JPH06506671A

JPH06506671A - 新規サリドマイド誘導体、その製造方法並びにこれを薬剤として使用する方法

Info

Publication number: JPH06506671A
Application number: JP4507147A
Authority: JP
Inventors: エッガー・クルト; エーニンガー・ゲルハルト; シュチューラー・アルフレート
Original assignee: グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1991-04-17
Filing date: 1992-04-08
Publication date: 1994-07-28
Anticipated expiration: 2016-09-04
Also published as: DE4211812C2; JP3204972B2; HK1005188A1; DK0580641T3; ES2098505T3; ATE146787T1; EP0580641A1; AU1455592A; DE59207778D1; CA2104776C; GR3022175T3; EP0580641B1; DE4211812A1; WO1992018496A1; CA2104776A1; AU661299B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規サリドマイド誘導体、その製造方法並びにこれを薬剤として使用する方法本発明は、一般式■ の新規サリドマイド誘導体、この化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤の製造方法に関する。

サリドマイド（３−フタルイミドービペリジン−２，６−シオン）が免疫抑制的かつ免疫耐性的に作用することは知られている。しかしこの化合物の治療適用に関して、その僅かな水溶性が大きな欠点であり、その結果としてサリドマイドは従来経口投与しかできず、それによって胃腸域中で大きい粘膜欠損と同時に現れる疾患、たとえば移植一対−ホスト疾患で吸収障害が生じ、そしてそれと結びついて血しょう濃度の著しい変動が生じる。

したがって本発明が基礎とする課題は、サリドマイドと少なくとも同等の免疫抑制及び免疫耐性作用を有し、かつ特に腸管外投与に適する水溶性サリドマイド誘導体を発展させることにある。

本発明者は、新規サリドマイド誘導体がこれに与えられた要求を満足させることを見い出した。

したがって本発明の対象は、ラセミ又は光学的に活性な形で、一般式■式中基Ｒ１及びＲｔは同−又は異なり、夫々Ｃ＋−ｓ−アルキル基又はＲ１とＲ２が一緒にナッテ−ＣＨｔＣＨｔ−Ｘ−ＣＨｔＣＨ１−を示し、ｌ？”ｌ：ｔＨ又１．ｔｃ）Ｉｓを、Ｘ　ハ０　又ハＮＨテある、なるサリドマイド誘導体及び（又は）その塩である。

式中基Ｒ１がＨを意味するサリドマイド誘導体が好ましい。式中基Ｒ１とＰは一緒になって−Ｃ４ＣＨｔＯＣＨ＊ＣＨｔ−又は−Ｃ）１．Ｃ）１．Ｎ）ＩＣＨ，ＣＨ，−、特に−ＣＨｚＣＨｔＯＣＨ＊Ｃ）Ｉ２−を意味するサリドマイド誘導体が特に好ましい。

本発明による化合物は、水溶性であり、水性に溶解された又は分散された形で安定であるので、これは特にヒトの腸管外適用に適する。

したがってもう１つの本発明の対象は、薬剤であり、これは有効物質として少なくとも１個のサリドマイド誘導体及び／又は少なくとも１個の対応する塩をラセミ又は光学的に活性な形で有する。

特に腸管外適用に適する薬学的調製物形、たとえば溶液、懸濁液、容易に再構成しうる乾燥調製物、軟膏、ペースト、ゲル、溶解された形でデボ−剤中の有効物質又はプラスターは公知であり、本発明による化合物のこの調製物形への混入は、当業者にとって問題とならない。この薬剤の本発明による製造で、当然のことなから担体材料、助剤−及び添加物質、たとえば溶剤、希釈剤、安定剤、分散剤、湿潤剤、結合剤、染料及び芳香物質の選択を慎重に行わねばならない。特に安定性及び一本発明による薬剤が液状形で存在する限り一等張圧に注意を払わねばならない。

免疫系の疾患、たとえばらい病、ベセト（Ｂｅｃｅｔ）症候群、エリテスト−デス、痒疹、結節症、エイズ−疾患に於ける口腔アフタ、潰瘍性大腸炎の処置のために及び特に移植一対−ホスト疾患の処置のために、本発明による薬剤は、静脈内、皮膚内、筋肉内及び鼻腔内並びに局所的に、たとえば皮膚、粘膜及び眼の感染に適用することができる。

もう一つの本発明の対象は、ラセミ又は光学的に活性な形で、一般式Ｉ式中基Ｒ１及びＲ２は同−又は異なり、夫々Ｃ＋ギアルキル基又はＲ１とＲ８は一緒になって−ＣＨ，ＣＩ（！−Ｘ−ＣＨ，ＣＩ（１−を示し、Ｒ３はＨ又１；ｔＣ）ｌｓを、ｘはｏ又１＊ＮＨテある、なるサリドマイド誘導性及び（又は）その塩を製造するにあたり、ラセミ又は光学的に活性な形で一般式■ なる化合物とホルムアルデヒドとを反応させて一般式■なるＮ−ヒドロキシメチル化合物となし、得られたＮ−ヒドロキシメチル化合物を４−クロルメチル安息香酸でジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に一般式■なるエステルに変え、これからジ＜Ｃ＋−＊−アルキル）アミン、モルホリン又はピペラジンと反応させて一般式Ｉのサリドマイド誘導体を製造し、これから場合により酸を用いて対応する塩が得られることを特徴とする、上記一般式Ｉの化合物の製造方法である。

本発明によるサリドマイド誘導体の製造用出発化合物として、グルタルイミド窒素原子がホルムアルデヒドによって公知方法でヒドロキシルメチル化されているサリドマイドを使用するのが好ましい。溶剤又は溶剤混合物中でジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に４−クロルメチル安息香酸と反応させた後、好ましくはモルホリン又はピペラジン、特に好ましくはモルホリンをアルカリハロゲニト、たとえばヨウ化ナトリウムの存在下に水不含溶剤又は溶剤混合物中で反応させることによって、本発明によるサリドマイド誘導体が得られ、次いでこれを所望の場合には酸、たとえば塩酸で、場合によりＣ３−３−アルキルアルコールの存在下に対応する塩に変える。

例Ｎ−（４−モルホリノメチル−ベンゾイルオキシメチル）−サリドマイド、ヒドロクロリド塩の製造サリドマイド２．５８ｇを、３５重量％ホルムアルデヒド−溶液３０ｍ１中で澄明溶液が形成するまで還流下に加熱し、次いて２０°Ｃに冷却する。２４時間後、濾過し、残留物を３重量％ホルムアルデヒド溶液で洗滌し、乾燥する。融点１６５°ＣのＮ−ヒドロキシメチルーサリドマイドが７０％収率で得られる。

ジクロルメタン２５ｍ１中のＮ−ヒドロキシメチルーサリドマイ自、１ｇ、４− クロルメチル安息香酸０．６８ｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド王０３ｇ及び４−ピロリジノピリジン０．０６ｇを２４時間、２０°Ｃで撹拌する。次いでシクロヘキシル尿素を濾去し、ジクロルメタンを蒸留で除去する。得られた残留物を、エタノール中で再結晶する。融点２＋５−２２０℃のＮ−（４−クロルメチルーペンゾイルオキシメチノいサリドマイドが、６０％収率で得られる。

Ｎ−（４−クロルメチル−ベンゾイルオキシメチル）サリドマイド８８０ｍｇ　、モルホリン３５０ｍｇ及びヨウ化ナトリウム２０ｍｇを、無水アセトン中で２４時間、２０°Ｃて撹拌する。次いでアセトンを蒸留で除去し、油状残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル６０（溶離剤：酢酸エチル）で精製する。得られた油状物を、エタノール性塩酸中に溶解し、ジエチルエーテルの添加後沈殿する。エタノール中で再結晶後、融点２３６°ＣのＮ−（４−モルホリノメチル−ベンゾイルオキシメチル）サリドマイド、ヒドロクロリドが４０％収率で得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｇ）　：　２．０８．２．６２（ｍ、　ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ−ＣＨ）；２．８４．２．９１（ｍ、　ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔＣＯ）；３、１０．３．７０（ｍ、　ｍ、　８Ｈ，−ＣＨｔ−ＣＨＪ　；４．４１（ｓ、　２Ｈ，−ＣＨ，−Ｎ＞：５．３５．５．４３（ｄｄ、　１）１．　ＣＨ−ＣＨ，）：５．９２（ｄ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨｔ−０）ニア、７２．７．９２（ｍ、　ｔｎ、　８Ｎ、芳香族）；１１．２０（ｓ、　１）１．　Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】

１．ラセミ又は光学的に活性な形で、一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があります ▼ 式中基Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、夫々Ｃ１−６−アルキル基又はＲ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、Ｒ３はＨ又はＣＨ３を、ＸはＯ又はＮＨである、なるサリドマイド誘導体及び（又は）その塩。
２．Ｒ３はＨである、請求の範囲１記載のサリドマイド誘導体。
３．Ｒ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を示す、請求の範囲１又は２記載のサリドマイド誘導体。
４．有効物質として少なくとも１個のサリドマイド誘導体及び（又は）少なくとも１個の対応する塩を、請求の範囲１ないし３のいずれかに記載のラセミ又は光学的に活性な形で含有することを特徴とする、薬剤。
５．これは腸管外投与に適する、請求の範囲４記載の薬剤。
６．少なくとも１個のサリドマイド誘導体及び（又は）少なくとも１個の対応する塩を、請求の範囲１ないし３によるラセミ又は光学的活性な塩の形で公知方法で助剤−及び添加物質及び場合により担体材料と共に加工し、得られた混合物かち単一投薬形を製造することを特徴とする、請求の範囲４又は５記載の薬剤の製造方法。
７．ラセミ又は光学的に活性な形で、一般式Ｉ▲数式、化学式、表等があります ▼ 式中基Ｒ１及びＲ２は同一又は異なり、夫々Ｃ１−６−アルキル基又はＲ１とＲ２は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、Ｒ３はＨ又はＣＨ３を、ＸはＯ又はＮＨである、なるサリドマイド誘導体及び（又は）その塩を製造するにあたり、ラセミ又は光学的に活性な形で一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ なる化合物とホルムアルデヒドとを反応させて、一般式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ なるＮ−ヒドロキシメチル化合物となし、得られたＮ−ヒドロキシメチル化合物を４−クロルメチル安息香ＩＩＩでジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に一般式ＩＶ▲数式、化学式、表等があります▼なるエステルに変え、これからジ（Ｃ１−６−アルキル）アミン、モルホリン又はピペラジンと反応させて一般式Ｉのサリドマイド誘導体を製造し、これから場合により酸を用いて対応する塩が得られることを特徴とする、上記一般式Ｉの化合物の製造方法。
８．一般式ＩＶのエステルとモルホリン又はピペラジン、好ましくはモルホリンとを反応させる、請求の範囲７記載の方法。
９．患者に請求の範囲１ないし３のいずれかに記載のラセミ又は光学的に活性な形で少なくとも１個のサリドマイド誘導体及び／又は少なくとも１個の対応する塩の有効薬用量を投与することを特徴とする、免疫系の疾患に悩む患者の処置方法。
１０．請求の範囲１ないし３のいずれかに記載のラセミ又は光学的に活性な形で少なくとも１個のサリドマイド誘導体及び／又は少なくとも１個の対応する塩の有効薬用量を投与することを特徴とする、移植一対−ホスト−疾患を処置する方法。