CZ389398A3 - Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk - Google Patents
Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk Download PDFInfo
- Publication number
- CZ389398A3 CZ389398A3 CZ983893A CZ389398A CZ389398A3 CZ 389398 A3 CZ389398 A3 CZ 389398A3 CZ 983893 A CZ983893 A CZ 983893A CZ 389398 A CZ389398 A CZ 389398A CZ 389398 A3 CZ389398 A3 CZ 389398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thalidomide
- pro
- amino acid
- cells
- proline
- Prior art date
Links
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 46
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- XSFYWNGMKFMDCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1N1C(=O)CCCC1=O XSFYWNGMKFMDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 23
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 22
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GKWWIZOKXSWGTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(F)(F)F)=CC2=C1 GKWWIZOKXSWGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- -1 Aron ion Chemical class 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000236488 Lepra Species 0.000 description 1
- 206010024500 Limb malformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical class CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 231100000462 teratogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003439 teratogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká nové, bezpečné a účinné formy thalidomidu ( [H-ftalimido]-glutar: imidu) a způsobů jeho použití. Přesněji se vynález týká proléčiva thalidomidu a proléčiv některých analogů thalidomidu, které zahrnují thalidomid nebo analogickou složku, která má vazbu na sekvenci dipeptidu X-pro, kde X je jedna z široké řady aminokyselin, a pro označuje prolin iminokyse1 iny.
Dosavadn í_stav technikyHodně pozornosti vyvolala zjištění týkající se vynikajících účinků thalidomidu při léčbě řady nemocí včetně malomocenství, HIV-infekce a revmatické artritidy. Thalidomid byl poprvé popsán v 1953 firmou Ciba, a následně byl prodáván firmou Chemie Grunenthal jako protikřečová látka pro léčení epilepsie. Léčivo se ukázalo pro tyto účely neúčinné; nicméně vyvolávalo dobrý spánek. V Evropě dosáhlo širokého použití jako bezpečná alternativa barbiturátů, a později bylo používáno jako látka působící proti zvracení u těhotných žen. Sloučenina se zdála být pro modelové hlodavce netoxická, takže LD50 nemohlo být stanoveno. V roce 1961 však byly popsány defekty končetin u dětí matek, které používaly v těhotenství thalidomid. Thalidomid se prokázal jako potentni teratogen a byl stažen z obchodu vzhledem k extrémnímu znepokojení nad hrozbou poškození nových lidských generací svými teratogenními vedlejšími účinky.
Krátce potom však Sheskin a kol. použili thalidomid jako sedativum u mužských pacientů s leprou, trpících leprozním nodosním erytémem (ENL). Sheskin a kol., (1965), Thalidomid • · • · · · • · · · • · · in the treatment of lepra reacbions. Clin Pharmacol. Ther. 6 :303. K jeho překvapení klinické známky a příznaky ENL byly zmírněny během 48 hodin. Účinnost thalidomidu vůči NHL byla stanovena mimo veškerou pochybnost ve zdvojených slepých klinických testech.
Nedávno byl také thalidomid používán na revmatický, sarkoidozní, systémový lupus erythematodes, Behcetovu chorobu, v akutním a chronickém štěpu vs. hostitelská choroba (GVHD) následující transplantaci kostní dřeně, a jako imunosupresivní látka při a1 o implantátu. Léčivo se prevenci odmítnutí srdečního také později stalo předmětem rozsáhlého výzkumu pro svůj předpokládaný význam při léčení řady stavů týkajících se AIDS, zahrnujících aftozní vředy, pokles sil, tuberkulózu, stejně jako pro léčení HIV infekcí samotných a ztráty funkčních CD4 T-buněk.
má určité jeví jako
Použ i t í odůvodněn í.
tohoto léčiva při HIV chorobě Poměrně paradoxně se thalidomid pacifikující nebo snižující část imunitní odezvy, vlastnosti, která se nezdála být podporující nemocí popsanou v imunitní nedostatečnosti. Nadměrné hladiny TNF nalezené u HIV infekcí podporují rozvoj aftozních vředů, demence, horečky, únavy a chřadnutí. Jak thalidomid reguluje zvýšení IL-2 a jak reguluje snížení INT není známo, ale byla navržena interakce thalidomidu se souborem receptoru cytokinu. Nedávno Shannon a kol. uvedli, že thalidomid může stimulovat syntézu IL-2 in vitro. Shannon a kol., (1995), Thalidomide enhanced the production of IL-2 in cultures of human mononuclear cells stimulated with concanavalin-A, Streptococca1 enterotoxin A and purified protein deri vat i ves. Immunopharm. V této studii byly mononukleární buňky ze sedmi zdravých donorů vystaveny působení thalidomidu a potom stimulovány concavana1 inem-A (Con-A), který uvolňoval 187 %
IL-2 než kontrolní kultury stimulované s Con-A + 32 % ví ce
Thalidomid také výrazně zvyšuje množství intrace1ulárního IL-2 v buňkách st i mul ováných
Con-A nebo
SEA (Staphylococcal • · · · • · enterotoxi η-A) (Shannon a Smith (Studie prováděné v říjnu 1995, Baton Rouge, Louisiana)). Pokud je thalidomid schopný úspěšné syntézy IL-2 in vivo, zejména vzhledem ke sklonu jedinců být deficienty v IL-2 (např. imunosuprese indukovaná HIV), může to být nejvýhodnějším účinkem léčiva. Nicméně extrémní vedlejší účinky spojené s tha1 idomidem, včetně výše popsaných teratogenních vedlejších účinků nevratného vedlejšího účinku periferální pokračují ve zdrcování širokého rozvoje léčení tha1 idomidem, využívajícího jeho prokázaných výhodných atributů.
a možného neuropatie,
S ohledem na stav techniky uvedený výše poskytuje předložený vynález proléčiva thalidomidu ( a proléčiva některých analogů thalidomidu), který přednostně obsahuje thalidomidovou složku, která má vazbu na odstupující skupinu dipeptidu. Dipeptid vybraný podle vynálezu má přednostně sekvence X-pro, kde X je jednou z širokého výběru aminokyselin a pro označuje prolin iminokyse1 iny. Vynalezená tha1 idomidová proléčiva jsou neaktivní pokud jsou metabolický měněna, například místně specifickým enzymem, který aktivuje tha1 idomidovou složku odebráním dipeptidu z ní. Také jsou popsány způsoby přípravy inventivních proléčiv a způsob jejich použití pro léčení pacientů trpících například aftozními vředy, chřadnutím, tuberkulózou, demencí, horečkou, únavou, HIV infekcí a ztrátou funkčních CD4 T-buněk.
Podstata vynálezu^
K překonání problémů týkajících se extremních vedlejších účinků způsobených systematickým podáváním thalidomidu pacientovi, poskytuje předložený vynález proléčiva thalidomidu a způsoby jejich přípravy a jejich použití. Proléčiva podle vynálezu mohou být podávána pacientovi; tak se podává inaktivní forma thalidomidu, která může být postupně aktivována místně specifickým způsobem. Výhodné léčivé aktivity je tudíž dosaženo v cílovém místě bez ·· · · · · «· ··«· • · * · » · • » · · · · • · · · · · · « ·· · · · * » systematického podávání aktivního léčiva.
V jednom předmětu vynálezu se popisuje způsob léčení pacienta, zahrnující poskytnutí kompozice, která obsahuje thalidomidové proléčivo, a podávání tha1 idomidového proléčiva pacientovi. Proléčivo přednostně obsahuje thalidomidovou složku, která je vázaná na dipeptid obsahující sekvenci X-pro; kde X je jednou z široké řady aminokyselin a -pro označuje imonokyse1 i nový prolin. V jednom výhodném provedení vynálezu obsahuje kompozice thalidomidové proléčivo a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším předmětu vynálezu se popisuje kompozice vhodná pro selektivní léčení aftozních vředů, chřadnutí, tuberkulózy, demence, horečky, únavy, HIV infekce a ztráty funkčních CD 4 T buněk, obsahujících tha1 idomidovou komponentu, která má dipeptid vybraný v souladu s předloženým vynálezem, vázaný na něj. Také jsou popsány způsoby přípravy těchto proléčiv thaI idomidu.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout způsob podávání prokázaného prospěšného léčiva thalidomidu ve formě proléčiva vyrobeného nebo vybraného v souladu s vynálezem, pro snížení systémového osídlení účinného léčiva a v souladu rizika extrémně nepřijatelných s tím sn í žen í úč i nků.
vedlejších
Dále je předmětem pro1éč i vo tha1 i dom i du odstupující skupinu, předposlední poloze.
předloženého vynálezu poskytnout zahrnující v sobě dipeptidovou která má prolin iminokyse1 inu na
Dalším předmětem vynálezu je poskytnout způsob přípravy nalezených proléčiv thalidomidu navázáním dvou aminokyselin vybraných v souladu s vynálezem na molekulu thalidomidu.
Další předměty, výhody a znaky předloženého vynálezu budou • · • · · · * « · · patrné 2 podrobného popisu dále a z připojených obrázků.
POPIS VÝHODNÉHO PROVEDENI principů tohoto vynálezu na specifická provedení
Za účelem zlepšení pochopení budou nyní prováděny odkazy a k jejich popisu bude používán specifický jazyk. Nicméně musí být zřejmé, že tím není míněno žádné omezení rozsahu vynálezu, alternativ a další modifikace vynálezu, a taková další využití principů vynálezu jsou odborníkem ze stavu techniky, které se vynález týká, považovány jako běžné.
Předložený vynález poskytuje bezpečné a účinné prostředky obsahující deriváty thalidomidu nebo deriváty molekuly v podstatě podobné thalidomidu, a mající funkčnost v podstatě podobnou thalidomidu. Specifickými typy derivátů uvažovanými v předloženém vynálezu jsou deriváty označované jako proléčiva, tento termín je zde používán k označení inaktvní formy léčiva, která může být enzymaticky nebo fyziologicky přeměněna na aktivní formu. Ve výhodných provedeních vynálezu je inventivním derivátem thalidomidu proléčivo obsahující navázanou odstupující skupinou, nebo oligopeptid, který je tha1 idomidovou složku s která obsahuje dipeptid hydro1yzován enzymu.
thalidomidové složky specifickou aktivitou
Obecný koncept přítomnosti léčiva v proformě (jako proléčiva) není nový. Ve skutečnosti jsou endogenní léčiva skladována jako proléčiva, dokud nejsou potřeba. Objeveni Dr. Donaldem Stinerem v letech 1960, že inzulín byl syntetizován a uložen v ostrůvku b-buněk jako proinsulin a zpracován na aktivní hormon (aktivní léčivo) specifickou proteázou, bylo prvním příkladem tohoto jevu. Předložený novým použitím konceptu proléčiv, který vynález je však nalézá maximálně výhodné ušití při poskytnutí místně specifické účinnosti thalidomidu pacientovi.
• φ • · · φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ Φφφ φ φ « φφφ φφφ φφφφ φφφφ · φ
Vynález také poskytuje způsoby použití těchto thalidomidových proléčiv k léčení řady stavů spojených s AIDS, včetně aftozních vředů, chřadnutí, tuberkulózy, stejně jako pro léčeni HIV infekce samotné a ztráty funkčních CD4 T-buněk. Pro účely popsání vynálezu je termínem thalidomid míněno, še označuje thalidomid stejně jako v podstatě podobné molekuly, které mají v podstatě podobnou funkčnost. Z tohoto pohledu je velmi dobře známo, še mnoho léčiv a jiných molekul má neaktivní místa, která mohou být chemicky přeměněna bez podstatné změny funkčnosti jejich aktivních míst. Předpokládá se, še předlošený vynález zahrnuje proléčiva takových analogů thalidomidu, která se nepodstatně liší od thalidomidu vzhledem ke struktuře a funkčnosti.
Ve výhodném provedení se vynález týká vysoce místně specifické aktivace proléčiva na jeho aktivní formu, přičemž je tato aktivace omezena na specifické typy buněk, kde je léčivo vyžadováno k poskytnutí farmako1ogické aktivity. Ve výhodném provedení vynálezu jsou získány deriváty proléčiva thalidomidu, které obsahují thalidomidovou složku vázanou na odstupující skupinu dipeptidu, která může být odebrána hydro1ytickou reakcí katalyzovanou enzymem specifickým ke konkrétnímu typu buňky. V jednom výhodném provedení vynálezu je enzymem, který aktivuje proléčivo thalidomidu, DPP-IV. DPP-IV je substrát velice specifický ve svém účinku (např. hydro1yzovaná peptidová vazba), a je jediným enzymem, známým, který hydro lyžuje peptidickou vazbu prolinu v předposlední pozici k N-terminálηí uvolňující volný dipeptid. Biologická funkce v současnosti nejblišší k am i nokyselíně,
DPP-IV byla dobře stanovena, še je pracovní proteaza: jejím účinkem na proteiny je sestřihnout 90stupňový úhel dipeptidu doprava nebo doleva, deaktivaci substrátu.
aby bud aktivoval, nebo zahájil Podle tohoto vynálezu je tento biochemický mechanismus využíván pro aktivaci proléčivých forem thalidomidu in šitu.
Prolin, i in i nokyse 1 i na pouze savců, propůjčuje jedinečná «· · · » · ··> «·· ··· ···· · · Λ · · * omezení v uspořádání peptidového řetězce, a mnoho biologicky důležitých peptidových sekvencí obsahuje proliny s konzervovanou místní lokací. Na rozdíl od jiných aminokyselin je a-dusíkový atom prolinu částí rigidního pyrolidinového kruhu, a současně je kovalentně vázán pomocí sekundární aminové vazby na předchozí aminokyse1 i nu. Pokud je uvnitř přítomna a-šroubovice, brání rovněž stericky prolin dusíku amidu svého C-term inálηího souseda ve tvoření vodíkové vazby s karboxylem v předchozím ohybu šroubovice, a takto zavádí zauzlení 20 stupňů nebo více v a 1fa-šroubovici, Dále na rozdíl od jiných aminokyselin prolin a hydroxyprolin mohou snadněji zavádět strukturální heterogeni tu, neboť aminokyselina předchozího prolinu adaptuje bud stereoisomer cis, nebo trans konformaci, vzhledem k prolinu.
Konformační omezení, vložená motivy prolinu do peptidového řetězce, se zdají být, že obsahují důležité strukturální nebo biologické funkce, jak může být dedukováno z jejich často významně vysokého stupně konzervace v mnoha proteinech a peptidech, zejména cytokinech, růstových faktorech a receptorech vázaných na G-protein. Významný počet cytokinů sdílí X-pro sekvenci na jejich aminozakončenί (X je jednou z široké řady aminokyselin). N-terminální X-pro sekvence nepřispívají pouze k biologické aktivitě, jak bylo demonstrováno u IL-1 a IL-2, ale slouží také jako strukturální ochrana proti nespecifické proteolytické degradaci analogické C-term inálηí amidaci, acetylaci, nebo N-terminální cyklizaci na pyrog1utamovou kyselinu. Předpokládá se, že pouze ser i nová proteáza DPP-IV může štěpit Pro-Z peptidovou vazbu (vazba mezi prolinem a některou aminokyse1 inou s výjimkou prolinu na straně karboxy zakončení prolinu). Rychlost hydrolýzy je dále ovlivněna tím, zda je prolin v cis nebo trans stavu, a která aminokyselina je umístěna napravo (Z); vazba pro-pro nemůže být štěpena. Rovněž se předpokládalo, že prolyl izomerace může být zahrnuta do regulačního přesmyku. S ohledem na výše uvedené bylo zjištěno, že X-pro dipeptid je vynikající odstupující « « * · • · • · · · « · · • · · · · « ««· ··· 9 9-9 9 9 9 9 skupinou pro účely předloženého vynálezu, protože je selektivně odstraňován z proléčiva, čímž aktivuje thalidomid ve specifických anatomických místech, kde je enzym DPP-IV přítomen. Výše uvedené charakteristika, kterou přináší prolin do peptidů, je významná vzhledem k nedávným výhodám vyplývajícím z pochopení subtypů T buněk a funkční integrity jejich cytokinních systémů.
DPP je velmi místě specifická, takto poskytuje vynikající farmakoki netický profil vzhledem k thalidomidovým proléčivům podle předloženého vynálezu. Proteáza DPP-IV je ektopeptidáza vnitřní transmembrány, serinové třídy, s katalytickou částí na extracelulární straně. Je to si a1og1ykoprotein; homodimer zakotvený hydrofobní doménou
T lymfocytů krátkým aminokyselin. To je membránu ze šesti pomocným i/paměťovým i upravující proteáza s di pept i dům X - pro na je schopný vázat substráty ( jako na plazmovou intracytopíazmovým koncem výhodně znázorněno na buňkách s CD4* (CDx29x) determinantami. DPP-IV je vysokou specifitou k substrátu vůči N-zakončení. Enzym a hydrolyzovat extracelulární cytokinní 11-2, 11-6 11-8, IFN, TNFa). DPP-IV je indukován v CL fázi následující mitogenní aktivaci T-buňky a je základem pro přechod z Cl do S fáze buněčného cyklu. V průběhu stimulace T-buněk in vitro se aktivita DPP-IV zvyšuje faktorem 4 až pikem aktivity povrchem produkovat
Exprese s buněčným kapacitě T-buňky k aktivnímu místu ve 3. nebo 4. dni spojených DPP-IV odpovídá 11-2. Látky specifické k inhibici enzymu ukázaly, že membránová vazba DPP-IV hraje klíčovou roli imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami.
Jak bylo popsáno výše s ohledem na předmět vynálezu, připraví se léčivo vyrobené a použité podle vynálezu tak, aby bylo v inaktivním stavu, dokud není odstupující skupina odštěpena z léčiva, čímž se stane aktivním. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu enzym DPP-IV specifický pro tkáň vyvolává lokalizovanou odezvu, jako je například taková odezva cytokinu, že může být léčebná proti infekci HIV.
• · • » · · • · · · »» ·· β · · · · · * · «·· *·· ···· · * · · · ·
Áčko1 i v omezován dosahuj e akt i vac i se nepředpokládá. Se by byl předložený vynález ustanoveními týkajícími se mechanismů, kterými se jeho výhodných výsledku, je taková odezva vyvolána inventivního proléčiva thalidomidu.
Podle výhodného provedení předloženého vynálezu je proléčivo thalidomidu syntetizováno tak, že obsahuje thalidomidovou složku vázanou na sekvenci dipeptidu X-pro, kde X je jednou za široké řady aminokyselin a pro označuje prolin iminokyse1 iny. Syntézy thalidomidových proléčiv přípravou a navázáním dvou aminokyselin může být dosaženo použitím postupů známých ze stavu techniky. Výhodně zahrnuje proléčivo dipeptid vybraný ze skupiny sestávající z ala-pro (alanin, prolin): lys-pro (lysin, prolin) a gly-pro (glycin, prolin). Jak bylo uvedeno výše, jsou tyto deriváty dipeptidu (proléčiva) zvláštně aktivovány ektoenzymem T-buněk, DPP-IV (dipeptidy1peptidasa-1V a složka CD26).
Vynalezené proléčivo se výhodně užívá podáváním proléčiva pacientovi. Z jednoho hlediska vynález poskytuje kompozici, která obsahuje proléčivo thalidomidu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič, a kompozice je podávána pacientovi například orálně nebo prostřednictvím injekce.
podle vynálezu je bezpečná nová a účinná která může být použita jako léčivý výrobek pro modulované zánětlivými stavy nemocemi: konkrétně HIV. Podle výhodného provedení vynálezu během podávání pacientovi se X-pro dipeptidová odstupující skupina thalidomidového proléčiva běžně odstraňuje hydrolýzou ektoenzymem DPP-IV na plazmatické membráně aktivovaných monocytů a T-buněk, čímž se uvolňuje aktivní forma thalidomidu nejblíže k místu působení. Thalidomid je tedy v podstatě nedostupný systematicky, je že bude rychle degradován, je méně pravděpodobnost i
Pro1éč i vem kompoz i ce, léčení lidské imunity a infekčními parazitickými méně pravděpodobné, sedat ivni, s menší vedlejší účinky, a bude mít teratogenní může být mnohem selektivněji cílen na »· ·«·· · · * · «·· ♦*· modulaci různých typů buněk a cytokinů, hlavně TNFa a FNFb,
IL-1, IL-2 a IL-6.
Ačkoliv byl vynález podrobně popsán v předchozím popisu, který má být považován za ilustrující jeho podstatu, a nikoliv ji omezující, je zřejmé, še byla ukázána a popsána pouze výhodná provedení, a še všechny změny a modifikace, které mohou nastat v rozsahu vynálezu, se považují za chráněné. Vynález bude dále popsán s odkazem na následující konkrétní příklady. Je zřejmé, še tyto příklady jsou rovněž ilustrativní a neomezující podstatu vynálezu.
Př i k 1ady provedeni··
PŘIKLAD 1
Experimentální projekt a metody
Syntéza
Komerčně dostupný amino-X synton se zpracuje s vhodným blokačním činidlem k zavedení blokující skupiny, která bude podporovat následnou cyklizaci amino-X synton se zpracuje na pětičlenný kruh. Blokovaný substituovaným ftalanhydridem.
Kruh je uzavřen použitím jakéhokoliv použitelného dehydratačního činidla za podmínek, kdy se neštěpí blokující skupina. Požadované transformace substituentů, které probíhají na aromatickém jádře, jsou standardní postupy, které zajišťují, aby nebyla předčasně odebrána blokující skupina. Blokující skupina se odstraní jedním ze standardních deblokačních postupů vybraných tak, aby zabránily nežádoucímu působení na ftaloylskupí nu nebo její substituenty. Peptid je vázán bud postupně nebo jako jednotka využívající konvenčních metod syntéz peptidů. Blokující skupina na peptidu, nezbytná pro své zavedení, se odebere.
Biotinylované deriváty pro determinaci vazebnosti buněčného povrchu jsou produkovány:
1
9 ·999 · «·· 99 9
Β · ·
a) vhodnou modifikací aromatického substituentu na ftaloylové části pro příjem spaceru,
b) napojením, standardními metodami peptidových syntéz čtvrtého na dvanáctý atom spaceru obsahujícího blokované terminální aminoskupiny,
c) odblokováním spaceru bez deblokace X části,
d) biotinylaci standardními postupy, a
e) deblokací na X a provedením všech dalších nezbytných reakcí.
Kultivace a příprava buněk
Leukemické buněčné linie K562 a HL 60 jsou kultivovány v mediu RPMI 1640 obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra, 0,5 % HEPES, 2 % glutaminu, a 1 % streptomyci nu /penicilinu GIBCO (Grand Island, NY). Buňky jsou kultivovány na hustotu
105 buněk/ml a postupně sklízeny. Pro kultivaci periferních krevních lymfocytů (PBL) je 20 ml krve odebráno ze zdravých kontrolních vzorků do vakuovaných kontejnerů obsahujících 5 ml 1% NaFl (Becton/Dickinson). Krev se zředí Hanksovým rovnovážným solným roztokem (GIBCO) a navrství na 50% Ficoll (GIBCO). Trubky jsou sedimentovány při teplotě místnosti po 30 minut při 400 X g. Vrstva leukocytů je nasáta za sterilních podmínek po odstranění supernatantu. Leukocyty jsou promyty 10 ml Hanksova rovnovážného solného roztoku a vloženy do RPMI media s 10 % fetálního telecího séra, Hepes, glutaminem, a P/S (GIBCO) při koncentraci 106 buněk/ml. Potom se přidá fytohemaglutinin (GIBCO) na finální koncentraci 1%. Buňky jsou uchovávány v kultivaci ve zvlhčovaném inkubátoru s 5% CO2 po 48 hodin při 37 °C a potom jsou sklízeny. Potom jsou buňky inkubovány různými proléčivými formami thalidomidu.
Testováni účinnosti proléčiv derivátů thalidomidu
Je známo, že ektoenzym DPP-IV na povrchu T-buněk hydrolyzuje z N-zakončení peptidových zbytků obsahujících • fe • · · ·
ala-pro. Byla produkována řada syntetických f1uorogenních substrátů, které jsou účinně hydroIyzovány DPP-IV a mohou být použity k potvrzení aktivity enzymu na T lymfocytech a různých buněčných liniích použitých pro in vitro testy. Účinnost T-buněčného DPP-IV při odstraňování zbytku ala-pro ze základní části léčiva, thalidomidu, se testuje následujícím postupem. Ve zkratce, pufrovaná suspenze dipeptidy1ových derivátů thalidomidu se inkubuje intaktem životaschopných buněk v HEPES pufrovaném ( pH 7,0) isotonickém mediu při 37 °C po dobu do 30 minut. Potom jsou buňky sed imentovány při 500 X g po 5 minut při teplotě místnosti. Supernatant se extrahuje methy1endichloridem, aby se extrahoval volný thalidomid. Methy1endichloridové extrakty jsou odpařeny a odebrány v 50 ml methanolu pro HPLC analýzu.
Alia lýzxi_JHPLC._derj_vátů_ t_h a 1 _i d o m i d u
Pufry obsahující ala-pro-thalidomid jsou inkubovány za přítomnosti T-buněk (nebo jiných buněčných linií) s měřitelnou DPP-IV aktivitou. Hydrolýzy dipeptidových derivátů jsou monitorovány analytickou HPLC. HPLC separace se provádí podle postupu Gross a Grutrer (1992), na TSK gelové koloně ODSSOTM (TosoHaas, Montgomeryvi 11e (sp PA) 250 x 4,6 mm i.d.) s mobilní fází tríethylaminofosfatu, 0,01 M, pH 3,6 (rozpouštědlo A) a acetonitrilu (rozpouštědlo B).
sloučeniny jsou urychleně degradovány na ale ne na pH 3,6. Separace je dosaženo třemi
Di karboxylové neutrální pH, stupni lineárních gradientů rozpouštědla B; 5% - 15% od 1 do minut, 15% - 25% od 10 - 20 minut, a minut, všechny při průtokové rychlosti
25%-55% od 20 do 30 1 ml za min. Vzorky jsou analyzovány na Millinium 2010 HPLC systému (Millipore
Corp. Mi 1ford, uspořádáním a Hewlett-Packard
Ma) s detektorem s 996 fotodiodovým programovatelným fluorescenčním detektorem
1046A. Identita sloučenin je potvrzena srovnáním UV absorpčného spektra s knihovnou thalidomidových der i vátu.
·· ·*··
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 · 9 9 9 ·
Zkouška DPP-IV účinnosti na T buňkách a jiných buněčných linií ch
Jelikož bylo prokázáno, že thalidomid moduluje úroveň
CD26 na T-buňkách (23), je syntetickými fluorogenními Products, Dublin, CA), Tyto ala-pro navázaný na tr i f1uormethy1kumar i n.
DPP-IV aktivita monitorována substráty (Enzyme Systems substráty obsahuj í odstupuj í c í di pept i d skupinu, analyzován
500 x g po 5 min a analýzu. Aktivita DPP-IV korelována s nalezenými thalidomidových derivátů
Trif1uormethy1kumarin je spektrof1uori metrem Fischer 4000. 2 x 10® buněk je inkubováno mM a1 a-pro-trif1uoromethy1kumarinem v isotonickém HEPES, pufru o pH 7,8 po 2 až 30 minut. Buňky jsou šedimentovány při supernatant nasát pro fluorescenční na T-buňkách je kvantifikovány a výsledky uvolňování volných z dipeptidylového proléčiva lymfocyty obsahujícími DPP-IV. Použitím monoklonálních protilátek při kvantifikaci DPP-IV hladin na Τ-1ymfocytech je stanovena korelace mezi hladinami tohoto enzymu s hladinou vazebnosti a absorpcí derivátů thalidomidu.
Vazebná spécifi ta proléčiva_nebo uvolňovaného léčiva
Deriváty thalidomidu jsou konjugovány s biotinem přes R -aminoskupinu ftalimidové části. Bíotínové konjugáty Lha 1 idomidového derivátu jednou navázány na, nebo odebrány, cílovou buňkou, jsou kuplovány s přidaným FITC-konjugovaným avidinem a následně kvantifikovány průtokovou cytometrií. Stanovení množství avidinu-FITC je použito ke stanovení vazebnosti thal idomidových derivátů na cílové buňky a analýze CD4 a/nebo jiného povrchového markéru fluorescence (např. CD26) použitím PE-kupí ováných monoklonálních protilátek. Takto je kvantifikována vazebnost/absorpce thalidomidových derivátů na specifických T-buněčných subsetech. Konkrétně, 2 χ 10*5 PHA-st i mul ováných PBL ve 100 ml PBL, pH 7,2, je inkubováno s 10 ml avidinu-FITC, 10 ml CD-4-PE (phcoerythr i nu) a/nebo CD8-tricoloru (Bectin Dickinson) flfl »··· • flflfl • fl flfl • fl · flfl · flflfl· • flfl flflfl flflfl· • fl flfl·· flfl flflfl flflfl • flflfl fl··· · · (Dolbeare a kol. 1996). Vzorky jsou promyty 5 ml PBL a sedimentovány při 500 x g po 5 min. Potom jsou vzorky odebrány v 1 ml PBL pro analýzu v průtokovém cytometru.
Barvení PBL stimulovaných PHA pro povrchové antigeny
PHA-stimulované PBL jsou sedimentovány při 500 x G po 5 min při teplotě místnosti. Kultivační medium supernatantu je vylito a pelety se ponechají sušit. Potom jsou buňky promyty 5 ml PBL (0,15 M NaCl, 0,02 M fosforečnanem sodným, pH 7,2), a potom sedimentovány při 500 x g nebo 5 min při teplotě místnosti. Supernatant se vylije a přidá se 100 ml PBL, buňky se resuspenduj! a inkubují s 10 ml CD3-phcoerytbri nu, (Dako, Burlingham, CA) a CDS-phcoerytbrin/kyaninu 5 , (Caltag Laboratories, South San Francisco, CA) po 15 min při redukovaném osvětlení při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml PBL a buňky jsou resedimentovány, jak je popsáno výše. Buněčná peleta je sušena a resuspendována v 1 ml PBL pro analýzu průtokovou cytometrií.
Analýza průtokovou___cytometri í
Získání dat se provádí průtokovým cytometrem FACSort (Becton/Dickínson, San Jose, CA) vybaveným 15mW aronovým iontovým laserem a dvojitým diskriminačním modulem s použitím softwaru LYDYD II (Becton/Dickínson). Zařízení je kalibrováno před datem získávání dat použitím nebarvených PBL. Kompenzace fluorescence se provádí elektronicky použitím CD4-FITC/CD8-PE a CD8-PE/Cy5 barvených periferních krevních lymfocytů. Pro každé měření je spojeno alespoň 20 000 případů a informace o nich jsou uloženy. Pro analytická data jsou použity softwar PAINT-A-GATE PRO a ATTRACTORS (Becton/Dickínson) po konvertování souborů dat Consort32 na systém Apple 7,1 přes software CONSORT FILÉ EXCHANGE (Becton/Dickínson).
4444 44 4444 44 44
4 44 4 4444
444 444 4444
4444 44 444 444 > 4 4 4 4444 4 4
Test TNF-a
Nový důkaz předpokládá, že thalidomid může potlačit produkci TNF-a monocytů, a ěe IL-2 produkce je zvýšena v normálních monocytech z individuí ošetřených tha1 idomidem. Pro testování účinků derivátů thalidomidu na TPA-indukovanou TNF-a se použije kit od Amersham pro ELISA testování lidského TNFa v buňkách HL60 . Do buněčných kultur jsou přidávány různé koncentrace testovaných derivátů thalidomidu (0,1 - 10 nM). TNF-a je stanovena testem ELISA, jak je doporučeno dodavatelem.
Stanoveni produkce IL-2
Produkce IL-2 v lidských periferních krevních lymfocytech (HPBL) je monitorována Elísa testem použitím monoklonální anti-IL-2 protilátky z DKO. 2 až 4 x 106 HPBL stimulovaných s PHA po 48 hod je inkubováno roztokem monoklonální protilátky (10 ml) po 20 min v ELISA testu, podle pokynů dodavatele.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice vhodná pro selektivní léčení aftozních vředů, chřadnutí, tuberkulózy, demence, horečnatých onemocnění, únavy, HIV infekce a ztráty funkčních CD4 T buněk, vyznačující se tím, že obsahuje thalidomidovou složku, k níž je připojen dipeptid vybraný ze skupiny sestávající z ala-pro, gly-pro a lys-pro.
- 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že uvedený dipeptid obsahuje sekvenci X-pro; kde X znamená aminokyselinu.
- 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že uvedený dipeptid obsahuje sekvenci ala-pro.
- 4. Způsob přípravy proléčiva thalidomidu, vyzná čující se tím, že zahrnuje připojení prolinu a druhé aminokyseliny k thalidomidu tak, že druhá aminokyselina je N-terminální aminokyselinou a prolin je v předposlední pozici k N-terminální aminokyselině.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se t i m, že druhou aminokyselinou je alanin.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že druhou aminokyselinou je glycin.
- 7. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že druhou aminokyselinou je lysin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1855896P | 1996-05-29 | 1996-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ389398A3 true CZ389398A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=21788567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983893A CZ389398A3 (cs) | 1996-05-29 | 1997-05-29 | Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0914123A4 (cs) |
| AU (1) | AU3224997A (cs) |
| CA (1) | CA2256669A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ389398A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997045117A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19616486C5 (de) | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| US6613879B1 (en) | 1999-05-14 | 2003-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | FAP-activated anti-tumour compounds |
| MXPA01011502A (es) | 1999-05-14 | 2003-08-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos de tipo profarmaco anti-tumorigenos, activados por enzimas. |
| DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| BR0109553A (pt) | 2000-03-31 | 2003-06-03 | Probiodrug Ag | Método para o melhoramento de sinalização de ilhota em diabetes melito e para sua prevenção |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US7091353B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| DE10106852A1 (de) * | 2001-02-14 | 2002-09-05 | T Luger | Entzündungshemmende Verbindungen |
| ES2338534T3 (es) | 2001-02-27 | 2010-05-10 | The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| CZ2004973A3 (cs) | 2002-02-28 | 2004-12-15 | Prosidion Limited | Inhibitory DPIV na bázi glutaminylu |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| DK2206496T3 (da) | 2003-05-05 | 2014-12-15 | Probiodrug Ag | Screening af inhibitorer af pyroglutaminsyredannelse i amyloid beta-peptid |
| GB0310593D0 (en) * | 2003-05-08 | 2003-06-11 | Leuven K U Res & Dev | Peptidic prodrugs |
| US7973057B2 (en) | 2003-09-17 | 2011-07-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| NZ546322A (en) | 2003-10-15 | 2008-11-28 | Probiodrug Ag | Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6229997A (ja) * | 1985-04-08 | 1987-02-07 | Sankyo Co Ltd | Ｃ末端にプロリンアミドを有するペプチドの製法 |
| EP0580641B1 (de) * | 1991-04-17 | 1996-12-27 | Grünenthal GmbH | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| US5443824A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-22 | Piacquadio; Daniel J. | Topical thalidomide compositions for surface or mucosal wounds, ulcerations, and lesions |
| DE19613976C1 (de) * | 1996-04-09 | 1997-11-20 | Gruenenthal Gmbh | Thalidomid-Prodrugs mit immunmodulatorischer Wirkung |
-
1997
- 1997-05-29 CZ CZ983893A patent/CZ389398A3/cs unknown
- 1997-05-29 WO PCT/US1997/009421 patent/WO1997045117A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-29 EP EP97927902A patent/EP0914123A4/en not_active Withdrawn
- 1997-05-29 CA CA002256669A patent/CA2256669A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-29 AU AU32249/97A patent/AU3224997A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3224997A (en) | 1998-01-05 |
| WO1997045117A1 (en) | 1997-12-04 |
| EP0914123A4 (en) | 2000-10-11 |
| EP0914123A1 (en) | 1999-05-12 |
| CA2256669A1 (en) | 1997-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ389398A3 (cs) | Proléčiva thalidomidu a jejich použití pro modulaci funkce T-buněk | |
| US5350574A (en) | Derivatives of cyclosporina A, antibodies directed thereto and uses thereof | |
| EP0812331B1 (en) | Mhc-antigen complexes for detecting and purifying antigen-specific t cells | |
| Muchmore et al. | Uromodulin: a unique 85-kilodalton immunosuppressive glycoprotein isolated from urine of pregnant women | |
| EP0610743B1 (en) | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants | |
| US5698448A (en) | Immunosuppressive drug binding proteins and use | |
| KR20200139236A (ko) | 헤테로탠덤 비사이클릭 펩티드 복합체 | |
| JP3347748B2 (ja) | 新規な血小板凝集抑制剤 | |
| CA3086926A1 (en) | Steroids and antibody-conjugates thereof | |
| EP0592423B1 (en) | Methods for the identification of cytokine convertase inhibitors | |
| JPH06501938A (ja) | ペプチドよりなるｈｉｖ複製阻害剤 | |
| JPS62500383A (ja) | シクロスポリン類に対するモノクロ−ナル抗体 | |
| JPS63215696A (ja) | 新規ペプチドおよびこのペプチドを含む血栓治療剤 | |
| JPH10508034A (ja) | βシート模倣物および生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質のインヒビターとしてのその使用 | |
| US4783442A (en) | B-cell differentiating peptides | |
| KR101176890B1 (ko) | 단백질 결합 메토트렉사트 유도체 및 상기 유도체를 포함하는 약제 | |
| EP0310887B1 (en) | Vasoconstrictor peptide | |
| US6187907B1 (en) | Triple helix coil template having a biologically active ligand | |
| JPH09507213A (ja) | 抗血栓性アザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド | |
| WO1992008804A1 (en) | Erythrocytes and thrombo-erythrocytes as target specific agents | |
| US4866121A (en) | B cell differentiating peptides and conjugates thereof | |
| US6066621A (en) | Synthetic peptides for the treatment of myasthenia gravis | |
| EP0333517A2 (en) | Method and agent for inhibiting the binding of human polymorphonuclear leukocytes to endothelium and compositions therefor | |
| RU2163242C2 (ru) | Циклогексапептиды, их смеси, способ их получения | |
| Mitin et al. | Synthesis and properties of the peptide corresponding to the ACTH‐like sequence of human immunoglobulin G1 |