JP3204972B2 - 新規サリドマイド誘導体、その製造方法並びにこれを薬剤として使用する方法 - Google Patents

新規サリドマイド誘導体、その製造方法並びにこれを薬剤として使用する方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ の新規サリドマイド誘導体、この化合物を含有する薬剤
並びにこの化合物及び薬剤の製造方法に関する。
サリドマイド（３−フタルイミド−ピペリジン−2,6
−ジオン）が免疫抑制的かつ免疫耐性的に作用すること
は知られている。しかしこの化合物の治療適用に関し
て、その僅かな水溶性が大きな欠点であり、その結果と
してサリドマイドは従来経口投与しかできず、それによ
って胃腸域中で大きい粘膜欠損と同時に現れる疾患、た
とえば移植片対宿主疾患で吸収障害が生じ、そしてそれ
と結びついて血しょう濃度の著しい変動が生じる。
したがって本発明が基礎とする課題は、サリドマイド
と少なくとも同等の免疫抑制及び免疫調節作用を有し、
かつ特に腸管外（非経口）投与に適する水溶性サリドマ
イド誘導体を開発することにある。
本発明者は、新規サリドマイド誘導体がこれに与えら
れた要求を満足させることを見い出した。
したがって本発明の対象は、ラセミ形又は光学的に活
性な形での一般式Ｉ （式中基R1及びR2は同一又は異なり、夫々C1-6−アルキ
ル基又はR1とR2が一緒になって−CH2CH2−Ｘ−CH2CH2−
を示し、R3はＨ又はCH3を、ＸはＯ又はNHである。） なるサリドマイド誘導体及び（又は）その塩である。
式中基R3がＨを意味するサリドマイド誘導体が好まし
い。式中基R1とR2は一緒になって−CH2CH2OCH2CH−又は
−CH2CH2NHCH2CH2−、特に−CH2CH2OCH2CH2−を意味す
るサリドマイド誘導体が特に好ましい。
本発明による化合物は、水溶性であり、水に溶解され
た又は分散された形で安定であるので、これは特にヒト
の腸管外適用に適する。
したがってもう１つの本発明の対象は、その薬剤であ
り、これは有効物質として少なくとも１種のサリドマイ
ド誘導体及び／又は少なくとも１種の対応する塩をラセ
ミ又は光学的に活性な形で有する。
特に腸管外適用に適する薬学的調製物形、たとえば溶
液、懸濁液、容易に再構成しうる乾燥調製物、軟膏、ペ
ースト、ゲル、希釈された形で有効成分を含有するデポ
剤又はプラスターは公知であり、本発明による化合物の
この調製物形への混入は、当業者にとって問題とならな
い。この薬剤の本発明による製造で、当然のことながら
担体材料、助剤−及び添加物質、たとえば溶剤、希釈
剤、安定剤、分散剤、湿潤剤、結合剤、染料及び芳香物
質の選択を慎重に行わねばならない。特に安定性及び−
本発明による薬剤が液状形で存在する限り−等張圧に注
意を払わねばならない。
免疫系の疾患、たとえばらい病、ベーチェット症候
群、紅斑性狼瘡、結節性痒疹、エイズ患者における口腔
アフタ、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患の処置のため
に、本発明による薬剤は、静脈内、皮膚内、筋肉内及び
鼻腔内並びに局所的に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感
染に適用することができる。
もう一つの本発明の対象は、ラセミ又は光学的に活性
な形での一般式Ｉ （式中基R1及びR2は同一又は異なり、夫々C1-6−アルキ
ル基又はR1とR2は一緒になって−CH2CH2−Ｘ−CH2CH2−
を示し、R3はＨ又はCH3を、ＸはＯ又はNHである。） なるサリドマイド誘導性及び（又は）その塩を製造する
にあたり、ラセミ又は光学的に活性な形で一般式II なる化合物とホルムアルデヒドを反応させ、一般式III なるＮ−ヒドロキシメチル化合物となし、得られたＮ−
ヒドロキシメチル化合物を４−クロルメチル安息香酸で
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に一般式IV なるエステルに変え、これをジ（C1-6−アルキル）アミ
ン、モルホリン又はピペラジンと反応させて一般式Ｉの
サリドマイド誘導体を製造し、得られた誘導体を場合に
より酸で対応する塩とすることを特徴とする、上記一般
式Ｉの化合物の製造方法である。
本発明によりサリドマイド誘導体の製造用出発化合物
として、グルタルイミド窒素原子がホルムアルデヒドに
よって公知方法でヒドロキシルメチル化されているサリ
ドマイドを使用するのが好ましい。溶剤又は溶剤混合物
中でジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に４−ク
ロルメチル安息香酸と反応させた後、好ましくはモルホ
リン又はピペラジン、特に好ましくはモルホリンをアル
カリハロゲニド、たとえばヨウ化ナトリウムの存在下に
水不含溶剤又は溶剤混合物中で反応させることによっ
て、本発明によるサリドマイド誘導体が得られ、次いで
これを所望の場合には酸、たとえば塩酸で、場合により
C1-3−アルキルアルコールの存在下に対応する塩に変え
る。
例 Ｎ−（４−モルホリノメチル−ベンゾイルオキシメチ
ル）−サリドマイド塩酸塩の製造 サリドマイド2.58gを、35重量％ホルムアルデヒド−
溶液30ml中で澄明溶液が形成するまで還流下に加熱し、
次いで20℃に冷却する。24時間後、濾過し、残留物を３
重量％ホルムアルデヒド溶液で洗滌し、乾燥する。融点
165℃のＮ−ヒドロキシメチル−サリドマイドが70％収
率で得られる。
ジクロルメタン25ml中のＮ−ヒドロキシメチル−サリ
ドマイド1.1g、４−クロルメチル安息香酸0.68g、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.03g及び４−ピロリジノ
ピリジン0.06gを24時間、20℃で撹拌する。次いでシク
ロヘキシル尿素を濾去し、ジクロルメタンを蒸留で除去
する。得られた残留物を、エタノール中で再結晶する。
融点215−220℃のＮ−（４−クロルメチル−ベンゾイル
オキシメチル）サリドマイドが、60％収率で得られる。
Ｎ−（４−クロルメチル−ベンゾイルオキシメチル）
サリドマイド880mg、モルホリン350mg及びヨウ化ナトリ
ウム20mgを、無水アセトン中で24時間、20℃で撹拌す
る。次いでアセトンを蒸留で除去し、油状残留物をカラ
ムクロマトグラフィーによりシリカゲル60（溶離剤：酢
酸エチル）で精製する。得られた油状物を、エタノール
性塩酸中に溶解し、ジエチルエーテルの添加後沈殿す
る。エタノール中で再結晶後、融点236℃のＮ−（４−
モルホリノメチル−ベンゾイルオキシメチル）サリドマ
イド塩酸塩が40％収率で得られる。1 H−NMR（200MHz,DMSO−d6）:2.08,2.62（m,m,2H,CH2−
CH）;2.84,2.91（m,m,2H,CH2CO）;3.10,3.70（m,m,8H,
−CH2−CH2）;4.41（s,2H,−CH2−Ｎ）;5.35,5.43（dd,
1H,CH−CH2）;5.92（d,2H,N−CH2−Ｏ）;7.72,7.92（m,
m,8H,芳香族）;11.20（s,1H,H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュチューラー・アルフレート ドイツ連邦共和国、デー−89143 ブラ ウボイレン、ヴァィラーストラーセ、18 ／１ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 A61K 31/5377 A61P 37/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ラセミ形で又は光学的に活性な形での一般
    式Ｉ 【化１】 （式中、基R1及びR2は同一又は異なり、夫々C1-6−アル
    キル基又はR1とR2は一緒になって−CH2CH2−Ｘ−CH2CH2
    −を示し、R3はＨ又はCH3を、ＸはＯ又はNHである。） なるサリドマイド誘導体及び（又は）その塩。
  2. 【請求項２】R3はＨである、請求の範囲１記載のサリド
    マイド誘導体。
  3. 【請求項３】R1とR2は一緒になって−CH2CH2−Ｘ−CH2C
    H2−、好ましくは−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−を示す、請求
    の範囲１又は２記載のサリドマイド誘導体。
  4. 【請求項４】ラセミ形又は光学的に活性な形での一般式
    Ｉ 【化２】 （式中、基R1及びR2は同一又は異なり、夫々C1-6−アル
    キル基又はR1とR2は一緒になって−CH2CH2−Ｘ−CH2CH2
    −を示し、R3はＨ又はCH3を、ＸはＯ又はNHである。） なるサリドマイド誘導体及び（又は）その塩を製造する
    にあたり、ラセミ形又は光学的に活性な形での一般式II 【化３】 なる化合物とホルムアルデヒドを反応させ、一般式III 【化４】 なるＮ−ヒドロキシメチル化合物となし、得られたＮ−
    ヒドロキシメチル化合物を４−クロルメチル安息香酸で
    ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に一般式IV 【化５】 なるエステルに変え、これをジ（C1-6−アルキル）アミ
    ン、モルホリン又はピペラジンと反応させて一般式Ｉの
    サリドマイド誘導体を製造するかあるいは更に得られた
    誘導体を酸で対応する塩とすることを特徴とする、上記
    一般式Ｉの化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】一般式IVのエステルをモルホリン又はピペ
    ラジン、好ましくはモルホリンと反応させる、請求の範
    囲４記載の方法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE19613976C1 (de) * 1996-04-09 1997-11-20 Gruenenthal Gmbh Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung
CZ389398A3 (cs) * 1996-05-29 1999-07-14 Prototek, Inc. Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
NZ336035A (en) 1996-11-05 2002-03-28 Childrens Medical Center Angiogenesis inhibitory composition comprising an inhibitory compound and antiinflammatory drug
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
DE19743968C2 (de) * 1997-10-06 2002-07-11 Gruenenthal Gmbh Intravenöse Applikationsform von Thalidomid zur Therapie immunologischer Erkrankungen
HUP0102113A3 (en) 1998-03-16 2003-03-28 Celgene Corp Warren 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
ATE235256T1 (de) 1999-03-31 2003-04-15 Gruenenthal Gmbh Stabile wässrige lösung von 3-(1-oxo-1,3-dihydro- isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP4361273B2 (ja) 2001-02-27 2009-11-11 アメリカ合衆国 潜在的な血管形成阻害剤としてのサリドマイド類似体
CN100488959C (zh) * 2003-03-27 2009-05-20 天津和美生物技术有限公司 水溶性的酞胺哌啶酮衍生物
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
NZ592425A (en) * 2008-10-29 2013-04-26 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) * 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
DE1545672B2 (de) * 1965-05-08 1974-11-07 Chemie Gruenenthal Gmbh, 5190 Stolberg Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1670391A1 (de) * 1965-05-08 1970-11-05 Gruenenthal Chemie Dikarbonsaeureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1545706A1 (de) * 1965-05-08 1969-10-09 Gruenenthal Chemie Dicarbonsaeureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number Publication date
DE59207778D1 (de) 1997-02-06
JPH06506671A (ja) 1994-07-28
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DE4211812C2 (de) 1994-05-05
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HK1005188A1 (en) 1998-12-24
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AU1455592A (en) 1992-11-17
EP0580641B1 (de) 1996-12-27
ES2098505T3 (es) 1997-05-01
CA2104776C (en) 2003-12-09

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