo, a spol., Celí 1989, 58, 227 - 29). NFkB bol priradený ako transkripčný aktivátor rôznym chorobám a zápalovým stavom a predpokladá sa, že reguluje cytokínové hladiny vrátane TNFa, ale bez obmedzenia na TNFa, a tiež že je to aktivátor HIV transkripcie (Dbaibo, a spol., J. Biol. Chem. 1993, 17762 - 66; Duh a spol., Prac. Natl. Acad Sci. 1989, 86, 5974 - 78; Bachelerie a spol., Náture 1991, 350, 709 - 12; Boswas a spol., J. Acquired Immune Deficiency Syndróme 1993, 6, 778 - 786; Suzuki a spol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277 - 83; Suzuki a spol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709 - 15; Suzuki a spol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693 - 700; Shakhov a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35 - 47; a Staal a spol., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1990, 87, 9943 - 47). Teda inhibícia NFkB viazania môže regulovať transkripciu cytokínového génu(ov) a pomocou tejto modulácie a iných mechanizmov je užitočná pri inhibícii veľkého počtu chorobných stavov. Látky opísané v tomto dokumente môžu inhibovať pôsobenie NFkB v jadre a teda sú užitočné na liečenie rôznych chorôb, vrátane ale bez obmedzenia na ne, reumatickej artritídy, reumatickej spondylitídy, osteoartritídy, ďalších artritických stavov, septického šoku, sepse, endotoxického šoku, choroby štep versus hostiteľ, chradnutia, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, roztrúsenej sklerózy, systémovej tuberkulózy kože, ENL pri lepre, HIV, AIDS a oportúnnych infekciách pri AIDS. TNFa a NFkB hladiny sú ovplyvnené recipročnou spätnou väzbou. Ako je uvedené vyššie, látky podľa tohto vynálezu ovplyvňujú hladiny aj TNFa aj NFkB.
-6Mnohé bunkové funkcie sú sprostredkované hladinami adenozín-S'.S'cyklického monofosfátu (cAMP). Takéto bunkové funkcie môžu prispievať k zápalovým stavom a chorobám vrátane astmy, zápalov a ďalších stavov (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799 - 807, 1992). Ukázalo sa, že zvýšenie cAMP u zápalových leukocytov inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľnenie zápalových mediátorov, vrátane TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP tiež vedú k relaxácii hladkého svalstva dýchacích ciest. Ukázalo sa, že riadenie hladiny fosfodiesteráz cAMP pomocou hydrolýzy a inhibitorov fosfodiesteráz zvyšuje cAMP hladiny.
Zníženie TNFa hladín a/alebo zvýšenie cAMP hladín teda tvorí cennú terapeutickú stratégiu liečenia mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malígnych chorôb. Tieto zahrnujú, ale nie sú obmedzené na septický šok, sepsu, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndróm, postischemické reperfúzne poškodenia, maláriu, mykobakteriálne infekcie, meningitidu, psoriázu, kongestívnu srdcovú poruchu, fibrotickú chorobu, kachexiu, odvrhnutie štepu, rakovinu, autoimunitnú chorobu, oportúnne infekcie pri AIDS, reumatickú artritídu, reumatickú spondylitidu, osteoartritídu, ďalšie artritické stavy, Crohnovú chorobu, ulceratívnu kolitídu, roztrúsenú sklerózu, systémovú tuberkulózu kože, ENL pri lepre, radiačné poškodenie a hyperoxické alveolárne poškodenia. Doterajšie úsilie namierené na potlačenie účinkov TNFa siahalo od použitia steroidov, ako napríklad dexametazónu a prednizolónu, po použitie aj polyklonálnych aj monoklonálnych protilátok {Beutler a spol., Science 234, 470 - 474 (1985); WO 92/11383}.
Podstata vynálezu
Vynález je založený na zistení, že určité triedy nepolypeptidových látok podrobnejšie opísané v tejto prihláške znižujú hladiny TNFa, zvyšujú hladiny cAMP a inhibujú fosfodiesterázu. Vynález sa týka 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolínov, spôsobou znižovania hladín faktora nekrotizujúceho tumory a ďalších zápalový cytokínov u cicavcov podávaním týchto derivátov a farmaceutických zmesi obsahujúcich tieto deriváty.
-7 Podstatou vynálezu sú (a) 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolíny vzorca I
(D v ktorom
Y je kyslík alebo H2 a každý R1, R2, R3 a R4 nezávisle od ostatných je vodík, halogén, alkyl z 1 až 4 uhlíkových atómov, alkoxyl z 1 až 4 uhlíkových atómov, alebo aminoskupina a (b) kyslé adičné soli takýchto 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolínov, ktoré obsahujú dusíkový atóm schopný protonizovať sa.
Ak to nie je definované inak, pojem alkyl označuje jednovalentný nasýtený rozvetvený alebo priamy uhľovodíkový reťazec obsahujúci od 1 do 8 uhlíkových atómov. Takéto reprezentatívne alkylové skupiny sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a ŕerc-butyl. Alkoxyl označuje alkylovú skupinu viazanú na zvyšok molekuly prostredníctvom éterového kyslíkového atómu. Reprezentatívne takéto alkoxylové skupiny sú metoxyl, etoxyl, propoxyl, izopropoxyl, butoxyl, izobutoxyl, sek-butoxyl a terc-butoxyl.
Látky vzorca I sa používajú, pod dohľadom kvalifikovaných profesionálov, na inhibovanie nežiadúcich účinkov TNFa a ďalších zápalových cytokínov vrátane IL-1, IL-6 a IL-12. Tieto látky môžu byť podávané orálne, rektálne alebo parenterálne, samotné alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami vrátane antibiotík, steroidov, atď., cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie.
Látky podľa tohto vynálezu tiež môžu byť použité topikálne na liečenie alebo profylaxiu topikálnych chorobných stavov sprostredkovaných alebo vyvolaných nadmernou TNFa tvorbou, ako napríklad vírusová infekcia, ako
-8napríklad infekcia spôsobená vírusmi herpesu, alebo vírusová konjunktivitída, psoriáza, atopická dermatitída, atď.
Látky tiež môžu byť použité pri veterinárnom liečení cicavcov iných než ľudí, ktoré potrebujú zabránenie tvorby alebo inhibíciu tvorby TNFa. Choroby sprostredkované TNFa u zvierat, ktoré sa majú liečiť terapeuticky alebo profylaktický, zahrnujú chorobné stavy ako napríklad stavy zmienené vyššie, ale zvlášť vírusové infekcie. Príklady zahrnujú vírus mačacej imunitnej nedostatočnosti, vírus infekčnej anémie koní, vírus artritídy kôz, visna vírus a maedi vírus, ako aj ďalšie lentivírusy.
Látky vzorca I sa ľahko pripravujú prostredníctvom početných ciest. V prvom uskutočnení, kruhový dusík 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínu vzorca II je chránený s konvenčnou amino-ochrannou skupinou, čím sa poskytol chránený 2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín vzorca III. Ten sa potom fluoriduje, čím sa poskytne chránený 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín vzorca IV, ktorý potom odstránením ochrannej skupiny poskytne látky vzorca V
V predchádzajúcich reakciách, každý z R1, R2, R3, R4 a Y je definovaný vyššie a X je aminoochranná skupina. Keď niektorá z R1, R2, R3 a R4 je aminoskupina, tiež by mala byť chránená pred krokom fluorizácie.
-9Medziprodukty vzorca IV môžu byť izolované a čistené pred odstránením ochrannej skupiny X alebo môžu byť konvertované priamo na konečné látky vzorca V in situ.
Niektoré z látok vzorca II, ktoré sú tu používané ako medziprodukty, sú známe, ako napríklad 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín a 1,3dioxo-2-(216-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín. Pozri napríklad, Jônsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521 - 542 (1972). Ďalšie sú opísané v spoluprejednávanej prihláške č. 08/701494, ktorej zistenia sú včlenené v tomto dokumente ako odkaz, alebo môžu byť pripravené pomocou analogických metód.
Fluoridácia môže byť uskutočnená s rôznymi činidlami, ako napríklad Nfluórbenzénsulfónimid, perchlorylfluorid, N-fluórbenzéndisulfônimid a podobne, v prítomnosti silnej zásady ako napríklad n-butyllítium, hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid, lítium-bis(trimetylsilyl)amid a podobne.
V druhom spôsobe sa fluoriduje príslušný substituovaný diester kyseliny glutámovej vzorca VI, čím sa poskytuje zodpovedajúci diester kyseliny fluórglutámovej vzorca VI. Ten sa potom konvertuje na anhydrid fluoridovanej kyseliny glutámovej vzorca VIII, ktorý sa naproti tomu amiduje, čím sa poskytnú látky vzorca V
V predchádzajúcich reakciách každý z R1, R2, R3, R a Y sú definované vyššie a Z a Z' sú nižšie alkyly. Znova platí, keď niektorý z R1, R2, R3 a R4 je aminoskupina, tiež by mal byť chránený pred krokom fluoridácie.
Ochranné skupiny používané v tomto dokumente značia skupiny, ktoré sa všeobecne nenachádzajú v konečných terapeutických látkach ale, ktoré sú zámerne zavedené v niektorom stupni syntézy, aby ochránili skupiny, ktoré by inak mohli byť zmienené v priebehu chemických manipulácií. Takéto ochranné skupiny sa odstraňujú v neskoršom stupni syntézy a látky nesúce takéto ochranné skupiny teda majú význam primárne ako chemické medziprodukty (hoci niektoré deriváty tiež vykazujú biologickú aktivitu). Podľa toho presná štruktúra ochrannej skupiny nie je kritická. Početné reakcie tvorby a odstránenia takýchto ochranných skupín sú opísané početnými štandardnými prácami vrátane, napríklad Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, Londýn a New York, 1973; Greene, Th. W. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981; The Peptides, Vol. I, Schrôder a Lubke, Academic Press, Londýn a New York, 1965; Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. Vydanie, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, ktorých zistenia sú včlenené v tomto dokumente ako odkaz.
V ktorejkoľvek z predchádzajúcich reakcií sa môže použiť nitrozlúčenina s nitroskupinou, ktorá sa konvertuje na aminoskupinu pomocou katalytickej hydrogenácie. Alternatívne môže byť chránená aminoskupina odštiepená, čím sa poskytne zodpovedajúca aminozlúčenina. Aminoskupina môže byť chránená ako amid použitím acylovej skupiny, ktorá je selektívne odstrániteľná za miernych podmienok, zvlášť benzyloxykarbonyl, formyl alebo nižšia alkanoylová skupina, ktorá je rozvetvená v polohe 1- alebo a- polohe ku karbonylovej skupine, zvlášť terciárny alkanoyl, ako napríklad pivaloyl, nižšia alkanoylová skupina, ktorá je substituovaná v polohe a ku karbonylovej skupine, ako napríklad trifluóracetyl.
Uhlíkový atóm, na ktorý je naviazaný vyznačený fluórový atóm v látke vzorca I, tvorí centrum chirality, čím dáva vzniknúť optickým izomérom:
Oba racemáty týchto izomérov a ich individuálne izoméry, ako aj diastereoméry, keď je prítomné druhé chirálne centrum, sú v rozsahu tohto vynálezu. Racemáty môžu byť použité samotné alebo môžu byť rozdelené na ich individuálne izoméry mechanicky, napríklad pomocou chromatografie použitím chirálneho absorbentu. Alternatívne sa individuálne izoméry môžu pripraviť v chirálnej forme alebo rozdeliť chemicky zo zmesi pomocou tvorby solí s chirálnymi kyselinami alebo zásadami, ako napríklad individuálne enantioméry kyseliny 10gáforsulfónovej, kyseliny gáfrovej, kyseliny α-brómgáfrovej, kyseliny metoxyoctovej, kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidón-5karboxylovej a podobne a potom uvoľnením jednej alebo oboch rozdelených zásad, voliteľne opakovaním procesu, takže sa získa buď jeden alebo oba v podstate bez druhého; t.j. vo forme, ktorá má optickú čistotu >95 %.
Tento vynález sa tiež týka fyziologicky prijateľných netoxických kyslých adičných solí látky vzorca I, ktorá obsahuje skupinu schopnú protonizovať sa;
napríklad aminoskupinu. Takéto soli zahrnujú soli odvodené z organických a anorganických kyselín ako napríklad ale bez obmedzenia na ne, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny vínnej, kyseliny mliečnej, kyseliny jantárovej, kyseliny citrónovej, kyseliny jablčnej, kyseliny maleinovej,
-12kyseliny sorbovej, kyseliny akonitovej, kyseliny salicylovej, kyseliny ftálovej kyseliny embónovej, kyseliny enantovej a podobne.
Zvlášť výhodné látky zahrnujú 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, 113-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín1 1,3-dioxo-
2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-metylizoindolín, 1-oxo-2(216-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3ylH.S.e.ľ-tetrachlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrametylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, 1-oxo-
2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3yl)-4-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín, a 1 -oxo-2-(2,6dioxo-3fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín. Z nich 1,3-dioxo-2-(2,6dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín a 1 -oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín sú zvlášť výhodné.
Orálne dávkové formy zahrnujú tablety, kapsuly, dražé a podobné tvarované, lisované farmaceutické formy obsahujúce od 1 do 100 mg liečiva na jednotkovú dávku.
Izotonické soľné roztoky obsahujúce od 20 do 100 mg/ml môžu byť použité na parenterálne podávanie, ktoré zahrnujú intramuskuláme, intratekálne, intravenózne a intra-arteriálne spôsoby podávania. Rektálne podávanie môže byť uskutočňované prostredníctvom použitia čapíkov pripravených z konvenčných nosičov, ako je napríklad kakaové maslo.
Farmaceutické prostriedky teda zahrnujú jednu alebo viaceré látky vzorca I spojené s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom, zrieďovadlom alebo vehikulom. Pri príprave takéhoto prostriedku sa aktívne zložky obvykle zmiešajú alebo zrieďujú s vehikulom alebo sa vložia do takéhoto nosiča, ktorý môže byť vo
-13forme kapsule alebo vrecka. Keď vehikulum slúži ako zrieďovadlo, môže byť ako tuhý, polotuhý alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako vehikulum, nosičom, alebo prostredie pre aktívnu zložku. Teda prostriedky môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, elixírov, suspenzií, emulzii, roztokov, sirupov, mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injektovateľných roztokov a sterilných balených práškov. Príklady vhodných vehikúl zahrnujú laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, arabskú gumu, kremičitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidinón, celulózu, vodu, sirup a metylcelulózu, prípravky môžu ďalej zahrnovať mazivá, ako napríklad mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zvlhčujúce činidlá, emulzifikačné a suspendujúce činidlá, konzervačné činidlá ako napríklad metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá alebo ochucujúce činidlá.
Tieto prostriedky sú výhodne pripravené v jednotkovej dávkovej forme, čím sa mienia fýzicky diskrétne jednotky vhodné ako jednotkové dávky, alebo vopred determinované frakcie jednotkovej dávky, ktoré sa majú podávať v jednodávkovom alebo viacdávkovom režime ľuďom a ďalším cicavcom, každá jednotka obsahujúca preddeterminované množstvá aktívneho materiálu vypočítané tak, aby sa vytvoril požadovaný terapeutický účinok v spojení s vhodným farmaceutickým vehikulom. Prostriedky môžu byť pripravené tak, aby poskytli bezprostredné, predĺžené alebo oneskorené uvoľnenie aktívnej zložky po podávaní pacientom použitím postupov dobre známych v odbore.
Skúška TNFa pomocou imunosorbenta s naviazaným enzýmom môže byť uskutočnená konvenčným spôsobom. PBMC sa izoluje od normálnych darcov pomocou hustotnej centrifugácie typu Ficoll-Hypaque. Bunky sa pestujú v médiu RPMI doplnenom s 10 % AB+ sérom, 2 mmol/l L-glutaminom, 100 U/ml penicilínom a 100 mg/ml streptomycínom. Liečivo sa rozpustí v dimetylsulfoxide (Sigma Chemical) a ďalšie zriedenia sa robia v doplnenom médiu RPMI. Konečná dimetylsulfoxidová koncentrácia v prítomnosti alebo absencii liečiva v PBMC suspenziách je 0,25 % hmotnostného. Liečivá sa skúšali pri polovičných logaritmických zriedeniach začínajúc pri 50 mg/ml. Liečivá sa pridávajú do PBMC (106 buniek/ml) na 96 kalíškových platniach jednu hodinu pred pridaním LPS. PBMC (106
-14buniek/ml) v prítomnosti alebo neprítomnosti liečiva a sú stimulované pomocou opracovania s 1 mg/ml LPS z Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Bunky sa potom inkubujú pri 37 °C počas 18 až 20 hodín. Supernatanty sa odoberajú a skúšajú ihneď na TNFa hladiny alebo sa udržujú zmrazené pri -70 °C (počas nie viac ako 4 dní), kým sa nepreskúšajú. Koncentrácia TNFa v supernatante sa určuje pomocou ELISA kitov ľudského TNFa (ENDOGEN, Boston, MA) podľa návodu od výrobcu.
Nasledujúce príklady slúžia na ďalšie typizovanie povahy tohto vynálezu, ale nemali by byť zostavené ako obmedzenie jeho rozsahu, tento rozsah je definovaný jedine pomocou priložených patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do premiešavanej suspenzie 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu (2,0 g, 7,75 mmol/l) a di-terc-butyl-dikarbonátu (1,86 g, 8,52 mmol/l) v 1,4dioxáne (3,0 ml) sa pridal dimetylaminopyridín (1,00 mg) pri laboratórnej teplote. Roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua. Zvyšok sa premiešaval s éterom (30 ml) počas 30 minút, prefiltroval sa a premyl s éterom, čím poskytol 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín.
Typický postup poskytol 2,5 g (90% výťažok) 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín, t.t. 274,0 až 275,0 °C; 1H NMR (DMSOd6); δ 1,47 (s, 9H, CH3), 2,08 - 2,15 (m, 1H, CHH, 2,50 - 2,70 (m, 1 H, CHH, 2,69 2,82 (m, 1H, CHH), 3,02 - 3,17 (m, 1H, CHH, 5,42 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H, NCH), 7,90 - 7,94 (m, 4H, Ar); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,11, 27,03, 30,69, 48,77, 86,01, 123,52, 131,16, 134,99, 148,28, 166,99, 167,55, 169,99; Analýza vypočítaná pre C18H18N2O6: C, 60,33; H, 5,06; N, 7,82, Nájdené: C, 60,01; H, 5,21; N, 7,47.
-15Príklad 2
Podobne ako v postupe Príkladu 1 sa získali z látok 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4.5.6.7- tetrachlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolin, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolín1 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrafluórizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)- 4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín a 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín, látky 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-
4.5.6.7- tetrafluórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3- yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidín-S-ylH.S.ej-tetrametoxyizoindolín, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-
2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolín, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxo- piperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolin, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)- 4,5,6,7-tetrametylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperid í n-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-( 1 -terc-butoxykarbonyl-2,6-d ioxopiperidín-3-yl)-5-metylizoindolín, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-
3-yl)-5-metylizoindolín, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolín a 1 -oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrametoxyizoindolín.
Podobne použitím ekvivalentných množstiev 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolinu, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolínu, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolínu a 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolínu, ale použitím 3,72 g di-ŕerc-butyldikarbonátu v postupe Príkladu 1 sa získali 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín3-yl)-4-(1 -terc-butoxykarbonylamino)-izoindolin, 1,3-dioxo-2-(1 -terc-butoxykarbonyl-16-
2.6- dioxopiperidín-3-yl)-5-(1-terc-butoxykarbonylamino)-izoindolín, 1-oxo-2-(1-ŕercbutoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1-tercbutoxykarbonylamino)-izoindolín a
1-oxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-(1-terc-butoxykarbonylamino)-izoindolín.
Príklad 3
Do premiešavaného roztoku 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu (1,0 g, 2,8 mmol/l) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridalo nbutyllitium (1,2 ml, 3,0 mmol/l, 2,5 mol/l) pri -78 °C. Po 20 minútach sa do zmesi pridal /V-fluórbenzénsulfónimide (0 až 8 g, 3,2 mmol/l). Zmes sa ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua. Zvyšok sa premiešaval s etylacetátom (10 ml) a 1 mol/l kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, ktorý môže byť ďalej čistený prostredníctvom chromatografie.
V podobnom spôsobe sa pridal lítium-bis(trimetylsilyl)amid (24 ml, 24 mmol/l, 1,0 mol/l) do premiešavaného roztoku 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-
2.6- dioxopiperidín-3-yl)izoindolín (7,16 g, 20 mmol/l) v tetrahydrofuráne (250 ml) pri -40 °C. Po 1 hodine sa pridal do zmesi /V-fluórbenzénsulfónimid (7,6 g, 24 mmol/l). Zmes sa ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a udržiavala sa počas noci. Roztok sa premiešaval s etylacetátom (200 ml), vodným chloridom amónnym (100 ml, nasýtený) a vodou (100 ml). Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala s etylacetátom (200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (100 ml), soľankou (100 ml) a vysušil sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa čistil pomocou chromatografie (silikagél), čím sa poskytol medziprodukt 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín.
Typický postup poskytol 700 mg (10 % výťažok) 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, t.t. 156,0 až 157,0 °C; 1H NMR (CDCI3); δ 1,62 (s, 9H, CH3), 2,41 - 2,72 (m, 2H, CW2), 2,87 - 3,03 (m, 1H, CHH,
3,52 - 3,65 (m, 1H, CH/-/, 7,81 - 7,97 (m, 4H, Ar); 13C NMR (CDCI3) δ 26,80 (2JC.F = 27 Hz), 27,39, 28,98 (3JC.F = 7,5 Hz), 67,15, 93,50 (JC.F = 218 Hz), 124,31, 130,84, 135,29, 147,17, 161,80 (2JC.F = 28 Hz), 165,93, 167,57; Analýza vypočítaná pre C18H17N2O6F: C, 57,45; H, 4,55; N, 7,44; F, 5,05, Nájdené: C, 57,78; H, 4,62; N, 7,23; F, 4,94.
Medziprodukt 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-
3-yl)izoindolín môže byť konvertovaný na 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3yl)izoindolín pomocou premiešavania roztoku 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl2I6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolínu (620 mg, 1,64 mmol/l) a chlorovodíka v 1,4-dioxáne (15 ml, 4 mol/l, 60 mmol/l) pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa premiešaval s éterom (10 ml) počas 1 hodiny a prefiltroval sa, čím poskytol 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín. Typický postup poskytol 350 mg (77 %) výťažok) 1,3-dioxo-
2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, t.t. 228,0 až 230,0 °C; 1H NMR (DMSOd6); δ 2,44 - 2,61 (m, 2H, CH2), 2,84 - 2,99 (m, 1H, CHH), 3,24 - 3,31 (m, 1H, CH/-/, 7,93 (široký, 4H, Ar), 11,49 (s, 1H, N/7); 13C NMR (DMSO-d6) δ 26,91 (2JC.F = 27 Hz), 28,41 (3Jc.f = 8 Hz), 93,57 (JC.F = 211 Hz), 123,75, 130,91, 135,29, 164,29 (3JC.F = 6 Hz), 164,70 (3Jc.f = 6 Hz), 166,21 (4JC.F = 1 Hz), 171,58 (3JC.F = 6 Hz); Analýza vypočítaná pre C13H9N2O4F +0,2 H2O: C, 55,80; H, 3,39; N, 10,01; F, 6,79, Nájdené: C, 55,74; H, 3,30; N, 9,86; F, 7,18.
Príklad 4
Postupovalo sa podľa Príkladu 3, avšak s nahradením 0,76 g /V-fluórbenzéndisulfónimidu za 0,8 g /V-fluórbenzénsulfónimid. Tým sa získal 1,3-dioxo-2(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, ktorý môže byť ďalej čistený pomocou kolónovej chromatografie.
Príklad 5
Do premiešavaného roztoku 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3yl)izoindolínu (1,0 g. 2,8 mmol/l) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal
-18lítiumdiizopropylamid (1,5 ml, 3,0 mmol/l, 2 mol/l). Po 30 minútach sa do zmesi pribublával perchlorylfluorid (5 mmol/l). Zmes sa ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua. Zvyšok sa premiešaval s etylacetátom (10 ml) a 1 mol/l kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol I.S-dioxo-Z-ÍZ.e-dioxo-S-fluórpiperidín-S-yOizoindolín, ktorý môže byť ďalej čistený prostredníctvom chromatografie.
Príklad 6
Do premiešavaného roztoku 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín (1,0 g, 2,8 mmol/l) v dimetylformamide (10 ml) sa pridal hydrid sodný (112 mg, 2,8 mmol/l, 60 % hmotnostných) pri laboratórnej teplote. Po asi 30 minútach sa do zmesi pribublal perchlorylfluorid (5 mmol/l). Zmes sa premiešavala s dichlórmetánom (10 ml) a roztokom 1 mol/l kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3yl)izoindolín, ktorý môže byť ďalej čistený pomocou chromatografie.
Príklad 7
Do premiešavaného roztoku 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu (1,0 g, 2,8 mmol/l) a tetrametyletyléndiamínu (0,5 g, 4,3 mmol/l) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridalo n-butyl-lítium (1,2 ml, 3,0 mmol/l, 2,5 mol/l) pri -78 °C. Po 30 minútach sa do zmesi pridal /V-fluórbenzénsuIfónimid (0 až 8 g, 3,2 mmol/l). Zmes sa ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua. Zvyšok sa premiešaval s etylacetátom (10 ml) a roztokom 1 mol/l kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol 1,3-dioxo-
2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, ktorý môže byť ďalej čistený prostredníctvom kolónovej chromatografie.
-19Vychádzajúc z 1,3-dioxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)4-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino)-izoindolínu, 1,3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6dioxopiperidín-3-yl)-5-(1-ŕerc-butoxykarbonylamino)-izoindolínu, 1,3-dioxo-2-(1-ŕen>
butoxykarbonyl-2I6-dioxopiperidin-3-yl)-415,6,7-tetrafluórizoindolínu, 1,3-dioxo-2-(1terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)- 4,5,6,7-tetrachlórizoindolínu, 1,3-
Príklad 8 dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolínu, 1l3-dioxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2I6-dioxopiperidín-3-yl)4,5,6l7-tetrametoxyizoindolínu, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(1-terc-butoxykarbonylamino)-izoindolínu, 1-oxo-2-(1-terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3yl)-izoindolínu, 1-oxo-2-(1-ŕera-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-(1-ŕercbutoxykarbonylamino)-izoindolínu, 1 -oxo-2-(1 -terc-butoxykarbonyl-2,6-dioxo-piperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolínu, 1-oxo-2-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroizoindolínu, 1-oxo-2(1-terc-butoxykarbonyl-2,6 dioxopiperidín-S-ylH.S.ej-tetramethylizoindolínu, karbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínu, karbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-metylizoindolínu,
1,3-dioxo-2-(1 -ŕerc-butoxy1,3-dioxo-2-(1 -ŕerc-butoxy1 -oxo-2-(1 -ŕerc-butoxykarbonyl-2,6-dioxopiperidín-3-yl)-5-metylizoindolínu, 1-oxo-2-(1-tercbutoxykarbonyl
2I6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín a 1-oxo-2-(1-tercbutoxykarbonyl-2,6 dioxopiperidín-S-ylH.S.ej-tetrametoxyizoindolínu sa získali podľa postupov z Príkladov 3, 4, 5, 6, alebo 7 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolin, 1,3-dioxo-2 (216-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4I5I6I7-tetrafluórizoindolínI 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3 fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-
4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluórpiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)4,5,6,7-tetrafluórizoindolín, 1-oxo-2-(2I6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolínl
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-di-20- oxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)5-metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolin a 1oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5I6,7-tetrametoxyizoindolín.
Príklad 9
Časť A. Roztok dimetylesteru kyseliny L-glutámovej (2,6 g, 14,8 mmol/l), izoamylnitritu (2,13 ml, 15,9 mmol/l) a kyseliny octovej (0,22 ml) v benzéne (150 ml) sa zahrieval pod refluxom počas jednej hodiny. Roztok sa premyl s 0,5 mol/l vodným roztokom kyseliny sírovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou (vždy po 50 ml). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol dimetyl-2-diazopentán-1,5-dioát, ktorý môže byť ďalej čistený pomocou kolónovej chromatografie.
Časť B. Do studeného roztoku 5 ml 70 % fluorovodíka v pyridine a 1,2 g (6,7 mmol/l) /V-brómsukcínimidu v 10 ml éteru sa pridal roztok dimetyl-2diazopentán-1,5-dioátu (1,1 g, 5,9 mmol/l) v éteri (10 ml) pri 0 °C. Zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 30 minút. Roztok sa premyl s vodou (20 ml), soľankou (20 ml) a vysušil sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytne dimetyl-2-bróm-2-fluórpentán-1,5-dioát, ktorý môže byť ďalej čistený pomocou kolónovej chromatografie.
Časť C. Zmes dimetyl-2-bróm-2-fluórpentán-1,5-dioátu (1,0 g, 3,8 mmol/l) a ftalimidu draselného (0,79 g, 4,3 mmol/l) v dimetylformamide (10 ml) sa zahrievala pri 80 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa premiešaval s etylacetátom (50 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou (vždy po 20 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol dimetyl-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-2fluórpenta-1,5-dioát, ktorý môže byť ďalej čistený pomocou kolónovej chromatografie.
Časť D. Zmes dimetyl-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-2-fluórpenta-1,5-dioátu (1,3 g, 4,0 mmol/l), metanolu (10 ml) a 4 mol/l kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) sa zahrievala pri 80 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čim sa poskytla kyselina 2-fluór-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-propán-1,3-dikarboxylová.
-21 Táto sa rozpustila v anhydride kyseliny octovej (20 ml) a roztok sa zahrieval pod refluxom počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol anhydrid kyseliny 2-fluór-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-propán-1,3-dikarboxylovej, ktorý sa zmiešal s amoniakom v metanole (35 ml, 2 mol/l) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za vákua a zvyšok sa premiešaval s dichlórmetánom (50 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou (vždy po 40 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa zahrieval pod refluxom s karbonyldiimidazolom (0,65 g, 4 mmol/l) a dimetylaminopyridinom (50 mg) vtetrahydrofuráne (30 ml) počas 18 hodín. 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín sa izoloval extrakciou s etylacetátom a ďalej sa čistil pomocou chromatografie.
Príklad 10
Premiešavaná zmes dimetylesteru kyseliny L-glutámovej (2,0 g, 11,4 mmol/l) a anhydridu kyseliny ftálovej (1,7 g, 11,4 mmol) v kyseline octovej (30 ml) sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol dimetyl-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)pentán-1,5-dioátl ktorý sa ďalej čistil pomocou chromatografie.
Do premiešavaného roztoku dimetyl-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-pentán-1,5dioátu (1,0 g, 3,3 mmol/l) a tetrametyletyléndiamínu (0,5 g, 4,3 mmol/l) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal roztok 2,5 mol/l n-butyllitia (1,6 ml, 4 mmol/l) pri 79 °C. Po 30 minútach sa do zmesi pridal A/-fluórbenzénsulfónimid (1 g, 3,2 mmol/l), a zmes sa potom ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa premiešaval s dichlórmetánom ( 100 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou (vždy po 30 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol dimetyl-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-2-fluórpentán-1,5-dioát, ktorý sa ďalej čistil pomocou chromatografie a konvertoval sa na 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, ako je opísané vyššie v Časti D Príkladu 9.
-22Príklad 11
Premiešavaná zmes etyl-brómfluóracetátu (1,0 g, 5,4 mmol/l) a ftalidu draselného (1,0 g, 5,4 mmol/l) v dimetylformamide (10 ml) sa zahrievala pri 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa premiešavala s éterom (50 ml) a vodou (50 ml) a organická vrstva sa potom premyla s vodou a soľankou (vždy po 30 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol etyl-2-(1,3dioxoizoindolín-2-yl)-2-fluóracetát, ktorý sa ďalej čistil pomocou chromatografie.
Do premiešavaného roztoku etyl-2-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-2-fluóracetátu (0,80 g, 3,2 mmol/l) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal lítium-diizopropylamid (1,7 ml, 3,4 mmol/l, 2 mol/l) pri -78 °C. Po 30 minútach sa do zmesi pridal ŕerc-butyl akrylát (0,42 g, 3,2 mmol/l) a zmes sa ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa premiešaval s dichlórmetánom (50 ml) a vodou (30 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa premyla so soľankou (30 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol ŕerc-butyl-4-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-4-fluór-4-etoxykarbonylbutanoát, ktorý sa ďalej čistil pomocou kolónovej chromatografie.
Roztok terc-butyl-4-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-4-fluór-4-etoxykarbonyl-butanoátu (1,1 g, 3 mmol/l) a kyseliny trifluóroctovej (5 ml) v dichlórmetáne (5 ml) sa premiešavala počas 18 hodín a potom s dichlórmetánom (50 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou (vždy po 30 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytla kyselina 4(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-4-(etoxykarbonyl)-4-fluórbutánová, ktorá môže byť čistená pomocou chromatografie alebo použitá v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Zmes kyseliny 4-(1,3-dioxoizoindolín-2-yl)-4-(etoxykarbonyl)-4-fluórbutánovej (0,9 g, 2,8 mmol/l), karbonyl-diimidazolu (0,46 g, 2,8 mmol/l) a dimetylaminopyrimidínu (0,68 g, 5,6 mmol/l) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa zahrievala pod refluxom počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa premiešaval s dichlórmetánom (50 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa premyla s vodou a soľankou (vždy po 40 ml) a vysušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, čím sa poskytol 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3fluórpiperidín-3-yl)izoindolín, ktorý sa ďalej čistil pomocou kolónovej chromatografie.
-23Príklad 12
Tablety, každá obsahujúca 50 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidin-3yl)-izoindolínu, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zložky (na 1000 tabliet)
| 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín | 50,0 g |
| laktóza | 50,7 g |
| pšeničný škrob | 7,5 g |
| polyetylénglykol 6000 | 5,0 g |
| mastenec | 5,0 g |
| stearan horečnatý | 1,8g |
| demineralizovaná voda | potrebné množstvo |
Tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito veľkosti otvorov 0,6 mm. Aktívna zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmiešali. Druhá polovica škrobu sa suspendovala v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridala do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridala do práškovitých látok a zmes sa granulovala, podľa potreby s prídavkom vody. Granulát sa vysušil počas noci pri 35 °C, pretlačil sa cez sito veľkosti otvorov 1,2 mm a zlisoval sa do formy tabliet približne 6 mm priemeru, ktoré sú konkávne na oboch stranách.
Príklad 13
Tablety, každá obsahujúca 100 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolínu, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
| 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín | 100,0 g |
| laktóza | 100,0 g |
| pšeničný škrob | 47,0 g |
| stearan horečnatý | 3,0 g |
-24Tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito veľkosti otvorov 0,6 mm. Aktívna zložka, laktóza, stearan horečnatý a polovica škrobu sa potom zmiešali. Druhá polovica škrobu sa suspendovala v 40 ml vody a táto suspenzia sa pridala do 100 ml vriacej vody. Výsledná pasta sa pridala do práškovitých látok a zmes sa granulovala, podľa potreby s prídavkom vody. Granulát sa vysušil počas noci pri 35 °C, pretlačil sa cez sito veľkosti otvorov 1,2 mm a zlisoval sa do formy tabliet približne 6 mm priemeru, ktoré sú konkávne na oboch stranách.
Príklad 14
Tablety na žuvanie, každá’ obsahujúca 75 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
| 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín | 75,0 g |
| manitol | 23 0,0 g |
| laktóza | 150,0 g |
| mastenec | 21,Og |
| glycín | 12, 5 g |
| kyselina stearová | 10,0 g |
| sacharín | 1,5 g |
| roztok 5 % hmotnostných želatíny | potrebné množstvo |
Všetky tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 0,25 mm. Manitol a laktóza sa zmiešali, granulovali s prídavkom želatínového roztoku, pretlačili sa cez sito s veľkosťou otvorov 2 mm, vysušili sa pri 50 °C a znova sa pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 1,7 mm. 1-Oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3yl)izoindolín, glycín a sacharín sa pozorne zmiešali, pridal sa manitol, laktózový granulát, kyselina stearová a mastenec a celok sa dôkladne zmiešal a zlisoval do formy tabliet približne 10 mm priemeru, ktoré sú konkávne na oboch stranách a majú na hornej strane ryhu na rozlomenie.
-25Príklad 15
Tablety, každá obsahujúca 10 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolínu, môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:
Zložky (pre 1000 tabliet)
| 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7tetrafluórizoindolín . | 10,0 g |
| laktóza | 328,5 g |
| kukuričný škrob | 17, 5 g |
| polyetylénglykol 6000 | 5,0 g |
| mastenec | 25,0 g |
| stearan horečnatý | 4,0 g |
| demineralizovaná voda | potrebné množstvo |
Tuhé zložky sa najprv pretlačili cez sito s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa aktívna imidová zložka, laktóza, mastenec, stearan horečnatý a polovica škrobu dôkladne zmiešali. Druhá polovica škrobu sa suspendovala v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridala do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Výsledná pasta sa pridala do práškovitých látok a celok sa zmiešal a granuloval, podľa potreby s prídavkom vody. Granulát sa vysušil počas noci pri 35 °C, pretlačil sa cez sito s veľkosťou otvorov 1,2 mm a zlisoval sa do formy tabliet približne 10 mm priemeru, ktoré sú konkávne na oboch stranách a majú na hornej strane zárez na prelomenie.
Príklad 16
Želatínové suché kapsuly, každá obsahujúca 100 mg 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolínu, môžu byť pripravené nasledujúcim spôso bom:
-26Zložky (pre 1000 tabliet)
| 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín | 100,0 g |
| mikrokryštalická celulóza. | 30,0 g |
| laurylsulfát sodný | 2,0 g |
| stearan horečnatý | 8,0 g |
Laurylsulfát sodný sa preosial do 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5aminoizoindolinu cez sito s veľkosťou otvorov 0,2 mm a tieto dve zložky sa dôkladne zmiešali počas 10 minút. Potom sa pridala mikrokryštalická celulóza cez sito s veľkosťou otvorov 0,9 mm a celok sa znova dôkladne zmiešal počas 10 minút. Nakoniec sa pridal stearan horečnatý cez sito s veľkosťou otvorov 0,8 mm, a po miešaní počas ďalších 3 minút sa zmes zaviedla v podieloch po 140 mg do želatínových suchých kapsúl veľkosti 0 (predĺžených).
Príklad 17
0,2 % injekčný alebo infúzny roztok sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom:
| 1,3-d ioxo-2-(2,6-d ioxo-3-fluórpiperid í n-3-y l)-5aminoizoindolín hydrochlorid | 5,0 g |
| chlorid sodný | 22,5 g |
| fosfátový pufer pH 7,4 | 300,0 g |
| demineralizovaná voda | do 2500,0 ml |
1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-5-aminoizoindolin hydrochlorid sa rozpustil v 1000 ml vody a prefiltroval sa prostredníctvom mikrofiltra. Pridal sa roztok pufra a celok sa upravil do 2500 ml s vodou. Na prípravu dávkovej jednotkovej formy sa podiely 1,0 alebo 2,5 ml zavedú do sklených ampúl (každá obsahuje 2,0 alebo 5,0 mg imidu).
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-izoindolíny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (a) 2-(216-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-izoindolínu všeobecného vzorca I v ktoromY je kyslík alebo H2 a každý z R1, R2, R3 a R4, nezávisle od ostatných, je vodík, halogén, alkyl z 1 až 4 uhlíkových atómov, alkoxyl z 1 až 4 uhlíkových atómov, alebo aminoskupina a (b) kyslých adičných solí týchto 2-(2I6-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-izoindolínov, ktoré obsahujú dusíkový atóm schopný protonizovať sa.
- 2. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolíny podľa nároku 1, v ktorých R1, R2, R3 a R4 sú vodíky.
- 3. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolíny podľa nároku1, v ktorých R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké a každý je chlór, fluór, metyl alebo metoxyl.
- 4. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindoliny podľa nároku1, v ktorých R3 je aminoskupina a R1, R2 a R4 sú vodíky.
- 5. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolíny podľa nároku1, v ktorých R4 je aminoskupina a R1, R2 a R3 sú vodíky.
- 6. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolíny podľa nároku 1, v ktorých R3 je metyl a R1, R2 a R4 sú vodíky.
- 7. Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolíny podľa nároku 1, v ktorých R4 je metyl a R1, R2 a R3 sú vodíky.
- 8. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín.
- 9. Substituovaný 2-(216-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolín.
- 10. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín.
- 11. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín.
- 12. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín.
- 13. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín.
- 14. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxy-izoindolín.
- 15. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-5-aminoizoindolín.
- 16. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín.
- 17. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4-aminoizoindolin.
- 18. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidin-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluórizoindolín.
- 19. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrachlórizoindolín.
- 20. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametylizoindolín.
- 21. Substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolín podľa nároku 1, ktorým je 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-4,5,6,7-tetrametoxyizoindolín.
- 22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje substituovaný 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)izoindolín podľa nároku 1 v dávke dostatočnej na podávanie v režime jednotlivej alebo viacnásobnej dávky na zníženie hladiny zápalových cytokínov u cicavcov v kombinácii s nosičom.
- 23. Použitie substituovaných 2-(2,6-dioxo-3-fluórpiperidín-3-yl)-izoindolínov podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie nežiadúcich hladín zápalových cytokínov u cicavcov.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/976,140 US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US09/042,274 US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1998-03-13 | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| PCT/US1998/024453 WO1999046258A1 (en) | 1998-03-13 | 1998-11-17 | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXO-3-FLUOROPIPERIDIN-3-YL)-ISOINDOLINES AND THEIR USE TO REDUCE TNFα LEVELS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7382000A3 true SK7382000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=26719049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK738-2000A SK7382000A3 (en) | 1997-11-18 | 1998-11-17 | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines, pharmaceutical composition containing the same and their use |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1062214B1 (sk) |
| AT (2) | ATE233753T1 (sk) |
| AU (1) | AU752958B2 (sk) |
| CY (1) | CY1106100T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299808B6 (sk) |
| DE (2) | DE69834668T2 (sk) |
| DK (1) | DK1308444T3 (sk) |
| ES (2) | ES2192342T3 (sk) |
| FI (1) | FI20001192A (sk) |
| HK (1) | HK1054381B (sk) |
| NO (1) | NO318737B1 (sk) |
| PT (1) | PT1308444E (sk) |
| SI (1) | SI1308444T1 (sk) |
| SK (1) | SK7382000A3 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299253B6 (cs) * | 1998-03-16 | 2008-05-28 | Celgene Corporation | Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| ES2339425T3 (es) * | 1996-07-24 | 2010-05-20 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de tnf-alfa. |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
-
1998
- 1998-11-17 ES ES98958016T patent/ES2192342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 DE DE69834668T patent/DE69834668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 DE DE69811962T patent/DE69811962T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 CZ CZ20001822A patent/CZ299808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 SI SI9830846T patent/SI1308444T1/sl unknown
- 1998-11-17 EP EP98958016A patent/EP1062214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 EP EP02028237A patent/EP1308444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 AU AU14138/99A patent/AU752958B2/en not_active Ceased
- 1998-11-17 AT AT98958016T patent/ATE233753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 SK SK738-2000A patent/SK7382000A3/sk unknown
- 1998-11-17 DK DK02028237T patent/DK1308444T3/da active
- 1998-11-17 AT AT02028237T patent/ATE327228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 ES ES02028237T patent/ES2262753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 PT PT02028237T patent/PT1308444E/pt unknown
- 1998-11-17 EP EP06009666A patent/EP1710242A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-05-16 NO NO20002529A patent/NO318737B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 FI FI20001192A patent/FI20001192A/fi not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-15 HK HK03106604.2A patent/HK1054381B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-19 CY CY20061100821T patent/CY1106100T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1062214A1 (en) | 2000-12-27 |
| EP1308444A1 (en) | 2003-05-07 |
| DE69811962T2 (de) | 2003-08-28 |
| CY1106100T1 (el) | 2011-06-08 |
| CZ299808B6 (cs) | 2008-12-03 |
| CZ20001822A3 (cs) | 2000-11-15 |
| AU1413899A (en) | 1999-09-27 |
| ATE327228T1 (de) | 2006-06-15 |
| PT1308444E (pt) | 2006-08-31 |
| NO318737B1 (no) | 2005-05-02 |
| HK1054381A1 (en) | 2003-11-28 |
| AU752958B2 (en) | 2002-10-03 |
| ES2262753T3 (es) | 2006-12-01 |
| DK1308444T3 (da) | 2006-09-18 |
| EP1710242A1 (en) | 2006-10-11 |
| ES2192342T3 (es) | 2003-10-01 |
| SI1308444T1 (sl) | 2007-04-30 |
| FI20001192A (fi) | 2000-07-14 |
| EP1308444B1 (en) | 2006-05-24 |
| DE69811962D1 (de) | 2003-04-10 |
| DE69834668D1 (de) | 2006-06-29 |
| DE69834668T2 (de) | 2007-01-11 |
| HK1054381B (zh) | 2006-10-13 |
| ATE233753T1 (de) | 2003-03-15 |
| NO20002529D0 (no) | 2000-05-16 |
| EP1062214B1 (en) | 2003-03-05 |
| NO20002529L (no) | 2000-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4819998B2 (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）−イソインドリン類およびＴＮＦαレベルを減少するためのこれらの使用 | |
| US5874448A (en) | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels | |
| JP4695259B2 (ja) | ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 | |
| JP4307567B2 (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−フタルイミド類及び１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 | |
| US5635517A (en) | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines | |
| JP4065567B2 (ja) | 置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 | |
| SK27298A3 (en) | Nitrile compounds as inhibitors of tumor necrosis factor alpha, pharmaceutical composition containing the mentioned compounds and their use | |
| EP1062214B1 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce tnfa levels | |
| AU2002320734B2 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels | |
| AU2005239663B2 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-YL)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels | |
| MXPA00004885A (en) | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXO-3-FLUOROPIPERIDIN-3-YL)-ISOINDOLINES AND THEIR USE TO REDUCE TNF&agr;LEVELS | |
| JP2015131863A (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 | |
| MXPA99010998A (es) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalamidas y 1-oxoisoindolinas sustituidas y metodo para reducir niveles tnf alfa |