JPH01211578A

JPH01211578A - ビタミンｅ誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH01211578A
Application number: JP63036805A
Authority: JP
Inventors: Shinji Kawai; 川合　信次; Kunio Sanada; 邦雄真田; Yoshitaka Inamoto; 稲本　吉孝; Takeshi Endo; 武遠藤
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1988-02-19
Filing date: 1988-02-19
Publication date: 1989-08-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イ、目的［産業上の利用分野］本発明はビタミンＥの誘導体およびその製造法に関する
ものであり、さらに詳しくは、それらビタミンＥのエス
テル誘導体はいずれも新規化合物であるうえ、水に可溶
性であるか、または水に可溶な塩を与えるため、医薬上
有用な薬剤として利用できるビタミンＥの誘導体とその
製造法に関するものである。

［従来の技術］ビタミンＥはネズミの抗不妊のビタミンとして発見され
て以来、広い薬理活性を有するところから、医薬品の分
野のみならず１食品“、化粧品、水産、畜産分野で賞用
されている。また、ビタミンＥの脂肪族カルボン酸エス
テル類の誘導体が末梢循環器障害、妊娠機能障害治療剤
等として、また、その芳香族カルボン酸エステル類誘導
体の場合、脳卒中後遺症、脳動脈硬化症等の随伴症状改
善剤として広く使用されているほかに、ビタミンＥのア
ミノ酸エステル類［特開昭５８−２０３９８２号］は皮
膚賦活剤として、カルボン酸エステル類［特腑昭５６−
４５４７１号コは血栓症予防剤として、またその硫酸エ
ステル類〔特開昭５５−１３２１４号コは免疫賦活剤と
して公知である。

［発明が解決しようとする問題点］ −α−トコフヱリルホスホアセテートのナトリウム塩の
７０Ｂが１鳳ｌの水に溶解することを示した文献し特開
昭４５−２１７１１号］の他、ビタミンＥのリン酸エス
テルのエチレングリコール誘導体［薬理、、７５（１１
）、１３２２（’　５５）、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕ　ｌ　１．。

ＬＬ（４）、６８７　（’　７１）］についての水に対
する性質を記載した文献等が公知であるが。

その溶解性についてはさらに改良することができると考
え、本発明者らは水に可溶で、安定性が高く、収り汲い
の容易なビタミンＥ誘導体を得るべく鋭意研究行なった
結果、水可溶性の新規リン酸エステル型ビタミンＥエス
テル、水可溶性の塩を与えやすい新規酸性ジカルボン酸
型ビタミンＥエステル、アミノ酸型ビタミンＥエステル
などが有用であることを見いだし、本発明を完成させる
に至った。

口、構成［問題点を解決するための手段］本発明の目的化合物の一群である化合物は一般式［式Ｉコ但し、ＸはＣＨ基、Ｎ基、ＹはＮＨ基、ＮＨＣ（＝Ｏ）
ＣＨ２基、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２基、ＣＨ２基、または
、不存在のいずれか、２はＨ基。

Ｎ８２基のいずれか、ｍは０〜２までの数１ｍ′は０〜
２までの数−Ｖｔは３．４−ジヒドロ−２゜５、７．８
−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール基を表
わす、コで示され、具体的には。

３．３−ジカルボキシプロピオン酸α−トコフェロール
エステル（化合物ａ）、グルタモ酢酸α−トコフェロールエステル（化合物ｂ）
。

グルタモカルボニルプロピオン酸α−トコフェロールエ
ステル（化合物Ｃ）、グルタモ−γ−グルタミン酸α−トコフェロールエステ
ル（化合物ｄ）、（Ｎ、Ｎ−ジ−カルボキシメチル）アミノ酢酸α−トコ
フェロールエステル（化合物ｅ）、３−　（Ｎ、　Ｎ−
ジ−カルボキシメチル）アミノプロピオン酸α−トコフ
ェロールエステル（化合物ｆ）、３−（Ｎ、Ｎ−ジ−カルボキシエチル）アミノプロピオ
ン絞α−トコフェロールエステル（化合物ｇ）である。

その製造法は。

（イ）保護基を有するマロン酸エステル、グルタミン酸
、イミノニ酢酸の群のいずれかから選ばれる一種とビタ
ミンＥのハロ酢酸エステルとを作用させ、必要ならば、
ついで還元処理する、（ロ）保護基を有するマロン酸エ
ステルまたはグルタミン酸エステルと保護基を有するグ
ルタミン酸と縮合させた後、還元処理する。

（ハ）保護ω−ハロ脂肪酸エステルの群から選ばれる一
種とビタミンＥのω−アミノカルボン酸エステルとを作
用させ、必要ならば、ついで還元処理する、いずれかの方法である。

さらに詳細には（イ）法ではビタミンＥのハロ酢酸エス
テルをその重量の１０〜２０倍量の溶媒。

例えばエーテル類、アルカン類のいずれかに溶解させた
後、ビタミンＥのハロ酢酸エステルの１．２モル等量の
ジベンジルマロン敗エステルを注加し、室温から８０℃
の間で２〜６時間反応させる。

反応液を通常の処理後、カラムクロマトグラフ法で分離
し、油状物を得る。この油状物はベンジル保護基を有す
るためその基を脱離させる。

それには常法により、得られた油状物を溶媒例えばクロ
ロホルム、イソプロピルアルコール、または、それらの
混合溶媒に溶かし、パラジウム−炭素にて還元処理すれ
ばよい。

このようにして、（化合物ａ）、（化合物ｂ）、（化合
物ｅ）で表される目的化合物を得ることができる。

（ロ）法では、保護基を有するマロン酸エステル、才た
は、ビタミンＥのα−アミノカルボン酸エステルのアミ
ノ基に保護基を有する化合物と、保護基を有するアミノ
酸とをピリジン溶媒中で縮合剤の存在下、室温条件下で
５〜１０時間反応させ、通常の処理後、カラムクロマト
グラフ法で分離精製し、還元処理すれば（化合物Ｃ）、
（化合物ｄ）で表わされる油状の目的化合物を得ること
ができる。

（ハ）法ではビタミンＥのアミノカルボン酸エステルを
その重■の１０倍量のエーテル類、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンまたは、アルコール類、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の繁
用される有機溶媒に溶かし、ビタミンＥのアミノカルボ
ン酸エステルに対して２等量のハロカルボン酸のベンジ
ルエステルとそれに等址のトリエチルアミンとを加えて
室温〜８０℃で５〜６時間反応する０通常の処理後、カ
ラムクロマトグラフ法で分離し、油状の化合物を得る。

この得られた化合物はベンジル保護基を有するため、そ
の基を脱離させる。それには常法により、得られた油状
物をクロロホルムに溶かし、室温で還元処理すればワッ
クス状の（化合物ｆ）、（化合物ｅ）で表される目的化
合物を得る。

ここで用いる出発物質の一つである保護ω−八へ脂肪酸
エステルはベンジルハロ酢酸エステル、ベンジルβ−ハ
ロアロピオン絞エステルであり、また、別の出発物質で
あるビタミンＥのω−アミノ酸エステルはビタミンＥの
グリシンエステルまたは、β−アラニンエステルであり
、これらのエステル類は保護基を有するグリシン、また
はβ−アラニンとビタミンＥとを通常のエステル化の方
法で得た後、還元処理することにより容易に得られる。

　また、ビタミンＥのハロ酢酸エステル、コハク酸エス
テル、ω−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）−グルタミン酸エステル等はハロ酢
酸、コハク酸、ω−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル）−グルタミン酸と、ビタミ
ンＥとを通常のエステル化の方法でエステル化すれば容
易に得ることができる。

本発明の目的化合物の他の一群である一般式Ｘ７Ｙ　　
ＣＨ２Ｃ００ＶＥ　　　［式　■］［但し、Ｘは４−ピ
リジノアミノ基、１−ピペリジノ基、４−メチルホモピ
ペラジノ基、トリメチルアンモニウム基、３−ヒドロキ
シ−４−カルボキシアニリノ基のいずれか、Ｙは、ＣＨ
，基。

（ＣＨ２）４基、ＣＨ［（ＣＨ２）　２ｃＯＯｃＨｉ］
Ｃ０ＮＨ基、または不存在のいずれか、２はＨ基、ＣＨ
２基、ＣＨ，ＯＨ基、（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ基のいずれ
か、■１は３．４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラ
メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール基を表わす、］
で示され、具体的には、４−ピリジノアミノ酢酸α−トコフェロールエステル（
化合物ｈ）、１−ピペラジニル酢酸α−トコフェロールエステル（化
合物ｉ）、１−（４−メチルホモピペラジノ）酢酸α−トコフェロ
ールエステル（化合物ｊ）、トリメチルアンモニオ酢酸α−トコフェロールエステル
（化合物ｋ）、３−ヒドロキシ−４−カルボキシアニリノ酢酸α−トコ
フェロールエステル（式１）、 α−グルタミン酸α−トコフェロールエステル（化合物
ｍ）、 α−（ω−アルキル）−グルタミン酸α−トコフェロー
ルエステル（化合ｍｎ）−［但し、アルキルはメ′チル
基またはエチル基を表す、］。

］α−グルタミルセリンα−トコフェロールエステル（
化合物Ｏ）である。

その製造法は。

（ニ）アミン化合物の群から選ばれる一種とビタミンＥ
のハロ酢酸エステルとを作用させ、必要ならばついで還
元処理するか、または、ハロゲン化メチルを作用させる
。

（ホ）ビタミンＥのセリンエステルと保護基を有するグ
ルタミン酸とを縮合させた後、還元処理する。

（へ）保護基を有するグルタミン酸とビタミ”ンＥとを
縮合させた後、還元処理する、いずれかの方法である。

さらに詳細には（ニ）法ではビタミンＥのハロ酢酸エス
テルをその重量の１０〜２０倍量の溶媒、例えばエーテ
ル類、アルコール類、ハロアルカン類のいずれかに溶解
させ、ついでビタミンＥのハロ酢酸エステルの１．２等
ｌの一級アミン化合物または二級アミン化合物群のいず
れかを注加し、室温から８０℃の間で加温しながら２〜
６時間反応させ１本発明の目的化合物（化合物ｈ）、（
化合物ｉ）、（化合物ｊ）、（化合物ｌ）を得ることが
できる。

また、必要により、２−ヒドロキシ−４−アミノ安息香
酸を用いる場合には塩基としてトリアルキルアミンを用
いると良い、また、ジメチルアミンとビタミンＥのハロ
酢酸エステルとを縮合後、沃化メチルを作用させ四級ア
ンモニウムとし、（化合物ｋ）を得ることができる。

ここで用いるアミン化合物は４−アミノピリジン、４−
アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸、グルタミン酸、ピ
ペリジン、１−メチルホモピペラジンまたはジメチルア
ミンである、−級アミン、二級アミン化合物の群から一
種選ばれる。　また、ビタミンＥのハロ酢酸エステルは
そのハロゲン基が塩素か臭素であるクロル酢酸、ブロモ
酢酸の群から選ばれる。

（ホ）法ではアミノ保護基とカルボキシル保護基を有す
るグルタミン酸をペプチド合成法の常法に準じてビタミ
ンＥのセリンエステルに導入した後、還元処理すること
により、目的化合物（化合物０）が得られる。また、ビ
タミンＥのセリンエステルはビタミンＥとセリンとの通
常のエステル化の方法で得ることができる。

（へ）法では保護基を有するアミノ酸をペプチド合成法
の常法に準じてビタミンＥに作用させた後、還元処理す
ることにより目的化合物（化合物ｍ）、（化合物ｎ）が
得られる。

本発明の目的化合物のその他の化合物である。

ハイドロジエン（α−トコフェリル）（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフェート（化合物０）を得るに
はビタミンＥのピリジン溶液にビタミンＥと等Ｉのトリ
クロロエチルホスホジクロリデートを加え、室温条件下
３〜５時間反応させた後、カラムクロマトグラフ法で分
離し、油状物を得る。この油状物をピリジン溶媒中で縮
合剤を用いて、ジメチルアミノエタノールと室温下で１
５時間反応させた後、カラムクロマトグラフ法で分離す
れば油状物を得る。この得られた油状物にクロロホルム
中で、沃化メチルを室温で１０時間作用させた後、カラ
ムクロマトグラフ法で分離すると、油状物が得られる。

この油状物のトリクロロエチル保護基を、Ｎ温で亜鉛末
で還元処理することにより、ワックス状の目的化合物を
得ることができる。

薬学上許容される本目的化合物の塩を得るためには酸ま
たはアルカリと処理すると良い、用いる酸は塩酸、硫酸
、臭素酸等の無機酸、及び、トシル酸、メタンスルホン
酸などの有りｌ酸であり、又、アルカリは炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム等である。

これらの目的化合物の塩類を製するに、酸類を使用する
場合には、カラムクロマトグラフ法法で分離精製後、ま
たは、還元処理時に必要とする酸類を加えればよい、一
方、アルカリを使用する場合には、還元処ｆｌ　ｆ＆、
または、必要ならばカラムクロマトグラフ法で分離精製
後、必要量のアルカリを加えればよい。

本発明の新規に合成されたビタミンＥの誘導体の水に対
する溶解度を調べたところ、試験例に示すように、化合
物Ｃはその０．２１ｇがＺｏｏｍ　Ｉの水に澄明に溶解
し、また、化合物Ｃのナトリウム塩は１６．６　ｇが水
１００１に澄明に溶解した。

結果として、これらの新規に得られたビタミンＥの誘導
体は、公知のビタミンＥの誘導体化合物の溶解性をさら
に改善することができた。このような本発明の目的化合
物とその塩類を製する詳細な方法について実施例をもっ
て示す。

［実施例コ実施例１３．３−ジカルボキシプロピオン酸α−トコフェロール
エステルマロン酸ジベンジルエステル８５０　ｍｇ　（２，９９
ｍｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン２０　ｍｌに溶解し
、６０％水素化ナトリウム１４０　ｍｇ　（３，３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌後α−トコフェリ
ルブロモアセテート１．６０　ｇ（２，９０ｍｎ＋ｏｌ
）を加えさらに２時攪拌した。酢酸０．２５　ｍｌを滴
下後、クロロホルム１００１と水１００　ｍｌを加え、
分配する。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮する。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（３０％のｎ
−ヘキサンを含むベンゼン）で分離精製し、３．３−ジ
ベンジルオキシ力ルポニルブロピオン酸α−トコフェロ
ールエステル１．３３ｇ（５８，９％）を油状物として
得た。このエステル体１．３３　ｇ　（１，７６ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム１０１とイソプロピルアルコール２
５　ｍｌの混合浴’Ｊｌｃ　ニ溶Ｈした後、１０％パラ
ジウム−炭素を３００ｍｇを加え水素気流中常温常圧で
１０時間攪拌する。

触媒をろ別し、ろ液を減圧上濃縮し、３，３−ジカルボ
キシプロピオン酸α−トコフェロールエステル０．５６
　ｇ　（５５％）を油状物として得た。

元素分析Ｃ１ａＨ５ａＯ１・０．４Ｈ２０としてＣＨ計算値（％）　７０．１７　　９．４９実測値（％）　
７０．０８　　９．５２ＨＭＲＣＢ値、ＣＤ　ｉｏ　Ｄ
　　ＣＤ　Ｃ１Ｂ）　３．９３　（ｔ、ＩＨ，メチンプ
ロトン）　、　３．２４（ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ０）
　、　２．６０　（ｔ　、　２Ｈ，メチレンプロトン）
。

２．０８．２．０１．１．９８（ｓ、　９Ｈ，メチルプ
ロトン）。

１．７９　（ｔ　、　２Ｈ，メチレンプロトン）　、０
．８７　（ｄ　。

１２Ｈ，メチルプロトン）。

実施例２グルタモ酢酸α−トコフェロールエステルブロモ酢酸α
−トコフェロールエステル１．８５ｇ（３，３５鳳ｍｏ
ｌ）とグ？レタミン酸ジベンジルエステルトシル酸塩１
．９５　ｇ　（４，０２ｍｍｏｌ　）をイソプロピルア
ルコール１０１１に溶解する。この溶液にトリエチルア
ミン１．３５　ｇ　（１３，３ｍｍｏｌ）を加え、１０
時間加熱還流する０反応液を減圧上濃縮後、残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法（１〜１０％の濃度勾配
のクロロホルムを含む四塩化炭素）で分ｉ％ｆｆ１ｌ製
し、ジベンジルグルタモ酢酸α−トコフェロールエステ
ル８１０　ｍｇ　（３０，８％）を油状物として得た。

このエステル８１０　ｍｇ　（１，０３ｍｍｏｌ）をイ
ソプロピルアルコール５０＠ｌとクロロホルム１５ｍ１
の混合溶媒に溶解する。ついで１０％パラジウム−炭素
２００　Ｂを加え、水素気流中、常温常圧で５時間攪拌
する。触媒をろ別し、ろ液を減圧上濃縮する。残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法（１〜２％のメタノー
ルを含むクロロホルム）にて分離精製し、グルタモ酢酸
α−トコフェロールエステル４１０＠ｇ　（６４，４％
）を油状物として得た。

元素分析Ｃ３６Ｈ５９Ｎ　Ｏ７・０．５Ｈ２０としてＣＨＮ計算値（％）　　６８．９８　９．６５　　２．２３実
測値（％）　　６８．９８　９．７０　　２．３１ＨＭ
Ｒ（δ値、　ＣＤ　ｓｏ　Ｄ　　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　　
４．８８（ｄ　、　ＩＨ，ＣＨ２−Ｃ０）　、　４．５
０　（ｍ、ＬＨ，Ｎ−ＣＨ）　、４．０８（ｄ　、　Ｌ
Ｈ，ＣＨ２Ｃ０）　、、２．５０　（ａ、　６Ｈ，メチ
レンプロトン）　、　２．０９．２．０１．１．９８　
（ｓ、　ｓ、　ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）　、　１
．７９　（ｔ、　２Ｈ，メチレンプロトン）　、　０．
８７　（ｄ、　１２Ｈ，メチルプロトン）実施例３３−グルタモカルボニルプロピオン酸α−トコフェロー
ルエステル α−トコフェリルサクシネート５．００　ｇ　（９，４
２ｇａｏｌ　）とグルタミン酸ジベンジルエステル６．
８６ｇ　（１４，１ｍｍｏｌ　）をジメチルホルムアミ
ド８０１に溶解する。この溶液にシアノ燐酸ジエチル２
．５０ｇ　（１２，２ｍ＋＊ｏｌ　）を加えトリエチル
アミン３．８４ｇ（３８，０ｍ＋■ｏｆ）のジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下する。室温下、２日間攪拌後、減
圧上濃縮し、残分にベンゼン２００１、水２００１を加
え分配する。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮する
。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホ
ルム）で分離精製し、３−ジベンジルグルタモカルボニ
ルプロピオン酸α−トコフェロールエステル６、４１ｇ
　（８０，９％）を油状物として得た。このエステル６
．２４ｇをイソプロピルアルコール１２０１に溶解する
。ついで１０％パラジウム−炭素６００■ｇを加え、水
素気流中、常温常圧で２時間攪拌する。触媒をろ別し、
ろ液を減圧上濃縮し、３−グルタモカルボニルプロピオ
ン酸α−トコフェロールエステル４．３５ｇ　（８８，
７％）を油状物として得た。

元素分析ＣＩＨ６ｓ　Ｎ　Ｏａ・０．８Ｈ２０としてＨＮ計算値（％）　６７．６９　９．３６　　２．０８実測
値（％）　６７．８０　９．４０　　２．２ＯＮＭＲ（
δ値、ＣＤ３０Ｄ　　ＣＤＣ１ｚ）４．５０（鳳、　Ｉ
Ｈ，ＨＯＯＣＨ−Ｎ）　、　２．２−３．１　（＋＊、
　ＩＯＨ，メチレンプロトン）　、　２．０？、　１．
９８．１．９５　（ｓ、　ｓ、　ｓ、　９Ｈ。

メチルプロトン）　、　１．７９（ｔ、　２Ｈ，メチレ
ンプロトン）　、　０．８７　（ｄ、　１２Ｈ，メチル
プロトン）実施［４３−グルタモカルボニルプロピオン酸α−トコフェロー
ルエステルニナトリウム塩実施例３で得られた３−グルタモカルボニルプロピオン
酸α−トコフェロールエステル９８５ｍｇ　（１，４９
ｍ５＋ｏｌ　）をメタノール５鳳Ｉに溶解する。ついで
、炭酸ナトリウム１５８ｍｇ　（１，４９飄ｍｏｌ　）
を含む水溶液１５１を滴下する。イソプロピルアルコー
ル１０１を加え減圧上濃縮する。残分に水４０１を加え
凍結乾燥し、ニナトリウム塩９４７ｍｇ　（９０，１％
）を無晶形粉末として得た。

実！１ｌ１５グルタモ−α−グルタミン酸α−トコフェロールエステ
ル ω−ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル）グルタミン酸α−トコフェロールエステル
１．５２ｇ　（０，１８４＋＋ｕａｏｌ　）をイソプロ
ピルアルコール５０１に溶解する。１０％パラジウム−
炭素３００１ｇを加え、水素気流中、常温常圧で５時間
攪拌する。触媒をろ別し、ろ液を減圧上濃縮する。残分
をジメチルホルムアミド３０１に溶解し、この溶液にグ
ルタミン酸ジベンジルエステルトシル酸塩２．２４ｇ　
（４，６１ｍ１ｌｏｌ　）−および。

シアノ燐酸ジエチル？６０＋ａｇ　（３，７２ｍａｏｌ
　）を加え。

水冷上攪拌する。ついでトリエチルアミン１．４０ｇ（
１３，８■＊＋ｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を滴
下後、室温でさらに１２時間攪拌する９反応液を減圧上
濃縮し、残分にクロロホルム１６０１、水８０１を加え
、分配する。有機層を無水Ｆａ酸ナトリウムで乾燥後、
減圧上濃縮する。残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法（５０ｚ四塩化炭素−クロロホルム）で分離精製し
、ジベンジルグルタモ−α−Ｎ−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）グルタミン酸α−トコフェロ
ールエステル１．５７ｇ　（４９，３％）を油状物とし
て得た。

このエステルを９０％酢酸水溶液１５１．エーテル１０
ｍ１の混合溶媒に溶解する。　２Ｎ塩酸で予め洗浄した
亜鉛粉末０．５ｇを加え、Ｎ滴下、１２時間攪拌する１
反応液にメタノール１０ｍ１を加え溶解した後、不溶物
をろ取し、ろ液を減圧上濃縮する。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（１゜５％の
メタノールを含むクロロホルム）で分離精製し、ジベン
ジルグルタモ−α−グルタミン酸α−トコフェロールエ
ステル８２７ｍｇ　（６３，３％）を油状物として得た
。このエステル８０８ｍｇ　（０，９３謹諷ｏ１）をイ
ソプロピルアルコールホルム２５ｍ１の混合溶媒に溶解
する。１０％パラジウム−炭素２５０１ｇを加え、水素
気流中、常温常圧で４時間攪拌する。触媒をろ別し、ろ
液を減圧上濃縮する。Ｐｉ分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ法（０，５〜２．５％のメタノールを含むクロ
ロホルム）で分離精製し、グルタモ−α−グルタミン酸
α−トコフェロ−！レエステル１６０膳ｇ（２５％）を
ワックス状で得た。

元素分析Ｃ３９Ｈ６４Ｎ　２０　ｍ・０．９８２０としてＨＮ計ｊＩｒｒｒ＜％）　６６．４３　９．４０　　３．９
７実測値（％）　６６．５０　９．４５　　３．９９Ｈ
ＭＲ（δ値、　ＣＤ　ｎｏ　Ｄ　　ＣＤ　Ｃｌ　ｚ）　
　２．１−２．９　（１，ＩＯＨ，メチレンプロトン）
　、　２．ＩＱ、　２．Ｑ２゜１．９９　（ｓ、　ｓ、
　ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）、１．＆ｏ（ｔ、２Ｈ
，メチレンプロトン）　、　０．８７　（ｄ、　１２）
１゜メチルプロトン）実施例６３−（Ｎ、Ｎ−ジ−カルボキシエチル）アミノ酢酸α−
トコフェロールエステルグリシンα−トコフェロールエステル塩酸塩３、２ｇ　
（５，９２＊ｍｏｌ　）をイソプロピルアルコール４０
飄１に溶解する。ついでベンジルβ−ブロモプロビオネ
ート４．３２ｇ　（１７，８ｍｍｏｌ　）とトリエチル
アミン３ｇ　（２９，６ｍｍｏｌ　）を加え、１８時間
加熱還流する。

減圧上濃縮し、残分にｎ−ヘキサン５０１を加えた。不
溶物を除去し、減圧上濃縮する。残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ法（４％のベンゼンをふくむ酢酸エチ
ル）で分離精製し、３−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルオキシカ
ルボニルエチル）アミノ酢酸α−トコフェロールエステ
ル１．４０ｇ（３０，２％）を油状物として得た。この
エステル１．３０ｇをイソプロピルアルコール２０議ｌ
に溶解する。

ついで１０％パラジウム−炭素２６０＋＊ｇを加え、水
素気流中常温常圧で１５時間攪拌する。触媒を除去後、
減圧上濃縮する。（Ｎ、Ｎ−ジ−カルボキシエチル）ア
ミノ酢酸α−トコフェロールエステル９４３ｍｇ　（９
０％）を油状物として得た。

元素分析Ｃ３ｔＨ６１Ｎ　Ｏ？・０．２Ｈ２０としてＣＨＮ計算値（％’）　　６９．９３　９．７４　　２．２０
実測値（％）　　６９．９９　９．８０　　２．３１Ｎ
ＭＲＣ８値、ＣＤ、０Ｄ−ＣＤＣ１３）３．８４（ｓ、
２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｃ０）、３．１４　（ｔ　、４Ｈ，
ＣＨ２−Ｃ００Ｈ）。

２．５７　（ｂｔ、６Ｈ，ＣＨ２−Ｃ）１２−Ｎ）、２
．１０，２．０２，１．９８（ｓ、ｓ、ｓ、　９Ｈ，メ
チルプロトン）、１．８０（ｔ。

２Ｈ，メチレンプロトン）　、　０．８７　（ｄ、　１
２Ｈ，メチルプロトン）実施例７３−（Ｎ、Ｎ−ジ−カルボキシメチル）アミノプロピオ
ン酸α−トコフェロールエステルβ−アラニンα−トコ
フェロールエステル塩酸塩１．４６ｇ　（２，７１飄臘
ｏ１）をイソプロピルアルコ−ルテート２．７６ｇ　（
　１２．　０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１、　４
９ｇ　（　１４．７２ｍ＠ｏｌ）を加え、８０℃で１０
時間攪拌する．減圧下、濃縮し、残分にクロロホルム８
０１と水５０＋ｓｌを加え，分配する．有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮し，残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法（３０％のクロロホルムを含
むベンゼン）で分離精製し、３−（Ｎ．　Ｎ−ジ−ベン
ジルオキシカルボニルメチル）アミノプロピオン酸α−
トコフェロールエステル１．　１２ｇ（５１．　７りを
油状物として得る．このエステル９４５＋ａｇをイソプ
ロピルアルコール５０＠ｉ、クロロホルム１０１の混合
液に溶解する．ついで１０％パラジウム−炭素２００ｍ
ｇを加え，水素気流中常温常圧で３時間攪拌する．触媒
を除去後、減圧上濃縮する．残分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ法（１ｔのメタノールを含むクロロホルム
）で分離精製し、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−カルボキシメチル
）アミノプロピオン酸α−トコフェロールエステル４０
８ｍｇ　（　５５．　８％）を油状物として得た。

元素分析Ｃ　３６８　８９Ｎ　Ｏ　７　・０．３Ｈ　２０　トし
てＣＨ　　　　Ｎ計算値（％）　６９．３８　　９．６４　　　２．２５
実測値（％）　６９．５１　　９，７０　　　２．４Ｏ
ＮＭＲ＜δ値，　ＣＤ３０Ｄ−ＣＤＣ　Ｉｓ）　３．６
３（ｓ、　４Ｈ，　ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２）、　３．　２
７　（ｔ，　２Ｈ，　Ｎ−ＣＨ２−ＣＨａ−ＣＯ）　、
　２　、　８８（ｔ，　２Ｈ，　Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−
’ＣＯ）、　２．　６０（ｔ，　２Ｈ，メチレンプロト
ン）、　２．０９，２．０１．１．９７（ｓ，ｓ．ｓ，
９Ｈ，メチルプロトン）、　１．　８０（ｔ，　２Ｈ，
メチレンプロトン）、　０．　８７　（ｄ，　１２Ｈ、
メチルプロトン）実施例８３−（Ｎ，Ｎ−ジ−カルボキシメチル）アミノ酢酸α−
トコフェロールエステル αートコフェリルブロモアセテート１．ＯＯｇ　（　１
。

８１ｗｍｏｌ　）とイミノニ酢酸０．　２９ｇ（２．　
１８ｇｍｏｌ）とをイソプロピルアルコール２０１に溶
解する．この溶液にトリエチルアミン２１を加え、５０
℃で３時間攪拌後、減圧で濃縮する．残分をシリカゲル
カラムクロマト法（２％のメタノールを含むクロロホル
ム）で分離精製し−３−（Ｎ．　Ｎ−ジカルボキシメチ
ル）アミノ酢酸α−トコフェロールエステル３１２ｍｇ
（２Ｈ．　５％）を油状物として得た。

元素分析Ｃ　ｓｓＨ　ｓｙＮ　Ｏ　７　・０．５Ｈ　２０　トし
てＣＨ　　　　Ｎ計算値（％）　６８．６０　　９．５４　　　２．２９
実測値（％）　６８．７９　　９．６２　　　２．５１
ＮＭＲ　（δ値，　Ｃ　Ｄ　）Ｏ　Ｄ　　Ｃ　Ｄ　Ｃ　
ｌ　３）　３．９９（ｓ、　２Ｈ，Ｎ−ＣＨよ）、　３
．７０（ｓ、　４Ｈ，メチレンプロトン）、２．６１　
（ｔ、　２Ｈ，メチレンプロトン）、　２．１０．２．
０１．１．９８（ｓ。

ｓ、　ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）、１．８０（ｔ、
２Ｈ，メチレンプロトン）、　０．８７　（ｄ、　１２
Ｈ，メチルプロトン）実　方筐　＠　９４−ピリジノアミノ酢酸α−トコフェロールエステル臭
素酸塩ｄ、Ｉ−α−トコフェリルブロモアセテート５００ｍｇ
（０，９０６ｍｍｏｌ　）と４−アミノピリジン９０．
　（１ｗ＋ｇ　（０，９５６＋＊ｍｏｌ　）をジオキサ
ン３１とイソプロピルアルコール３１１１の混合溶媒に
溶解する。ついで、８０℃で７時間攪拌する０反応液を
減圧上濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
法（１〜２０％の濃度勾配のメタノールを含むクロロホ
ルム）で分離精製し、４−ピリジノアミノ酢酸α−トコ
フェロールエステル臭素酸塩３９０Ｂ　（６６、７％）
をワックス状で得た。

〈以下余白〉元素分析Ｃ，６Ｈ，６Ｎ２０．・ＨＢ　ｒ　−２Ｈ，ＯとしてＣ
ＨＮ計算値（％）　６３．４２　９．０ｉ　　　４゜１１実
測値（％）　６３．６ｇ　　９．０１　　４．０６ＭＭ
Ｒ（δ値、ＣＤ３０Ｄ−ＣＤＣＩ、）８．０１（ｄ、　
２Ｈ，芳香環上のプロトン）、６．９９（ｄ、２Ｈ，芳
香環上のプロトン）、　５．３９　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ
２−Ｃｏ）、　２．５８（ｔ、　２Ｈ，メチレンプロト
ン）、　２．０８．２．０２．１．９８（ｓ、　ｓ、　
ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）、　１．７８（ｔ、　２
Ｈ，メチレンプロトン）、０、８６　（ｄ、　１２Ｍ、
メチルプロトン）実施例１Ｏ１−ピペラジル酢酸α−トコフェロールエステル具′！
ｇ酸塩 α−トコフェリルブロモアセテート５００ｍｇ　（０９
０６ｍｍｏｌ　）とＮ−ベンジルオキシカ！レボニル−
ピペラジン３００ｍｇ　（１，３６ｓｕａｏｌ　）をジ
オキサン３１に溶解する。５５℃で４時間攪拌後、減圧
上濃縮する。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（１〜４％の
濃度勾配のメタノールを含むクロロホルム）で分離精製
し、１−（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジル
酢酸α−トコフェロールエステル４４０Ｂ　（５２，３
％）を油状物として得た。

このエステル体４４０＋ａｇをイソプロピルアルコール
３０１に溶解し、ついで１０％パラジウム−炭素２００
＠ｇを加え、水素気流中、常温常圧で５時間攪拌する。

触媒をろ別し、ろ液を減圧上濃縮する。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（１−１０％
の濃度勾配のメタノールを含むクロロホルム）で分離精
製し、１−ピペラジル酢酸α−トコフェロールエステル
１７０ｍｇ　（４６，８％）をワックス状物として得た
。

元素分析Ｃ３５ＨｂｏＮｚＯｚ・ＨＢ　ｒ　・０．８Ｈ２０とし
てＣＨＮ計算値（％）　６４．４６　９．６７　　４．３０実測
値（％）　６４．６１　９．７３　　４．５ＯＮＭＲ（
δ値、　ＣＤ　ｇｏ　Ｄ　　ＣＤ　Ｃｌ　３）　　３．
６０　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ０）　、　３．２０　
（ｍ、　４Ｈ，メチレンプロトン）、２．９５　（ｎ＋
、　４Ｈ，メチレンプロトン）、２．５９（ｔ、２Ｈ，
メチレンプロトン）、　２．０８．１．９９，１．９５
　（ｓ、　ｓ、　ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）　、１
．７８　（ｔ、２Ｈ，メチレンプロトン）、　０．８６
　（ｄ、　１２Ｈ，メチルプロトン）実施例１１１−（４−メチルホモピペラジノ）酢酸α−トコフェロ
ールエステル塩酸塩 α−トコフェリルクロロアセテート５００１ｇ　（Ｃ１
，９９ａｕ＋ｏｌ）とＮ−メチルホモピペラジン１３０
＋＋＋ｇ　（１、１８ｍｍｏｌ　）をイソプロピルアル
コール１ｍ　ｌに溶解し、６０℃で４時間攪拌する。冷
却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶１３０ｍ１とｎ−ヘキ
サンｌ［１０ｍ１を加え、分配する。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残分をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法（１〜５％の濃度勾配のメタ
ノールを含むクロロホルム）で分離精製し、１−（４−
メチル−ホモピペラジノ）酢酸α−トコフェロールエス
テル塩酸塩５３０ｍｇ　（９１％）をワックス状物とし
て得た。

元素分析ＣｓフＨ６４Ｎ　２０　ｓ　・０．９Ｈ２０としてＣＨ
Ｎ計算値（％）７３．９４　１１．０３　　４．６６実測
値（％）　７３．６７　１１．０６　　４．９４ＮＭＲ
（δ値、　ＣＤ３００−ＣＤＣＩ　、）　３．７４（ｓ
、２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ０）、２．９５（１，８Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ２）、２．６０（ｔ、２Ｈ，メチレンプロトン）、　
２．５０（ｓ、　３Ｈ，Ｎメチル）、２．０９，２．０
１，１．９７（ｓ、ｓ、ｓ、９Ｈ，メチルプロトン）、
　１．７９　（ｔ、　２Ｈ，メチレンプロトン）、０．
８７（ｄ、　１２Ｈ，メチルプロトン）実施例１２トリメチルアンモニオ酢酸α−トコフヱロールエステル
アイオダイド α−トコフェリルクロロアセテート１６０ｍｇ　（０゜
３２ｍｍｏｌ　）とジメチルアミン塩酸塩１００＋ｉｇ
　（１，２３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール２ｍ
　ｌに溶解する。トリエチルアミン２６０１を加え封管
し、　６０”Ｃで５時間反応する。冷却後、水３０ｍ１
とｎ−ヘキサン５０１を加え、分配する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、無水Ｆａ酸酸トリウ
ムで乾燥する。減圧上濃縮し、残分をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法（１０〜５０％の濃度勾配のクロロホ
ルムを含む四塩化炭素）で分離精製し、Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルアミノ酢酸α−トコフェロールエステル塩１４９ｍ
ｇ　（９０％）を油状物として得た。このエステル１４
９ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ　）をイソプロピルアルコ
ール１０ｍ１に溶かし、ヨウ化メチル２００Ｂ　（１，
４１＋＊ｍｏｌ　）を加え、Ｎ温で２日間放置する。減
圧上濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
（１〜４％の濃度勾配のメタノールを含むクロロホルム
）で分離精製し、トリメチルアンモニオ酢酸α−トコフ
ェロールエステｌレアイオダイド１３０璽、　（６８，
２％）をワ・ンクス状で得た。

元素分析ＣＢ４Ｈ＆。Ｎｏ、・ＩとしてＣＨＮ計算値（％）　６２．０９　９．１．９　　２．１３実
測値（％）　６２．３０　９．２５　　２．２７ＮＭＲ
（δ値、　ＣＤ３０Ｄ−ＣＤＣ１３）　５．０６（ｓ。

２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ０）、　３．５０　（Ｓ、　９Ｈ，Ｎ
−メチル）、２．６１（ｔ、２Ｈ，メチレンプロトン）
　、　２．０９．２．０５．２．０２　（ｓ、　ｓ、　
ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）、　１．８０（ｔ、　２
Ｈ，メチレンプロトン）。

０、８７　（ｄ、　１２Ｈ，メチルプロトン）実施例１
３３−ヒドロキシ−４−カルボキシアニリノ酢酸α−トコ
フェリルエステル α−トコフェリルブロモアセテート５００議ｇ（０゜９
０６ｍｍｏｌ　）と４−アミノサリチル酸１４０ｍｇ　
（０，９１４ｍｍｏｌ　）をジオキサン３ｍｌに溶解す
る。この溶液にトリエチルアミン１８０１を加えた。６
０℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残分を　シ
リカゲルカラムクロマトグラフ法（１〜５％の濃度勾配
のメタノールを含むクロロホルム）で分離精製し、３−
ヒドロキシ−４−カルボキシアニリノ酢酸α−トコフェ
ロールエステル３１０ｍｇを（５４゜８％）をワックス
状で得た。

〈以下余白〉元素分析Ｃ３ａＨ５７ＮＯ６としてＣＨＮ計算値（％）　７３．１６　９．２１　　２．２５実測
値（％）　７２．８Ｂ　　９．３０　　２．１５ＮＭＲ
（δ値、　ＣＤ　１ＯＤ−ＣＤ　Ｃｌ　３）　１０．５
９（ｓ、ＩＨ，Ｃ００Ｈ）、７．７１（ｄ、ＩＨ，芳香
環上のプロトン）、６．１０（、ｔ２Ｈ，芳香環上のプ
ロトン）、　４．１４（ｓ、　２Ｈ，ＣＨａｃｔ）　、
　２．５８（ｔ、　２Ｈ，メチレンプロトン）、　２．
０８．２．０４、１．９９（ｓ、　ｓ、　ｓ、　９Ｈ，
メチルプロトン）、　１．７７（ｔ、　２Ｈ，メチレン
プロトン）、０．８６（ｄ、１２Ｈ，メチルプロトン〉
実施例１４ α−グルタミン酸α−トコフェロールエステル ω−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグルタミ
ンＨ１５，Ｏｇ　（４０，５ｇｕａｏｌ　）とトリイソ
プロピルベンゼンスルホニルクロリド１１．２９ｇ　（
３７，２＠＠ｏｌ）をピリジン５０１１に溶解する。つ
いで、α−トコフヱロール１３．３８ｇ　（３１，０ｍ
＠ｏｌ　）を含むピリジン溶液を滴下後、室温で１９時
間放置する。

減圧上濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
法（１５〜３０％のクロロホルムを含むｎ−ヘキサン）
で分離精製し、ω−ベンジル−Ｎ　−ベンジルオキシカ
ルボニル−グルタミン酸α−トコフェロールエステル３
．７６ｇ　（１５，５％）を油状物として得た。このエ
ステル２．１０ｇ　（２，６８ｍｍ＋。

ｌ）をイソプロピルアルコール９０議ｌに溶解後、１０
％パラジウム−炭素４００ｍｇを加え、水素気流中、常
温常圧で４時間攪拌する。触媒をろ別し、ろ液を減圧上
濃縮する。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（
２〜４％のメタノールを含むクロロホルム溶液）で分離
精製し、グルタミン酸α−トコフェロールエステｌし７
８０ｍｇｇ　（２７，３％）を油状物として得た。

元素分析Ｃ３４Ｈ５７Ｎ　Ｏ５としてＣＨＮ計算値（％）　７２．９５　１０．２６　　２．５０実
測値（％）７２．８７　１０．３８　　２．５６ＨＭＲ
（δ値、　ＣＤ　３００　　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　４．５
（＋＊。

ＩＨ，メチンプロトン）、　２．２−２．８（＠、　６
Ｈ，メチレンプロトン）、　２．０９．２．０３．２．
０Ｏ（ｓ、　ｓ、　ｓ、　９Ｈ，メチルプロトン）、１
．８２（ｔ、２Ｈ，メチレンプロトン）、０．８７（ｄ
、１２Ｈ，メチルプロトン）実施例１５ ω−エチル−α−グルタミン酸α−トコフェロールエス
テル塩酸塩実施例１４で示した　ω−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−グルタミン酸α−トコフェロールエ
ステル１．２６ｇ　（１，６１ｍｍｏｌ　）をクロロホ
ルム１０１とエタノール３０！１１の混合溶媒に溶解す
る。ついで、３ｏｚ塩化水素−エタノール溶液５１と１
０％パラジウム−炭素４００ｍｇを加え、水素気流中、
常温常圧で１４時間攪拌する９触媒をろ別し、ろ液を減
圧上濃縮する。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
法（２％のメタノールを含むクロロホルム溶液）で分Ｍ
精製し、ω−エチル−α−グルタミン酸α−トコフェロ
ールエステル塩酸塩３７０ｍｇ　（３６，８％）を油状
物として得た。

元素分析Ｃ５ｂＨｂＩＮＯｓ・ＨＣｌ　）ニーしてＣＨＮ計算値（％）　６９．２６　１０．０１　　２．２４実
測値（％）　６９．２６　１０．２２　　２．５１ＨＭ
Ｒ（δ値、　ＣＤ　３０　Ｄ　　ＣＤ　Ｃｌ　３）４、
１９　（ｓ、　２Ｈ，メチレンプロトン）、　２．２−
２．９（＠、　６Ｈ）。

２．１１，２．０３，２．００（ｓ、ｓ、ｓ、９Ｈ，メ
チルプロトン）、１゜８１　（ｔ、　２Ｈ，メチレン７
　’Ｄトン）、０．８７（ｄ、　１２Ｈ，メ＋　ルプロ
トン）実　８飯　例　１　６ ω−メチル−α−グルタミン酸α−トコフェロールエス
テル塩絞塩実施Ｍ１４で示した　ω−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−グルタミン酸α−トコフェロールエ
ステル２．０８ｇ　（２，６８ｍｍｏｌ　）をクロロホ
ルム１０１とメタノール３０＠ｌの混合溶媒に溶解する
。ついで、３８！塩化水素−メタノール溶液１．３５ｇ
と１０％パラジウム−炭素６００ｍｇを加え、水素気流
中、常温常圧で１６時間攪拌する。触媒をろ別し、ろ液
を減圧上濃縮し、ω−メチル−α−グルタミン酸α−ト
コフェリルエステル塩酸塩１．３２ｇ　（８１，３％）
を油状物として得た。

元素分析Ｃ３うＨ，９Ｎ　Ｏ、・ＨＣＩとしてＣＨＮ計算値（％）　６８．８８　９．９１　　２．２９実測
値（％）　６８．５６　１０．２０　　２．５１ＨＭＲ
（δ値、　ＣＤ　ｎｏ　Ｄ　）　　４．５（ｍ、ＩＨ，
メチンプロトン）　、　３．７３　（ｓ、　３Ｈ，メチ
ルプロトン）、２．２−２．９（ｔ　６Ｈ）、　２．０
９．２．０３．２．０ｎ（ｓ、　ｓ、　ｓ、　９Ｈ，メ
チルプロトン）、０．８７（ｄ、１２Ｈ，メチルプロト
ン）実施例１７ ω−メチル−α−グルタミルセリン　α−トコフェロー
ルエステル塩酸塩セリンα−トコフェロールエステル塩酸塩１．５５ｇ　
（２，７９＠ｍｏｌ　）と　ω−ベンジル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−α−グルタミン酸１．４５ｇ（３
，９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０１に溶解
する。水冷下でジエチルホスホクロリデート８５ｏＩｌ
ｇ（４，１８％ｍｏ１）、トリエチルアミン１．ｏｇ（
１，９ｇｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌する。減
圧濃縮後、残分にクロロホルム１５０１．５宋炭酸水素
ナトリウム水溶液７０１を加え分配し、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧上濃縮する。残分をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ法（４０％のｎ−ヘキサンを
含むクロロホルム）で分離精製し。

Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリンα
−トコフヱロー！レエステｌし５２０朧ｇ（２１，５％
）を油状物として得た。このエステル５２０ｍｇ（０，
６０−＠ｏ１）をクロロホルム１０ｍ１とメタノ−１し
２０１の混合溶媒に溶解する。ついで、３ｏｚ塩化水素
−メタノール溶液５１と１０％パラジウム−炭素１００
−ｇを加え、水素気流中、常温常圧で１５時間攪拌する
。

触媒を除去ご、減圧で濃縮し、ω−メチル−α−グルタ
ミルセリン　α−トコフヱロールエステｔＬｆ％酸ｆｆ
ｉ　１９０ｎ＋ｇ（４５，４Ｘ）をワックス状で得た。

〈以下余白〉元素分析Ｃ３ａＨ６４Ｎ　２０７　・ＨＣｌ　トしてＣＨＮ計算値（％）　　６５．４５　　９．３９　　４．０２
実測値（％）　　６５．５５　　９．４２　　４．３１
実施例１８実施例１７で得られたワックス状の化合物１００＋ａｇ
を少皿のメタノールに溶解させ、エーテル中に攪拌しな
がら滴下するとω−メチル−α−グルタミルセリンα−
トコフェロールエステル塩酸塩の無晶形の粉末５０１ｇ
が得られる。

実施例１９ハイドロジエン（α−トコフェリル）（トリメチルアン
モニオエチル）ホスフェートトリクロロエチルホスホジクロリデート１７．８ｇ　（
６７、２ｍｍｏｌ　）をピリジン５０１に溶解する。そ
の溶液に冷却下でα−トコフェロール１７．７ｇ（４１
゜１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液４０１を滴下し、Ｎ温で
４゜５時間攪拌する０反応液を氷水５００＋ａｌに注ぎ
込んだのち、クロロホルム４００ｍ１を加え、分配する
。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮する
。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（１−５％
のメタノールを含むクロロホルム）で分離精製し、α−
トコフヱリルトリクロロエチルホスフヱートビリジニウ
ム塩１５．２０ｇ（９５，１りを油状物として得た。

この　α−トコフェリルトリクロロエチルホスフヱート
ビリジニウム塩４．８５ｇ（２０，６ｖａｏｌ）をピリ
ジン７０ｍ１に溶解し、ついで−２，４，６−ドリイソ
ブロビルベンゼンスルホニルクロリド１１．４７ｇ（３
７，９ｗ＋ａｏｌ）と　２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）エタノール６、７４ｇ（７５，６＋ａｍｏｌ）を加え
、室温で３０時間放置する。減圧上濃縮後、クロロホル
ム１５０１１、水３００＋＋＋１で分配し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法（１−４％のメタノー
ルを含むクロロホルム）で分離精製し、２−（Ｎ−Ｎ−
ジメチルエチル）−α−トコフエリル２，２．２−トリ
クロロエチルホスフェート１２．８２ｇ（９４゜８χ）
を油状物として得た。

このホスフェート４．１９ｇ（５，８７ｍ璽ｏ１）をク
ロロホルム４０１に溶解後、ヨウ化メチル２．５０ｇ（
１７，６１霞ｏ１）を加え、室温で１４時間攪拌する。

減圧上濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
法（１−９％のメタノールを含むクロロホルム）で分離
精製し、α−トコフェリルー（２−トリメチルアンモニ
オエチル）　　（２，２，２−トリクロロエチルホスフ
ェート）アイオダイド３．３６ｇ（６６、９りを油状物
として得た。この化合物２．７３ｇ（３，１９ｍｍｏｌ
　）を９ｏｚトリフルオロ酢酸２０１に溶解する。予め
、塩酸で洗浄した亜鉛粉末１ｇを加え、室温で１０時間
攪拌する。亜鉛をろ別し、クロロホルム１００ｍ　ｌ　
。

水１００ｍ１を加え分配する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ法（１０−５０％のメタノールを含む
クロロホルム）で分ｌＪ１精製し、ハイドロジエン（α
−トコフェリル）（２−トリメチルアンモニオエチル）
ホスフェート）アイオダイド１．３３ｇ（６５，８％）
をワックス状物として得た。

元素分析Ｃ３４Ｈ６３Ｎ　Ｏ５Ｐ−Ｉ・２Ｈ２０としてＨＮ計算値（％）　　５３．７５　　８．３６　　１．８４
実測値（％）　　５３．７６　　８．５６　　１．９９
ＮＭＲ（δ値、　ＣＤ　Ｉｏ　０　）　４．３１（１１
，２Ｈ，ＣＨ２−０−Ｐ）、　３．５８（ｍ、　２Ｈ，
Ｎ−ＣＨ２）、　３．２０（Ｓ、　９Ｈ，Ｎ−メチル）
、２．６０（ｔ、　２Ｈ，メチレンプロトン）、　２．
２６．２．２２．２．０７　（ｓ。

９Ｈ，メチルプロトン）、　ｉ、　７８（ｔ、　２Ｈ，
メチレンプロトン）、　ｏ、　８７　（ｄ、　１２Ｈ，
メチルプロトン）〈以下余白〉試験例　化合物の水に対する溶解度試験衣１に示す各化
合物の過剰■を水１００１に加え。

２５℃の恒温浴中で５時間振とう後、ろ過し、ろ液中の
ビタミンＥ誘導体の量を紫外吸光光度計（２Ｈ４ｎｍ　
）を用いて測定した。その結果を表１に示す。

表１　ビタミンＥ誘導体の水に対する溶解度本日清化学
製ハ、効果本発明で得られた化合物の水に対する挙動は、生体内に
あって体液との高い親和性を示すことが予想され、これ
ら化合物を治療用薬剤として用いた場合の効果は当然従
来品と比し、高められるという薬学上の利点の他に、こ
れら化合物は安定で結晶性が良好で有るところから、製
剤上の利点が得られるので、産業上多大の効果をもたら
すことが期待される。

特許出願人　　富士化学工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１、３，３−ジカルボキシプロピオン酸α−トコフェロ
ールエステル（化合物ａ）であるビタミンＥ誘導体。２、グルタモ酢酸α−トコフェロールエステル（化合物
ｂ）、及び、その薬学上許容される塩類であるビタミン
Ｅ誘導体。３、グルタモカルボニルプロピオン酸α−トコフェロー
ルエステル（化合物ｃ）、及び、その薬学上許容される
塩類であるビタミンＥ誘導体。４、グルタモ−α−グルタミン酸α−トコフェロールエ
ステル（化合物ｄ）、及び、その薬学上許容される塩類
であるビタミンＥ誘導体。５、（Ｎ，Ｎ−ジ−カルボキシメチル）アミノ酢酸α−
トコフェロールエステル（化合物ｅ）、及び、その薬学
上許容される塩類であるビタミンＥ誘導体。６、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−カルボキシメチル）アミノプロ
ピオン酸α−トコフェロールエステル（化合物ｆ）、及
び、その薬学上許容される塩類であるビタミンＥ誘導体
。７、３−（Ｎ，Ｎ−ジ−カルボキシエチル）アミノプロ
ピオン酸α−トコフェロールエステル（化合物ｇ）、及
び、その薬学上許容される塩類であるビタミンＥ誘導体
。８、４−ピリジノアミノ酢酸α−トコフェロールエステ
ル（化合物ｈ）、及び、その薬学上許容される塩類であ
るビタミンＥ誘導体。９、１−ピペラジニル酢酸α−トコフェロールエステル
（化合物ｉ）、及び、その薬学上許容される塩類である
ビタミンＥ誘導体。１０、１−（４−メチルホモピペラジノ）酢酸α−トコ
フェロールエステル（化合物ｊ）、及び、その薬学上許
容される塩類であるビタミンＥ誘導体。１１、トリメチルアンモニオ酢酸α−トコフェロールエ
ステル（化合物ｋ）、及び、その薬学上許容される塩類
であるビタミンＥ誘導体。１２、３−ヒドロキシ−４−カルボキシアニリノ酢酸α
−トコフェロールエステル（化合物ｌ）、及び、その薬
学上許容される塩類であるビタミンＥ誘導体。１３、α−グルタミン酸　α−トコフェロールエステル
（化合物ｍ）、及び、その薬学上許容される塩類である
ビタミンＥ誘導体。１４、α−（ω−アルキル）グルタミン酸　α−トコフ
ェロールエステル（化合物ｎ）、［但し、アルキルはメ
チル基またはエチル基を表す。］、及び、その薬学上許容される塩類であるビタミンＥ
誘導体。１５、α−グルタミルセリンα−トコフェロールエステ
ル（化合物ｏ）及び、その薬学上許容される塩類である
ビタミンＥ誘導体。１６、ハイドロジエン（α−トコフェリル）（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ホスフェート（化合物ｐ）、
及び、その薬学上許容される塩類であるビタミンＥ誘導
体。１７、一般式が ▲数式、化学式、表等があります▼［式 I ］［但し、ＸはＣＨ基、Ｎ基、ＹはＮＨ基、ＮＨＣ（＝Ｏ
）ＣＨ＿２基、または不存在のいずれか、ＺはＨ基、ｍ
は０〜２までの数、ｍ′は０〜１までの数、Ｖ＿Ｅは３
，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−
（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−オール基を表わす。］の化合物の製造において、保護基を有するマロン酸エス
テル、グルタミン酸、イミノ二酢酸の群のいずれかから
選ばれる一種とビタミンＥのハロ酢酸エステルとを作用
させ、必要ならば、ついで還元処理をして得ることを特
徴とするビタミンＥ誘導体の製造法。１８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［式 I ］［但し、ＸはＣＨ基、ＹはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＿２基、
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ＿２）＿２基のいずれか、ＺはＨ
基、ＮＨ＿２基のいずれか、ｍは１〜２までの数、ｍ′
は０の数、Ｖ＿Ｅは３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリ
デシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール基を表
わす。］の化合物の製造において、ビタミンＥのコハク酸エステ
ルまたはグルタミン酸エステルと保護基を有するグルタ
ミン酸とを縮合させた後、必要ならば、ついで還元処理
をして得ることを特徴とするビタミンＥ誘導体の製造法
。１９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［式 I ］［但し、ＸはＮ基、ＹはＣＨ＿２基、または、不存在の
いずれか、ＺはＨ基、ｍは１〜２までの数、ｍ′は１〜
２までの数、Ｖ＿Ｅは３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルト
リデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール基を
表わす。］の化合物の製造において、ベンジルハロ酢酸エステル、
ベンジルβ−ハロプロピオン酸エステルである保護ω−
ハロ脂肪酸エステル、または、ベンジル保護基を有する
グルタミン酸の群のいずれかから選ばれる一種とビタミ
ンＥのグリシンエステル、β−アラニンエステルである
ビタミンＥのω−アミノ酸エステルの群から選ばれる一
種とを作用させ、必要ならば、ついで還元処理をして得
ることを特徴とするビタミンＥ誘導体の製造法。２０、一般式Ｘ−Ｙ−ＣＨＺ−ＣＯＯＶ＿Ｅ［式II］［但し、Ｘは４−ピリジノアミノ基、１−ピペリジノ基
、４−メチルホモピペラジノ基、トリメチルアンモニウ
ム基、３−ヒドロキシ−４−カルボキシアニリノ基のい
ずれか、Ｙは、ＣＨ＿２基、（ＣＨ＿２）＿４基、ＣＨ
［（ＣＨ＿２）＿２ＣＯＯＣＨ＿３］ＣＯＮＨ基、また
は不存在のいずれか、ＺはＨ基、Ｖ＿Ｅは３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，
１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−６−オール基を表わす。］の化合物の製造において
、アミノ基を有する化合物の群から選ばれる一種とビタ
ミンＥのハロ酢酸エステルとを作用させ、また、必要な
らば、ハロゲン化メチルを作用させて得ることを特徴と
するビタミンＥ誘導体の製造法。２１、アミノ基を有する化合物は４−アミノピリジン、
４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、ピペリジン、１
−メチルホモピペラジンまたはジメチルアミンである請
求項第２０記載のビタミンＥ誘導体の製造法２２、α−グルタミルセリンα−トコフェロールエステ
ル化合物の製造において、ビタミンＥのセリンエステル
と保護基を有するグルタミン酸とを縮合させた後、必要
ならばついで還元処理をして得ることを特徴とするビタ
ミンＥ誘導体の製造法。２３、α−（ω−アルキル）グルタミン酸α−トコフェ
ロールエステル（アルキルはメチル基またはエチル基を
表す。）化合物の製造において、保護グルタミン酸とビ
タミンＥとを縮合させた後、ついで還元処理をして得る
ことを特徴とするビタミンＥ誘導体の製造法。２４、ハイドロジエン（α−トコフェリル）（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ホスフェートの化合物の製造
において、ビタミンＥとトリクロロエチルホスホジクロ
リデートとを作用させ、ついで２−ジメチルアミノエタ
ノールとハロゲン化メチルとを作用させた後、還元処理
して得ることを特徴とするビタミンＥ誘導体の製造法。