JP4070241B2 - 改善された血清緩和性（Ｉｎ―Ｓｅｒｕｍ―Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を有する診断用画像造影剤 - Google Patents
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Description
発明の技術分野
本発明は、磁気共鳴画像法（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）、すなわち生きているヒト又は動物の身体器官又は組織の一連の異常及び／又は病理学的状態を速やかに検出するために長年にわたって医療の診断分野で使用されている技術に関する（すなわち、Stark D.D.，Bradley W.G.Jr.，Eds.："Magnetic Resonance Imaging",the C.V.Mosby Company，St.Louis，Missouri（USA），1988）。詳細には、本発明は、新規キレート化剤、特にアミノポリカルボン酸誘導体化合物、及び二価又は三価の常磁性イオンとのその金属キレート及び／又はその塩、並びにＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてのその用途に関する。
発明の背景
磁気共鳴画像法などの診断画像化技術は、長い間、医学診断に使用されている。組織の識別を改善し、構造の輪郭を描き、又は生理学的機能をモニターするために造影剤を使用することによって、ある場合には、ある種の医学診断の最良の処方の助けとなり、また放射線技師の仕事の有用な助けとなる。
Ｍ．Ｒ．Ｉ．用造影剤としてアミノポリカルボン酸又はカルボン酸誘導体及びその金属キレートを医学的に使用することは、よく知られている。簡略に述べると、該造影剤は、２つの主要群：直鎖及び環式のものに属するとみなすことができる。
本発明は、直鎖ポリアミノポリカルボン酸誘導体、及び常磁性金属イオン、詳細にはＧｄ3+イオンとのその錯体に関する。
特許文献としては、ＭＲＩ造影剤の調製における直鎖ポリアミノポリカルボン酸誘導体の使用に関する特許及び特許出願が多い。これらの化合物は、一般的には最も単純な化合物であるＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）から誘導され、このＧｄ3+錯体のメグルミン塩は、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ(R)として長年の間市販されている。これらの造影剤の安定性、水溶性及び選択性を改善し、その毒性を抑えるために、特許文献は、一般的には該酸のエステル又はアミド誘導体を調製する、或いはジエチレントリアミンＤＴＰＡ骨格のジエチレン単位に置換基を導入することを提案している。該特許文献の一例として、我々は以下を引用することができる：Guerbet EP 661279;Concat Ltd.，WO 95/05118;Dibra WO 95/15319;Mallinckrodt WO 94/08630;Green Gross Corp．JP 06016606及びJP 05229998;Mallinckrodt US 5,141,740及びUS 5,077,037;Cockbain-Nycomed WO 91/15467及びWO 92/11232;Salutar US 4,889,931及び4,858,451;Abbot Laboratories EP 279307;Nycomed EP 299795;Metasyn Inc.WO 95/28179;Schering EP 680464；並びにこれらの特許刊行物に引用された文献。また、１つ若しくはそれ以上のカルボン酸ＤＴＰＡ基のα位に置換基が導入されている文献もある；例えば、Bracco EP-B-230893及びUS 5,182,370;Schering WO 96/16928,WO 96/16929,WO 96/26180及びDE 4341724（肝胆系の画像化に特に有用である、芳香族基を一般的に含むα誘導体を包含する）。詳細には、肝臓及び胆管の輪郭を最もはっきりさせるのに特に有用である造影剤を作るために、キレート化剤構造への芳香族又は親油性基の導入が詳細に述べられている特許文献もある：the General Hospital Corporation US 4,899,755及びWO-A-86/06605。
発明の要約
本発明化合物は、５つのＤＴＰＡカルボン酸基の少なくとも１つのα位に障害基（hindering group）を有し、該置換基が、Ｃ1−Ｃ20アルキルの直鎖若しくは分岐鎖状の、飽和若しくは不飽和鎖（これは、少なくとも２つの環式、場合により芳香族性の、炭素環若しくは複素環式の、飽和若しくは不飽和の、単独若しくは縮合単位によって置換又は中断されている）のサイズ（dimension）を有することを特徴とするジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体である。
該障害基は、多分、常磁性キレートと、本剤が拡散している液体の生物学的成分との相互作用（ここで、該相互作用によって、我々がヒト再構築血清で測定した驚くほど高い緩和値（relaxivity value）が得られる）に関与している。
本発明の造影剤の緩和値を、食塩水中、又はSeronormTMHumanによって得られたヒト血清、つまりNycomed Pharma AS，Oslo，Norwayによって製造された凍結乾燥ヒト血清中のいずれかで試験した。該SeronormTMから得られた血清は、新鮮な血清と実質的に同等であるため、緩和性（relaxivity）測定において使用すると、"in vivo"挙動の良好な画像が得られ、更に本試験の優れた再現性が得られる。
本発明の目的化合物は、非常に高いｒ1及びｒ2緩和値を特徴とする。SeronormTMHumanにおいて２０MHz、３９℃の温度、０〜１mMの濃度で測定すると、本発明の化合物は、通常１５ｓ-1mM-1と同等であるか、又は好ましくはそれより高いｒ1緩和性を有する。
発明の詳細な開示
本発明は、新規キレート化剤、より詳細には、直鎖のアミノポリカルボン酸誘導体キレート化剤、及びその金属キレート、並びに診断用画像化造影剤の調製、そして詳細には改良された血清緩和性を示す造影剤の調製におけるこのようなキレート化剤及びキレートの使用に関する。
該化合物は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｒは、Ｈ、或いは直鎖若しくは分岐鎖状の、飽和若しくは不飽和のＣ1−Ｃ20アルキル（１つ若しくはそれ以上の−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＳＯ2ＮＨ−基、及び／又は１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子で場合により中断されており、１つ若しくはそれ以上の−ＣＯＯＨ基及び／又はそのアミド若しくはエステル誘導体で場合により置換されている）であり、ここで該アルキル鎖は、独立して同一若しくは異なった少なくとも２つの、単独若しくは縮合した、環式Ｌ残基で中断又は置換されており、
ただし、あるＬ残基が一緒に縮合している場合、得られる多環式単位は、３を越える環式基を有さず、ここで、
Ｌは、炭素環若しくは複素環式の、飽和若しくは不飽和若しくは芳香族環式単位（５〜６個の原子を有し、独立して同一若しくは異なった１つ若しくはそれ以上のＸ基で場合により置換されている）であり、ここで、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＺ、Ｎ（Ｚ）2、−ＯＺ−、−ＳＺ、−ＣＯＺであり、ここでＺ基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１つ若しくはそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又はアルコキシ基で場合により置換されている）であることができるか、或いは該Ｘ基は、−ＣＯＯＨ基若しくはその誘導体（エステル若しくはアミド基など）、又は−ＳＯＺＨ基若しくはそれのアミド誘導体であり；
Ｒ1は、Ｒと同一であるが、ただし
Ｒ及びＲ1は、同時にＨであることはできず；
Ｒが、Ｈとは異なる場合、Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ1が、Ｈとは異なる場合、Ｒは、Ｈである］
のポリアミノポリカルボン酸誘導体である。
式（Ｉ）に包含される化合物は、ラセミ体であるか、又は光学的に活性であるかのいずれかである。
本発明は、更に式（Ｉ）のリガンドと、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の金属イオンとの錯体（特に好ましい金属は、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、Ｍｎ(2+)である）、及び金属キレートが過剰の電荷を有する場合は、生理学的に許容しうる対イオン［好ましくは有機塩基（第一級、第二級、若しくは第三級アミン、塩基性アミノ酸など）、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオン（Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、又はその混合物など）から誘導される無機塩基から選択される］とのその塩を包含する。
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の用途、及びその錯体の塩の用途、並びにそれらを含有する診断又は治療の目的のための医薬処方物に関する。
Ｒ又はＲ1が、以下の基：
から選択される式（Ｉ）の化合物が好ましい。
式（Ｉ）の化合物のうち、式（II）：
［式中、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒは、式（Ｉ）について上記で定義したとおりであるが、Ｈとは異なる］の化合物が、特に好ましい。
式（II）の化合物のうち、式（III）：
［式中、
Ｒ′は、独立して、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｒ′1は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ａは、直接結合（つまり、介在する原子がない）、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏであり、
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり、
ただし、Ｒ′1がＨである場合、置換基Ｒ′の少なくとも１つは、水素ではない］
の化合物が、好ましい。
式（III）の化合物のうち、式（IV）：
［式中、
Ｒ′は、独立してＨ、ハロゲンであり；
Ｒ′1は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ″は、独立して、Ｈ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり、
ただし、置換基Ｒ′の少なくとも１つは、水素とは異なる］
の化合物、並びに式（Ｖ）：
［式中、
Ｒ′1は、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］
の化合物が、特に好ましい。
式（II）の化合物のうち、式（VI）：
［式中、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ8アルキル（１つ若しくはそれ以上の−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基、及び／又はＮ、Ｓ原子で場合により中断されており、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2基で場合により置換されている）であり、ここで該アルキルは、２〜３個の飽和若しくは不飽和若しくは芳香族縮合環を含む多環式単位（該多環式単位は、１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで中断されており、そして−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基で場合により置換されている）で中断又は置換されており；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］
の化合物もまた好ましく、一般式（VII）：
［式中、
Ｒ3は、２〜３個の飽和若しくは不飽和若しくは芳香族縮合環を含む多環式単位であり、該多環式単位は、１個若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで中断されており、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基で場合により置換されており；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり；
ｎは、１〜６の整数である］の化合物が、特に好ましい。
式（II）に包含される更なる２群の好ましい化合物は、式（VIII）：
［式中、
ｍは、１〜４の整数であり；
ｎは、独立して０〜２の整数であり；
Ｒ4は、独立して飽和、不飽和若しくは芳香族環（１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子で場合により中断されており、１つ若しくはそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈで場合により置換されている）であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］
の化合物、及び式（IX）：
［式中、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ3アルキル（２〜３個の飽和、不飽和若しく芳香族性の、単独若しくは縮合環（これは、１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで場合により中断されており、１つ若しくはそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈで場合により置換されている）で中断又は置換されている）であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり；
ｍは、１〜６である］の化合物である。
一般式（IX）の化合物のうち、式（Ｘ）：
［式中、
Ｒ6は、飽和、不飽和若しくは芳香族５−又は６−員環（１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで場合により中断されている）であり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、２又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
ただし、ｐ＋ｎ＝３である］
の化合物が、特に好ましい。
式（III）及び（IV）の化合物のうち、式：
の化合物１〜３が、最も好ましい。
式（Ｖ）の化合物のうち、式：
の化合物４が、最も好ましい。
式（VI）の化合物のうち、式：
の化合物５が、最も好ましい。
式（VII）の化合物のうち、式：
の化合物６が、最も好ましい。
式（VIII）の化合物のうち、それぞれ式：
の化合物７及び８が、最も好ましく、そして式（IX）及び（Ｘ）の化合物のうち、それぞれ式：
の化合物９〜１１が、最も好ましい。
本願化合物の調製は、ＤＴＰＡの中心の窒素原子に結合した酢酸のカルボキシル基のα位に領域特異的に障害性置換基を導入することを含む。
用いられる好ましい合成法の一つは、天然又は合成αアミノ酸誘導体から出発する、Rapoport（J．Org．Chem．1993，58，1151-1158）によって導入されたものに関連する。替わりの方法は、グルタミン酸又はリシンなどのシントンを使用することを含み、これにより、ａ．ｍ．アミノ酸のそれぞれの末端酸又はアミノ官能基を利用して炭素原子からまったく離れた、中心の酢酸残基のカルボキシル基のα位に障害基を導入することが可能となっている。
適当な前駆体シントンから出発して、米国特許第５，５１４，５１０号に開示されている合成法を利用することも可能である。
ＤＴＰＡの側鎖窒素原子に結合した酢酸基の一つのカルボキシル基のα位に障害性置換基を導入することに関する限り、以下の合成スキームに従うことができる：
式中、Ｒ1は、一般式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである。
合成は、以下の工程を含む：
（ａ）前駆体（１）（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はその他の脱離基である）を、水中、過剰のジエチレントリアミンと、約５０℃の温度で反応させて、ほとんど選択的に化合物（２）を得、これを工程
（ｂ）で、水中、pH１０で、ブロモ酢酸ナトリウムと反応させて、ペンタ酸（３）を得、これを次の工程
（ｃ）で、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、及び５７〜８３の金属の適当な酸化物又は塩（Ｇｄ2Ｏ3、ＧｄＣｌ3など）と、適量の生理学的に許容しうる有機塩基（メグルミンなど）又は無機塩基（そのカチオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はそれらの混合物である）と共に反応させて、最終化合物（４）を得る工程。
ここで、Ｍｅn+＝原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、及び５７〜８３を有する金属元素のイオン（Ｇｄ3+など）であり；
ｎは、該イオンの正の電荷数であり；
ｍは、金属キレートの全体的な負の電荷数であり；
Ｂz+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++、又はそれらの混合物、或いはそれは、生理学的に許容しうる有機塩基の塩であり；
ｚは、Ｂの正電荷数であり；
ｐは、ｐｘｚ＝ｍとなるような整数である。
上記の表１は、本願の化合物によって、血清中で示された高い緩和性を開示しており；好ましい化合物のあるもののｒ1及びｒ2緩和値が、主要な先行技術化合物のあるもの（Ｇｄ−ＤＴＰＡジメグルミン塩（ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ(R)）；Ｇｄ−ＢＯＰＴＡジメグルミン塩、及びＧｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡジメグルミン塩）について測定された対応するｒ1及びｒ2値と比較して報告されている。
表１のデータは、本発明化合物が、SeronormTMHumanで測定すると、驚くほど高い緩和値ｒ1及びｒ2を有することを明らかに示している。
これは、得られる画像の改良、特定部位に特異的な処方の開発、そして造影剤の最適な低投与量の決定に関し、出願の観点から、特に興味深い。
例１
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
エタノールアミン（１５．１５ｇ、０．２５mol）を、不活性雰囲気下０℃で維持されたＤＭＦ（４００ml）中ブロム酢酸tert−ブチル（１１２．３ｇ、０．５８mol）及びＫＨＣＯ3（６２．５７ｇ、０．６２mol）の懸濁液に１０分間滴下した。２０℃で２２時間ののち、懸濁液をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（４００ml）及びＥｔ2Ｏ（４００ml）で希釈した。分離ののち、水相をＥｔ2Ｏ（８００ml）で抽出し、有機相を捕集し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた油状物（１００ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（７００ml）に溶解したのち、トリフェニルホスフィン（７９．７６ｇ、０．３０mol）を加えた。この溶液に、０℃に冷却した固形ＮＢＳ（５３．４ｇ、０．３０mol）をゆっくりと加えた。２．５時間後、溶液を濃縮乾固し、Ｅｔ2Ｏ（５００ml）で希釈した。塩をろ別し、溶液をＥｔ2Ｏ（５００ml）で希釈したのち、４℃で１６時間放置した。塩をろ別し、溶液を濃縮した。油状残渣（１００ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（シリカゲル、９５：５ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。かなりの純度を有する画分を捕集し、蒸発乾固すると、目的化合物が得られた（５７ｇ、０．１６mol）。収率６５％。
ガスクロマトグラフィー滴定：９９％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：ＤＢ５（ＯＶ−７３）
膜厚：０．２５μm
カラム：３０ｍ×０．２５mm
１３０℃でのＨｅ流量：
カラム流量 ０．９ml・min-1
分割流量 １００ml・min-1
カラム流量＋補充 ３０ml・min-1
隔膜パージ流量 ３ml・min-1
検出器供給（ＦＩＤ）：
Ｈ2圧 １．２バール
空気圧 ２．８バール
温度時間配分：
第一回等温：５０℃で０分
勾配：１０℃・min-1
第二回等温：１５０℃で１０分
注入装置温度：１５０℃
検出器温度：２００℃
注入量：１μl
サンプル濃度：３０mg・ml-1
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４
固定相：シリカゲル
移動相：９：１ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（v/v）
検出：１Ｎ ＮａＯＨ中０．５％ＫＭｎＯ4（w/w）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
Ｋ．Ｆ．：０．１％（w/w）
元素分析（％）
例２
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
Ａ）Ｎ6−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン−１，１−ジメチルエチルエステル
Ｃ．Ａ．Ｓ．［２１９５７−４２−６］
この化合物は、Bentley，P．H．；Stachulski，A.V..J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1983，1187-1192にしたがって調製した。
Ｂ）Ｎ6−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
Ｎ6−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル（８０．６ｇ、０．２４mol）及びＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（２０９ｇ、０．５９mol）（例１にしたがって調製）をＭｅＣＮ（９００ml）に溶解した。２M、pH８のリン酸緩衝液（１，０００ml）を加えたのち、混合物を２時間激しく撹拌した。二相が分離し、水相を新鮮な２M、pH８のリン酸緩衝液（８０ml）に換えた。４８時間撹拌したのち、混合物を分離させ、有機相を濃縮乾固して残渣を得、それをＣＨ2Ｃｌ2（１，０００ml）に溶解した。溶液をＨ2Ｏで洗浄し（２×５０ml）、乾燥させ、濃縮すると、油状物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
シリカゲルカラム
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385
移動相：４：１ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
目的生成物（１９０ｇ、０．２１６mol）が得られた。収率９０％
この生成物を、さらに精製することなく、以後の工程に使用した。
酸滴定（ＣＨ3ＣＯＯＨ中０．１N ＨＣｌＯ4）：９６．８％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２２
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：２／１ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
検出：１N ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９５．１％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B 5μm
２５０×４mm、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（Lachrom L7100ポンプ２基）、Merck社−Hitachi製Lachrom L7200オートサンプラ、Merck社−Hitachi製Lachrom L7300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製Lachrom L7400ＵＶ検出器
Ｋ．Ｆ．：＜０．１０％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ４．９８、ＣＨＣｌ3）
元素分析（％）
Ｃ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
ＭｅＯＨ（１L）中、前記調製から得た生成物（１８０ｇ、０．２mol）の溶液に、５％Ｐｄ担持炭（市販品）９ｇを加えた。懸濁液を水素雰囲気下２０℃で４時間撹拌した（Ｈ2３９００ml、０．１７４molを消費）。混合物を、Millipore▲Ｒ▼HA０．４５μmに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を蒸発させた。残渣を０．５NＨＣｌに溶解し、溶液を真空下で１０分間維持したのち、１N ＮａＯＨを加え、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
シリカゲルカラム
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（６００ｇ）
移動相：ＭｅＯＨ
目的化合物（９０ｇ、０．１２１mol）が得られた。収率６０％
酸滴定（０．１N ＨＣｌ）：
第一変曲点９３．７％
第二変曲点９５．３％
当量点pH７．３及び７．８
ＴＬＣ：Ｒｆ０．０８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：ＭｅＯＨ
検出：１N ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
[α]20（ｃ５．０７、ＣＨＣｌ3）
元素分析（％）
例３
（Ｓ）−５−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−オキサゾリジンプロパノイルクロリド
Ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸
Ｈ2Ｏ（１００ml）中Ｌ−グルタミン酸（２３．５ｇ、１６０mmol）の懸濁液を、１０M ＮａＯＨでpHを８．５に維持しながら、完全に溶解するまで撹拌した。クロロギ酸ベンジル（３５ｇ、２０５mmol）を１５分かけて明澄な溶液に加えた。この混合物を、１０M ＮａＯＨを加えることによってpHを９に維持しながら、反応が完了するまで撹拌した。曇った混合物をＥｔ2Ｏで洗浄したのち（３×１５０ml）、得られた溶液のpHを１M ＨＣｌで２．１に調節した。曇った水性混合物をＥｔ2Ｏで抽出し（２×２００ml）、有機層を捕集し、蒸発させると、目的生成物が得られた（３９．１３ｇ、１３９mmol）。収率８７％
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：３：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
Ｂ）（Ｓ）−５−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−オキサゾリジンプロパノイルクロリド
トルエン（４００ml）中、前記調製から得た生成物（３０ｇ、１０７mmol）、パラホルムアルデヒド（６ｇ）及びＰＴＳＡ（０．３ｇ）の懸濁液をディーン・スタークトラップ中で還流させた。水の発生が終わると、高温の曇った混合物をろ過し、得られた明澄な溶液を減圧（２kPa）下で蒸発させた。油状残渣をＳＯＣｌ2（１５０ml）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌したのち、減圧（２kPa）下で注意深く蒸発させると、油状物が得られ、これを４℃で一夜放置すると、固体になった。粗生成物をヘキサン（２００ml）でスラリー化し、次いでＥｔ2Ｏ（１５０ml）でスラリー化すると、表題化合物が得られた（２１．７ｇ、６９mmol）。全体収率６５％
ＨＰＬＣ：９５．７％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ａ）と同じ。
銀滴定（０．１M ＡｇＮＯ3）：９８．２％
例４
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナト（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンメチルエステル
ＭｅＯＨ中ＨＣｌの６M溶液（８ml、４．８mmol）を、ＭｅＯＨ（１２ml）中Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（２．１２ｇ、５mmol）（Chalmers J．R.、Dickson G．T.、Elks J．及びHems D．A.の“The Synthesis of Thyroxine and Related Substances”，Part V.，J．Chem．Soc．(1949)，3424-3433にしたがって調製）の懸濁液に加えた。得られた明澄な溶液を２０℃で４日間撹拌した。次に、pH７に達するまでＮａＨＣＯ3飽和水溶液を混合物に加えて沈殿物を得、それをろ過した。溶液の濃縮により、二回目の沈殿物を得た。二つのサンプルを合わせ、乾燥させると（５０℃、１．３kPa）、目的化合物が得られた（２ｇ、３．７mmol）。収率８７％
融点：１７３℃
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：９６．１％
ＨＰＬＣ：９８．４％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B 5（？）m
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６４
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
ＫＦ：０．４４％
元素分析（％）
Ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンメチルエステル
前記調製から得たエステル（３４ｇ、９５mmol）及び例１にしたがって調製したＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（６７ｇ、１９０mmol）をＣＨ3ＣＮ（１L）に溶解し、２M、pH７のリン酸緩衝液（１L）をさらに加えた。混合物を２日間激しく撹拌し、分離ののち、更なるＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１０ｇ、２８mmol）及び新鮮な２M、pH７のリン酸緩衝液（１L）を有機相に加え、混合物を１６時間撹拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１３ｇ、３７mmol）を更に加えたのち、混合物を８時間撹拌した。分離ののち、有機相を蒸発乾固した（３５℃、１．３kPa）。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（７５０ml）中に懸濁させ、ブライン（２６０ml）及びＨ2Ｏ（３０ml）で洗浄した。明澄な有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると、油状物（１２５ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１kg、１００×２５０mm）移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０L））。目的化合物が得られた（７７ｇ、７１mmol）。収率７５％
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：９６．４％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ０．９８、ＣＨＣｌ3）
ＫＦ：０．２９％
元素分析（％）
Ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
０．２５M Ｈ2ＳＯ4（１．６５L、４１２mmol）中、前記調製から得たペンタエステル（７４．５ｇ、６９mmol）の懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた高温の溶液をろ過したのち、室温に冷却して、白色懸濁液を得た。１０MＮａＯＨ（１５０ml、１．５mol）を加えることによってpHを１３．５に調節し、混合物を２０℃で５時間撹拌して、明澄な溶液を得た。９M Ｈ2ＳＯ4を加えることによってpHを２．２５に調節し、得られた懸濁液をろ過すると、遊離リガンドが得られた（５６ｇ、６７mmol）。収率９７％
融点：１７８℃（分解）
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：１０２％
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：９９．７％
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：Ｈ3ＰＯ4でpH６に緩衝しながら、ｎ−オクチルアミン（１ｇ）及び０．１MＥＤＴＡ二ナトリウム塩（１０ml）をＣＨ3ＣＮ（３００ml）とＨ2Ｏ（７９０ml）との混合物に加えることにより、事前に混合した移動相のアイソクラチック溶出を得た。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２４５nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器、Merck社
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：４：４：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
Ｋ．Ｆ．：０．８７％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．４８、１Ｎ ＮａＯＨ）
元素分析（％）
Ｄ）［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M溶液（６７．７ml、６７．７mmol）を、Ｈ2Ｏ（６００ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（２２ｇ、２５mmol）の撹拌した懸濁液に加えて、完全に溶解した。次に、１M １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールでpHを５．５に維持しながら、Ｈ2Ｏ（２０ml）中ＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（９．３ｇ、２５mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼（HAWP ０．４５μm）に通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD-1600ポリスチレン樹脂（１L）のカラムに装填した。樹脂をＨ2Ｏ（３L）で溶出し、次いで９５：５ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで溶出した。溶出液をMillipore▲Ｒ▼（HAWP ０．４５μm）でろ過し、４０mlに濃縮し、０．１M ＨＣｌでpHを７．２に調節したのち、蒸発乾固すると（１．３kPa、４０℃、Ｐ2Ｏ5）、表題化合物が得られた（３０．５ｇ、２１．９mmol）。収率８７％
融点：１９３℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ｃ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：２．０８％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
例５
２種の化合物の調製
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
及び
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（Ｂ２１９２０）
この化合物は、例４にしたがって調製した。
Ｂ）
１）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
及び
２）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
１M ＮａＯＨ（５８．６ml）を、２０℃で、Ｈ2Ｏ（１５０ml）中Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（１２．６７ｇ、１５mmol）の懸濁液に、pH１０に達するまで加えた。得られた溶液に、Ｈ2Ｏ（１００ml）中Ｉ2（１２．６９ｇ、５０mmol）及びＫＩ（２１．５８ｇ、１３０mmol）の溶液（４７．７ml、２３．７mmol）を、pHスタット装置を用いる１M ＮａＯＨの添加によってpH１０を維持しながら、４．５時間かけて滴下した。混合物をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、３７％ＨＣｌ（４２ml、０．５mol）でpH０に酸性化すると、沈殿物が得られ、それをろ過し、乾燥させた（５０℃、１．３kPa、Ｐ2Ｏ5）（１３．３ｇ）。固形分をＨ2Ｏ中に懸濁させ、２M ＮａＯＨをpH９まで加えることによって溶解し、２M ＨＣｌでpH５まで酸性化したのち、分取ＨＰＬＣによって精製した。
分取クロマトグラフィー法
固定相：Lichroprep RP-8 ２５〜４０μm
２５０×５０mmカラム
温度：室温
移動相：段階的勾配溶出
Ａ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4
Ｂ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ ８／２
Ｃ＝Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ １／１
検出（ＵＶ）：２１０nm
ＵＶ検出器減衰：２５６
注入量：１００ml
サンプル濃度：１０mg ml-1
計器：Merck社製Prepbar 100
２種の粗リガンドを別々に水（２５０ml）中に懸濁させ、１０M ＮａＯＨをpH６まで加えることによって溶解した。２種の溶液を３７％ＨＣｌでpH２．５まで酸性化すると、２種の沈殿物が形成し、これらをろ過し、乾燥させると（５０℃、１．３kPa、Ｐ2Ｏ5）、生成物（Ｂ１）（３．１ｇ、３．２mmol、収率２１％）及び（Ｂ２）（２．７ｇ、２．５mmol、収率１７％）が得られた。
化合物Ｂ１
融点：１８８℃（分解）
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：９５．５％
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：９６．６％
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：３．８４％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
化合物Ｂ２
融点：１９４℃（分解）
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：９６．４％
ＨＰＬＣ：９８．６（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：３．０７％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
Ｃ１）［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］−ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（５．４ml、５．４mmol）を、Ｈ2Ｏ（１００ml）中、化合物Ｂ１（Ｂ２２０９０）（１．９４ｇ、２mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。pHスタット装置を用いる１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．３３M溶液（６．２ml、２．０５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、曇った溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（２００ml）のカラムに装填し、カラムをＨ2Ｏ（１L）で溶出し、次いで３／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物（１L）で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮した。得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、蒸発乾固すると、表題化合物（２．２ｇ、１．４５mmol）が得られた。収率７６％
融点：１６３℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．２（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher l00 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水６５０mlと混合したアセトニトリル３５０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
Ｋ．Ｆ．：４．１８％
元素分析（％）
Ｃ）［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（４．６ml、４．６mmol）を、Ｈ2Ｏ（１００ml）中、化合物Ｂ２（１．５３ｇ、１．４mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。pHスタット装置を用いる１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．３３M溶液（４．２ml、２．０５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（２００ml）のカラムに装填した。カラムをＨ2Ｏ（１L）で溶出し、次いで３／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物（１L）で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、Millipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が得られた（１．８５ｇ、１．１３mmol）。
収率８１％
融点：１５３℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９８．８（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ｃ１）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：１．７３％
元素分析（％）
例６
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
この化合物は、例４にしたがって調製した。
Ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシン
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（５．１ｇ、６mmol）の懸濁液に、１M ＮａＯＨ（１５ml、１５mmol）をpH７まで加えたのち、Ｐｄ担持炭（３ｇ）を加えた。pHスタット装置を用いる１M ＮａＯＨ（１１．３３ml、１１．３３mmol）の添加によってpH７を維持しながら、水素雰囲気下２６℃及び大気圧で懸濁液を９０分間撹拌した（Ｈ2３００ml、１２．２mmolを消費）。懸濁液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、６MＨＣｌ、（７ml、４２mmol）を、pHが０．５に下がるまで溶液に加えたのち、混合物をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（１L）のカラムに装填した。カラムを、溶出液中にＩ-イオンが検出されなくなるまでＨ2Ｏで溶出し、２％ＮａＨＳＯ3水溶液（１００ml）及びＨ2Ｏ（２L）で洗浄し、８／２ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで溶出して、生成物を得た。溶媒を蒸発させたのち、非晶質残渣をＣＨ3ＣＮ中に懸濁させ、溶媒を蒸発させた。目的化合物がろ過によって回収される（３．０７ｇ、５．２mmol）まで、そのような手順を繰り返した。収率８６％
融点：１３４℃（分解）
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：１００．５％
酸滴定（０．１N ＮａＯＨ）：９７．３％
錯滴定（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：４／４／２ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．５（面積％）クロマトグラフィー法：例４のＡ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：１．３８％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
［α］20（ｃ２．５５、０．１N ＮａＯＨ）
Ｃ）［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（２５ml、２５mmol）を、Ｈ2Ｏ（２００ml）中、前記調製から得た生成物（５．３２ｇ、９mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．４M溶液（２２ml、８．８mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（３００ml）のカラムに装填し、カラムを水で溶出し、次いで９／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、Millipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が白色固体として得られた（７．７９ｇ、６．８mmol）。収率７６％
融点：１２５℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．９（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７７０mlと混合したアセトニトリル２３０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．９８％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
例７
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス−（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｎ2−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−［ビス−（フェニルメチル）］Ｌ−グルタミンメチルエステル
ＣＨＣｌ3（２５０ml）中、例３にしたがって調製した（Ｓ）−５−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−オキサゾリジンプロパノイルクロリド（３３．３ｇ、１０７mmol）の撹拌した溶液に、ジベンジルアミンを滴下した（２１４mmol、４２．２ｇ、４１ml）。得られた混合物をろ過し、溶液を９０mlに濃縮し、再びろ過した。明澄な溶液を減圧（２kPa）下で蒸発させて、（Ｓ）−５−オキソ−４−［３−オキソ−３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−３−オキサゾリジンカルボン酸フェニルメチルエステル（５０．６ｇ、１０７mmol）を得て、これを単離しなかった。この中間体をＭｅＯＨ（３００ml）に溶解し、得られた溶液に、ＭｅＯＨ中ＭｅＯＮａの１M溶液（１１０mmol、１１０ml）を滴下した。得られた混合物を減圧（２kPa）下で２００mlに濃縮したのち、１M ＨＣｌ（１５０ml）とＥｔＯＡｃ（３００ml）との撹拌した混合物に加えた。有機相を１M ＨＣｌ（２００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した（２kPa）。粗生成物（４９ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１kg）。移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ））、目的生成物が得られた（４０ｇ、８４．３mmol）。全体収率７９％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：４ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
Ｂ）Ｎ，Ｎ−［ビス−（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミンメチルエステル
酢酸（８０ml）中、前記調製から得た保護された誘導体（３８．２ｇ、８０mmol）の撹拌した懸濁液に、酢酸中３３％ＨＢｒをゆっくりと加え（７５ml、４１２mmol）、その混合物を、ガスの発生が終わるまで撹拌した。次に、２MＮａＯＨの添加によって得られた混合物のpHを２に調節しながら、混合物を注意深くＨ2Ｏ（５００ml）に注加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ml）。２M ＮａＯＨを加えることによって水相のpHを７に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（２×１５０ml）、反応生成物を含有する第一の溶液を得た。第一の抽出に対応する有機相を１M ＨＣｌで抽出した（３×２００ml）。水相を合わせ、１０M ＮａＯＨを加えることによってpHを７．４に調節し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（３×２００ml）、反応生成物の第二の溶液を得た。２種の溶液を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧（２kPa）下で濃縮すると、目的のアミノエステル誘導体が得られた（２３ｇ、６７．６mmol）。収率８５％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：８：２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、構造と合致していた。
Ｃ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミンメチルエステル
２M、pH８のリン酸緩衝液（６００ml）を、ＣＨ3ＣＮ（５００ml）中Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（４５．６ｇ、１３５mmol）（例１にしたがって調製）及び前記調製から得た化合物（２２ｇ、６４．５mmol）の溶液に加えた。２４時間激しく撹拌したのち、二相を分離し、有機相を減圧（２kPa）下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３００ml）に溶解した。得られた溶液を水（２００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１，０００ｇ）。移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０L））、目的化合物が得られた（４０．７ｇ、４６mmol）。収率７１％
ＨＰＬＣ：９８．６％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254Merck社製、商品番号5715
移動相：６：４ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
Ｄ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミン
０．５M Ｈ2ＳＯ4（５００ml、２５０mmol）を、Ｈ2Ｏ（４００ml）中、前記調製から得たペンタエスチル（４０．６ｇ、４６mmol）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、６０℃で８時間、次いで９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却したのち、１０M ＮａＯＨを加えることによってpHを１３．５に調節した。２時間撹拌したのち、９８％Ｈ2ＳＯ4を加えることによって混合物のpHを６．０に調節し、明澄な溶液を２００mlの最終容量まで濃縮した。９８％Ｈ2ＳＯ4を加えることによってpHを２に調節したのち、ＣＨ3ＣＮ（３０ml）を加えた。この混合物を、７：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで調節したAmberlite▲Ｒ▼XAD1600ポリスチレン樹脂（１．５L）のカラムに装填した。溶出混合物中のＣＨ3ＣＮの比を７：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから１：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに増すことによって生成物を回収した。遊離リガンドが得られた（１８．５ｇ、２８．８mmol）。収率６２％
融点：１１６℃
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ４．０、０．１M ＮａＯＨ）
元素分析（％）
Ｅ）［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M溶液（８７ml、８７mmol）を、Ｈ2Ｏ（３５０ml）中、前記調製から得た化合物（１６．４ｇ、２５．５mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの０．５M溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．４８２M溶液（５２．９ml、２５．５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液を濃縮した（２kPa、最終容量２００ml、pH６．１７）。この混合物をAmberlite▲Ｒ▼XAD 1600ポリスチレン樹脂（１５００ml）のカラムに装填し、カラムを水で溶出し、次いで３：７ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、濃縮したのち、得られた曇った溶液をMillipore▲Ｒ▼HA−０．２２μmに通してろ過した。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの０．０８M溶液を加えてpHを６．９６に調節したのち、溶液を蒸発乾固させると、表題化合物が得られた（２７．５５ｇ、２３．２mmol）。収率９１％
融点：１２５℃
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７３０ml及び０．１M ＥＤＴＡ２mlと混合したアセトニトリル２７０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
同様な合成方法を用い、（Ｓ）−５−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−オキサゾリジンプロパノイルクロリド（例３にしたがって調製）及びジシクロヘキシルアミン（市販品）から出発して、以下のリガンド及びそのガドリニウムキレートを得た。
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ジシクロヘキシル］−Ｌ−グルタミン
及び
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ジシクロヘキシル］−Ｌ−グルタミナト（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
同様な合成方法を用い、以下のリガンド及びそのガドリニウムキレートを得た。
［４−カルボキシ−４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１−オキソブチル］−Ｌ−トリプトファン
及び
［［Ｎ−［４−カルボキシ−４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１−オキソブチル］−Ｌ−トリプトファナート（６−）］ガドリナート（３−）］三ナトリウム塩
例８
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨＣｌ3（７５ml）中α−（フェニル）ベンゼンアセチルクロリド（３．４６ｇ、１５mmol）（市販品）の溶液を、ＣＨＣｌ3（１９０ml）中、例２にしたがって調製したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル（１１．１７ｇ、１５mmol）の溶液に、混合物を５〜１０℃に維持しながら滴下した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した（３×１００ml）。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固すると、油状物（１８ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
カラム：１００mm、ｈ＝２５０mm
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１kg）
移動相：７／３ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
目的生成物が得られた（１２．２ｇ、１３mmol）。
収率８７％
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：１０４．４％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２１
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：７／３ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm、２８０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
［α］20（ｃ 5.00；CHCl3）：
Ｂ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシン
ＣＦ3ＣＯＯＨ（１５０ml、１．９５mmol）中、前記調製から得たペンタエステル（１０．７ｇ、１１．４mmol）の溶液をＮ2雰囲気下で１８時間撹拌した。蒸発させたのち（４０℃、２kPa）、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し（３×１００ml）、そのつど溶媒を蒸発させた（４０℃、２kPa）。粗生成物を９／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物に溶解し、その溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂のカラムに装填した。カラムをＨ2Ｏ（１．５L）で溶出し、次いで４／１Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで溶出して、生成物を得た。１２０mlに濃縮したのち、得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、蒸発させた。非晶質残渣をＣＨ3ＣＮ中に懸濁させ、溶媒を蒸発させた。目的生成物がろ過によって回収されるまで（５．８３ｇ、８．９mmol）このような手順を繰り返した。収率７８％
融点：１２４℃（分解）
酸滴定（０．１N ＮａＯＨ）：１０１．１％
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：９７．４％
錯滴定（０．１N ＧｄＣｌ3）：９６．７％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：４／４／２ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ａ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：１．０８％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
［α］20（ｃ２．５１、０．１M ＮａＯＨ）
Ｃ）［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（１７．３ml、１７．３mmol）を、Ｈ2Ｏ（１５０ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（３．９５ｇ、６mmol）の撹拌した懸濁液に滴下して、明澄な溶液を得た。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．４M溶液（１４．５ml、５．８mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（３００ml）のカラムに装填した。カラムを水で溶出し、次いで９／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が得られた（６．２ｇ、５．２mmol）。収率８６％
融点：１２７℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher l00 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７２０ml及び０．１M ＥＤＴＡ２mlと混合したアセトニトリル２８０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．２８％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
同様な合成方法を用い、例２にしたがって調製したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル及び対応する市販のトリフェニル酢酸［Ｃ．Ａ．Ｓ．５９５−９１−５］から標準的な手法で調製した−（ジフェニル）ベンゼンアセチルクロリドから出発して、以下のリガンド及びそのガドリニウムキレートを得た。
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（トリフェニルアセチル）−Ｌ−リシン
及び
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（トリフェニルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
例９
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
ＳＯＣｌ2（３．２ml、４５mmol）中α−（シクロヘキシル）シクロヘキシル酢酸（市販品）（３．３６ｇ、１５mmol）の溶液を４０℃で１０分間加熱し、その後、温度を６０℃に上げ、２０分後、混合物を還流状態で３０分間加熱した。溶液を蒸発させ（４０℃、２kPa）、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し（５×４ml）、そのつど溶媒を蒸発させた。最終残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）に溶解し、ＣＨＣｌ3（１５０ml）中、例２にしたがって調製したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル（１１ｇ、１４．７mmol）の溶液に、混合物を５〜１０℃に維持しながら滴下した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した（３×１００ml）。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾固すると、油状物（２０ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
カラム：６０mm、ｈ＝３５０mm
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（０．５kg）
移動相：７／３ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
目的生成物が得られた（１１．３ｇ、１１．９mmol）。収率７９％
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：９５％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：８／２ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
重量減（８０℃）：３．８１％
元素分析（％）
Ｂ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシン
ＣＦ3ＣＯＯＨ（１１０ml、１．４４mmol）中、前記調製から得たペンタエステル（９ｇ、９．４mmol）の溶液をＮ2雰囲気下で４０時間撹拌した。蒸発させたのち（４０℃、２kPa）、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し（５×１００ml）、そのつど溶媒を蒸発させた（４０℃、２kPa）。粗生成物を９／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物に溶解し、溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（３００ml）のカラムに装填した。カラムをまずＨ2Ｏ（１．５L）で溶出し、次いで４／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ（１．５L）で溶出して、生成物を得た。３００mlに濃縮したのち、得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、１００mlの最終容量まで濃縮した。２０℃で１時間ののち、沈殿物をろ過し、乾燥させると（４０℃、２pKa、Ｐ2Ｏ5）、目的生成物が得られた（３．０５ｇ、４．５mmol）。収率４８％
融点：１４５℃（分解）
酸滴定（０．１N ＮａＯＨ）：９５％
錯滴定（０．００１N ＧｄＣｌ3）：９６．３％
ＨＰＬＣ：９９．２％（面積％）クロマトグラフィー法。
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５（？）m
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．０９％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
［α］20（ｃ２．５、０．１M ＮａＯＨ）
Ｃ）［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（９．５ml、９．５mmol）を、Ｈ2Ｏ（５０ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（２．２３ｇ、３．３mmol）の撹拌した懸濁液に滴下して、明澄な溶液を得た。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを５．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．１M溶液（３２．５ml、３．２５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（２００ml）のカラムに装填した。カラムを水（３００ml）で溶出し、次いで３／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、得られた曇った溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を２０mlまで蒸発させ、０．１M ＨＣｌ（０．６ml）でpHを８．５〜７に修正した。得られた溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が得られた（３．６ｇ、３mmol）。収率９１％
融点：１５２℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher l00 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水６００mlと混合したアセトニトリル４００ｍｌに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．４６％
ＭＳ及びＩＲスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
例１０
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−トリプトファナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ａ）Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩
ＭｅＯＨ中ＨＣｌの１．２M溶液（４４０ml、０．５２８mol）を、ＭｅＯＨ（７０ml）中Ｌ−トリプトファン（市販品）（３０．６ｇ、１５０mmol）の懸濁液に加えた。得られた明澄な溶液を２０℃で５日間撹拌した。溶液を濃縮すると（３５℃、１．３kPa）、固形物が得られ、これをＭｅＯＨ（１０ml）中に溶解した。Ｅｔ2Ｏ（３００ml）を溶液に加え、混合物を１時間激しく撹拌した。混合物をろ過し、固形分をＥｔ2Ｏ（７０ml）で洗浄した。合わせた溶液を１００mlの容量まで濃縮し（３５℃、１．３kPa）、ろ過した。固形物を合わせ、乾燥させると（４０℃、Ｐ2Ｏ5、１．３kPa）、目的生成物が白色固体として得られた（３８．５ｇ、１４９．５mmol）。定量収率。
融点：２１１℃（分解）
銀滴定（０．１M ＡｇＮＯ3）：１０２％
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．２、ＣＨ3ＯＨ）
元素分析（％）
Ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−トリプトファンメチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）中Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（１２．９ｇ、５０mmol）の懸濁液を、水相のpHが塩基性になるまでＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。分離したのち、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると（３５℃、１．３kPa）、油状物が得られ、これをＣＨ3ＣＮ（５００ml）に溶解した。次に、例１にしたがって調製したＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１７．６ｇ、５０mmol）及び２M、pH７のリン酸緩衝液（５００ml）を加えた。混合物を３時間激しく撹拌したのち、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（１６．７ｇ、４７mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（３．５ｇ、１０mmol）をさらに加え、３時間撹拌したのち、反応を終了させた。相を分離させ、有機相を蒸発乾固させた（３５℃、１．３kPa）。残渣をＥｔ2Ｏ（５００ml）中に懸濁させ、ブライン（２×１００ml）及びＨ2Ｏ（５０ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると、油状物（３９．８ｇ）が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
シリカゲルカラム
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１kg）
移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ））。
目的生成物が得られた（６．２２ｇ、３４．４mmol）。収率６９％
融点：７１℃
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：９７．４％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：４ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．３％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．２、ＣＨＣｌ3）
元素分析（％）
Ｃ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−トリプトファン
Ｈ2ＳＯ4の０．５M溶液（１６２ml、８１mmol）を、１５分かけて、Ｈ2Ｏ（１６０ml）中、前記調製から得たペンタエステル（２４ｇ、３１．５mmol）の懸濁液に加えた。混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。得られた明澄な溶液を冷却し、６M ＮａＯＨを加えることによってpHを１３．５に調節した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。２M ＨＣｌを加えることによってpHを１．５に調節し、溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 1600ポリスチレン樹脂（１L）のカラムに装填した。９：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮで溶出すると、遊離リガンドが得られた（１３．３ｇ、２５．４mmol）。収率８０％
融点：１４２℃（分解）
酸滴定（０．１M ＮａＯＨ）：１０３．２％
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：１０２．９％
錯滴定（０．１M ＺｎＳＯ4）：１０３％
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：１０３％
ＨＰＬＣ：９８．８％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．０８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：３：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
Ｋ．Ｆ．：４．１６％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．６、０．０２N ＮａＯＨ）
元素分析（％）
Ｄ）［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−トリプトファナート−（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ｈ2Ｏ（９７０ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（９．４ｇ、１７．５mmol）、Ｇｄ2Ｏ3（３．１７ｇ、８．７７mmol）及び１．０１M １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（３１．６２ml、３２mmol）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をMillipore▲Ｒ▼（HAWP ０．４５m）に通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD-1600ポリスチレン樹脂（１L）のカラムに装填した。９５：５Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで溶出することによって生成物を得た。溶出液を１Lに濃縮し、１M １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール溶液でpHを７に調節したのち、蒸発乾固すると（１．３kPa、４０℃、Ｐ2Ｏ5）、表題化合物が得られた（１８．１ｇ、１７mmol）。収率９７％
融点：１４８℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９８．６％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７３０mlと混合したアセトニトリル２７０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：５μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器、Merck社
Ｋ．Ｆ．：３．６６％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
本発明は、磁気共鳴画像法（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）、すなわち生きているヒト又は動物の身体器官又は組織の一連の異常及び／又は病理学的状態を速やかに検出するために長年にわたって医療の診断分野で使用されている技術に関する（すなわち、Stark D.D.，Bradley W.G.Jr.，Eds.："Magnetic Resonance Imaging",the C.V.Mosby Company，St.Louis，Missouri（USA），1988）。詳細には、本発明は、新規キレート化剤、特にアミノポリカルボン酸誘導体化合物、及び二価又は三価の常磁性イオンとのその金属キレート及び／又はその塩、並びにＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてのその用途に関する。
発明の背景
磁気共鳴画像法などの診断画像化技術は、長い間、医学診断に使用されている。組織の識別を改善し、構造の輪郭を描き、又は生理学的機能をモニターするために造影剤を使用することによって、ある場合には、ある種の医学診断の最良の処方の助けとなり、また放射線技師の仕事の有用な助けとなる。
Ｍ．Ｒ．Ｉ．用造影剤としてアミノポリカルボン酸又はカルボン酸誘導体及びその金属キレートを医学的に使用することは、よく知られている。簡略に述べると、該造影剤は、２つの主要群：直鎖及び環式のものに属するとみなすことができる。
本発明は、直鎖ポリアミノポリカルボン酸誘導体、及び常磁性金属イオン、詳細にはＧｄ3+イオンとのその錯体に関する。
特許文献としては、ＭＲＩ造影剤の調製における直鎖ポリアミノポリカルボン酸誘導体の使用に関する特許及び特許出願が多い。これらの化合物は、一般的には最も単純な化合物であるＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）から誘導され、このＧｄ3+錯体のメグルミン塩は、ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ(R)として長年の間市販されている。これらの造影剤の安定性、水溶性及び選択性を改善し、その毒性を抑えるために、特許文献は、一般的には該酸のエステル又はアミド誘導体を調製する、或いはジエチレントリアミンＤＴＰＡ骨格のジエチレン単位に置換基を導入することを提案している。該特許文献の一例として、我々は以下を引用することができる：Guerbet EP 661279;Concat Ltd.，WO 95/05118;Dibra WO 95/15319;Mallinckrodt WO 94/08630;Green Gross Corp．JP 06016606及びJP 05229998;Mallinckrodt US 5,141,740及びUS 5,077,037;Cockbain-Nycomed WO 91/15467及びWO 92/11232;Salutar US 4,889,931及び4,858,451;Abbot Laboratories EP 279307;Nycomed EP 299795;Metasyn Inc.WO 95/28179;Schering EP 680464；並びにこれらの特許刊行物に引用された文献。また、１つ若しくはそれ以上のカルボン酸ＤＴＰＡ基のα位に置換基が導入されている文献もある；例えば、Bracco EP-B-230893及びUS 5,182,370;Schering WO 96/16928,WO 96/16929,WO 96/26180及びDE 4341724（肝胆系の画像化に特に有用である、芳香族基を一般的に含むα誘導体を包含する）。詳細には、肝臓及び胆管の輪郭を最もはっきりさせるのに特に有用である造影剤を作るために、キレート化剤構造への芳香族又は親油性基の導入が詳細に述べられている特許文献もある：the General Hospital Corporation US 4,899,755及びWO-A-86/06605。
発明の要約
本発明化合物は、５つのＤＴＰＡカルボン酸基の少なくとも１つのα位に障害基（hindering group）を有し、該置換基が、Ｃ1−Ｃ20アルキルの直鎖若しくは分岐鎖状の、飽和若しくは不飽和鎖（これは、少なくとも２つの環式、場合により芳香族性の、炭素環若しくは複素環式の、飽和若しくは不飽和の、単独若しくは縮合単位によって置換又は中断されている）のサイズ（dimension）を有することを特徴とするジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体である。
該障害基は、多分、常磁性キレートと、本剤が拡散している液体の生物学的成分との相互作用（ここで、該相互作用によって、我々がヒト再構築血清で測定した驚くほど高い緩和値（relaxivity value）が得られる）に関与している。
本発明の造影剤の緩和値を、食塩水中、又はSeronormTMHumanによって得られたヒト血清、つまりNycomed Pharma AS，Oslo，Norwayによって製造された凍結乾燥ヒト血清中のいずれかで試験した。該SeronormTMから得られた血清は、新鮮な血清と実質的に同等であるため、緩和性（relaxivity）測定において使用すると、"in vivo"挙動の良好な画像が得られ、更に本試験の優れた再現性が得られる。
本発明の目的化合物は、非常に高いｒ1及びｒ2緩和値を特徴とする。SeronormTMHumanにおいて２０MHz、３９℃の温度、０〜１mMの濃度で測定すると、本発明の化合物は、通常１５ｓ-1mM-1と同等であるか、又は好ましくはそれより高いｒ1緩和性を有する。
発明の詳細な開示
本発明は、新規キレート化剤、より詳細には、直鎖のアミノポリカルボン酸誘導体キレート化剤、及びその金属キレート、並びに診断用画像化造影剤の調製、そして詳細には改良された血清緩和性を示す造影剤の調製におけるこのようなキレート化剤及びキレートの使用に関する。
該化合物は、式（Ｉ）：
Ｒは、Ｈ、或いは直鎖若しくは分岐鎖状の、飽和若しくは不飽和のＣ1−Ｃ20アルキル（１つ若しくはそれ以上の−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ＳＯ2ＮＨ−基、及び／又は１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子で場合により中断されており、１つ若しくはそれ以上の−ＣＯＯＨ基及び／又はそのアミド若しくはエステル誘導体で場合により置換されている）であり、ここで該アルキル鎖は、独立して同一若しくは異なった少なくとも２つの、単独若しくは縮合した、環式Ｌ残基で中断又は置換されており、
ただし、あるＬ残基が一緒に縮合している場合、得られる多環式単位は、３を越える環式基を有さず、ここで、
Ｌは、炭素環若しくは複素環式の、飽和若しくは不飽和若しくは芳香族環式単位（５〜６個の原子を有し、独立して同一若しくは異なった１つ若しくはそれ以上のＸ基で場合により置換されている）であり、ここで、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＺ、Ｎ（Ｚ）2、−ＯＺ−、−ＳＺ、−ＣＯＺであり、ここでＺ基は、独立して、Ｃ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１つ若しくはそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又はアルコキシ基で場合により置換されている）であることができるか、或いは該Ｘ基は、−ＣＯＯＨ基若しくはその誘導体（エステル若しくはアミド基など）、又は−ＳＯＺＨ基若しくはそれのアミド誘導体であり；
Ｒ1は、Ｒと同一であるが、ただし
Ｒ及びＲ1は、同時にＨであることはできず；
Ｒが、Ｈとは異なる場合、Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ1が、Ｈとは異なる場合、Ｒは、Ｈである］
のポリアミノポリカルボン酸誘導体である。
式（Ｉ）に包含される化合物は、ラセミ体であるか、又は光学的に活性であるかのいずれかである。
本発明は、更に式（Ｉ）のリガンドと、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９及び５７〜８３の金属イオンとの錯体（特に好ましい金属は、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、Ｍｎ(2+)である）、及び金属キレートが過剰の電荷を有する場合は、生理学的に許容しうる対イオン［好ましくは有機塩基（第一級、第二級、若しくは第三級アミン、塩基性アミノ酸など）、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオン（Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、又はその混合物など）から誘導される無機塩基から選択される］とのその塩を包含する。
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の用途、及びその錯体の塩の用途、並びにそれらを含有する診断又は治療の目的のための医薬処方物に関する。
Ｒ又はＲ1が、以下の基：
式（Ｉ）の化合物のうち、式（II）：
式（II）の化合物のうち、式（III）：
Ｒ′は、独立して、Ｈ、ハロゲンであり；
Ｒ′1は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ａは、直接結合（つまり、介在する原子がない）、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏであり、
ｍは、１〜６の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり、
ただし、Ｒ′1がＨである場合、置換基Ｒ′の少なくとも１つは、水素ではない］
の化合物が、好ましい。
式（III）の化合物のうち、式（IV）：
Ｒ′は、独立してＨ、ハロゲンであり；
Ｒ′1は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ″は、独立して、Ｈ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり、
ただし、置換基Ｒ′の少なくとも１つは、水素とは異なる］
の化合物、並びに式（Ｖ）：
Ｒ′1は、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］
の化合物が、特に好ましい。
式（II）の化合物のうち、式（VI）：
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ8アルキル（１つ若しくはそれ以上の−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−基、及び／又はＮ、Ｓ原子で場合により中断されており、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2基で場合により置換されている）であり、ここで該アルキルは、２〜３個の飽和若しくは不飽和若しくは芳香族縮合環を含む多環式単位（該多環式単位は、１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで中断されており、そして−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基で場合により置換されている）で中断又は置換されており；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］
の化合物もまた好ましく、一般式（VII）：
Ｒ3は、２〜３個の飽和若しくは不飽和若しくは芳香族縮合環を含む多環式単位であり、該多環式単位は、１個若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで中断されており、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ6−Ｃ20アリールアルコキシ基で場合により置換されており；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり；
ｎは、１〜６の整数である］の化合物が、特に好ましい。
式（II）に包含される更なる２群の好ましい化合物は、式（VIII）：
ｍは、１〜４の整数であり；
ｎは、独立して０〜２の整数であり；
Ｒ4は、独立して飽和、不飽和若しくは芳香族環（１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子で場合により中断されており、１つ若しくはそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈで場合により置換されている）であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］
の化合物、及び式（IX）：
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり；
ｍは、１〜６である］の化合物である。
一般式（IX）の化合物のうち、式（Ｘ）：
Ｒ6は、飽和、不飽和若しくは芳香族５−又は６−員環（１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで場合により中断されている）であり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、２又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
ただし、ｐ＋ｎ＝３である］
の化合物が、特に好ましい。
式（III）及び（IV）の化合物のうち、式：
式（Ｖ）の化合物のうち、式：
式（VI）の化合物のうち、式：
式（VII）の化合物のうち、式：
式（VIII）の化合物のうち、それぞれ式：
本願化合物の調製は、ＤＴＰＡの中心の窒素原子に結合した酢酸のカルボキシル基のα位に領域特異的に障害性置換基を導入することを含む。
用いられる好ましい合成法の一つは、天然又は合成αアミノ酸誘導体から出発する、Rapoport（J．Org．Chem．1993，58，1151-1158）によって導入されたものに関連する。替わりの方法は、グルタミン酸又はリシンなどのシントンを使用することを含み、これにより、ａ．ｍ．アミノ酸のそれぞれの末端酸又はアミノ官能基を利用して炭素原子からまったく離れた、中心の酢酸残基のカルボキシル基のα位に障害基を導入することが可能となっている。
適当な前駆体シントンから出発して、米国特許第５，５１４，５１０号に開示されている合成法を利用することも可能である。
ＤＴＰＡの側鎖窒素原子に結合した酢酸基の一つのカルボキシル基のα位に障害性置換基を導入することに関する限り、以下の合成スキームに従うことができる：
合成は、以下の工程を含む：
（ａ）前駆体（１）（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はその他の脱離基である）を、水中、過剰のジエチレントリアミンと、約５０℃の温度で反応させて、ほとんど選択的に化合物（２）を得、これを工程
（ｂ）で、水中、pH１０で、ブロモ酢酸ナトリウムと反応させて、ペンタ酸（３）を得、これを次の工程
（ｃ）で、原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、及び５７〜８３の金属の適当な酸化物又は塩（Ｇｄ2Ｏ3、ＧｄＣｌ3など）と、適量の生理学的に許容しうる有機塩基（メグルミンなど）又は無機塩基（そのカチオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、又はそれらの混合物である）と共に反応させて、最終化合物（４）を得る工程。
ここで、Ｍｅn+＝原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、及び５７〜８３を有する金属元素のイオン（Ｇｄ3+など）であり；
ｎは、該イオンの正の電荷数であり；
ｍは、金属キレートの全体的な負の電荷数であり；
Ｂz+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｍｇ++、Ｃａ++、又はそれらの混合物、或いはそれは、生理学的に許容しうる有機塩基の塩であり；
ｚは、Ｂの正電荷数であり；
ｐは、ｐｘｚ＝ｍとなるような整数である。
表１のデータは、本発明化合物が、SeronormTMHumanで測定すると、驚くほど高い緩和値ｒ1及びｒ2を有することを明らかに示している。
これは、得られる画像の改良、特定部位に特異的な処方の開発、そして造影剤の最適な低投与量の決定に関し、出願の観点から、特に興味深い。
例１
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］グリシン１，１−ジメチルエチルエステル
ガスクロマトグラフィー滴定：９９％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：ＤＢ５（ＯＶ−７３）
膜厚：０．２５μm
カラム：３０ｍ×０．２５mm
１３０℃でのＨｅ流量：
カラム流量 ０．９ml・min-1
分割流量 １００ml・min-1
カラム流量＋補充 ３０ml・min-1
隔膜パージ流量 ３ml・min-1
検出器供給（ＦＩＤ）：
Ｈ2圧 １．２バール
空気圧 ２．８バール
温度時間配分：
第一回等温：５０℃で０分
勾配：１０℃・min-1
第二回等温：１５０℃で１０分
注入装置温度：１５０℃
検出器温度：２００℃
注入量：１μl
サンプル濃度：３０mg・ml-1
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４
固定相：シリカゲル
移動相：９：１ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（v/v）
検出：１Ｎ ＮａＯＨ中０．５％ＫＭｎＯ4（w/w）
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
Ｋ．Ｆ．：０．１％（w/w）
元素分析（％）
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
Ｃ．Ａ．Ｓ．［２１９５７−４２−６］
Ｂ）Ｎ6−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｌ−リシン１，１−ジメチルエチルエステル
シリカゲルカラム
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385
移動相：４：１ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
目的生成物（１９０ｇ、０．２１６mol）が得られた。収率９０％
この生成物を、さらに精製することなく、以後の工程に使用した。
酸滴定（ＣＨ3ＣＯＯＨ中０．１N ＨＣｌＯ4）：９６．８％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２２
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：２／１ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
検出：１N ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９５．１％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B 5μm
２５０×４mm、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（Lachrom L7100ポンプ２基）、Merck社−Hitachi製Lachrom L7200オートサンプラ、Merck社−Hitachi製Lachrom L7300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製Lachrom L7400ＵＶ検出器
Ｋ．Ｆ．：＜０．１０％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ４．９８、ＣＨＣｌ3）
ＭｅＯＨ（１L）中、前記調製から得た生成物（１８０ｇ、０．２mol）の溶液に、５％Ｐｄ担持炭（市販品）９ｇを加えた。懸濁液を水素雰囲気下２０℃で４時間撹拌した（Ｈ2３９００ml、０．１７４molを消費）。混合物を、Millipore▲Ｒ▼HA０．４５μmに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶液を蒸発させた。残渣を０．５NＨＣｌに溶解し、溶液を真空下で１０分間維持したのち、１N ＮａＯＨを加え、生成物をＥｔ2Ｏで抽出した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
シリカゲルカラム
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（６００ｇ）
移動相：ＭｅＯＨ
目的化合物（９０ｇ、０．１２１mol）が得られた。収率６０％
酸滴定（０．１N ＨＣｌ）：
第一変曲点９３．７％
第二変曲点９５．３％
当量点pH７．３及び７．８
ＴＬＣ：Ｒｆ０．０８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：ＭｅＯＨ
検出：１N ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
[α]20（ｃ５．０７、ＣＨＣｌ3）
（Ｓ）−５−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−オキサゾリジンプロパノイルクロリド
ＨＰＬＣ：９７％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：３：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
Ｂ）（Ｓ）−５−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−４−オキサゾリジンプロパノイルクロリド
トルエン（４００ml）中、前記調製から得た生成物（３０ｇ、１０７mmol）、パラホルムアルデヒド（６ｇ）及びＰＴＳＡ（０．３ｇ）の懸濁液をディーン・スタークトラップ中で還流させた。水の発生が終わると、高温の曇った混合物をろ過し、得られた明澄な溶液を減圧（２kPa）下で蒸発させた。油状残渣をＳＯＣｌ2（１５０ml）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌したのち、減圧（２kPa）下で注意深く蒸発させると、油状物が得られ、これを４℃で一夜放置すると、固体になった。粗生成物をヘキサン（２００ml）でスラリー化し、次いでＥｔ2Ｏ（１５０ml）でスラリー化すると、表題化合物が得られた（２１．７ｇ、６９mmol）。全体収率６５％
ＨＰＬＣ：９５．７％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ａ）と同じ。
銀滴定（０．１M ＡｇＮＯ3）：９８．２％
例４
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナト（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
融点：１７３℃
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：９６．１％
ＨＰＬＣ：９８．４％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B 5（？）m
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６４
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
ＫＦ：０．４４％
元素分析（％）
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：９６．４％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ０．９８、ＣＨＣｌ3）
元素分析（％）
融点：１７８℃（分解）
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：１０２％
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：９９．７％
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：Ｈ3ＰＯ4でpH６に緩衝しながら、ｎ−オクチルアミン（１ｇ）及び０．１MＥＤＴＡ二ナトリウム塩（１０ml）をＣＨ3ＣＮ（３００ml）とＨ2Ｏ（７９０ml）との混合物に加えることにより、事前に混合した移動相のアイソクラチック溶出を得た。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２４５nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器、Merck社
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：４：４：２ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
Ｋ．Ｆ．：０．８７％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．４８、１Ｎ ＮａＯＨ）
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M溶液（６７．７ml、６７．７mmol）を、Ｈ2Ｏ（６００ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（２２ｇ、２５mmol）の撹拌した懸濁液に加えて、完全に溶解した。次に、１M １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールでpHを５．５に維持しながら、Ｈ2Ｏ（２０ml）中ＧｄＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（９．３ｇ、２５mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼（HAWP ０．４５μm）に通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD-1600ポリスチレン樹脂（１L）のカラムに装填した。樹脂をＨ2Ｏ（３L）で溶出し、次いで９５：５ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで溶出した。溶出液をMillipore▲Ｒ▼（HAWP ０．４５μm）でろ過し、４０mlに濃縮し、０．１M ＨＣｌでpHを７．２に調節したのち、蒸発乾固すると（１．３kPa、４０℃、Ｐ2Ｏ5）、表題化合物が得られた（３０．５ｇ、２１．９mmol）。収率８７％
融点：１９３℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ｃ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：２．０８％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
２種の化合物の調製
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ｂ）
１）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
２）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン
分取クロマトグラフィー法
固定相：Lichroprep RP-8 ２５〜４０μm
２５０×５０mmカラム
温度：室温
移動相：段階的勾配溶出
Ａ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4
Ｂ＝０．０１M ＫＨ2ＰＯ4／ＣＨ3ＣＮ ８／２
Ｃ＝Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ １／１
ＵＶ検出器減衰：２５６
注入量：１００ml
サンプル濃度：１０mg ml-1
計器：Merck社製Prepbar 100
２種の粗リガンドを別々に水（２５０ml）中に懸濁させ、１０M ＮａＯＨをpH６まで加えることによって溶解した。２種の溶液を３７％ＨＣｌでpH２．５まで酸性化すると、２種の沈殿物が形成し、これらをろ過し、乾燥させると（５０℃、１．３kPa、Ｐ2Ｏ5）、生成物（Ｂ１）（３．１ｇ、３．２mmol、収率２１％）及び（Ｂ２）（２．７ｇ、２．５mmol、収率１７％）が得られた。
化合物Ｂ１
融点：１８８℃（分解）
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：９５．５％
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：９６．６％
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：３．８４％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
融点：１９４℃（分解）
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：９６．４％
ＨＰＬＣ：９８．６（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：３．０７％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（５．４ml、５．４mmol）を、Ｈ2Ｏ（１００ml）中、化合物Ｂ１（Ｂ２２０９０）（１．９４ｇ、２mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。pHスタット装置を用いる１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．３３M溶液（６．２ml、２．０５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、曇った溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（２００ml）のカラムに装填し、カラムをＨ2Ｏ（１L）で溶出し、次いで３／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物（１L）で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮した。得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、蒸発乾固すると、表題化合物（２．２ｇ、１．４５mmol）が得られた。収率７６％
融点：１６３℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．２（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher l00 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水６５０mlと混合したアセトニトリル３５０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
Ｋ．Ｆ．：４．１８％
元素分析（％）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（４．６ml、４．６mmol）を、Ｈ2Ｏ（１００ml）中、化合物Ｂ２（１．５３ｇ、１．４mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。pHスタット装置を用いる１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．３３M溶液（４．２ml、２．０５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（２００ml）のカラムに装填した。カラムをＨ2Ｏ（１L）で溶出し、次いで３／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物（１L）で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、Millipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が得られた（１．８５ｇ、１．１３mmol）。
収率８１％
融点：１５３℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９８．８（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ｃ１）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：１．７３％
元素分析（％）
［［Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
Ｂ）Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシン
融点：１３４℃（分解）
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：１００．５％
酸滴定（０．１N ＮａＯＨ）：９７．３％
錯滴定（０．１N ＺｎＳＯ4）：９６％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：４／４／２ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．５（面積％）クロマトグラフィー法：例４のＡ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：１．３８％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（２５ml、２５mmol）を、Ｈ2Ｏ（２００ml）中、前記調製から得た生成物（５．３２ｇ、９mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．４M溶液（２２ml、８．８mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液をAmberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（３００ml）のカラムに装填し、カラムを水で溶出し、次いで９／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、Millipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が白色固体として得られた（７．７９ｇ、６．８mmol）。収率７６％
融点：１２５℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．９（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７７０mlと混合したアセトニトリル２３０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．９８％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス−（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：４ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
Ｂ）Ｎ，Ｎ−［ビス−（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミンメチルエステル
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：８：２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９８％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、構造と合致していた。
Ｃ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミンメチルエステル
ＨＰＬＣ：９８．６％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254Merck社製、商品番号5715
移動相：６：４ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
Ｄ）Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミン
融点：１１６℃
ＨＰＬＣ：９９％（面積％）クロマトグラフィー法：例３の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ４．０、０．１M ＮａＯＨ）
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの１M溶液（８７ml、８７mmol）を、Ｈ2Ｏ（３５０ml）中、前記調製から得た化合物（１６．４ｇ、２５．５mmol）の懸濁液に、撹拌しながら、完全に溶解するまで滴下した。１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールの０．５M溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．４８２M溶液（５２．９ml、２５．５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液を濃縮した（２kPa、最終容量２００ml、pH６．１７）。この混合物をAmberlite▲Ｒ▼XAD 1600ポリスチレン樹脂（１５００ml）のカラムに装填し、カラムを水で溶出し、次いで３：７ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、濃縮したのち、得られた曇った溶液をMillipore▲Ｒ▼HA−０．２２μmに通してろ過した。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの０．０８M溶液を加えてpHを６．９６に調節したのち、溶液を蒸発乾固させると、表題化合物が得られた（２７．５５ｇ、２３．２mmol）。収率９１％
融点：１２５℃
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７３０ml及び０．１M ＥＤＴＡ２mlと混合したアセトニトリル２７０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ジシクロヘキシル］−Ｌ−グルタミン
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ジシクロヘキシル］−Ｌ−グルタミナト（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
［４−カルボキシ−４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１−オキソブチル］−Ｌ−トリプトファン
［［Ｎ−［４−カルボキシ−４−［ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］アミノ］−１−オキソブチル］−Ｌ−トリプトファナート（６−）］ガドリナート（３−）］三ナトリウム塩
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
カラム：１００mm、ｈ＝２５０mm
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１kg）
移動相：７／３ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
目的生成物が得られた（１２．２ｇ、１３mmol）。
収率８７％
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：１０４．４％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２１
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：７／３ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１M ＫＨ2ＰＯ4及び０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
検出（ＵＶ）：２１０nm、２８０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
融点：１２４℃（分解）
酸滴定（０．１N ＮａＯＨ）：１０１．１％
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：９７．４％
錯滴定（０．１N ＧｄＣｌ3）：９６．７％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：４／４／２ ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）クロマトグラフィー法：前記工程Ａ）と同じ。
Ｋ．Ｆ．：１．０８％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（１７．３ml、１７．３mmol）を、Ｈ2Ｏ（１５０ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（３．９５ｇ、６mmol）の撹拌した懸濁液に滴下して、明澄な溶液を得た。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを６．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．４M溶液（１４．５ml、５．８mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（３００ml）のカラムに装填した。カラムを水で溶出し、次いで９／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、得られた溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が得られた（６．２ｇ、５．２mmol）。収率８６％
融点：１２７℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．９％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher l00 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７２０ml及び０．１M ＥＤＴＡ２mlと混合したアセトニトリル２８０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製L6200低圧勾配ポンプ、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4000 ＵＶ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．２８％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（トリフェニルアセチル）−Ｌ−リシン
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（トリフェニルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトール（１：２）
カラム：６０mm、ｈ＝３５０mm
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（０．５kg）
移動相：７／３ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
目的生成物が得られた（１１．３ｇ、１１．９mmol）。収率７９％
酸滴定（０．１N ＨＣｌＯ4）：９５％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：８／２ ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、構造と合致していた。
重量減（８０℃）：３．８１％
元素分析（％）
融点：１４５℃（分解）
酸滴定（０．１N ＮａＯＨ）：９５％
錯滴定（０．００１N ＧｄＣｌ3）：９６．３％
ＨＰＬＣ：９９．２％（面積％）クロマトグラフィー法。
固定相：Lichrosorb RP-Select B ５（？）m
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４５℃
移動相：勾配溶出
Ａ＝水中０．０１７M Ｈ3ＰＯ4
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．０９％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
元素分析（％）
１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液（９．５ml、９．５mmol）を、Ｈ2Ｏ（５０ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（２．２３ｇ、３．３mmol）の撹拌した懸濁液に滴下して、明澄な溶液を得た。１−デオキシ−１−メチルアミノ−Ｄ−グルシトールの１M水溶液の添加によって混合物のpHを５．５に維持しながら、ＧｄＣｌ3の０．１M溶液（３２．５ml、３．２５mmol）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌したのち、溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD 16-00ポリスチレン樹脂（２００ml）のカラムに装填した。カラムを水（３００ml）で溶出し、次いで３／１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ混合物で溶出した。錯体を含有する画分を合わせ、１５０mlに濃縮したのち、得られた曇った溶液をMillipore▲Ｒ▼HA ０．４５mに通してろ過した。溶液を２０mlまで蒸発させ、０．１M ＨＣｌ（０．６ml）でpHを８．５〜７に修正した。得られた溶液を蒸発乾固すると、表題化合物が得られた（３．６ｇ、３mmol）。収率９１％
融点：１５２℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９９．５％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher l00 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水６００mlと混合したアセトニトリル４００ｍｌに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：１０μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器
Ｋ．Ｆ．：２．４６％
ＭＳ及びＩＲスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
［［Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−トリプトファナート（５−）］ガドリナート（２−）］ジヒドロゲン化合物と１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）
融点：２１１℃（分解）
銀滴定（０．１M ＡｇＮＯ3）：１０２％
ＨＰＬＣ：９９．７％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．２、ＣＨ3ＯＨ）
シリカゲルカラム
固定相：シリカゲル２３０〜４００メッシュ、Merck社製、商品番号9385（１kg）
移動相：７：３ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ））。
目的生成物が得られた（６．２２ｇ、３４．４mmol）。収率６９％
融点：７１℃
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：９７．４％
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：４ ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
ＨＰＬＣ：９９．３％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．２、ＣＨＣｌ3）
融点：１４２℃（分解）
酸滴定（０．１M ＮａＯＨ）：１０３．２％
酸滴定（０．１M ＨＣｌＯ4）：１０２．９％
錯滴定（０．１M ＺｎＳＯ4）：１０３％
錯滴定（０．００１M ＧｄＣｌ3）：１０３％
ＨＰＬＣ：９８．８％（面積％）クロマトグラフィー法：例４の工程Ａ）と同じ。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．０８
固定相：シリカゲルプレート 60 Ｆ254 Merck社製、商品番号5715
移動相：６：３：１ ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：２５％ＮＨ4ＯＨ水溶液
検出：１M ＮａＯＨ中１％ＫＭｎＯ4
Ｋ．Ｆ．：４．１６％
13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、構造と合致していた。
［α］20（ｃ２．６、０．０２N ＮａＯＨ）
Ｈ2Ｏ（９７０ml）中、前記調製から得た遊離リガンド（９．４ｇ、１７．５mmol）、Ｇｄ2Ｏ3（３．１７ｇ、８．７７mmol）及び１．０１M １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（３１．６２ml、３２mmol）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をMillipore▲Ｒ▼（HAWP ０．４５m）に通してろ過し、Amberlite▲Ｒ▼XAD-1600ポリスチレン樹脂（１L）のカラムに装填した。９５：５Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで溶出することによって生成物を得た。溶出液を１Lに濃縮し、１M １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール溶液でpHを７に調節したのち、蒸発乾固すると（１．３kPa、４０℃、Ｐ2Ｏ5）、表題化合物が得られた（１８．１ｇ、１７mmol）。収率９７％
融点：１４８℃（分解）
遊離リガンド（０．００１M ＧｄＣｌ3）：＜０．１％
ＨＰＬＣ：９８．６％（面積％）クロマトグラフィー法
固定相：Lichrospher 100 RP-8 ５μm
２５０×４mmカラム、Merck社によって充填
温度：４０℃
移動相：事前に混合した移動相を用いるアイソクラチック溶出：ｎ−オクチルアミン１ｇを、水７３０mlと混合したアセトニトリル２７０mlに加えた。Ｈ3ＰＯ4で溶液をpH６に緩衝した。
流量：１ml min-1
検出（ＵＶ）：２１０nm
注入量：５μl
サンプル濃度：１mg ml-1
計器：Merck社−Hitachi製高圧勾配ポンプシステム（L6200及びL6000）、Merck社−Hitachi製AS2000オートサンプラ、Merck社製T6300カラムサーモスタット、Merck社−Hitachi製L4500ダイオードアレイ検出器、Merck社
Ｋ．Ｆ．：３．６６％
ＭＳスペクトルは構造と合致していた。
元素分析（％）
Claims (10)
- ラセミ体及び光学的に活性な両方の形の一般式（Ｉ）：
［式中：
Ｒは、以下：
ａ）
［式中、
Ｒ′は、独立してＨ、ハロゲンであり；
Ｒ′1は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ″は、独立して、Ｈ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）であり、
ただし、置換基Ｒ′の少なくとも１つは、水素とは異なる］、
ｂ）
［式中、
Ｒ′1は、ＯＨ、Ｎ（Ｒ″）2、ＣＯＯＲ″、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨＲ″、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｍは、１〜６の整数であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］、
ｃ）
［式中、
ｍは、１〜４の整数であり；
ｎは、独立して０〜２の整数であり；
Ｒ4は、独立して飽和、不飽和若しくは芳香族環（１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ原子で場合により中断されており、１つ若しくはそれ以上の−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ″）2、−ＣＯＮ（Ｒ″）2、−ＳＯ3Ｈで場合により置換されている）であり；
Ｒ″は、独立してＨ、又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル（１〜５個の−ＯＨ基で場合により置換されている）である］、
ｄ）
［式中、
Ｒ6は、飽和、不飽和若しくは芳香族５−又は６−員環（１つ若しくはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓで場合により中断されている）であり；
ｍは、１〜６であり；
ｎは、２又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
ただし、ｐ＋ｎ＝３である］
からなる群から選択される］
の化合物。 - Ｒが、以下：
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 - 原子番号２０〜３１、３９、４２〜４４、４９、及び５７〜８３の金属イオンとの錯体、及び第一級、第二級、若しくは第三級アミン、又は塩基性アミノ酸から選択される生理学的に許容しうる有機塩基、或いはそのカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、若しくはその混合物である無機塩基とのその塩の形の、請求項１又は２に記載の化合物。
- 錯体となっている二若しくは三価の金属イオンが、Ｆｅ(2+)、Ｆｅ(3+)、Ｃｕ(2+)、Ｃｒ(3+)、Ｇｄ(3+)、Ｅｕ(3+)、Ｄｙ(3+)、Ｌａ(3+)、Ｙｂ(3+)、及びＭｎ(2+)から選択される、請求項１〜３に記載の化合物。
- Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン；
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシン；
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン；
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン；
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミン；
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ジシクロヘキシル］−Ｌ−グルタミン；
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシン；
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（トリフェニルアセチル）−Ｌ−リシン；
Ｎ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシン；
からなる群から選択される、請求項１〜３に記載の化合物。 - 以下の群：
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（１：２）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−チロシン（１：２）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｏ−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン（１：２）のガドリニウム錯体；
Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノエチル］−Ｏ−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジヨード−Ｌ−チロシンのガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）］−Ｌ−グルタミン（１：２）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ，Ｎ−［ジシクロヘキシル］−Ｌ−グルタミン（１：２）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジフェニルアセチル）−Ｌ−リシン（１：２）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（トリフェニルアセチル）−Ｌ−リシン（１：２）のガドリニウム錯体；
１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールと塩形成したＮ2，Ｎ2−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｎ6−（ジシクロヘキシルアセチル）−Ｌ−リシン（１：２）のガドリニウム錯体；
から選択される、請求項３記載の常磁性キレート。 - SeronormTMHumanで再構築されたヒト血清における、０〜１mMの濃度、２０MHz、３９℃における緩和値（ｒ1、ｒ2）が、１５s-1mM-1より高いか、又は同一であることを更に特徴とする、請求項１〜６に記載の化合物。
- 請求項１〜６に記載の錯体キレートの少なくとも１つ、又は生理学的に許容しうるその塩を含有する、磁気共鳴画像法用造影診断用医薬組成物。
- 核磁気共鳴の使用によるヒト又は動物の身体器官及び／又は組織の画像化のための、請求項８記載の医薬組成物。
- 核磁気共鳴の使用によるヒト又は動物の身体器官及び／又は組織の画像を得るためのＭ．Ｒ．Ｉ．用診断処方物の調製のための、請求項１〜６に記載の化合物の錯体キレート、又はその塩の使用。
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