BG62914B1

BG62914B1 - Метални комплекси, съдържащи перфлуороалкил, и използването им при nmr диагностики

Info

Publication number: BG62914B1
Application number: BG102632A
Authority: BG
Inventors: Johannes Platzek; Ulrich Niedballa; Bernd Raduechel; Wolfgang Schlecker; Hanns-Joachim Weinmann; Thomas Frenzel; Bernd Misselwitz; Wolfgang Ebert
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-11-30
Also published as: IS4790A; DE19603033A1; UA65533C2; TW542841B; KR19990077374A; EE04298B1; CZ298769B6; US6916461B2; NO983287D0; IS2127B; EP0874645B1; RU2242477C2; DK0874645T3; NO983287L; EP0874645A2; CN1209754A; ATE215386T1; HUP9901295A2; EE9800204A; US6468502B1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови мономерни перфлуороалкилзаместени парамагнитни метални комплекси и комплекси на соли, до фармацевтично средство, което съдържа тези метални комплекси, до метод за тяхното получаване и до използването им като контрастно средство в ¹H-NMR диагностика и ¹H-NMR спектроскопия, рентгенова диагностика, радиодиагностика, както и радиотерапия.

Предшестващо състояние на техниката

Ядрен магнитнитен резонанс (NMR) днес е широко прилаган метод, използван за получаване на in vivo образ за медицинска диагноза, чрез измерване на магнитните свойства на протоните в телесната вода, телесните съдове и телесната тъкан (включително тумори). За тази цел са въведени^напр. контрастни средства, които като повлияват определени NMR параметри на телесните протони (напр. релаксационните времена и Тг) предизвикват засилване на контраста в получените образи, съответно правят тези изображения годни

-2за разчитане. Преди всичко, комплексите на парамагнитни йони, като напр. съдържащи гадолиний комплекси (напр. Magnevist®) се прилагат поради ефектите на парамагнитните йони за съкращаване на релаксационните времена. Мярка за съкращението на релаксационните времена е релаксивността, която се изразява в тМ'¹ sec’¹.

Парамагнитни йони като например Gd^{3 +} , Мп^{2 +} , Сг^{3 +}

Fe³⁺ и Си²⁺ не могат да се подават в свободна форма като разтвори, тъй като те са високо токсични. За да се направят тези йони подходящи за in vivo използване, те по правило се превръщат в комплекси, както е описано за пръв път в ЕР 0 071 564 А1 (комплексиране с аминополикарбоксилна киселина, например с диметилентриаминопентаоцетна киселина [(DTPA)]. Ди-М-метилглюкаминосол на Gd-DTPAкомплекс е известна под името Magnevist® и се използва и за диагноза на тумори в човешки мозък и в бъбреци.

Описаната в

39

996 меглуминова сол, Gd-DOTA (гадолиниев-Ш-комплекс на

1,4,7,10-тетракарбоксиметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан), е друго контрастно средство, което много добре се приема в томографията и е регистриран под името Dotarem®.

Това контрастно средство, обаче, не може да се прилага свободно във всички случаи на употреба. Така_?до'сега въведените клинично за съвременните методи за изобразяване ядреноспинова томография (MRT) и компютърна томография (СТ)^като напр. Magnevist®, Pro Hance®, Ultravist® и Omniscan® се разпределят в общи екстрацелуларни пространства на тялото (в интравазалното пространство и в интерстициума).

Специално за изобразяване на съдовете обаче, е желателно да има контрастни средства, които при прилагането им във вазалното пространство (съдовите кухини), да се разпределят също изключително в тях и по този начин да ги маркират (т.н. blood-pool-agents).

Правени са опити този проблем да се реши чрез използване на комплексообразуватели, които се свързват с макро- или биомолекулата. Досега по този начин са получени само твърде ограничени резултати.

Така например броят на парамагнитните центрове в комплексите описани в ЕР 0 088 695 А; и ЕР 0 150 844 Ai не е достатъчен за получаване на задоволително изображение.

Ако се увеличи броят на необходимите метални йони чрез многократно вкарване на комплексообразуващи единици в една макромолекулна биомолекула, това е свързано с недопустимо увреждане на афинитета и/или специфичността на тази биомолекула [J. Nucl. Med. 24, 1 158 (1983)].

Макромолекулни контрастни средства за ангиография, като Albumin-Gd-DTPA, са описани в Radiology 1987: 162: 205. Albumin-Gd-DTPA обаче, 24 часа след венозното инжектиране на плъхове, показва натрупване в чернодробната тъкан, което възлиза на почти 30 %. Освен това, за 24 часа се елиминира само 20 % от дозата.

Макромолекулата Polylysin-Gd-DTPA (ЕР 0 233 619 АО също може да се използва като blood-pool-agent. Това съединение обаче се състои от обусловена от производството смес от молекули с различна големина. При опити за изследване на елиминирането при плъхове е показано, че

- 4 тази макромолекула се отделя през бъбреците непроменена при гломеруларната филтрация. Обусловено от синтезата обаче,

Polylysin-Gd-DTPA съдържа също макромолекули, които са толкова големи, че не могат да преминат през капилярите на бъбреците при гломерулната филтрация и поради това остават в тялото.

Описани са също макромолекулни контрастни средства на база въглехидрати, напр. декстран (ЕР 0 326 226 Αι). Недостатъкът на тези съединения се състои в това, че те са носители по правило, само на около 5 % от усилващите сигнала парамагнитни катиони.

Задача на изобретението е да се създадат нови ¹H-NMR контрастни средства, които не показват споменатите недостатъци и притежават специално по-висока релаксивност на протоните и поради това, при повишаване интензитета на сигналите позволяват намаляване на дозата. Освен това, контрастните средства трябва да са стабилни, добре поносими изпреди всичко да показват органоспецифични свойства, при което от една страна задържането им в изследваните органи да е достатъчно, за да се получи при минимална доза необходимият за несъмнена диагноза брой на изображенията, от друга страна обаче след това да позволяват по възможност бързо и изчерпателно пълно елиминиране на металите от тялото.

Техническа същност на изобретението

Задачата на изобретението се решава чрез мономерни, перфлуоралкилсъдържащи съединения с обща формула I съгласно претенция 1, които показват висока протонна релаксивност от 20-50 [mM’¹ sec'¹, 39°С, 0,47 Т]. В сравнение с тях, релаксивността на протоните на намиращите се в продажба ¹H-NMR контрастни средства Magnevist®. Dotarem®, Omniscan® и Pro Hance® е в стойностите между 3,5-4,9 [mW¹ sec’¹, 39°С, 0,47 Т].

Освен това, съединенията съгласно изобретението са по впечатляващ начин подходящи за разпознаване и локализиране на съдови заболявания, тъй като те при прилагане в интравазалното пространство се разпределят изключително в него. Съединенията съгласно изобретението позволяват с помощта на спинядрена томография да се разграничават добре оросените с кръв от зле оросените с кръв тъкани и по този начин да се диагностицира исхемия. Също да се разграничават инфарктни тъкани, поради тяхната анемия, от околните здрави или исхемични тъкани, когато е приложено контрастно средство съгласно изобретението. Това е от особено значение, когато например се касае до това да се различи сърдечен инфаркт от исхемия.

Противоположно на досега използваните като bloodpool-agents макромолекулни съединения, като например GdDTPA-Polylysin, съединенията съгласно изобретението показват също по-висока Т¹-релаксивност (виж Таблица 3) и с това се отличават с голямо усилване на интензитета на сигналите при NMR изображението. Тъй като те освен това имат удължено задържане в кръвното пространство, могат да се прилагат също в относително ниски дози (от напр. < 50 mmol Gd/kg телесно тегло). Преди всичко обаче, съединенията съгласно изобретението, които не са полимерни

- 6 . се елиминират бързо и напълно от тялото.

Освен това се оказва, че съединенията съгласно изобретението са подходящи не само като blood-pool-agents, но могат да се използват по отличен начин също и като лимфоспецифични MRT контрастни средства (Lymphographica).

Изображението на лимфните възли е от централно значение за ранното разпознаване на метастазни атаки при пациенти с рак. Контрастните средства съгласно изобретението позволяват да се различават малки метастази в неуголемени лимфни възли (< 2 cm) от хиперплазии на лимфните възли без злокачествена атака.

При това, контрастните средства могат да се прилагат интравазално или интерстициално/интракутанно. Прилагането интерстициално/интракутанно има преимуществото, че веществото се транспортира директно в разпространяващото се огнище (напр. първичен тумор) през съответните лимфни пътища в потенциално засегнатите регионални лимфни възли. Едновременно може да се постигне висока концентрация на контрастното средство в лимфните възли с много малка доза.

Съединенията съгласно изобретението изпълняват всички предпоставки, които се изискват от контрастните средства при директна MRT лимфография: добра местна поносимост, бързо елиминиране от мястото на инжектирането, бързо и пълно елиминиране от целия организъм. Освен това, те показват високо натрупване в множество лимфни възли и с това позволяват съществени диагностични съждения. Така, на модел с морски свинчета е показано високо натрупване в няколко места на лимфни възли (поплитеални, ингвинални,

- 7 илиакални) след подкожно прилагане на (2,5-10 μπιοΙ/kg телесно тегло, инжекция в междупръстовото пространство на задните лапи). В особено подходящи случаи е постигнато във второто (ингвинално) разположение и третото (илиакалното) разположение и концентрация на гадолиний от по > 200. съотв.2-300 p,mol/L. Обикновено със съединенията съгласно изобретението се получават концентрации в лимфните възли в порядъка от 100 до 1000 gmol/L.

Изучаването на MR изображението на морски свинчета потвърждава особената пригодност на съединенията съгласно изобретението. Така 120 минути след подкожно приложение на 10 p.mol/kg телесно тегло от съдържащ перфлуор гадолиниев комплекс (морски свинчета, междупръстовото пространство на задната лапа) в Т¹преценявани спин-ехо-снимки (TR 400 ms, ТЕ 15 ms) се наблюдава ясно усилване на поплитеалните лимфни възли (270 %) както и на ингвиналните (104 %) (виж Фиг. 1)

На хора, съединенията съгласно изобретението се инжекнират локално (или подкожно или директно перкутанно в интересуващата тъкан). Групират се няколко места на инжектиране (пришки) със съответен обем на инжектиране от

тумора. При това общият обем, който е инжектиран в никакъв случай не трябва да превишава 5 ml. Това означава, че в готовата форма трябва да се съдържа концентрация на метали от 75-100 mmol/Lj с която да може да се приложи потенциална клинична доза от 5-10 μΓηοΙ/kg телесно тегло, с този обем. Мястото на приложение зависи от това, дали определена област на лимфния поток от принадлежащата

- 8 тъкан трябва да се оцвети специфично (например при гинекологични или ректални тумори) или непозната област на определено увреждане (следователно област на възможна терапевтична интервенция?напр. меланом или карцином на млечната жлеза) трябва да бъде изобразена.

За МR-изображение в нормална тъкан на лимфни възли, където настъпва натрупване на съединението, са необходими концентрации от гадолиний най-малко 50 μΓηοΙ/L и най-много 2500 цто1/1_. Изображението може да се направи (според мястото на инжектирането и тъканта) след 30 минути или до 4-6 часа след инжекцията на съединението съгласно изобретението. Тъй като със съединенията съгласно изобретението с гадолиниеви комплекси се повлияват преди всичко Т¹-релаксационните времена на протоните на водата на тъканите на лимфните възли, Т¹-оценяваните секвенции са в най-добро положение да докажат MRT усилване на местата на лимфните възли. Тъй като лимфните възли твърде често са разположени в мастна тъкан и тя притежава твърде висока интензивност на сигналите за такива секвенции, се изискват потискащи мастите методи на измерване. Парамагнитните гадолиниеви комплекси в съединение с мастно-потиснати, Т¹оценявани измерващи секвенции имат противно на формите със суперпарамагнитни железнооксидни частици голямото предимство, че те позволяват MRT изображения с по-високо пространствено разрешение, с минимални дисторсионни артефакти (на основата на сусцептибилитетартефакти) и с пократко време на снимане.

Тъй като настъпва положително маркиране на лимфните възли (т.е. нарастване на сигнала), MRT снимките

- 9 без контрастно средство за сравнение вече не са задължително необходими, и общото време за изследването на един пациент се съкращава.

Новите перфлуороалкилсъдържащи съединения с обща формула (I), съгласно изобретението включват^както комплексообразувател^така също и метален комплекс. Съединения с обща формула (I) съгласно претенция 1, в която Z¹ означава водороден атом е означена като комплексообразувател, а съединения с най-малко един възможен заместител Z¹ като метален йонен еквивалент, са означени като метален комплекс.

Съединенията съгласно изобретението с обща формула (I) съдържат като предпочитан остатък L следните: -СН₂-СН2СН2-(CH₂)_S s = 3 - 15

-СН₂-О-СН₂СН₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)_t t= 2 - 6 -CH₂-NH-CO-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO2-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-CH2-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO2-CH₂-NH-CO-(CH₂)io-N(C₂H₅)-S02-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH2-C₆H₅)-SO2-CH₂-NH-CO-CH2-N(-CH₂-CH2-OH)-SO2-CH₂-NH-CO-(CH₂)io-S-CH₂CH₂-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-CH₂NHCO(CH₂)io-0-CH₂CH₂- 10 -СН2-С6Н4-О-СН2СН2-CH2OCH2C(CH2-OCH2-OCH₂CH2-CeF₁₃)₂CH2OCH₂CH₂-C^NHCOCHsC^CONCHzCHsNHCOC^NiCaHsJSCkCeFiT iH2CH2NHCOCH₂N(C₂H₅)SO2-CH2-0-CH2-CH(OCioH2i)-CH2-0-CH₂CH2-(CH₂NHCO)4-CH₂O-CH2CH2-(CH₂NHCO)3-CH2O-CH₂CH2-CH2-OCH₂C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH₂-

-CH₂NHCOCH₂N(C6H5)-SO2-NHCO-CH2-CH2-NHCO-CH2-O-CH2CH2-NH-CO-NH-CO-CH₂-N(CH2COOH)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO2-NH-CO-CH2-N(C₁₀H₂i)-SO2-NH-CO-CH₂-N(C₆Hi₃)-SO2-NH-CO-(CH₂)io-N(C₂H₅)-S02-NH-CO-CH2-N(-CH2-C₆H5)-SO2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)-SO₂-NH-CO-CH2-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-СН2-СбН₄-О-СН₂-СН₂-N(C₂H₅)-SO₂-N(C₆H₅)-SO₂-N(CioH₂i )-SO₂-ЩСбНт 3)-SO₂- 11 -N(C₂H₄OH)-SO₂-N(CH₂COOH)-SO₂-N(CH₂C₆H₅)-SO₂-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂Особено предпочитани съгласно изобретението остатъци L са тези, които са назовани съединения в примерите на настоящото изобретение.

Други предпочитани съединения са тези, в които X от формула -C_nF_2nX означава флруоро и η е числото 4 до 15.

Съединения с формула (I), в която А има обща формула (IX), при което L е най-малко -NHCO-група, могат да се получат от съединения с обща формула 14

NH₂ (14) в която R³ има горните значения ,

Z¹ означава метален йонен еквивалент на поредните числа 21-29, 39,42, 44 или 57-83 и

М¹ означава L, чрез взаимодействие със съединения с обща формула 15

Nu (15)

- .12 в която R^f има горните значения,

М² има значението на L и

Nu означава нуклеофилна група.

Като нуклеофилни групи се имат предвид следните остатъци:

Cl, F, -OTs, -OMs,

Взаимодействието се осъществява в смес от вода и органични разтворители като изопропанол, етанол, метанол, бутанол, диоксан, тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид, формамид и дихлорометан. Предпочитани са тройни смеси от вода, изопропанол и дихлорометан.

Взаимодействието се провежда при температура между -10°С - 100°С, за предпочитане между 0°С - 30°С.

Като свързващо киселината средство са подходящи органични основи като триетиламин, пиридин, N-метилморфолин, диизопропилетиламин, диметиламинопиридин, алкални и алкалоземни хидроксиди като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат.

- 13 Съединенията с обща формула 15 се получават от съединения с обща формула 16

HO₂C-M²-R^f (16) в която R^f, М² имат горните значения, след активиране на киселината по известни на специалистите методи^като например чрез взаимодействие на киселината с дициклохексилкарбодиимид, N-хидроксисукцинимид/ дициклохексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, 2-етокси-1етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин, дихлорид на оксалова киселина или изобутилов естер на хлоромравчена киселина по методи описани в литературата:

* Активиране на карбоксилни киселини. Преглед в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19.

* Активиране c карбодиимиди. R. Schwyzer u. H.

Kappeler, Helv., 46, 1550 (1963).

* E. Wunsch et al., B. 100. 173 (1967).

* Активиране c карбодиимиди/хидроксисукцинимид, J. Am. Chem. Soc., 86, 1839 (1964)^както и J. Org. Chem., 53, 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).

* Анхидридни методи, 2-етокси-1 -етоксикарбонил-

1,2-дихидрохинолин, В. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90., 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26, 493 (1985) и J. R. Voughn, Am. Soc., 73. 3547 (1951).

* Имидазолидинов метод, B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc., 91. 2691 (1969).

* Методи c киселинни хлориди, Тионилхлорид, Helv.,

42, 1653 (1959).

- 14 * Оксалилхлорид, J. Org. Chem., 29, 843 (1964).

Съединенията c обща формула 16 са търговски продукт (Fluorchem, ABCR) или могат да се получат от съединения с обща формула 17 Н - Q - М³ - R^f (17) в която М³ има значенията на L и

Q означава кислород, сяра, >СО-група, >N-R³, R³SO₂-, с връзка от азотния атом към водородния атом, чрез взаимодействие със съединения с обща формула 18

Hal ---СН₂---С ---OR⁴ (18) в която Hal означава Cl, Br, I и

R⁴ означава Н, метил, етил, трет-бутил, бензил, изопропил, например по С. F. Ward, Soc., 121, 1 161 (1922), съгласно известни на специалистите методи като алкилиране на алкохоли с алкилхалогениди [Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umvandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden S.24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten S. 33] или N-алкилиране на сулфонамиди c алкилсулфонати [Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, S 680; J. E. Rickman and Atkins, Am.Chem. Soc., 96., 2268, 1974; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54, 2990].

В случая, когато Q означава >СО-група, взаимодействието се извършва с реагент на Wittig с формула^ (Ar)₃ Р⁺ - СН’

- (СН₂)г - co₂r⁴ в която г е число 0-16.

Получената при това взаимодействие двойна връзка -СН = СН- може да остане като съставна част на структурата или може да се превърне в -СН₂-СН₂- група чрез каталитично хидрогениране (Pd 5%/С).

Съединенията с обща формула 18 са търговски продукти (Fluorochem, ABCR).

Алтернативно, съединенията с обща формула (I), в която А има значение с обща формула IX, се получават от съединения с обща формула 19

R

в която R^F, R³ и R⁴ имат горните значения и L.' има значението на L, в даден случай със защитена хидроксилна или карбоксилна функция, при което, ако е необходимо, наличната защитна група се отцепва и така полученото комплексно образувание взаимодейства по познати на специалистите методи (ЕР 250 358, ЕР 255 471) с металоксиди или метални соли при стайна температура или повишена температура. Накрая, ако се желае, наличният киселинен водороден атом, се замества с катиони на неорганични и/или органични основи, аминокиселини или амиди на аминокиселини.

Съединенията с обща формула 19 се получават от съединения с обща формула 20 (D03A, съответно естера)

(20) в която R⁴ има горните значения, чрез взаимодействие на съединения с обща формула 21

в която R³ има значенията на R¹, в даден случай в защитена форма, или -(CH₂)_m-L'-R^F, при което m е 0, 1 или 2 и L' и R^Fимат горните значения. Взаимодействието се провежда в алкохоли^като метанол, етанол, изопропанол, бутанол, етери^ като диоксан, тетрахидрофуран, диметоксиетери или във вода^ или в смеси от вода и един от горните органични разтворители^както и ацетонитрил, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид или диметилсулфоксид, дихлорометан, дихлороетан, хлороформ, при температура между -10°С и 180°С, за предпочитане 20°С - 100°С. Изгодно е добавянето на органични или неорганични основи^като триетиламин, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин, диизопропиламин, алкални или алкалоземноалкални хидроксиди или техни карбонати или хидрогенкарбонати?като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев карбонат, калиев карбонат, натриев

- 17 хидрогенкарбонат, калиев хидрогенкарбонат. Взаимодействието се провежда в автоклав.

Съединенията с обща формула 21 са търговки продукт (Flurochem, ABCR) или могат да се получат от съединения с формула 22

R³ - СН = СН - L' - R^f (22) чрез епоксидиране по познати на специалистите методи, например чрез оксидиране с Н₂О₂ по Рауепе с катализатор волфрамат, циклизиране на халогенхидрини или алкално Н2О2оксидиране в присъствие на нитрили.

Особено подходяща за това взаимодействие е 3хлоропербензоена киселина в дихлорометан при стайна температура. Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umvandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epoxide), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965; G. B. Payne and Ρ. H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24. 54; Y. Ogata and Y.Samaki, Tetrahedron, 1964, 20, 2065; K.B. Sharpless et al., Pure Appl. Chem., 55, 589 (1983).

Съединенията c обща формула 22 могат да се получат по реакция на Wittig, съответно чрез варианти на Horner, Schlosser или Bestmann, Houben Weyl, Metoden der Organischen Chemie XII/1, Phosphorverbindungen I, Teil 3, Georg Tieme Verlagq Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze S. 79, Organische Phosphoniumilide S. 112, Wittig-Reaktion S. 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig-Reaktion S. 221; Schlosser-Modifikation der WittigReaktion S. 240; Wadsworth-Emmons-Reaktion S. 313; Horner

- 18 Reaktion S. 362, чрез взаимодействие на триарилфосфониеви илиди 23

---СН ---L' --- R^F (23)

Ar^Z където L' и R^F имат горните значения и Аг означава арил, поспециално фенил, с търговски (Merck, Fluka) или получени по известни на специалистите методи, например чрез оксидиране на първични алкохоли с хромен триоксид/пиридин, Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie,

Sauerstoffverbindungen II, Teil 1, Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, алдехиди c обща формула 20

OHC - R³ (24) където R³ може да означава също водород.

Триарилфосфониевият илид 23 се получава от съответните халогениди с обща формула 25

Hal -СН₂ - L' - R^F (25) в която Hal, L' и R^F имат горните значения, по познати на специалистите методи, например чрез загряване на триарилфосфини с алкилхалогенид, Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 или A.W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorous, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993.

Съединенията c обща формула 25 са търговски продукт (Fluorochem, ABCR, ЗМ).

Съединенията с обща формула 21, в която R³ е водород за предпочитане се получават от съединения с обща формула 17

- 19 Η - Q' - Μ³ - R^f (17) в която Q' има значенията на Q, но не и >СО-група,

М³ има значенията на L, с изключение на директната връзка и

R^f има горните значения, чрез взаимодействие, по познат на специалистите начин на етерифициране или сулфонамидалкилиране, с епихалогенхидрини: Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Sauerstoffrverbindungen I, Teil 3, Metoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen, S. 24, 33; HoubenWeyl, Metoden der Organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S 680;

J. E. Rickman and T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc., 1974, 96, 2268; F. Chavez and A. D. Sherry, 1989, 54. 2990), c обща формула 26 —CH₂ Hal’ (26) в която Hal' има значенията Hal, F, -OTs, OMs.

В случай на нискокипящ епоксид, взаимодействието се провежда в автоклав.

Съединенията с формула (I), в която А има значение с формула VIII, се получаваТот съединения с обща формула 27

в която R², R³, R⁴, L' и R^F имат горните значения, чрез отцепване на наличната в даден случай защитна група и превръщане в комплекс по познат на специалистите начин.

Съединения с обща формула 27 се получават чрез алкилиране на съединения с обща формула 20 със обща формула 28 която

има горните значения,

съединения по познат начин, например^както е описано в ЕР 0

232 751 В1 (Squibb).

Съединения с обща формула 28 се получават от съединения с обща формула 29 и /СН₂СН₂— L’ -- R^F

I (29)

R³ в която L', R³ и R^F имат горните значения и активирана халогенкарбоксилна киселина с обща формула 30

Nu—CO

-CH \

(30)

Hal в която Nu, R² и Hal имат горните значения, по познати на специалистите методи на амидообразуване върху активирана карбоксилна киселина [виж. лит. на с.13).

Съединения с обща формула 30 могат да се получат от киселини съгласно С. Hell, В. 14, 891 (1881); J. Volhard, А 242. 141 (1887); N. Zelinsky, В. 20, 2026 (1887) или от халогенокиселини съгласно методите за активиране^както са описани при обща формула 15.

Съединения с обща формула 29 се получават лесно по известни на специалистите методи на аминосинтеза Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1. Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957] от търговски съединения (Fluorochem, ABCR) c обща формула 31

Hal - CH₂ - CH₂ - L' - R^f (31) или 32

HO - CH₂ - CH₂ - L' - R^f (32) например чрез алкилиране на съединение 31 с амин PhCH₂NHR³ и накрая отстраняване на защитната група при аминогрупата чрез каталитично хидрогениране или чрез реакция на Mitsunobu [Н. Loibner und Е. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1979), A. K. Bose und B. Lai, Tetrahedron Lett., 3973 (1973)] на съединение 32 c калиев фталимид и отстраняване на защитната група с хидразинхидрат.

Съединения с обща формула (I), в която А има значение с формула VII, се получават от съединения с обща формула 33

в която L', R^F и R⁴ имат горните значения и

Y' има значенията на Y, в даден случай със защитни групи, чрез отцепване на в даден случай наличните защитни групи и превръщане в комплекс по познати на специалистите методи (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).

Съединения c обща формула 33 се получават от съединения с обща формула 20 и съединения с обща формула 34

(34) в която Hal', L', R^F имат горните значения и Y' е остатък с формула -ОН, —N—CH₂CH₂-R^F

R³ по познат начин, например както е описано в ЕР 0 232 751 В1,

ЕР 0 292 689 А2 ( и двата на Squibb) или ЕР 0 255 471 А1 (Schering).

Получаването на съединения 34 се осъществява по познати методи, например съгласно Hell-Volhard-Zelinsky от търговски изходни съединения (ABCR).

Съединения с обща формула (I), в която А има значение с формула VI се получават от съединения с обща формула 35

в която L', R⁴ и R^f имат горните значения, чрез отцепване на наличната в даден случай защитна група и превръщане в комплекс по познат начин [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Съединения c обща формула 35 се получават чрез взаимодействие на естери на α-халогенирани киселини или а халогенирани киселини с обща формула 18 със съединения с обща формула 36

в която L' и R^f имат горните значения, по познати на специалистите методи, като описаните например в ЕР 0 255

471 или US 4 885 363.

Съединения с обща формула 36 се получават чрез отцепване на наличната в даден случай защитна група и следваща редукция с диборан по известни методи от съединения с обща формула 37

в която L', R^f имат горните значения и

К има значение на защитна група.

Съединения с обща формула 37 се получават чрез кондензационно взаимодействие на активирани N-защитени иминодиоцетни киселини 38 и амин 39

NuOC /\ /X

CON и (38)

H₂N (CH₂)q (39) в които L', ί < R^F, о, q, Nu и Κ имат горните значения. Като нуклеофил се предпочита N-хидроксисукцинимид, като защитна група се предпочита бензилоксикарбонилна, трифлуороацетилна или трет-бутилоксикарбонилна група.

Съединения с обща формула 38 се получават по известни на специалистите методи на защита на аминогрупа и активиране на карбоксилна киселина [Protektive Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, S. 11] през защитена иминодиоцетна киселина 40

А· w

НО₂С /\ /\

СО₂Н (40) в която К е защитна група, от иминодиоцетна киселина 41 /X /X

НО₂С NH СО₂Н (41)

Алтернативно, съединения с обща формула 36 могат да се получат, в даден случай чрез отцепване на защитната група и редукция с диборан по описания при метод от съединения с обща формула 42

Съединения с обща формула 42 се получават чрез циклизация на секосъединения 43

където L' и R^f имат горните значения, по стандартни методи, например чрез взаимодействие с реагент на Mukaiyama 2флуоро-1 - метилпиридиниев тозилат

I

СНз . TsO [J. Am. Chem. Soc., 1994 59. 415; Synthetic Communications

1995, 25. 1401] или c дифенилестеразид на фосфорна киселина “J-.,

PhCT [J. Am. Chem. Soc. 1993, 115., 3420; WO 94/15925].

Съединения c обща формула 43 могат да се получат чрез кондензация на активирана киселина 44

където Nu и К имат горните значения, със съединение с обща формула 45

CO₂R^{4 (45)} в която L', R⁴ и R^f имат горните значения, по описани методи.

Съединения с обща формула 44 могат да се получа от търговски триглицин (Bachem, Fluka) 46

чрез защита на аминогрупата и последващо активиране на киселинната функция по познати на специалистите методи за аминозащита и активиране на карбоксилна киселина (лит.с. 1 4).

Съединенията с обща формула 45 се получават лесно от съединения с обща формула 62 чрез вкарване на защитна група R⁴ по познати на специалистите методи например чрез взаимодействие на сулфитестери.

Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула II се получават от съединения с обща формула 47

- 28 (47)

.CH₂CH₂ L’ R

CO— ^XR³

CO₂R⁴

COY’ в която L', R³, R⁴, R^F и Y' имат горните значения, чрез в даден случай отцепване на защитните групи и превръщане в комплекс по добре известен на специалистите начин (Protective Groups, ЕР 0 250 358, ЕР 0 130 934).

В случай че Y' в обща формула 47 означава ОНгрупа, съединенията се получават чрез взаимодействие на

където R⁴ има горните значения, съгласно DE 3 633 243, с амин с обща формула 29, съгласно вече описани условия и последващо отцепване на защитните групи.

Ако Y' във формула 47 е групата

СН₂СН₂—L’—R тогава взаимодействието се извършва с DTPA-бисанхидрид (търговски продукт, Merck) 49

(49) при аналогични условия.

Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула III могат да се получат от съединения с обща формула 50

в която L', R², R³, R⁴ и R^F имат горните значения, чрез в^даден случай^отцепване на защитните групи и превръщане в комплекс по добре известен на специалистите начин (Protective Groups, ЕР 0 250 358, ЕР 0 130 934, DE-OS 3 401 052).

Съединения с обща формула 50 се получават по описан в J. Org. Chem. 1993, 58, 1 151 метод от съединения с обща формула 51

(51) и халогенкарбоксилни производни с формула 52

(52) в която R⁴ и Hal имат описаните вече значения.

Съединенията с обща формула 51 се получават чрез ацилиране на амини с обща формула 29 с активирана Nзащитена аминокиселина с обща формула 53

NuCO—CH—NH—К

R² (53) в която Nu има горните значения и К има значение на защитна група като Z, -ВОС, FMOC, -COCF3 и накрая отцепване на защитната група.

Съединения с обща формула (I), в която А има значения с формула IV се получават от съединения с обща формула 54

CO₂R⁴

CO₂R⁴ co₂r⁴

CO₂R⁴ (54) в която L', R^f и R⁴ имат горните значения, чрез в даден случай < / отцепване на защитните групи и превръщане в комплекс по известен на специалистите метод, както е описан в (Protective Groups, ЕР 0 250 358, ЕР 0 130 934 DE-OS 3 401 052).

Съединения с формула 54 се получават по известен начин от халогеносъединения с обща формула 55

Hal - L' - R^F (55) които са търговски продукт (Fluorochem, ABCR), чрез взаимодействие на хидроксикиселини 56

CO₂R⁴ co₂r⁴ co₂r⁴

CO₂R⁴ (56) където R⁴ има горните значения. Съединенията с формула 56 се получават по познат начин съгласно J. Org. Chem., 58.,

151 (1993) от търговски серинестер 57 (Bachem, Fluka)

където R⁴ има горните значения и естери на холагенкарбоксилни киселини 58

CO₂R⁴

CO₂R⁴ (58)

Съединения с формула (I), в която А има значения с формула V се получават от съединения с обща формула 59

- 32 /—CO₂R⁴ /—N \ \CO

R⁴O₂CT /N (CH₂)_O /---(CH₂)_q(59) / \ /— CO₂R⁴

I ’' _rf — co₂R⁴ в която L', o, q, R⁴ и R^F имат горните значения се получават чрез в даден случай отцепване на защитните групи и превръщане в комплекс по познат на специалистите метод [Protective Groups, ЕР 0 071 564, ЕР 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Съединения с обща формула 59 се получават по познат начин например съгласно J. Org. Chem., 58. 1151 (1993), чрез взаимодействие на естери на халогенкарбоксилни киселини 18

Hal - CH₂CO₂R⁴ (18) където Hal и R⁴ имат горните значения, и съединения с обща формула 39

(39) в която L', о, q и R^f имат горните значения.

Съединения с обща формула 39, когато q=0 се получават от съединения с обща формула 60

_rF (θο) в която L', R^F и К имат горните значения, по познат начин [Helv. Chim. Acta, Т7_, 23 (1994)] чрез редукция с диборан и отцепване на защитните групи. Съединения с обща формула 60 се получават чрез аминолиза на активирани съединения с обща формула 61

R^F L’—CfH—NH—К

CONu (61) в която L', Nu, R^F и К имат горните значения, с етилендиамин.

Съединения с обща формула 61 се получават по известни методи в химията на защитните групи [Protective Groups] от незащитена киселина с обща формула 62

R^F--L’—(pH—NH 2

СО₂Н (62) а именно, в първи етап аминогрупата се защитава, след което във втори етап се активира киселинната група.

Съединения с обща формула 62 се получават по познати методи на синтез на аминокиселини [Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2, Stickstoffverbindungen

II und III, II Aminosauren; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, S.305; Erlenmeyer-Reaktion, S.306;

Aminolyse von α-Halogencarbonsauren, S.309] от търговски алдехид c обща формула 63

HOC - L' - R^F (63) например no Strecker, през азлактон или през цианхидрид.

Съединения с формула 39, когато о = 0 се получават от съединения с обща формула 64 _RF L’—(j^H—NHCO—СН₂—NH—К

CO—NH₂ (64) в която R^f, L' и К имат горните значения, по познат начин чрез отцепване на защитните групи и редукция с диборан.

Съединения с обща формула 64 се получават чрез аминолиза на N-защитен, активиран глицин 53 със съединение с обща формула 65

R^F---L’—(j}H—NH₂

CO—NH₂ (65) в която R^f и L' има горните значения.

Съединения с обща формула 65 се получават по прост начин от съединения с обща формула 61 чрез образуване на амид с амоняк и след това отцепване на защитната група.

Съединения с обща формула XIII могат да се получат аналогично на съединения с обща формула III, при което производно на халогенкарбоксилна киселина с обща формула 52 взаимодейства със съединение с обща фомула 66

(66) в която l?^F, L' и R² имат горните значения.

Съединения с обща формула 66 се получават чрез взаимодействие на съединение с обща формула 67

R^F-L’—so₂—N N— Η \___/ (67) с активирана N-защитена аминокиселина с обща формула 53, аналогично на-взаимодействието на амини 29 със съединения 53.

Съединенията с обща формула 67 могат да се получат чрез взаимодействие на пиперазин - свободен или^в даден случайучастично защитен - с флуориди или хлориди на перфлуороалкилсулфонова киселина (получаване на сулфонамид от амин и сулфофлуорид е описано в DOS 2 118 190, DOS 2 153 270 и двата на Bayer AG).

Съединения с формула XI, където q означава 0 или

1, се получават аналогично на съединения с обща формула VIII, при което съединение с обща формула 20 взаимодейства със съединение с обща формула 68

(68) в която R^f, L', R² и Hal имат горните значения, съответно със съединения с обща формула 68а

(68а) в която R^f, L', R², р и Hal имат горните значения.

Съединения с обща формула 68 се получават от съединения с обща формула 30 и производни на пиперазин с обща формула 67 по познат начин.

Съединения с обща формула 68а се получават от съединения с обща формула 67 чрез амидно свързване със съединения с обща формула 68Ь

HOOC-CH₂-(CH₂)_p-N Н-СО-СН R²-Hal (68b)

Съединения с обща формула XII се получават аналогично на съединения с обща формула II, например чрез взаимодействие на съединения с формула 49 с производни на пиперазин с обща формула 67.

Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула X се получават от съединения с обща формула 69

(69) в която R³, R⁴ и R^F имат горните значения и Sg има значение на защитна група, чрез^в даден случай^отцепване на защитната група и превръщане в комплекс по познат начин [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W.

Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].

Съединения c обща формула 69 се получават чрез взаимодействие на естери на α-халогенкарбоксилни киселини или α-карбоксилни киселини с обща формула 18, със съединения с обща формула 70

(70) в която L', R^f, R³ и Sg имат горните значения, по известни на специалистите методи, както е описано в ЕР 0

255 471 или US 4 885 363.

Съединения с обща формула 70 се получават чрез отцепване на наличната^в даден случай^защитна група и след това редукция с диборан по познати методи от съединения с обш.а формула 71

в която R^f, R³ и Sg имат горните значения.

Съединения с обща формула 71 се получават чрез кондензация на активирано производно на иминодиоцетна киселина с обща формула 72 и диетилентриамин с формула 73

където L', R^f, R³, Sg и Nu имат горните значения.

Като нуклеофил Nu се предпочита N-хидроксисукцинимид.

Съединения с обща формула 72 се получават от съединения с обща формула 74

в която L', R^f и Sg имат горните значения, чрез активиране на карбоксилна киселина.както е описано на с.13 .

д

Съединения с обща формула 74 се получават чрез взаимодействие на естери на α-халогенкарбоксилни киселини или α-халогенкарбоксилни киселини с обща формула 18 със съединения с обща формула 75 _zsg

в която L', R^f, R³ и Sg имат горните значения при което?в даден случай^наличните естерни осапунват.

групи се

Съединения с обща формула 75 се получава от съединения с обща формула 76

R³

К—ΝΗ в която L', R^F,

R³, Sg и К имат горните значения, чрез отцепване на защитната група К по познати методи.

Съединения с обща формула 76 се получават от съединения с обща формула 77

(77) в която L', R^f, R³ и К имат горните значения, чрез вкарване на защитна група Sg по познат на специалистите начин.

Съединения с обща формула 77 се получават от съединения с обща формула 78

K—NHk^CHO ,, <⁷⁸>

в която L', R^F и К имат горните значения, по добре известни на специалистите методи (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1973, S. 285 ff, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden; S.809 if, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 1, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1970; S.175 ff, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden) чрез взаимодействие c получените от съединения с обща формула 79

Hal - R³ (79) в която Hal и R³ има горните значения, металорганични съединения като магнезиеви, литиеви или цинкови съединения.

Съединения с обща формула 79 са търговски продукт (ABCR, Fluka).

Съединения с обща формула 78 се получават от съединения с обща формула 80

(80) в която L', R^F и К имат горните значения,

- 41чруз редукция с диизобутилалуминиев хидрид (Tett. Lett., 1962, 619; Tett, Lett., 1969, 1979; Synthesis, 1975, 617).

Съединения c обща формула 80 се получават от съединения с обща формула 45

(45) в която L' и R^F имат горните значения, по известен на специалистите начин, чрез вкарване на защитна група К.

свободна карбоксилна група се извършва с помощта на неорганични основи (например хдроксиди, карбонати или хидрогенкарбонати) например на натрий, калий, литий, магнезий или калций и/или органични основи като между другото първични, вторични и третични амини като например етаноламин, морфолин, глюкамин, N-метил- и Ν,Νдиметилглюкамин, както и алкални аминокиселини, като например лизин, аргинин и орнитин или амиди на първоначално неутрални или кисели аминокиселини.

За получаване на неутрални комплексни съединения могат да се прибавят например кисели комплексни соли във воден разтвор или суспензии, както и желаните основи, за да се достигне неутралната точка. Полученият разтвор може след това да се концентрира под вакуум до сухо. Често е полезно да се утаи образуваната неутрална сол чрез добавяне на смесим с вода разтворител като например алкохоли (метанол, етанол, изопропанол и други), нисши кетони (ацетон и други), полярни етери (тетрахидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиетан

- 42 и други) и така лесно да се изолира и да се получи добре пречистена кристална сол. Особено изгодно се оказва прибавяне на желаната основа в реакционната смес по време на образуването на комплекса и така да се съкрати един етап.

Предмет на изобретението е и фармацевтично средство, което съдържа най-малко едно физиологично поносимо съединение с формула (I), в даден случай с обичайни за галениката добавки.

Получаването на фармацевтичното средство съгласно изобретението се извършва по познат начин, при което комплексните съединения съгласно изобретението - в даден случай с прибавяне на обичайни за галениката добавки - се суспендират във водна среда или се разтварят и след това суспензията или разтворът в даден случай се стерилизира. Подходящи добавки са например физиологично приемлив буфер (като например трометамин), добавка на комплексообразувател или слаби комплекси (като например диетилентриаминопентан-оцетна киселина или съответстващия на металните комплекси съгласно изобретението Са-комплекс), или при необходимост електролит?като например натриев хлорид, или при необходимост антиоксиданти^като например аскорбинова киселина.

Ако са желани за целите на ентерално, съответно парентерално приложение или други цели, суспензии или разтвори на средството съгласно изобретението във вода или физиологичен разтвор, те се смесват с едно или повече обичайни за галениката помощни средства (например метилцелулоза, лактоза, манит) и/или повърхностно активни вещества (например лецитин, Tween®, Муг®) и/или ароматични вещества за корекция на вкуса (например^етерични масла).

По принцип е възможно фармацевтичното средство съгласно изобретението да се получи без изолиране на комплекса. В този случай трябва особено грижливо да се извърши превръщането, така да се започне образуването на хелата, че комплексът съгласно изобретението да е практически свободен от невключени в комплекса токсично действащи метални йони.

Това за предпочитане може да се осигури с помощта на цветни индикатори като ксиленоранж чрез контролни титрирания по време на процеса на получаване. Изобретението се отнася и до метод за получаване на комплексни съединения и техни соли. Като последен етап остава пречистването на изолирания комплекс.

Фармацевтичното средство съгласно изобретението съдържа за предпочитане 0,1 μΜοΙ - 1 Mol/I комплекс и се дозира по правило в количество 0,0001-5 mM/kg. Те са предназначени за ентерално и парентерално прилагане.

Комплексните съединения съгласно изобретението могат да се използват

1. за NMR и рентгенова диагностика под форма на техните комплекси с йони на елменти с поредно число 21-29, 39, 42, 44 и 57-83;

2. за радиодиагностика и радиотерапия под форма на техни комплекси с радиоизотопи на елементи с поредно число 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 и 77.

Средството съгласно изобретението отговаря на много предпоставки за пригодност като контрастно

- 44 средство за NMR томографията. То е . подходящо след орално или парентерално приложение,' чрез повишение на интензитета на сигнала да се подобри картината получената с помощта на NMR томографа в нейната степен на изразителност. Освен това средството показва висока активност, която е необходима, за се натовари тялото с възможно минимални количества чужди вещества и да има добра понос.имост, която е необходима, за да се поддържа неинвазивния характер на изследванията.

Добрата водоразтворимост и незначителна осмоларност на средството съгласно изобретението позволяват да се получат висококонцентрирани разтвори, при което обемният товар на кръвообращението се държи в поддържани граници и разреждането чрез телесната течност се изравнява. Освен това средството съгласно изобретението показва не само висока стабилност in vitro, но и неочаквано висока стабилност in vivo, така че освобождаване или обмен на свързаните в комплекса (сами по себе си токсични) йони с течение на времето да бъде напълно изключено при новото контрастно средство или да настъпва извънредно бавно.

Най-общо средството съгласно изобретението при използване като NMR диагностик се дозира от 0,0001 - 5 mMol/kg, за предпочитане 0,005 - 0,5 mMol/kg. Особено ниски дозировки (под 1 mg/kg телесно тегло) за органоспецифична NMR диагностика се назначават^например за доказване на тумори и сърдечни инфаркти.

Освен това комплексните съединения съгласно изобретението са полезни за използване като чувствителни реагенти и като изместващи реагенти за in vivo NMR

- 45 спектроскопия.

Средството съгласно изобретението е подходящо заради радиоактивните си свойства и добра стабилност на съдържащите го комплексни съединения, също като радиодиагностик. Подробности на такова използване и дозиране са описани например в Radiotracers for Medical Applications”, CRC-Press, Boca Ration, Florida.

Съединенията и средството съгласно изобретението могат да се използват също в позитрон-емисионна томография, при която се използват позитронемитиращи изотопи като напр. ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Со и ^6SGa (Heiss, W.D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Съединенията съгласно изобретението са подходящи по неочакван начин за диференциране на злокачествени и доброкачествени тумори в области без кръвно-мозъчна преграда.

Те се отличават с това, че напълно се елиминират от тялото и са добре поносими.

Субстанциите съгласно изобретението, които обогатяват злокачествените тумори (никаква дифузия в здрава тъкан, но висока възможност за преминаване през туморните разклонения) могат да бъдат в подкрепа на лъчевата терапия на злокачествени тумори. Това отличава тази диагностика от съответната диагностика само по количеството и вида на използвания изотоп. Цел^следователно е унищожаване на туморни клетки посредством богато на енергия късовълново облъчване с възможен незначителен обсег на действие. Освен това може да се използва взаимодействието на

- 46 съдържащите се в комплекса метали (като напр.^желязо или гадолиний) с йонизиращото излъчване (напррентгеново излъчване) или с неутронното излъчване. Чрез този ефект локалната доза на облъчване на място, където се намира металният комплекс (напр.^в тумори) се увеличава значително. За да се достигне същата доза на облъчване в злокачествената тъкан, може чрез използване на такъв метален комплекс значително да се намали натоварването с лъчи на здравата тъкан и с това страничното действие за пациентите. Металният комплекс-конюгат съгласно изобретението е поради това подходящ също като радиочувствителна субстанция при лъчева терапия на злокачествени тумори (например^използване на ефектите на Mossbauer или неутронулавяща терапия). Подходящи βемитиращи йони са например ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga и ⁹⁰Y. Показващи подходящи незначителни периоди на полуразпад ос-емитиращи йони са например ²¹¹ Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi и ²¹⁴Bi като ²¹²Bi е предпочитан. Подходящи фотон- и елктронемитиращ йон е ^lssGd, който може да се получи от ¹⁵⁷Gd чрез улавяне на неутрони.

Когато средството съгласно изобретението се използва за предложения вариант на лъчева терапия от R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336 (1988), S. 787), тогава централният йон трябва трябва да се отведе от Mossbauer- изотоп като например ⁵⁷Fe или ¹⁵Еи.

За in vivo прилагане на средството съгласно изобретението то може да се приложи заедно с подходящ носител^като например серум или физиологичен разтвор на готварска сол и заедно с други протеини^като например

- 47 човешки серумен албумин. Дозирането се основава на вида на разрушаване на клетката, използвания метален йон и вида на метода за изобразяване.

Средството съгласно изобретението се прилага обичайно парентерално, за предпочитане венозно.Може да се прилага също, както вече бе разгледано, интравазално или интерстициално/интракутанно според това дали ще се изследват съдове в тялото или тъкани.

Средството съгласно изобретението е подходящо като рентгеново контрастно средство, при което трябва да се изтъкне, че при него не се установяват никакви признаци за настъпване на познатите при йодсъдържащите контрастни средства реакции от анафилактичен тип, при биохимично-фармакологични изследвания. Особено ценно е то поради благоприятните му абсорбционни свойства в областта на високите напрежения на тръбата при дигитални субстракционни техники.

Най-общо средството съгласно изобретението при прилагане като рентгеново контрастно средство се дозира аналогично?например на меглумин-диатризоат в количество от 0,1 - 5 mMol/kg, за предпочитане 0,25 - 1 mMol/kg.

Като цяло е сполучливо да се синтезира нов комплексообразувател, метален комплекс и комплексна метална сол, които да откриват нови възможности в диагностичната и терапевтичната медицина.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери изясняват предмета на изобретението.

ПРИМЕР 1

a) Трет-бутилов М-етил-М-(перфлуорооктилсулфонил)аминоацетат g (37,94 mmol) N-етилперфлуорооктилсулфонамид и 15,73 g (113,8 mmol) калиев карбонат се суспендират в 200 ml ацетон и при 60°С се прибавя на капки 14,80 g (75,87 mmol) трет-бутилов бромоацетат. Разбърква се 3 h при 60°С. Солите се филтрират и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/дихлорометан/ацетон - 10/10/1). След изпаряване на фракциите съдържащи продукта, остатъкът се кристалзира из метанол/етер.

Добив: 21,66 g (89% от теор.) восъкоподобно безцветно вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,96 Н 2,51 F 50,36 N2,18 S 5,00 Намерено: С 29,81 Н 2,70 F 50,15 N2,30 S 4,83

b) М-етил-М-(перфлуороокситсулфонил)аминооцетна киселина g (31,18 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1а) се разтваря в 200 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 17,34 g (95% от теор.) като безцветно кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 24,63 Н 1,38 F 55,19 N2,39 S 5,48 Намерено: С 24,48 Н 1,50 F 55,01 N 2,17 S 5,59

с) Гадолиниев комплекс на 10-[2-идрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,1О-тетраазациклододекан g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1Ь) и 1,97 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/ 50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при стайна температура. Отново се охлажда до 0°С и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) триетиламин / 50 ml 2-пропанол. Накрая се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2-хидроксипропил)1, 4,7-трис( карбокси метил )-1,4,7,10-тетраазациклододекан WO 95/17451) разтворен в 50 mi вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и се филтрира дициклохексилуреята. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP18/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 13,67 g (78% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 7,1%

Τι-релаксивност (L/mmol-sec) при 20 MHz 37°С:

(вода) (човешка плазма)

Елементен анализ (по отношение на безводна субстанция):

Изчислено: С 30,58 Н 3,18 F 28,31 Gd 13,78

N 7,37 S 2,81

Намерено: С 30,40 Н 3,29 F 28,14 Gd 13,55

N 7,28 S 2,65

d) 10-[2-хидрокси-4-аза-5-оксо-7-аза-7(перфлуорооктилсулфонил)нонил]-1, 4,7-трис( карбокси метил)-

1,4,7,1О-тетраазациклододекан

0g (8,76 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1с) се разтваря в смес от 100 ml вода/100 ml етанол и 1,73 g (13,71 mmol) оксалова киселина дихидрат. Нагрява се 8 h при 80^сС. Охлажда се до 0°С и утаеният гадолиниев оксалат се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез RPхроматография (RP-18/елуент: градиент от вода/изопропанол/ ацетонитрил).

Добив: 8,96 g (94% от теор.) стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 9,3%.

Изчислено: С 35,30 Н 3,98 F 32,73 N8,52 S 3,25 Намерено: С 35,10 Н 4,15 F 32,51 N8,35 S 3,15

e) Манганов комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (като натриева сол) g (5,07 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1d) се разтваря в 100 ml вода и се прибавя 0,58 g (5,07 mmol) манган(И)-карбонат. Разбърква се 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и филтратът се алкализира с 1N натриев хидроксид до pH 7,2 се суши чрез замразяване.

Добив: 5,87 g (количествен) безцветен аморфен прах.

Съдържание на вода 8,4%

Τί-релаксивност (L/mmol-sec) при 20 MHz, 37°С:

2,7 (вода)

4,2 (човешка плазма)

Изчислено: С 32,81 Н 3,42 F 30,42 Мп5,17 N7,92 Na 2,17 S 3,02

Намерено: С 32,62 Н 3,57 F 30,21 Мп 5,06 N 7,80 Na 2,01 S 2,90

f) Итербиев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 5 g (5,07 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1 d) в 100 ml вода/30 ml етанол се прибавя 1,33 g (2,53 mmol) итербиев карбонат и се разбърква 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо.

Добив 6,36 g (количествен) стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 7,8%.

Изчислено: С 30,11 Н 3,14 F 27,92 N7,27 S 2,77

Yb 14,96

Намерено: С 30,02 Н 3,27 F 27,80 N7,10 S 2,68

Yb 14,75

g) Диспросиев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)нонил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,1О-тетраазациклододекан

Към 5 g (5,07 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1 d) в 100 ml вода/30 ml етанол се прибавя 0,95 g (2,53 mmol) диспросиев оксид и се разбърква 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и филтратът се изпарява до сухо.

Добив 6,35 g (количествен) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 8,5%.

Изчислено: С 30,39 Н3,17 F 28,18 N7,33 S 2,80 Dy 14,18

Намерено: С 30,17 Н 3,25 F 28,03 N7,21 S 2,65 Dy 14,00

ПРИМЕР 2

а) Трет-бутилов естер на 13,13,13,12,12,11,11,

10,10, 9,9,8,8,7,7,6,6-хептадекафлуоро-З-окса-тридеканова киселина

Към смес от 10 g (21,55 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Нперфлуородекан-1-ол и 0,73 g (2,15 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 100 ml 60%-ен калиев хидроксид/50 ml толуен, при енергично разбъркване при 0°С се прибавя на капки 10,51 g (53,9 mmol) трет-бутилов бромоацетат. Разбърква се 1 h при 0°С. Прибавят се 200 ml толуен, водната фаза се отделя и се екстрахира 2 пъти с по 50 ml толуен.

Обединените органични фази се сушат върху магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/ дихлорометан/ацетон = 20/10/1).

Добив: 9,72 g (78% от теор.) безцветно вискозно масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,23 Н 2,61 F 55,85

Намерено: С 33,09 Н 2,78 F 55,71

b) 13,13,13,12,12,11,11,10,10, 9,9,8,8,7,7,6,6хептадекафлуоро-3-окса-тридеканова киселина

9,0 g (15,56 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 2а) се разтваря в 180 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив 7,80 g (96% от теор.) като безцветно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 27,60 Н 1,35 F 61,85

Намерено: С 27,48 Н 1,49 F 61,66

c) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16, 17,17,17-хептадекафлуорохептадецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

7,0 g (13,41 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 2Ь) и 1,70 g (14,75 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в смес от 30 ml диметилформамид/20 ml хлороформ. При0°С се прибавя 3,04

- 54 g (14,75 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 4,48 g (44,25 mmol) триетиламин/50 ml 2-пропанол. Накрая се прибавя 8,46 g (14,75 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2хидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан разтворен в 40 ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква със смес от 100 ml метанол/30 ml хлороформ и дициклохексануреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-18/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 11,8 g (75% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 8,2%

Τι-релаксивност (L/mmol-sec) при 20 MHz 37°С:

(вода) (човешка плазма) Елементен анализ: Изчислено: С 32,32 Н 3,27 F 29,96 Gd 14,59 N 6,50

Намерено: С 32 16 Н 3,42 F 29,78 Gd 14,39

N 6,40

ПРИМЕР 3

а) 1,2-епокси-4-окса-1 Н, 1Н,2Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н, 6Н,6Н-перфлуоротетрадекан

Към смес от 20 g (43,09 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Нперфлуородекан-1-ол и 0,79 g (2,32 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 200 ml 60%-ен калиев хидроксид/100 ml толуен се прибавя на капки при енергично разбъркване при 10°С 7,97 g (86,18 mmol) епихлорхидрин като се внимава температурата на реакционната смес да несе повиши над 20°С. Разбърква се 2 h при 15°С и след това на капки се прибавя както е описано по-горе 3,99 g (43,09 mmol) епихлорхидрид. След това се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се метил-трет-бутилов етер и водната фаза се отстранява. Тя се екстрахира 2 пъти с по 50 ml толуен. Органичните фази се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ хексан/ацетон = 20/10/1).

Добив: 19,5 g (85% от теор.) безцветно масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 30,02 Н 1,74 F 62,09

Намерено: С 29,87 Н 1,95 F 61,81

Ь) Към 10-[2-хидрокси-4-окса- 1 Н, 1 Н,2Н,ЗН,ЗН, 5Н,5Н,6Н,6Н-перфлуоротетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан в 50 ml вода се прибавя 8,3 g (207,6 mmol) натриев хидроксид. На капки се прибавя разтвор от 18,0 g (34,60 mmol от съединението съгласно заглавието на пример За) разтворено в 60 ml нормбутанол/60 ml 2-пропанол и разтворът се загрява една нощ при 70°С. Изпарява се под вакуум, остатъкът се сместа в 300 ml вода, pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с 200 ml норм-бутанол. Обединените бутанолни фази се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RP-хроматография (RP-18/елуент: градиент от вода/ норм-бутанол/ацетонитрил).

Добив: 26,61 g (79% от теор.).

Съдържание на вода: 11,0%.

Елементен анализ (относно безводна субстанция)

Изчислено: С 37,42 Н 4,07 F 37,27 N 6,47

Намерзно: С 37,25 Н4,19 F 37,08 N6,30

с) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-окса1 Н,1 Н.гн.ЗН.ЗН.бН.бН.бН.бН-перфлуоротетрадецил]-! ,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан g (11,54 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример ЗЬ) се разтваря в смес от 100 ml вода/50 ml 2-пропанол и се прибавя 2,09 g (5,77 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 12,48 g (количествен) стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 5,6%

Τι-релаксивност (L/mmol-sec) при 20 MHz, 37°С:

15,2 (вода)

27,5 (човешка плазма)

Изчислено: С 31,77 Н 3,16 F 31,64 Gd 15,40

N 5,49

Намерено: С 31,55 Н 3,30 F 31,49 Gd 15,28

N 5,35

ПРИМЕР 4

а) 1,2-епокси-4-окса- ΙΗ,ΙΗ^Η,ΘΗ,ΟΗ,δΗ,δΗ,βΗ,δΗперфлуорододекан

Към смес от 20 g (54,93 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Н

- 57 перфлуорооктан-1-ол и 1,87 g (5,5 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 200 ml 60%-ен калиев хидроксид/100 ml толуен се прибавя на капки при енергично разбъркване при 10°С 10,17 g (109,9 mmol) епихлорхидрин като се внимава температурата на реакционната смес да не превиши 20°С. Разбърква се 2 h при 15°С след това на капки се прибавя? както е описано по-горе 5,08 g (54,93 mmol) епихлорхидрид. След това се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се 100 ml толуен и 100 ml метил-трет-бутилетер и водната фаза се отделя. Тя се екстрахира 2 пъти с по 50 ml толуен. Органичните фази се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ хексан/ацетон = 20/20/1).

Добив: 19,15 g (83% от теор.) безцветно масло Елементен анализ:

Изчислено: С 31,44 Н 2,16 F 58,78 Намерено: С 31,40 Н 2,29 F 58,55

Ь) 10-[2-хидрокси-4-окса-1 Η, 1Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н, 6Н,6Н-перфлуорододецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 14,84 g (42,84 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (DO3A) в 70 ml вода се прибавя 10,3 g (257 mmol) натриев хидроксид. На капки се прибавя разтвор от 18 g (42,84 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 4а) разтворено в 80 ml нормбутанол/60 ml 2-пропанол и разтворът се нагрява една нощ при 70°С. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в 300 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с 200 ml нормбутанол. Обединените бутанолни фази се концентрират под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RPхроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/нормбутанол/ацетонитрил).

Добив: 27,4 g (75% от теор.) стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 10,1%.

Елементен анализ (по отношение на безводна субстанция)

Изчислено: С 39,17 Н 4,60 F 32,22 N7,31 Намерено: С 39,05 Н 4,85 F 32,05 N7,19

с) Гадолиниев комплекс от 10-[2-хидрокси-4-окса1 Н, 1 Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н,6Н,6Н-перфлуорододецил]-1,4,7-трис (карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

10g (13,04 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 4Ь) се разтваря в смес от 100 ml вода/50 ml 2-пропанол и се прибавя 2,36 g (6,52 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 12,77 g (количествен) от стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода 6,1%.

Изчислено: С 32,61 Н 3,50 F 26,82 Gd 17,08

N 6,08

Намерено: С 32,43 Н 3,69 F 26,67 Gd 16,85

N 5,91

ПРИМЕР 5

a) Трет-бутилов естер на 9,9,9,8,8, 7,7,6,6,нонафлуоро-3-окса-нонанова киселина

Към смес от 20 g (75,73 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Нперфлуорохексан-1-ол и 2,57 g (7,57 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 300 ml 60%-ен воден калиев хидроксид/200 ml толуен се прибавя на капки при енергично разбъркване при 0°С 29,54 g (151,5 mmol) третбутилов бромоацетат. Разбърква се 1 h при 0°С. Прибавя се 100 ml толуен, водната фаза се отстранява и се екстрахира 2 пъти с 50 ml толуен. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/ дихлорометан/ацетон = 20/10/1).

Добив: 21,48 g (75% от теор.) безцветно масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 38,11 Н 4,00 F 45,21

Намерено: С 37,95 Н 4,18 F 45,03

b) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-нонафлуоро-З-окса-нонанова киселина g (52,88 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 5а) се разтваря в 300 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из хексан/етер.

Добив: 14,82 g (87% от теор.) безцветно кристално твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,83 Н 2,19 F 53,08

- 60 Намерено: С 29,71 Н 2,40 F 52,90

с) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,1 3,13,13-нонафлуоротридецил]-

1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

7,41 g (23,01 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 5Ь) и 2,91 g (25,31 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтваря в смес от 40 ml диметилформамид/20 mi хлороформ. При 0°С се прибавя 5,22 g (25,31 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след което 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 6,98 g (69 mmol) триетиламин/30 ml 2-пропанол. Накрая се прибавя 13,2 g (23,01 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2-хидроксипропил)-

1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан разтворен в 40 ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/50 т! хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира.Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 15,20 g (71% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 5,7%

Изчислено: С 34,21 Н 4,02 F 19,48 Gd 17,91

N 7,98

Намерено: С 34,09 Н 4,18 F 19,31 Gd 17,74

N 7,87

ПРИМЕР 6

a) М-(2-аминоетил)амид на Ν-θτηβ-Ν(перфлуороокти лсулфонил)аминооцетна киселина g (25,63 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1Ь) и 3,24 g (28,19 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в 80 ml диметилформамид и при 0°С се прибавя 5,82 g (28,19 mmol) дициклохексилкарбодиимид. Разбърква се 1 h при 0°С, след това 2 h при стайна температура. Утаената дициклохексилурея се филтрира и в интервал от 30 минути филтратът на капки се прибавя в разтвор от 46,21 g (768,9 mmol) етилендиамин в 300 ml дихлорометан. Разбърква се 5 h при стайна температура. Прибавя се 1000 ml вода и органичната фаза се отделя. Тя се промива 2 пъти с по 500 ml вода, след това се суши с магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до сухо. Пречистването се извършва чрез хроматография върху кизелгел (елуент: дихлорометан/2-пропанол = 15/1).

Добив: 11,79 g (75% от теор.) безцветно восъкоподобно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 27,42 Н 2,30 F 52,66 N4,57 S 5,23 Намерено: С 27,20 Н 2,41 F 52,48 N4,38 S5,10

b) М-[2-(бромоацетил)аминоетил]амид на N-етил-М(перфлуорооктилсулфонил)аминооцетна киселина g (16,3 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 6а) и 2,02д (20 mol) триетиламин се разтварят в 40 ml дихлорометан. При -10°С, за период от 30 min на капки се прибавя 3,29 g (16,3 mmol) бромоацетилбромид и се разбърква 2 h при 0°С. Разтворът се излива в

- 62 300 ml 1N солна киселина и се разбърква добре. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ацетон = 20/1).

Добив: 11,1 g (91 % от теор.) леко жълто оцветено восъкоподобно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 25,68 Н 2,02 Br 10,68 F 43,16

N 5,62 S 4,29

Намерено: 0 25,47 Н 2,18 Br 10,45 F 43,29

N 5,47 S 4,10

с) 10-[2-оксо-3-аза-6-аза-7-оксо-9-аза-9(перфлуорооктилсулфонил)ундецил]-1,4,7-трие (карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 10 g (13,36 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 6 Ь) в 180 ml метанол се прибавя 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан (DO3A) и 18,5 g (133,6 mmol) калиев карбонат. Нагрява се 12 h под обратен хладник. Неорганичната сол се филтрира и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разбърква в 100 ml вода и pH се коригира на 3 с 5N солна киселина. Екстрахира се 2 пъти с 150 ml норм-бутанол. Обединените органични фази се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RPхроматография (RP-18/елуент = градиент от вода/нормбутанол/ацетонитрил).

Добив: 10,43 g (67% от теор.) безцветно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 13,0%.

Изчислено: С 35,55 Н 3,98 F 31,86 N9,67 S 3,16

Намерено: С 35,37 Н 3,75 F 31,64 N9,78 S 3,25

d) Гадолиниев комплекс на 10-[2-оксо-3-аза-6-аза7-оксо-9-аза-9-(перфлуорооктилсулфонил)ундецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан g (9,86 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 6 с) се разтваря в смес от 50 ml вода/20 ml етанол и се прибавя 1,79 g (4,93 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 4 h при 80°С. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 12,4 g (количествен)

Съдържание на вода: 7,1%

Изчислено: С 30,85 Н 3,19 F 27,65 Gd 13,46

N 8,39 S 2,75

Намерено: С 30,64 Н 3,35 F 27,58 Gd 13,29

N 8,28 S 2,65

ПРИМЕР 7

а) Естер на 1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородекан-1-ол с ртолуенсулфонова киселина

Към 30 g (64,64 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Нперфлуородекан-1-ол в 300 ml дихлорометан и 10,12 g (100 mmol) триетиламин се прибавя при 0°С 12,57 g (65,93 mmol) хлорид на р-толуенсулфонова киселина. Разбърква се 2 h при 0°С, след това 2 h при стайна температура. Разтворът се излива в 500 ml студена 2N солна киселина и се разбърква енергично. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства из малко количество метанол.

Добив: 39,97 (95% от теор.) безцветен кристален прах.

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,02 Н 1,79 F 52,23 S5.19 Намерено: С 32,81 Н 1,93 F 52,04 S 5,05

b) 10-((1 -хидроксиметил-1 - карбокси)метил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към разтвор от 20 g (57,78 mmol) 1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (DO3A), 31,21 g (780 mmol) натриев хидроксид и 2 g (12 mmol) калиев йодид в 100 ml диметилформамид се прибавя 37,2 g (173,4 mmol) 2-хлоро-З-бензилоксипропанова киселина и се разбърква 3 дни при 60°С. Изпарява се до сухо и остатъкът се разтваря в 300 ml вода. pH се коригира но 3 с 3N солна киселина и се екстрахира 2 пъти с по 250 ml дихлорометан. Към водната фаза се прибавя 4 g паладиев катализатор (10% Pd/C) и се хидрогенира 5 h при 60°С. Катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез RP-хроматограФия (RP-1 8/елуент = градиент от вода/2-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 5,92 g (21% от теор. по отношение на DO3A) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 11,1%.

Елементен анализ (по отношетие на безводна субстанция):

Изчислено: С 47,00 Н 6,96 N 12,90

- 65 Намерено: С 46,81 Н 6,78 N 12,99

c) 10-[1 -хидрокси метил -1 -(метоксикарбонил)метил-

1,4,7-трис(метоксикарбонилметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан

Към 200 ml метанол при 0°С на капки се прибавя 9,53 g (80 mmol) тионилхлорид. След това се прибавя 5,8 g (13,35 mmol) от съединението сагласно заглавието на пример 7Ь) и се разбърква 1 h при 0°С. След това се загрява 6 h при 60°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се смесва с 150 ml метиленхлорид и се екстрахира 3 пъти с по 200 ml 8%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Получава се 6,09 g (93% от теор.) от съединението съгласно заглавието) като леко жълто оцветено масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 51,42 Н 7,81 N 11,42

Намерено: С 51,20 Н 7,95 N 11,28

d) 10-[1 -(метоксикарбон ил)-3-окса-

Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфлуоротридецил]-1,4,7трис(метоксикарбон ил метил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 6 g (12,23 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 7с) в 40 ml диметилформамид се прибавя 0,44 д (14,68 mmol) натриев хидрид (80%-на суспензия в минерално масло) и се разбърква 30 min при -10°С. След това се прибавя 8,32 g (13,45 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 7а) и се разбърква 8 h при стайна температура. Внимателно се прибавя 400 ml оцетна киселина и се екстрахира 2 пъти с по 300 ml етилацетат. Обединените етилацетатни фази се

- 66 промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Изпаряват се под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира зърху кизелгел (елуент: дихлорометан/метанол = 20/1).

Добив: 7,68 g (67% от теор.) жилаво жълто масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 39,75 Н 4,41 F 34,48 N 5,98 Намерено: С 39,58 Н 4,60 F 34,27 N 5,75

e) 10-[1-карбокси-3-окса-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Нперфлуоротридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан

7,5 g (8,01 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 7d) се суспендира в смес от 50 ml вода/30 ml етанол и след това се прибавя 3,84 g (96 mmol) натриев хидроксид. Нагрява се една нощ под обратен хладник. Охлажда се до стайна температура и pH се коритира на 3 с 3 N солна киселина. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент - градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил).

Добив: 6,84 g (87 % от теор.) стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода 10,3%

Изчислено: С 36,83 Н 3,78 F 36,68 N6,36 Намерено: С 36,67 Н 3,90 F 36,49 N6,25

f) Гадолиниев комплекс на 10-[1-карбокси-3-окса1 Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-перфлуоротридецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (като натриева сол) g (6,81 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 7е) се суспендира в 80 ml вода и се прибавя 1,23 g (3,4 mmol) гадолиниев оксид. Нагрява се 3 h при 90°С. Оставя се да се охлади до стайна температура и pH се коригира на 7,2 с 2N натриев хидроксид. Разтворът се филтрира и накрая се суши чрез замразяване.

Добив: 7,83 g (количествен) безцветен пухкав прах Съдържание на вода 8,1%.

Изчислено: С 30,69 Н 2,77 F 30,56 Gd 14,88

N 5,30 Na 2,18

Намерено: С 30,48 Н 2,85 F 30,37 Gd 14,69

N 5,17 Na 1,95.

ПРИМЕР 8

а) 2Н,2Н-перфлуорооктанал g (82,4 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуорооктан-1-ол се разтваря в 500 ml дихлорометан и се прибавя 17,76 g (82,4 mmol) пиридинев хлорохромат. Разбърква се една нощ при стайна температура. Разтворът се филтрира през къса колона напълнена с алуминиев оксид (неутрален), филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/хексан/ацетон = 10/10/1).

Добив: 26,55 g (89% от теор.) на восъкоподобно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 26,54 Н 0,84 F 68,21

Намерено: С 26,47 Н 1,05 F 68,10

b) 2-амино-2Н,ЗН,ЗН-перфлуорононанова киселина (като хидрохлорид)

7,04 g (143,6 mmol) натриев цианид и 8,45 g (158 mmol) амониев хлорид се разтваря в 30 ml вода. Към този разтвор се прибавя 40 ml етанол и 26 g (71,8 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 8а). Нагрява се 2 h при 45°С. Прибавя се 300 ml вода и се екстрахира 3 пъти с по 200 ml бензен. Обединените бензенови фази се промиват 3 пъти с по 200 ml вода и органичната фаза се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се разбърква с 100 ml 6N водна солна киселина/50 ml метанол и се нагрява 2 h под обратен хладник. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из малко количество 2-пропанол/метилтрет-бутилов етер.

Добив: 11,15 g (35% от теор.) кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 24,37 Н 1,59 CI 7,99 F 55,68 N3,16 Намерено: С 24,15 Н 1,72 CI 7,65 F 55,51 N 3,05

c) 2-[(Ь1-бензилоксикарбонил)триглицидил]амино2Н,ЗН,ЗН-перфлуорононанова киселина

8,37 g (24,8 mmol) N-бензилоксикарбонил-триглицин и 3,14 g (27,28 mmol) N-хидроксисукцинимид се разтваря в 80 ml диметилформамид и при 0°С се прибавя 5,63 g (27,28 mmol) дициклохексилкарбодиимид. Разбърква се 1 h при 0°С, след това 2 h при стайна температура. Охлажда се при 0°С, прбавя се 7,53 g (74,4 mmol) триетиламин и 11 g (24,8 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 8Ь) и след това се разбърква една нощ при стайна температура.

Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в 300 ml 5%-на водна лимонена киселина и се екстрахира 3 пъти с по 200 ml етилацетат. Обединените органични фази се сушат върху магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/норм-пропанол = 20/1).

Добив: 11,83 g (67% от теор.) безцветно люспесто твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 38,78 Н 2,97 F 34,67 N 7,86 Намерено: 0 38,59 Н 2,85 F 34,48 N7,91

d) 2-[триглицидил]амино-2Н,ЗН,ЗНперфлуорононанова киселина

11,5 g (16,14 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 8с) се разтваря в 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрогенира се една нощ при стайна температура. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява до сухо.

Добив: 9,33 g (количествен) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 31,15 Н 2,61 F 42,71 N9,69

Намерено: 0 31,29 Н 2,80 F 42,53 N9,48

е) 2-(1 Н, 1 Н-перфлуорохептил)-1,4,7,10-тетрааза3,6,9,12-тетраоксо-циклододекан

9,2 g (15,91 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 8d) се разтваря в 1000 ml диметилформамид и се прибавя 3,93 g (15,91 mmol) 2-етокси1-етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин. Разбърква се 3 дни при стайна температура. Изпарява се до сухо и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/2пропанол = 20/1).

Добив: 4,54 g (51% от теор.) восъкообразно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 32,16 Н 2,34 F 44,08 N10,00

Намерено: С 32,05 Н 2,47 F 43,87 N9,89

f) 2-(1 Н, 1 Н-перфлуорохептил) -1,4,7,10тетраазациклододекан (като тетрахидрохлорид)

Към 4,4 g (7,85 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример ве) се прибавя 200 ml 1М разтвор на боран-тетрахидрофуранов комплекс и се нагрява 2 дни под обратен хладник. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се разбърква в 50 ml конц. солна киселина. Прибавя се 100 ml етанол и се нагрява 8 h под обратен хладник. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се прекристализира из етанол.

Добив: 4,75 g (93% от теор.) безцветен кристален прах.

Елементен анализ:

Изчислено: С 27,71 Н 3,88 0121,81 F 37,99

N 8,62

Намерено: С 27,65 Н 3,95 Cl 21,40 F 37,69

N 8,41.

д) 2-(1 Н, 1 Н-перфлуорохептил)-1,4,7,10тетра(карбоксиметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан

4,6 g (7,07 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 8f) и 4,0 g (42,4 mmol) хлорооцетна киселина се разтваря в 40 ml вода и pH се коригира на 10 с добавяне на 30%-ен воден калиев хидроксид. Нагрява се 8 h при 70°С и pH стойността се подържа между 8 и 10 (чрез добавяне на 30%-ен воден калиев хидроксид). Разтворът се охлажда до стайна температура, pH се коригира на 2 с помощта на конц. солна киселина и се изпарява до сухо. Остатъкът се разбърква с метанол, отделената сол се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се пречиства чрез ЯР-хроматография-18 (RP18/елуент: градиент от вода/2-пропанол/ ацетонитрил).

Добив: 5,03 g (87% от теор.) стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 10,1%.

Изчислено: С 37,51 Н 3,97 F 33,53 N7,61 Намерено: С 37,35 Н4,12 F 33,40 N7,45.

h) Гадолиниев комплекс на 2-(1Н,1Нперфлуорохептил) -1,4,7,10-тетра(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан (като натриева сол)

4,5 g (6,1 1 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 8 д) се суспендира в 100 ml вода и се прибавя 1,107 g (3,05 mmol) гадолиниев оксид. Нагрява се 3 h при 90°С. Охлажда се до стайна температура и pH се коригира на 7,2 с 2N натриев хидроксид. Разтворът се филтрира и се суши чрез замразяване.

Добив 6,03 g (количествен) безцветен прах Съдържание на вода 7,5%.

Елементен анализ:

Изчислено: С 30,23 Н 2,87 F 27,03 Gd 17,21

N 6,13 Na 2,52

Намерено: C 30,10 Η 3,05 F 26,81 Gd 17,15

N 5,95 Na 2,30

ПРИМЕР 9

a) 10-[2-хидрокси-1 H,1H,2H,3H,3Hперфлуорононил]-1,4,7-трис(карбоксиметил) - 1,4,7,10тетраазациклододекан

Към 15 g (43,3 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан в 50 ml вода се прибавя 13,85 g (346,4 mmol) натриев хидроксид. На капки се прибавя разтвор от 27,68 g (64,95 mmol) 1,2-епокси-1Η,1Н,2Н,ЗН,ЗНперфлуорононан разтворен в 50 ml норм-бутанол/50 ml 2пропанол и разтворът се нагрява една нощ при 80°С.

Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква с 200 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с по 200 ml норм-бутанол. Обединените бутанолни фази се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил).

Добив: 30,34 g (78% от теор.) стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 13,7%.

Изчислено: С 37,32 Н 4,04 F 36,89 N7,25 Намерено: С 37,15 Н 4,21 F 36,70 N7,19

b) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-

1Н, 1 Н,2Н,ЗН,ЗН-перфлуорононил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

- 73 10 g (1'2,94 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 9а) се разтваря в 100 ml вода/50 ml етанол и се прибавя 2,34 g (6,47 mmol) гадолиниев оксид.

Разбърква се 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 13,16 g (количествен) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 9,1%

Изчислено: С 31,11 Н 3,05 F 30,75 Gd 16,97 N

6,05

Намерено: С 31,01 Н 3,19 F 30,55 Gd 16,71 N

5,88

ПРИМЕР 10

а) 9Н,9Н,10Н,11 Н, 12Н, 12Н-перфлуороейкоз-10-ен

24,77 g (52,26 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецил1-йодид и 13,71 g (52,26 mmol) трифенилфосфин се нагрява в 500 ml ацетон при 70°С и разбъркване.Полученият в началото бистър разтвор помътнява и се отделя безцветна фосфониева сол. Фосфониевата сол се филтрира, суши се под вакуум при 40°С.

Добив: 38,9 g (89% от теор.).

Тази фосфониева сол се използва без пречистване в следващата реакция. Към гореполучената фосфониева сол, 38,9 g (46,5 mmol) в 250 ml дихлорометан, се прибавя 5,22 g (46,5 mmol) калиев-трет-бутилат, 0,20 g (0,75 mmol) 18-краун6 и 19,54 g (42,28 mmol) 2Н,2Н-перфлуородеканал и се разбърква 10 h при стайна температура. Изпарява се до сухо

- 74 и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ норм-хексан/диетилетан = 10/20/1).

Добив: 30,3 g (65% от теор. по отношение на прибавения йодид) безцветно восъкообразно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 26,92 Н 0,68 F 72,40

Намерено: С 26,81 Н 0,79 F 72,20

ь) ю,11-епокси-9н,9н,юн,1 ih,i2h,i2Hперфлуороейкозан

Към 25 g (28,02 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 10а) разтворено в 250 ml дихлорометан се прибавя при 0°С 10,47 g (36,42 mmol) 3-хлоропероксибензоена киселина (около 60%-на) и се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се 300 ml 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква добре. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: норм-хексан/ дихлорометан/диетилов етер = 10/10/1).

Добив: 24,17 g (95% от теор.) безцветно твърдо вещества..

Елементен анализ:

Изчислено: С 26,45 Н 0,67 F 71,12

Намерено: 0 26,25 Н 0,88 F 71,35 с> 10-[1-(1Н,1Н-перфлуорононил)-2-хидрокси1 Н,2Н,ЗН,ЗН-перфлуороундецил]-1,4,7,-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 7,63 g (22,02 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)- 75

1,4,7,10-тетраазациклододекан в 35 ml вода се прибавя 7,04 g (0,176 mmoi) натриев хидроксид. Добавя се на капки и разтвор от 20 g (22,02 mmol) от съединението съгласно заглавието на примерЮ Ь) в 50 ml норм-бутанол/40 ml 2пропанол и разтворът се загрява една нощ до 120°С в автоклав. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в 200 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с 300 ml нормбутанол. Обединените бутанолни фази се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RPхроматография (RP-18/елуент: градиент от вода/нормбутанол/ацетонитрил).

Добив: 9,79 g (31% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 12,5%

Изчислено: С 32,55 Н 2,57 F 51,49 N4,47 Намерено: С 32,38 Н 2,75 F 51,29 N4,28

d) Гадолиниев комплекс на 10-[1 -(1 Н, 1 Нперфлуорононил)-2-хидрокси-1 Н,2Н,ЗН,ЗНперфлуороундецил] -1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан g (6,38 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 10с) се разтваря в 50 ml вода/40 ml етанол/20 ml хлороформ и се прибавя 1,16 g (3,19 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 4 h при 90°С в автоклав. Разтворът се филтрира и се изпарява до сухо под вакуум.

Добив: 9,47 g (количествен) стъкловидно твърдо

- 76 вещество

Съдържание на вода: 5,2%

Изчислено: С 28,99 Н 2,07 F 45,85 Gd 11,16

N 3,98

Намерено: С 28,81 Н 2,19 F 45,71 Gd 11,03

N 4,12

ПРИМЕР 11

а) 7Н,7Н,8Н,9Н, 10Н, 10Н-перфлуорохексадец-8-ен

18,7 g (50 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуорооктил-1 йодид и 13,11 g (50 mmol) трифенилфосфин се нагрява в 400 ml ацетон при 70°С и разбъркване. Бистрият в началото разтвор бързо помътнява и се отделя безцветна фосфониева сол. Фосфониевата сол се филтрира, суши се под вакуум при 40°С.

Добив: 28,95 g (91% от теор.).

Тази фосфониева сол се използва директно в следващата реакция без пречистване: Към получената фосфониева сол, 28,95 g (45,5 mmol) в 200 ml дихлорометан, се прибавя 5,05 g (45,5 mmol) калиев трет-бутилат, 0,20 g (0,75 mmol) 18-краун-6 и 14,98 g (41,36 mmol) от съединението съгласно пример 8а) и се разбърква 10 h при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/норм-хексан/диетилов етер 10/20/1).

Добив: 19,65 g (61% от теор.) безцветно восъкоподобно твърдо вещество.

Елементен анализ:

- 77 Изчислено: С 22,38 Н 0,94 F 76,69

Намерено: С 22,20 Н 0,99 F 76,51

b) 8,9-епокси-7Н,7Н,8Н,9Н,10Н,10Нперфлуорохексадекан

Към 19 g (29,5 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 11 а) разтворено в 200 ml дихлорометан се прибавя при 0°С 11,03 g (38,35 mmol) 3-хлоропероксибензоена киселина (около 60%-на) и се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се 300 ml 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква добре. Органичната фаза се отделя, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент:нормхексан/дихлорометан/диетилов етер = 10/10/1).

Добив: 19,43 g (93% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 27,14 Н 0,85 F 69,75

Намерено: 0 27,01 Н 0,97 F 69,60

c) 10-[1 -(1 Н, 1 Н-перфлуорохептил)-2-хидрокси-

Н,2Н,ЗН,ЗН-перфлуорононил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 9,3 g (26,83 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан в 50 ml вода се прибавя 8,59 g (214,6 mmol) натриев хидроксид. Тук се добавя на капки и разтвор от 19 g (26,83 mmol) от съединението от пример 11Ь) разтворено в 70 ml норм-бутанол/60 ml 2-пропанол и разтворът се нагрява една нощ при 120°С в автоклав.

Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в 200

- 78 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с 300 ml норм-бутанол. Обединените бутанолни- фази се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил).

Добив: 9,4 g (29% от теор.) стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 12,7 %

Изчислено: С 34,17 Н 3,06 F 46,84 N5,31

Намерено: С 33,98 Н 3,18 F 46,65 N5,20

d) Гадолиниев комплекс на 10-[1 -(1Η, 1Нперфлуорохептил)-2-хидрокси-1 Н,2Н,ЗН,ЗН-перфлуорононил]-

1,4,7-трис( карбокси метил )-1,4,7,10-тетраазациклододекан g (8,53 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 11с) се разтваря в 60 ml вода/40 ml етанол/ 30 ml хлороформ и се прибавя 1,54 g (4,27 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 4 h при 90°С в автоклав. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 11,45 g (количествен) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 10,-2 %

Начислено: С 29,81 Н 2,42 F 40,86 Gd 13,01

N 4,63

Намерено: С 29,60 Н 2,60 F 40,63 Gd 12,84

N 4,51

- 79 ПРИМЕР 12

a) 7,12-диокса-5Н,5Н,6Н,6Н,8Н,8Н,9Н, 10H, 11 Η, 11 Η,

13Н, 13Н, 14Η, 14Н-перфлуорооктадец-9-ен g (91,74 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуорохексил-1 бромид се разтваря в 100 ml толуен, след това се прибавя 3,23 g (36,7 mmol) цис-1,4-бутендиол и 1 g (2,95 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат. Охлажда се при 0°С и се прибавя 16 g (400 mmol) фино пулверизиран натриев хидроксид. Отделеният твърд продукт се филтрира, филтратът се промива двукратно с по 200 mi вода, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/норм-хексан/ацетон = 15/15/1).

Добив: 11,71 g (55% от теор. по отношение на диола) восъкоподобно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,12 Н 2,43 F 58,93

Намерено: С 33,05 Н 2,61 F 58,73

b) 9,10-епокси-7,12-диокса-5Н,5Н,6Н,6Н,8Н,8Н,9Н, 10Н,11Н,11Н,13Н,13Н,14Н, 14Н-перфлуорооктадекан

Към 11 g (18,96 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 12а) разтварено в 100 ml дихлорометан се прибавя при 0°С 7,08 g (24,64 mmol) 3-хлоропероксибензоена киселина (около 60%-на и се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се 150 ml 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква добре. Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: норм-хексан/дихлорометан/диетилов

- 80 етер = 10/10/1).

Добив: 10,74 g (95% от теор.) безцветно твърдо вещество

Изчислено: С 32,23 Н 2,37 F 57,35

Намерено: С 32,13 Н 2,51 F 57,20

с) 10-[1-(2-окса-1Н,1Н,ЗН,ЗН,4Н,4Н-перфлуорооктил)-2-хидрокси-4-окса-1 Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н,6Н,6Нперфлуородецил]-1, 4,7-трис( карбокси метил )-1,4,7,10тетраазациклододекан

Към 6,1 g (17,61 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)~

1,4,7,10-тетраазациклододекан в 40 ml вода се прибавя 5,63 g (141 mmol) натриев хидроксид. На капки се прибавя разтвор от 10,5 g (17,61 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 12Ь) разтворено в 50 ml норм-бутанол/40 ml 2пропанол и разтворът се нагрява една нощ при 120°С в автоклав. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква с 200 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с норм-бутанол. Обединените бутанолни фази се концентрират под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RP-хроматография (RP18/елуент: градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил).

Добив: 4,96 g (27% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 9,7 %

Изчислено: С 38,27 Н 4,177 F 36,32 N5,95

- 81 Намерено: С 38,12 Н 4,20 F 36,20 N5,81

d) Гадолиниев комплекс на 10-[1-(2-окса-

Н, 1 Н,ЗН,ЗН,4Н,4Н-перфлуорооктил)-2-хидрокси-4-окса1 Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н,6Н,6Н-перфлуородецил]-1,4,7трис(карбоксиметил) -1,4,7,1О-тетраазациклододекан

4,7 g (5 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 12с) се разтваря в 30 ml вода/30 ml етанол/20 ml хлороформ и се прибавя 0,90 g (2,5 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 3,5 h при 90°С в автоклав. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 5,89 g (количествен) безветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 7,1%.

Изчислено: С 32,88 Н 3,31 F 31,21 Gd 14,35

N5,11

Намерено: С 32,67 Н 3,45 F 31,04 Gd 14,18

N 5,02

ПРИМЕР 13

а) 1 -Фенил-2,6-диокса- 1Н,1Н,ЗН,ЗН,4Н,5Н,5Н,7Н,7Н, 8Н, 8Н-перфлуорохексадекан-4-ол

Към 7,14 g (39,2 mmol) глицерин-1-монобензилов етер и 25 g (43,55 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецил-1йодид в 100 ml толуен се прибавя 1 g (2,94 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 15,6 g (390 mmol) фино пулверизиран натриев хидроксид. Разбърква се 24 h при стайна температура. Органичната фаза се отделя от твърдото вещество и се промива 2 пъти с по 5%-ен воден разтвор на

- 82 солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: нсрм-хексан/ацетон = 15/1).

Добив: 19,95 g (81% от теор.) безцветно масло

Елементен анализ:

Изчислено: С 38,23 Н 2,73 F 51,40

Намерено: 0 38,10 Н 2,89 F 51,25

b) 1 -Фенил-4-(децилокси)-2,6-диокса~

Н, 1 Н,ЗН,ЗН,4Н,5Н,5Н,7Н,7Н,8Н,8Н-перфлуорохексадекан

Към 19,5 g (31,03 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 13а), разтворено в 100 ml диметилформамид се прибавя на порции 1,12 g (37,24 mmol> натриев хидрид (80%-на суспензия в минерално масло) и се разбърква 2 h при стайна температура. След това се прибавя 8,24 g (37,24 mmol) норм-децилбромид и се разбърква една нощ при 50°С. Прибавя се 150 ml ледена вода и се екстрахира пъти с по 150 ml етилацетат. Обединените ортанични фази се промиват 2 пъти с по 150 ml вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: норм-хексан/ацетон = 20:1).

Добив: 22,66 g (95% от теор.) восъкоподобно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 46,88 Н 4,85 F 42,02

Намерено: С 46,64 Н 4,97 F 41,87

c) 2-(Децилокси)-4-окса-1 Н,1Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н, 6Н,6Н-перфлуоротетрадекан-1 -ол g (26,02 mmol) от съединението съгласно

- 83 заглавието на пример i ЗЬ) се разтваря в 200 ml изопропанол и се прибавя 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрогенира се една нощ при стайна температура.

Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 17,65 g (количествен) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 40,72 Н 4,61 F 47,60

Намерено: С 40,55 Н 4,76 F 47,43

d) 1,2-Епокси-4-окса-6-(децилокси)-8-окса-

Н,1 Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н,6Н,7Н,7Н,7Н,9Н,9Н, 10Н, 10Н~ перфлуорооктадекан

Към смес от 17 g (25,06 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 13с) и 2 g (5,89 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 300 ml 60%-ен воден разтвор на калиев хидроксид/100 ml толуен, при енергично разбъркване при 10°С на капки се прибавя 9,25 g (100 mmol) епихлорохидрид, като се внимава температурата на реакционния разтвор да н'е надвиши 20°С. Разбърква се 2 h при 15°С и след това^както е описано по-горе се прибавя на капки 4,6iTg (50 mmol) епихлорохидрин. След това се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се 100 ml толуен и метил-трет-бутилов етер и водната фаза се отделя. Тя се екстрахира 2 пъти с по 100 ml толуен. Органичните фази се обединяват, сушат се над.магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ хексан/ацетон = 10/10/1).

- 84 Добив: 14,91 g (81% от теор.) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 42,51 Н 4,80 F 43,97

Намерено: С 42,37 Н 4,96 F 43,68

е) 10-[2-хидрокси-4,8-диокса-6-(децилокси)тн^н.гн.зн.зн.бн.бн.бндндн.дн.дн.юн.юнперфлуорооктадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан

Към 6,6 g (19,6 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил-

1,4,7,10-тетраазациклододекан в 60 ml вода се прибавя 6,11 g (152,8 mmol) натриев хидроксид. Прибавя се на капки разтвор от 14 g (19,06 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 13d) разтворено в 80 ml норм-бутанол/40 ml 2пропанол и разтворът се нагрява една нощ при 80°С в автоклав. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в 200 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с 300 ml нормбутанол. Обединените бутанолни фази се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RPхроматография (RP-18/елуент: градиент от вода/нормбутанол/ацетонитрил).

Добив: 17,88 g (76% от теор.) стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода:12,5 %

Изчислено: С 44,49 Н 5,60 F 29,91 N 5,19 Намерено: С 44,31 Н 5,75 F 29,70 N 5,03

f) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4,8диокса-6-(децилокси)-1 Н, 1 Н,2Н,ЗН,ЗН,5Н,5Н,6Н,7Н,7Н,7Н, 9Н,9Н, 10Н, 10Н-перфлуорооктад?цил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,1О-тетраазациклододекан g (9,26 mmol) от съединението съгласно заглавието от пример 13е) се разтваря в 30 ml вода/100 ml етанол/30 ml хлороформ и се прибавя 1,68 g (4,63 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 3,5 h при 90°С в автоклав. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 12,39 g (количествен) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 7,8 % ·

Изчислено: С 38,93 Н 4,66 F 26,17 Gd 12,74

N 4,54

Намерено: С 38,71 Н 4,82 F 26,01 Gd 12,55

N 4,38

ПРИМЕР 14

-Фенил-2-окса-4,4,4-трис(2-окса-1 Н, 1 Н,ЗН,ЗН, 4Н,4Н-перфлуородецил)бутан

Към 4,24 g (13,74 mmol) пентаеритрит монобензилов етер и 40 g (93,7 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуорооктил-1бромид в 150 ml толуен се прибавя 2 g (5,89 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 22,48 g (562 mmol) фино пулверизиран натриев хидроксид. Разбърква се. 24 h при стайна температура. Органичната фаза се отделя от твърдия продукт и се промива 2 пъти с по 5%-ен воден разтвор на солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев

- 8S сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: норм-хексан/ацетон = 25/1);

Добив: 14,45 g (61% от теор. по отношение на бензиловия етер) безцветно восъкоподобно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: 0 34,19 Н 2,15 F 58,59

Намерено: С 34,02 Н 2,31 F 58,41

b) 2,2,2-трис(2-окса-1 Н, 1 Н,ЗН,ЗН,4Н,4Нперфлуородецил)етан-1 -ол g (11,7 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 14а) се разтваря в 100 ml изопропанол/100 ml тетрахидрофуран и се прибавя 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрогенира се една нощ при стайна температура. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 13 g (количествен) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,66 Н 1,80 F 63,09

Намерено: С 29,45 Н 1,97 F 62,91

c) 1,2-Епокси-4-окса-6,6,6-трис(2-окса-

Н, 1 Н,ЗН,ЗН,4Н,4Н-перфлуородецил)хексан

Към смес от 12,5 g (10,64 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 14Ь) и 1 g (2,95 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 150 ml 60%-ен воден калиев хидроксид/50 ml толуен и на капки при енергично разбъркване при 10°С се прибавя 3,94 g (42,57 mmol) епихлорохидрин^като се внимава температурата на

- 87 реакционния разтвор да не се повиши над 20°С. Разбърква се 2 h при 15°С и след това на капки^както е описано по-горе се прибавя 1,97 g (21,29 mmol) епихлорохидрин. След това се разбърква при стайна температура една нощ. Прибавя се 100 ml толуен и 100 ml метил-трет-бутилов етер и водната фаза се отделя. Тя се екстрахира 2 пъти с по 50 ml толуен.

Органичните фази се обединяват, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ хексан/ацетон = 20/10/1).

Добив: 8,12 g (62% от теор ) безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

С 31,24

2,05

F 60,22

Намерено:

С 31,09

2,19

F 60,10

d) 1 0-[2-хидрокси-4-окса-6,

6,6-трис(2-окса-1Н,1Н,

ЗН ,ЗН ,4Н ,4Н-перфлуородецил)хексил]-1 ,4,7 трис( карбокси ме тил )-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 2,25 g (6,50 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-

1,4,7,1 0-тетраазациклододекан в 30 ml вода се прибавя 2,08 g (52 mmol) натриев хидроксид. Прибавя се на капки и разтвор от 8,0 g (6.50 mmol) от съединението съгласно заглавието от пример 14с) разтворено в 50 ml норм-бутанол/30 ml 2пропанол и разтворът се нагрява една нощ при 100°С в автоклав. Изпарява се под вакуум до сухо, остатъкът се разбърква в 200 ml вода и pH се коригира на 3 с 3N солна киселина. След това се екстрахира 2 пъти с 100 ml нормбутанол. Обединените бутанолни фази се концентрират под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RP

- 88 хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/нормбутанол/ацетонитрил).

Добив: 7 79 g (67% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 11.9 %

Изчислено: С 35,06 Н 3,20 F 47,02 N 3,56

Намерено: С 34,90 Н 3,38 F 46,86 N 3,47

е) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-окса6,6,6-трис(2-окса-1Н,1Н,ЗН,ЗН,4Н,4Нперфлуородецил)хексил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан g (4,44 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 14d) в 30 ml вода/50 ml етанол/50 ml хлороформ и се прибавя 0,80 g (2,22 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 5 h при 90°С в автоклав. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 8,34 g (количествен) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 8,1 %

Изчислено: С 31,94 Н 2,74 F 42,83 Gd 9,09

N 3,24

Намерено: С 31,74 Н 2,91 F 42,67 Gd 8,85

N 3,15

ПРИМЕР 15

1,7-бис[ацетил-(2-(М-етил-М-перфлуорооктил сулфониламино)]-1,4,7-триазахептан g (34,17 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1Ь) и 4,33 g (37,59 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтваря в 150 ml диметилформамид. При 0°С се прибавя 7,76 g (37,59 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 3 h при стайна температура. Дициклохексилуреята се филтрира и филтратът се прибавя на капки към разтвор от 1,76 g (17,09 mmol) диетилентриамин и 13,83 g (136,7 mmol) триетиламин в 200 ml диметилформамид при стайна температура. Разбърква се една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се разбърква в 200 ml 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Екстрахира се 2 пъти с по 150 ml дихлорометан, обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/2-пропанол = 20/1).

	Добив; 1 6,5 g (78%	от	теор.)	восъкоподобно твърдо
Еещество
	Елементен анализ:
	Изчислено: С 27,17	Н	2,04	F 52,19	N	5,66
S 5,18
	Намерено: С 27,03	Н	2,17	F 52,04	N	5,49

S 5,07

Ь) 4-(3-Карбоксипропаноил)-1,7-бис-{ацетил-[2-(Метил-М-перфлуорооктилсулфон ил амино)]} -1,4,7-триазахептан

Към 16 g (12,93 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 15а) в 100 ml метиленхлорид се прибавя 3,92 g (38,78 mmol) триетиламин и разтворът се охлажда до 0°С. След това се прибавя 2,59 g (25,86 mmol)

- SO янтарен анхидрид и се разбърква 3 h при 0°С, една нощ при стайна температура. Прибавя се 200 ml 5%-ен воден разтвор на солна киселина и се разклаща добре. Органичната фаза се отделя и се суши над магнезиев сулфат. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/2-пропанол = 15/1).

	До6ие: 15,	74 g (91%	от теор.)	безцветно твърдо
вещество
	Елементен	анализ:
	Изчислено	: С 28,73	Н 2,19 F	48,29 N	5,24
S 4,73
	Намерено:	С 28,58	Н 2,40 F	48,17 N	5,17

S 4,65

с) 1 0-[7-хидрокси-5-аза-4-оксо-октанова киселинаМ,Н-бис(3-аза-4-оксо-6-аза-6-(перфлуорооктилсулфонил)октил)амид]-1, 4.7-трис(карбоксиметил) -1,4,7,10тетраазациклододекан g (11,21 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 15Ь) и 1,42 g (12,33 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтваря в смес от 80 ml диметилформамид/30 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 2,54 g (12,33 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 4,05 g (40 mol) триетиламин/50 m 2-пропанол. Накрая се прибавя 7,07 g (12,33 mmol) гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-3-аминопропил]-

1,4,7-трис( карбокси ме тил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан разтворен в 30 ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 100 ml метанол/50 ml хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 17,76 g (78% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 6,8 %

Изчислено: С 31,08 Н 3,03 F 34,12 Gd 8,31

N 7,40 S 3,39

Намерено: С 30,89 Н3,15 F 34,01 Gd 8,14

N 7,25 S 3,24

ПРИМЕР 16

Гадолиниев комплекс на 1,4,7-τpиc(κapбoκcилaτoмeτил)-10-(2-хидрокси- 19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,

25,25,26,26,26-хептадекафлуоро-4,7,10,13,16-пента-оксахексакозан)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

а) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22хептадекафлуоро-3,6,9,1 2-тетра-окса-докозан-1 -ол

Смес от 20 g (32,35 mmol) 1-р-толуенсулфонилокси1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородекан [виж пример 7а], 1 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат, 62,83 g (323,5 mmol) тетраетиленгликол, 300 ml дихлорометан и 100 ml 50%-ен натриев хидроксид се разбърква интензивно при около 5°С. След това се разрежда с 200 ml дихлорометан, фазите се разделят и дихлорометановата фаза се промива с вода. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Получава се 18,5 g от желаното

- 92 съединение съгласно заглавието като светложълто масло.

b) 1,2-Епокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,

25,25,26,26,26-хептадекафлуоро-4,7,10,13,16-пента-оксахексакозан

Смес от 17 g (26,5 mmol) 16,16,17,17,18,18,19,19, 20,20,21,21,22,22,22-хептадекафлуоро-3,6,9,1 2-тетра-оксадокозан-1-ол, 0,5 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат, 2,94 g епихлорохидрид, 200 ml дихлорометан и 50 ml 50%-ен натриев хидроксид се разбърква интензивно 8 h при стайна температура. Фазите се разделят, водната фаза се разклаща с 100 ml дихлорометан, органичните фази се обединяват, разклащат се с 50 ml вода, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с хексан/5-50% етилацетат и се получава 12,92 g съединението съгласно заглавието като масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 36,22 Н 3,62 F 46,38

Намерено: С 36,00 Н 3,78 F 46,20

c) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(2-хидрокси-

19, 19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24, 25,25,26,26,26хептадекафлуоро-4,7,10,13,16-пента-окса-хексакозан)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към разтвор от 6 g (17,3 mmol) 1,4,7(трискарбоксилатометил-1,4,7,10-тетраазациклододекан и 4 g натриев хидроксид в 30 ml вода се прибавя разтвор от 12,05 g (17,3 mmol) 1,2-епокси-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,

25,25,26,26,26-хептадекафлуоро-4,7,10,13,16-пента-оксахексакозан в 50 ml тетрахидрофуран. Разбърква се една нощ при 70°С, изпарява се под вакуум, остатъкът се разбърква в

150 ml вода и pH се коригира на 3 с 6N солна киселина и се екстрахира няколко пъти с норм-бутанол. Екстрактите се изпаряват под вакуум и остатъкът се хроматографира при RP-18 с градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил, Получава се 13,71 g от съединението съгласно заглавието., като жълто вискозно масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 40,31 Н 4,93 F 30,97 N 5,37

Намерено: С 40,08 Н 5,21 F 30,77 N 5,29

d) Гадолиниев комплекс на 1,4,7трис(карбоксилатометил) -10-(2-хидрокси-

19.19.20.20.21.21.22.22.23.23.24.24.25.25.26.26.26хептадекафлуоро-4,7,10,13,16-пента-окса-хексакозан)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Смес от 5g (4,79 mmol) 1,4,7-τpиc(κapбoκcилaτoмeτил)-10-(2-хидрокси- 19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,

25.25.26.26.26- хе птадекафлуоро-4,7,10,13, 16-пента-оксахексакозан)-1,4,7,10-тетраазациклододекан в 50 ml вода и 30 ml етанол се смесва с 869 mg (2,397 mmol) гадолиниев оксид и се нагрява 5 h под обратен хладник. Разтворът се филтрира на горещо и се изпарява под вакуум. Получава се 5,60 g от съединението съгласно заглавието^ като стъкловидно твърдо вещество със съдържание на вода 4,1%.

Изчислено: С 35,12 Н 4,04 F 26,98 Gd 13,14

N 4,68

Намерено: С 34,90 Н 4,38 F 26,70 Gd 13,10

N 4,62

- 94 ПРИМЕР 17

Гадолиниев комплекс на 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(4-аза-2-хидрокси хептадекафлуоро-5-оксо -16-тиа-хексакозил) -1,4,7,10 тетраазациклододекан

15,15-хептадекафлуоро-1 2-тиа-докозанова киселина

Разтвор от 10 g (37,71 mmol) 1 1 -бромоундеканова киселина в 150 ml дихлорометан се смесва с 11,43 g триетиламин и 18,11 g (37,71 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Н перфлуородецилмеркаптан и се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворът се екстрахира няколко пъти с

2N солна киселина, промива се с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум.

Получава се 21,5 g от съединението съгласно заглавието^като жълто масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 37,96 Н 3,79

F 48,61

S 4,83

Намерено: С 38,30 Н 4,01

F 48,40

S 5,20

Ь) Гадолиниев комплекс на

1,4,7трис(карбоксилато-метил)-10-(4-аза-2-хидрокси-26,26,26,

25,25,24,24,23,23, 22,22,21,21,20,20,19,1 9-хептадекафлуоро-

5-оксо-16-тиа-хексакозил) -1,4,7,1 О-тетраазациклододекан g (7,52 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 17а) и 0,95 g N-хидроксисукцинимид се разтварят в смес от 25 ml диметилформамид и 15 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 1,71 g дициклохексил карбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при

- 95 стайна температура. След това отново се охлажда до 0°С и се смесва с 3 ml триетиламин и 20 ml норм-пропанол. Накрая се прибавя 4,75 g (8,27 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3амино-2-хидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксилатометил)-

1,4,7,10-тетраазациклододекан разтворен в 25 ml вода и се разбърква 3 h при 20°С. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 55 ml метанол и 20 ml хлороформ и се филтрира дициклохексилуреята. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез хроматография върху RP-18 с градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил. Получава се 6,15 g от съединението съгласно заглавието,като стъкловидно твърдо вещество със съдържание на вода 2,3%.

Изчислено: С 37,41 Н 4,38 F 26,47 Gd 12,89

N 5,74 S 2,63

Намерено: С 37,08 Н 4,60 F 26,30 Gd 12,68

N 5,91 S 2,49

ПРИМЕР 18

Гадолиниев комплекс на 1,4,7-трис(карбоксилатометил )-10-(1 - (1,2-дихидроксиетил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9,9,

10,10,1 1,11,11 -тридекафлуоро]ундек-1,4,7,10-тетраазациклододекан

а) 1 - р-толуенсулфонилокси-1 Н,1Н,2Н,2Нперфлуорооктан

Към разтвор на 25 g (68,7 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Нперфлуорооктан-1-ол в 300 ml дихлорометан се прибавя при 0°С 20 ml пиридин и на порции при разбъркване се прибавя 13,49 g (70,76 mmol) хлорид на р-толуенсулфонова киселина.

- 96 Разбърква се още 3 h при 0°С, дихлорометанът се изтегля под вакуум при стайна температура. Оставащият пиридиниев разтвор се смесва с ледена вода, при което изпада желаният продукт. Декантира се и остатъкът се разтваря в дихлорометан, разтворът се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел с хексан/5-40% етилацетат. Получава се 29,2 g от съединението съгласно заглавието като жилава пяна.

Елементен анализ:

Изчислено: С 34,76 Н 2,14 F 47,65 S6,19 Намерено: С 34,98 Н 2,38 F 47,39 S 6,42

Ь) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-[1-(2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11тридекафлуоро-3-окса]ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 7,33 g (10 mmol) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил) -10-[2-хидрокси 1 -(2,2-дим е тил -1,3-диоксолан-4ил)]етил-1,4,7,10-тетраазациклододекан [J. Mag. Res. Imag., 5 7-10, (1955)1 разтворен в 100 ml дихлорометан едно след друго се прибавят 20 ml 50%-ен натриев хидроксид, 0,5 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат и 5,18 g (10 mmol) 1-ртолуенсулфонилокси-1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуорооктан [виж пример 18а)] и сместа се разбърква интензивно при стайна температура. Фазите се разделят, органичната фаза се промива няколкократно с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел с дихлорометан/1-10% етанол. Получава се 8,02 g от съединението съгласно заглавието^като жилаво масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 53,01 Н 5,02 F 23,19 N 5,26

Намерено: С 53,30 Н 5,39 F 23,01 N 5,40

c) 1 - [1 - (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-

6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,1 1,1 1,1 1 -тридекафлуоро-3-окса]ундекан-

1,4,7,10-тетраазациклододекан

Разтвор на 7 g (6,57 mmol) 1,4,7-трис(бензилоксикарбонил)-10-[1 - (2,2-диметил -1,3-диоксолан-4-ил)-

6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,1 1,1 1,1 1 - тридекафлуоро-З-окса]ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекан в 100 ml изопропилов алкохол се смесва с 0,7 g паладий върху въглен (10%) и се разклаща 3 h във водородна атмосфера. Катализаторът се филтрира, разтворът се изпарява под вакуум. Получава се

4,20 g от съединението съгласно заглавието^като стъкловидна пяна.

Елементен анализ:

Изчислено: С 41,70 Н 5,32 F 37,28 N8,46

Намерено: С 41,61 Н 5,57 F 37,10 N8,59

d) 1,4,7-трие (карбоксил атом е тил)-10-[1-(1,2дихидроксиетил)-3-окса-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11тридекафлуоро]ундекан-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Разтваря се 3,36 g (24,15 mmol) бромооцетна киселина в 50 ml вода и се смесва с 6N натриев хидроксид до pH 7. При 40°С и разбъркване се прибавя наведнъж разтвор от 4 g (6,04 mmol) 1-[1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-

6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -тридекафлуоро-3-окса]ундекан-

1,4,7,10-тетраазациклододекан разтворен в 20 ml изопропилов алкохол и още натриев хидроксид, така че pH да се подържа 9-10. След това се смесва с 50%-на солна киселина до pH 1 и се разбърква още 3 h при 60°С. Охлажда се до стайна температура и разтворът се екстрахира няколкократно с норм-бутанол. Органичният екстракт се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху RP-18 с градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил. Получават се 3,85 g от съединението съгласно заглавието^ като жълто масло със съдържание на вода 3,9%.

Елементен анализ (	по	отношение на	безводна
субстанция):
Изчислено: С 39,20	Н	4,	,68	F 31,00	N 7_;	,03
Намерено: С 39,08	Н	4,	,98	F 30,72	N 7,	,29
е) Гадолиниев комплекс	на	1,4,7-

трис( карбоксил атом етил)-10-[1 - (1,2- дихидроксиетил)-3-окса-

6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -тридекафлуоро]ундекан-

1.4.7.10- тетраазациклододекан

Смес от 1,59 g (2 mmol) 1,4,7-трис(карбоксилатометил) -10-[1 -(1,2- дихидроксиетил)-3-окса-

6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11 -тридекафлуоро]ундекан-

1.4.7.10- тетраазациклододекан, 25 ml вода и 15 ml етанол се смесва с 363 mg (1 mmol) гадолиниев оксид и се нагрява 5 h под обратен хладник. разтворът се филтрира на горещо, изпарява се под вакуум и се получава 1,85 g от съединението съгласно заглавието,като стъкловидно твърдо вещество със съдържание на вода 4,2%.

Изчислено: С 32,84 Н 3,60 F 25,98 Gd 16,54

N 5,89

Намерено: С 32,53 Н 3,71 F 25,72 Gd 16,39

Ν 5,93

ПРИМЕР 19

Гадолиниев комплекс на 1,4,7трис(карбоксилатометил)-1 0- {2-хидрокси-4-окса-4-[4(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1 - окса-перфлуороундец-1 -ил)]фенил }бут-1 -ил1,4,7, 10-тетраазациклододекан

а) 1-хидрокси-4-(2 Н,2Н,ЗН,ЗН-1-оксаперфлуороундец- 1-ил)бензен g (45,41 mmol) хидрохинон се смесва с 100 ml ацетон и при разбъркване се смесва последователно с 13,8 g калиев карбонат и 14,04 g (22,7 mmol) 1-р-толуенсулфонилокси-1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородекан [виж пример 7а)]. Нагрява се 6 h под обратен хладник, след това се концентрира пълно под вакуум, разрежда се с 200 ml вода, pH се коригира на 3 с лимонена киселина и се екстрахира няколко пъти с дихлорометан. Органичните екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел с хексан/530% етилацетат. Получава се

8,20 g от желаното съединение като жилаво масло.

Елементен анализ:

Изчислено:

С 34,55

F 58,07

Намерено:

С 34,31

F 58,01

Ь) 1-(3,4-епокси-1-окса-бут-1-ил)-4-(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1окса-перфлуороундец- 1-ил)бензен

Смес от 8 g (14,38 mmol) 1-хидрокси-4(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1 -окса-перфлуороунец-1 -ил)бензен, 0,4 g тетрабутиламониев хидрогенсулфат, 1,60 g (17,26 mmol) епихлорохидрин, 150 ml дихлорометан и 30 ml 50%-ен натриев

100 хидроксид се разбърква интензивно 30 min на ледена баня и след това 5 h при стайна температура. Фазите се разделят, органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел с хексан/5-30% етилацетат и се получава 6,60 g от съединението съгласно изобретението^като жилаво масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 37,27 Н 2,41 F 52,75

Намерено: С 37,10 Н 2,66 F 52,80

с) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{2-хидрокси-4окса-4-[4-(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса-перфлуороундец-1ил)]фенил} бут-1 - ил -1,4,7,1 0-тетраазацикрододекан

Към разтвор от 3,46 g (10 mmol) 1,4,7трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан и 2,5 g натриев хидроксид в 25 ml вода се прибавя разтвор от 6,12 g (10 mmol) 1-(3,4-епокси-1-окса-бут-1-ил)-4-(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1окса-перфлуороундец-1-ил)бензен в 25 ml тетрахидрофуран и се нагрява 24 h под обратен хладник, изпарява се пълно под вакуум, остатъкът се разтваря в 100 ml вода, pH се коригира на 3 с 6N солна киселина и се екстрахира няколкократно с норм-бутанол. Обединените екстракти се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез храматография върху RP18 с градиент от вода/норм-бутанол/ацетонитрил. Получава се 6,71 g от съединението съгласно заглавието^като вискозно масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 41,35 Н 4,10 F 33,69 N 5,84

Намерено: С 41,58 Н 4,38 F 33,50 N 5,91 lot -

d) Гадолиниев комплекс на 1,4,7- трис(карбоксилатометил)-10-{2-хидрокси-4-окса-4-[4(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1-окса-перфлуороундец-1-ил)]фенил}бут-1-ил-

1,4,7,1 О-тетраазацикрододекан

Смес от4,79 g (5 mmol) 1,4,7трис(карбоксилатометил)-10-{2-хидрокси-4-окса-4-[4(2Н,2Н,ЗН,ЗН-1 -окса-перфлуороун дец-1 - ил )]фенил} бут-1 - ил-

1,4,7,1 О-тетраазацикрододекан, 50 ml вода и 30 ml етанол се смесва с 906 mg (2,5 mmol) гадолиниев оксид и се нагрява 5 h под обратен хладник. Разтворът се филтрира на горещо и се изпарява под вакуум. Получава се 5,50 g от съединението съгласно заглавието?като стъкловидно твърдо вещество със съдържание на вода 4,9 %.

	Изчислено:	С	35,62	Н 3,26	F 29,02	Gd	14,13
N 5,03
	Намерено:	С	35,40	Н 3,50	F 28,81	Gd	14,01
N 5,18

ПРИМЕР 20

Г адолиниев комплекс динатриева сол на 3,9бис( карбокси метил)-6-[(1- карбокси)- 1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3 окса-перфлуоротридецил]-3,6,9-триазаундекандикиселина

а) М-трет-бутоксикарбонил-серин-( 1 Н,1Н,2Н,2Нперфлуородецил)етер-бензилов естер

В разтвор от 2,953 g (10 mmol) N-третбутоксикарбонил-серинбензилов естер (търговски продукт Bachem) в 30 ml сух диметилформамид на части се прибавя 300 mg (10 mmol) натриев хидрид (80% в масло). След

- 102 последвалото разтваряне се смесва с 6,072 g (10 mmol) от получения съгласно 7а) тозилат. Разбърква се 12 h при стайна температура. След това се излива в 500 ml ледена вода, продуктът се екстрахира в дихлорометан, органичният разтвор се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуент се използва смес от дихлорометан с нарастващо съдържание на метанол. Съединението съгласно заглавието се получава като сироп.

Добив: 5,9	02	g (79,6%	от теор.)
Елементен	ан	ализ:
Изчислено	: С	40,50 Н	3,26 F 43.	,56	N	1,89
Намерено:	С	40,64 Н	3,37 F 43,	.49	N	1,83
Ь) Серин-(	1Н,	1 Η , 2 Η, 2 Н	-перфлуор	оде	ци	л)етер-

бензилов естер (като сол с трифлуорооцетна киселина)

В 50 ml смес от трифлуорооцетна киселина и дихлорометан в съотношение 2:1 се разтваря 7,414 g (10 mmol) полученото съгласно 20а) N-защитено съединение и се разбърква една нощ при стайна температура. Концентрира се до сухо и от остатъка се отделя трифлуорооцетната киселина чрез съвместна дестилация с етанол. Съединението съгласно заглавието се изолира като сол с трифлуорооцетната киселина.

Добив: 7,418 g (98,2% от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 34,98 Н 2,27 F 50,30 N1,85

Намерено: С 34,89 Н 2,31 F 50,39 N1,80

с) Ди-трет-бутилов естер на 3,9-бис(третбутокси карбонил ме тил)-6-[( 1- бензил оксикарбонил)103 1 Н.2Н,2Н.4Н,4Н.5Н,5Н-3-окса-перфлуоротридецил)-3,6,Утриазаундекандикиселина

В смес от 10 ml ацетонитрил и 20 ml фосфатен буфер с рН-стойност 8,0 се прибавя 3,777 g (5 mmol) аминотрифлуороацетат получен съгласно 20Ь) и 3,523 g (10 mmol) Ν, N-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-2-(бромоетил)амин и се разбърква интензивно при стайна температура. Буферната фаза след това се отделя, екстрахира се с 10 ml ацетонитрил и той се прибавя към органичната фаза. След прибавяне на 20 ml пресен буфер, се разбърква още 20 h при стайна температура. Органичната фаза се отделя, концентрира се и остатъкът се разпределя между 10 ml фосфатен буфер (pH 8,0) и 100 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Съединението съгласно заглавието се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуент се използва дихлорометан с нарастваща добавка на метанол. Съединението съгласно заглавието се получава_?като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,162 g (53,4 % от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 48,69 Н 5,62 F 27,28 N 3,55 Намерено: С 48,82 Н 5,72 F 27,37 N 3,50

d) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-((1-карбокси)-

Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса-перфлуоротридецил]-3,6,9триазаундекандикиселина

В смес от 25 ml трифлуорооцетна киселина/ дихлорометан е съотношение 2:1 се прибавя 5,920 g (5 mmol) от съединението получено съгласно 20с). Разбърква се една

- 104 нощ при стайна температура, концентрира се до сухо, остатъкът се разбърква в 100 ml 3N солна киселина, нагрява се 3 h под обратен хладник, след това се концентрира под вакуум до сухо и се разбърква в 160 ml смес от вода, етанол и хлороформ (10:5:1). Разтворът се наглася на константна pH стойност (около 3) чрез добавяне на йонообменна смола IRA 67 (ОК' -форма). Бързо се филтрира, концентрира и се получава съединението съгласно заглавието^като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,080 g (71,3% от теор.)

Съдържание на вода: 11,3%

Изчислено: С 34,53 Н 3,25 F 37,15 N4,83 Намерено: С 34,41 Н 3,32 F 37,29 N 4,90

е) Гадолиниев комплекс, динатриева сол на 3,9бис(карбоксиметил)-6-[(1-карбокси)-1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3окса-перфлуоротридецил]-3,6,9-триазаундекандикиселина

В смес от 60 ml дестилирана вода и 30 ml етанол се прибавя 2,941 g (3,0 mmol, изчислено спрямо 11,3 % съдържание на вода) от киселината получена съгласно 20d). При разбъркване и нагряване до 50°С на части се прибавя 543.8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. След завършване на прибавянето се разбърква до получаване на разтвор. Стойността на pH на разтвора се коригира на 7,2 чрез прибавяне на натриев хидроксид. Разтворът се концентрира като се наблюдава силно разпенване. Остатъкът се дестилира съвместно с вода. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

105 Добив: 3,489 g (количествен).

Съдържание на вода: 8.2%.

Елементен анализ (по	отношение на	безводна
субстанция):
Изчислено: С 28,12	Н	2.17	F 30,25	Gd	14,73
N 3,94 Na 4,31
Намерено: С 28,25	Н	2.26	F 30,40	Gd	14,85

N 3,99 Na 4,38

ПРИМЕР 21

Гадолиниев комплекс, мононатриева сол на 3,6,9трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикиселина-моно-П{етил-2-амино-[карбонилметиламино-(М-етил-Мперфлуорооктил сулфонил)] }амид

а) 3,6,9-трис(карбоксилатометил)-3,6,9триазаундекандикиселина- моно-М-{етил-2-амино-[карбонилметиламино-( N -етил- N -перфлуорооктил сулфонил)]} амид

В 200 ml смес от диметилформамид и дихлорометан в съотношение 4:1 се суспендира 17,87 g (50 mmol) диетилентриаминпентаноцетна киселинабисанхидрид и на части при силно разбъркване се прибавя смес от 3,137 g (5 mmol) N-(2-аминоетил)амид на [М-(2-аминоетил)-МперфлуОрооктил-сулфонил]аминооцетна киселина и 6,50 g (64,2 mmol) триетиламин. След това се разбърква 5 h, концентрира се до сухо, прибавя се 300 ml ледена вода и рНстойността се коригира на 3 с 3N солна киселина. Екстрахира се два пъти с по 200 ml норм-бутанол, органичните фази се обединяват и се концентрират. Продуктът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел RP-18. Като елуент се използва вода и тетрахидрофуран. Съединението съгласно заглавието

- 106 се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 2,722 g (54,3 % от теор.) Съдържание на рода: 9,7%.

Изчислено: С 33,54 Н 3,52 F 32,21 N8,38 S 3,20 Намерено: С 33,65 Н 3,60 F 32,14 N8,51 S 3,29

Ь) Гадолиниев комплекс, мононатриева сол на 3,6,9трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикиселина-моно-И{етил-2-амино-[карбонилметиламино-(М-етил-Ипе рфлуорооктил сулфон и л)]} амид

В 90 ml смес от дестилирана вода и етанол (2:1) се прибавя 3,259 g (3 mmol, изчислено спрямо 9,7% вода) от съединението получено съгласно 21а). При разбъркване на части се прибавя 543,8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се до получаване на разтвор, pH-стойността на разтвора след това се коригира на 7,2 чрез прибавяне на натриев хидроксид и се концентрира, при което се появява силно разпенване. Остатъкът се дестилира съвместно с вода. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,861 g (количествено).

Съдържание на вода: 8,4 %.

Елементен анализ (изчислен по отношение на безводна субстанция):

Изчислено: С 28,53 Н 2,65 F 27,40 Gd 13,34

N7,13 Na 1,95 S 2.72

Намерено: С 28,61 Н 2,68 F 27,48 Gd 13,40

N 7,08 Na 1,99 S 2,76

107 ПРИМЕР 22

Гадолиниев комплекс, мононатриева сол на 3,9бис(карбоксиметил)-6-1 Η, 1 Η ,4Н ,4 Η,5Η,5Н, 8Н, 8Н, 1 ОН , 1 ОН , 1 1 Η, ί 1 Н- 2,7-диоксо-3,6-диаза-9-окса-перфлуоромонодецил)-

3,6,9-триазаундекантрикиселина

a) Гликол-( I Η, I Н,2Н,2Н-перфлуородецил)етер-1\1-(2аминоетил)амид

В 80 ml дихлорометан се разтваря 10,44 g (20 mmol) от съединението получено съгласно 2Ь) и се прибавя 2,30 g (20 mmol) N-хидроксисукцинимид както и 4,13 g (20 mmol) дицикрохексилкарбодиимид. Разбърква се една нощ, филтрира се отделената дицикрохексилурея и филтратът се разбърква в разтвор от 60,1 g (1000 mmol) етилендиамин в 100 ml дихлорометан и органичната фаза се отделя. Дихлоромеί ановият разтвор се промива с вода, суши се над натриев сулфат, концентрира се до сухо и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуиращо средство се използва смес от дихлорометан с нарастващо количество изопропанол.

Добив; 9,615 g (85,2 % от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,80 Н 2,32 F 57,24 N4,96 Намерено: С 29,96 Н 2,37 F 57,12 N5,01

b) Гликол-( 1 Н, 1 Н,2Н_;2Н-перфлуородецил)етер-И[етил-2-(бензилоксикарбониламинометилкарбониламино)амид

В 15 ml дихлорометан се разтварБ 2,092 g (10 mmol) бензилоксикарбонилглицин и се прибавя 1,151 g (10 mmoi) N-хидроксисукцинимид както и 2,063 g (10 mmol) дициклохексилкарбодиимид. Разбърква се една нощ.

108 Отделената дициклохексилурея се филтрира и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства върху кизелгел чрез колонна хроматография. Като елуиращо средство се използва смес от дихлорометан и етанол. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 6,905 g (91,4 % от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 38,16 Н 2,94 F 42,75 N 5,56 Намерено: С 38,28 Н 2,98 F 42,82 N5,50

c) Гликол-( 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецил)етер-М[етил-(2-аминометил карбоксил ами но)амид

В 100 ml смес от тетрахидрофуран и етанол в съотношение 2:1 се хидрогенират 3,777 g (5 mmol) от съединението получено съгласно 22Ь) в присъствие на 0,2 g катализатор на Pearlman (Pd 20%/С) до поглъщане на 112 ml водород. Катализаторът се филтрира, промива се с етанол добре и се концентрира до сухо. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,097 g (99,7% от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 30,93 Н 2,60 F 51,98 N6,76 Намерено: С 30,87 Н 2,64 F 52,11 N6,82.

d) бис-трет-бутилов естер на 3,9-бис(третбутокси карбон ил метил )-6-( 1 Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н,8Н,8Н, 10Н,10Н,11Н,11 Н-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-оксаперфлуорононадецил )-3,6,9-триазаундеканди киселина

В смес от 10 ml ацетонитрил и 20 ml фосфатен буфер с pH стойност 8 се прибавя 3,107 g (5 mmol) от получения амин съгласно 22с) и 3,523 g (10 mmol) Ν,Ν

- 109 бис(трет-бутоксикарбонилметил )-2-(бромоетил )амин и се разбърква интензивно при стайна температура 2 h. След това буферната фаза се отделя, екстрахира се с 10 ml ацетонитрил, който екстракт се прибавя към органичната фаза След прибавяне на 20 ml пресен буфер се разбърква още 20 h при стайна температура. Органичната фаза се отделя, концентрира се и остатъкът се разпределя между 100 ml фосфатен буфер (pH 8,0) и 100 ml оцетна киселина. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Съединението се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуиращо средство се използва дихлорометан с нарастваща концентрация на метанол. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,044 g (52,3 % от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 45,40 Н 5,71 F 27,75 N 6,02 Намерено: С 45,47 Н 5,78 F 27,68 N6,10.

е) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-(1Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н, 8Н,8Н,10Н,10Н,11Н,1 1Н-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-оксапе рфл уоромон оде цил )-3,6,9-триазаун де кан ди киселина

В смес от 120 ml трифлуорооцетна киселина/ дихлорометан в съотношение 2:1 се прибавя 5,820 g (5 mmol) от съединението получено съгласно 22d).Разбърква се една нощ при стайна температура, концентрира се до сухо, остатъкът се освобождава от трифлуорооцетната киселина чрез съвместна дестилация с етанол и се разбърква в 240 ml смес от вода, етанол и хлороформ. Стойността на pH на

- 110разтвора се коригира до постоянна стойност (около 3) с прибавяне на йонообменна смола IRA-67 (ОН‘ форма). Филтрира се бързо, концентрира се и се получава съединението съгласно заглавието като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,214 g (68,4 % от теор.)

Съдържание на вода 10,3%.

Изчислено: С 35,79 Н 3,65 F 34,37 N 7,45 Намерено: С 35,90 Н 3,72 F 34,31 N7,51.

f) Гадолиниев комплекс, мононатриева сол на 3,9бис( карбокси метил )-6-( 1Н,1Н,4Н,4Н,5Н,5Н,8Н,8Н,10Н,10Н, 11 Н, 11 Н-2,7-диоксо-3,6-диаза-9-окса-перфлуорононадецил)3,6,9-триазаундекандикиселина

В смес от 60 ml дестилирана вода и 30 ml етанол се прибавя 3,143 g (3,0 mmol, изчислено върху 10,3% съдържание на вода) от съединението получено съгласно 22е). При разбъркване и загряване до 50°С на части се прибавя 543,8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. След завършване на добавянето се разбърква до получаване на разтвор. Стойността на pH на разтвора се коригира на 7,2 чрез добавяне на натриев хидроксид, разтворът се концентрира, при което се наблюдава силно разпенване. Остатъкът се дестилира съвместно с дестилирана вода. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,635д (количествен)

Съдържание на вода: 7,9 %.

Ill Елементен анализ (по отношение на безводна субстанция):

Изчислено: С 30,14 Н 2,71 F 28,95 Gd 14,09

N 6,28 Na 2,06

Намерено: С 30,21 Н 2,78 F 29,03 Gd 14,16 N 6,22 Na 2,1 1.

ПРИМЕР 23

Гадолиниев комплекс на бис{И-[2-аминоетил-(Нетил-Н-перфлуорооктилсулфонил]амид} на 3,6,9тр ис (карбокси ме тил )-3,6,9-триазинун декан дикиселина

a) N-етиламид на (2-бензилоксикарбонил- аминоетил)перфлуорооктилсулфонова киселина

В 30 ml диметилформамид се разтваря 5,272 g (10 mmol) N-етиламид на перфлуорооктилсулфонова киселина. В отсъствие на влага се прибавя 330 mg (11 mmol) натриев хидрид (80% в масло). След завършване отделянето на газ се прибавя на капки разтвор на 2,093 g (10 mmol) Nбензилоксикарбонилазиридин. Излива се в 300 ml ледена вода, екстрахира се с дихлорометан, органичният разтвор се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с дихлорометан/ метанол. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 6,149 g (87,3 % от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 34,10 Н 2,43 F 45,85 N 3,98 S 4,55 Намерено: С 34,00 Н 2,49 F 45,97 N4,06 S 4,49

b) Н-етил-И-2-(аминоетил)перфлуорооктилсулфонамид

- 112 -

В 100 ml смес от тетрахидрофуран и етанол в съотношение 2:1 се хидрогенира 3,522 g (5 mmol) от съединението получено съгласно 23а) в присъствие на 0,2 g катализатор на Pearlman (Pd 20%/ С) до поглъщане на 112 ml водород. Катализаторът се филтрира, промива се с етанол добре и се концентрира до сухо. Съединението съгласно заглавието се получава като аморфно твърдо вещество.

Добив: 2,814 g (98,7%

Елементен анализ:

Изчислено:

С 25,27 ,94 F 56,64

5,62

Намерено:

С 25,39

1,99 F 56,57

N 4,96

5,

с) бис{И-[2-аминоетил-(N-етил-Nперфлуорооктилсулфонил)]амид} на 3,6,9 трис( карбокси ме тил )-3,6,9-триазаун де кан ди киселина ,703 (10 mmol) от съединението получено съгластно 23Ь) както

1,518 g (15 mmol) триетиламин и на части, при разбъркване в отсъствие на влага се прибавя 1,787 g (5 mmol) бисанхидрид на диетилентриаминпентаоцетна киселина.

Разбърква се една нощ, концентрира се, смесва се с вода, pH се коригира на около 3 с 3N солна киселина, екстрахира се двукратно с по 100 ml норм-бутанол. Органичните разтвори се обединяват, концентрират и се подлагат на хроматография върху кизелгел RP-18. Като елуент се използва вода и тетрахидрофуран. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 6,172 g (82,4% от теор.).

Съдържание на вода 9,8 %.

Елементен анализ (по отношение на безводна

113 субстан ция):

Изчислено: С 30,47 Н 2,76 F 43,12 N6,55 S4,28 Намерено: С 30,59 Н 2,81 F 43,00 N 6,61 S 4,33

d) Гадолиниев комплекс на бис{И-[2-аминоетил-(Иетил-И-перфлуорооктилсулфонил)]амид} на 3,6,9трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикиселина

В смес от 120 ml вода, 60 ml етанол и 20 ml хлороформ се прибавя 6,570 g (4 mmol, изчислено спряма 9,8 % съдържание на вода) от съединението,получено съгласно 23с). При разбъркване и загряване до 50°С на части се прибавя 725 mg (82,0 mmol) гадолиниев оксид. Разтворът се разбърква, концентрира се, при което се наблюдава силно разпенване и остатъкът се подлага на съвместна дестилация с дестилирана вода. Съвместната дестилация се провежда два пъти. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 7,191 g (количествен).

Съдържание на вода: 8,1%.

Изчислено: С 27,63 Н 2,32 F 39,10 Gd 9,52

N 5,93 S 3,88

Намерено: С 27,50 Н 2,37 F 39,22 Gd 9,61

N 5,85 S 3,95

ПРИМЕР 24

Гадолиниев комплекс на бис(М-<2-аминоетил[гликол-( 1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецилетер)амид>амид} на

3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9-триазаундекандикиселина

а) бис{Н-<2-аминоетил-[гликол-( 1Н,1Н,2Н,2Н

114 перфлуородецилетер)амид>амид} на 3,6,9трис(карбоксиметил )-3,6,9-триазаун декан дикиселин а

В 40 ml сух диметилформамид се разтваря 6,771 g (12 mmol) от съединението^ получено съгласно пример 22а) както и 1,821 g (18 mmol) триетиламин и на части, при разбъркване и отсъствие на влага се прибавят 2,144 g (6 mmol) бисанхидрид на диетилентриаминпентаоцетна киселина. Разбърква се една нощ, концентрира се, смесва се с 20 ml вода, pH-стойността се коригира на около 3 с 3 N солна киселина и се екстрахира два пъти с по 150 ml бутанол. Органичните разтвори се обединяват, концентрират и остатъкът се подлага на хроматография върху кизелгел RP-18. Като елуент се използва вода и тетрахидрофуран. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: /, 1 %.

Елементен анализ (по отношение на безводна

Изчислено: С 33,95 Н

N 6,60

Намерено: С 34,06 Н

F 43,40

N 6,67 ът) Гадолиниев комплекс на бис{М-<2-амин©етил[гликол-(1 Н. 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецилетер)амид>амид) на

3,6,9-тр ис( карбо кс име ти л)-3,6,9-триазаун де канди киселина

В смес от 100 ml дестилирана вода, ml хлороформ се прибавя 4,798 g (3 mmol.

изчислено спрямо 7,1% вода) от съединението^получено съгласно 24а).

При разбъркване и загряване до 50°С на части се прибавя

543,8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се до

115 получаване на разтвор, концентрира се, при което се наблюдава разпенване. Остатъкът се дестилира с дестилирана вода няколкократно. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 5,285 g (количествен). Съдържание на вода: 6,9%.

Изчислено: С 30,76 Н 2,58 F 39,39 Gd 9.59

N 5,98

Намерено: 030,87 Н 2,65 F 39,51 Gd 9,69

N 6,11

ПРИМЕР 25

Гадолиниев комплекс, натриева сол на 3,9бис( карбоксиметил )-6-[N-( 1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецил)аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекандикиселина

а) М-бензилоксикарбонилглицин-М-(1Н,1Н,2Н,2Нперфлуородецил )амид

В 70 ml дихлорометан се разтваря 7,877 g (15 mmol)

Η, 1 Η,2Η,2Н-перфлуородециламин (J. Fluor.Chem., 55, 85 (1991)) и се смесва c 1,726 g (15 mmol) N-хидроксисукцинимид, 3,095 g (15 mmol) дициклохексилкарбодиимид и 3,138 g (15 mmol) N-бензилоксикарбонилглицин (търговски продукт, Bachem). Разбърква се една нощ, отделената дициклохексилурея се филтрира, филтратът се концентрира, остатъкът се подлага на колонна хроматография върху кизелгел. Като елуент се използва смес от дихлорометан и етанол. Съединението съгласно заглавието се получава като твърдо вещество.

116

Добив: 8,951 g (91,2% от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 36,71 Н 2,31 F 49,36 N4,28 Намерено: С 36,87 Н 2,39 F 49,51 N 4,37

b) Глицмн-М-( 1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецил)амид В 150 ml смес от тетрахидрофуран и етанол в съотношение 2:1 се разтваря 7,594 g (10 mmol) от съединението,получено съгласно 28а) и в присъствие на 0,25 g катализатор на Pearlman (Pd 20%/С) се хидрогенира до поглъщане на 224 ml водород. Каталидаторът се филтрира, промива се добре с етанол и разтворът се концентрира до сухо. Съединението съгласно заглавието се получава като амфотерно твърдо вещество.

Добив: 6,21 g (99.3% от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 25,37 Н 1,60 F 56,84 N4,93

Намерено: С 25,28 Н 1,65 F 56,92 N4,99

c) ди-трет-бутилов естер на 3,9-бис(третбутилоксикарбонилметил)-6-1Ч-[1Н,1Н,2Н,2Нперфлуородецил )-аминокарбонилметил-3,6,9триазаундекандикиселина

В смес от 10 ml ацетонитрил и 20 ml фосфатен буфер с pH 8,0 се прибавя 2,841 g (5 mmol) от амина получен съгласно 25Ь) и 3,875 g (11 mmol) N, М-бис(трет-бутилоксикарбонилметил)-2-(бромоетил)амин и се разбърква интензивно 2 h при стайна температура. След това буферната фаза се отстранява, екстрахира се с 10 ml ацетонитрил и този екстракт се прибавя към органичната фаза. След добавяне на 20 ml пресен буфер се разбърква още 20 h при стайна

117 температура. Органичната фаза се отделя, концентрира се и остатъкът се разпределя между 100 ml фосфатен буфер (pH 8,0) и 100 ml оцетна киселина. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира. Съединението съгласно заглавието се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуент се използва дихлорометан с нарастващо съдържание на метанол. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 4, 16 1 g (78,3 % от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 45,20 Н 5,59 F 30,39 N 5,27 Намерено: С 45,35 Н 5,67 F 30,47 N 5,34

d) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-М-(1Н,1Н,2Н,2Нперфлуородецил) амин ока р бон ил ме тил-3,6,9-триазаун де кандикиселина

В смес от 100 ml трифлуорооцетна киселина/ дихлорометан в съотношение 2:1 се прибавя 4,783 g (4,5 mmol) от съединението^получено съгласно 25с). Разбърква се една нощ при стайна температура, след това се концентрира до сухо, отстранява се остатъкът от трифлуорооцетна киселина чрез съвместна дестилация с етанол и се разбърква в 160 ml смес от вода, етанол и хлороформ (10:5:1). Чрез добавяне на йонообменна смола IRA-67 (ОН’ форма) pH стойността се коригира на около 3 (рН-кностантно). Филтрира се бързо, концентрира се и се получава съединението съгласно заглавието като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,007 g (79,7% от теор.).

Съдържание на вода: 10,9 %.

- 118

Изчислено: С 34,38 Н 3,25 F 38,52 N6,68 Намерено: С 34,29 Н 3,33 F 38,65 N 6,77 е) Гадолиниев комплекс, мононатриева сол на

3,9-бис(карбоксиметил )-6-N-( 1 Н, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецил)аминокарбонилметил-3,6,9-триазаундекан-дикиселина

В смес от 60 ml дестилирана вода и 30 ml етанол се прибавя 2,823 g (3,0 mmol, изчислено спрямо 10,9% съдържание на вода) от киселината получена съгласно пример 25d). При разбъркване и загряване до 50°С на части се прибавя 543,8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. След завършване на прибавянето се разбърква до получаване на разтвор. Стойността на pH на разтвора се коригира на 7,2 чрез добавяне на натриев хидроксид. Разтворът се концентрира. Наблюдава се силно разпенване. Остатъкът се дестилира съвместно с дестилирана вода двукратно. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,353 g (количествен) Съдържание на вода: 9,2 %.

Изчислено: С 28,41 Н 2,28 F 31,83 Gd 15,50

N 5,52 Na 2,27

Намерено: С 28,51 Н 2,33 F 31,76 Gd 15,57

N 5,46 Na 2,35

ПРИМЕР 26

Гадолиниев комплекс, динатриева сол на 3,6,9119 трис(карбоксиметил )-4-[Ν -1 Η, 1 Н,2Н,2Н-перфлуородецилокси)бензил]-3,6,9-триазаундекандикиселина

a) ди-трет-бутилов естер на 3,6,9-трис-(третбутоксикарбон ил метил )-4-(4-( 1Н,1Н,2Н,2Н- перфл уороде цил окси) бензил] - 3,6,9-триазаун декан ди кисел ина

В 50 ml сух диметилформамид се прибавя 6,131 g (5 mmol) ди-трет-бутилов естер на 3,6,9-трис-(третбутилоксикарбон ил метил) -4- (4-хидрокси бензил )-3,6,9триазаундекандикиселина получен съгласно РСТ WO 88/07521 и на части при разбъркване и отсъствие на влага се смесва с 150 g (5 mmol) натриев хидрид (80% в масло). След разтваряне се прибавя 3,092 g (5 mmol) от получения тозилат съгласно пример 7а). Разбърква се 12 часа при 40°С. След това се излива в 500 ml ледена вода, продуктът се разбърква в дихлорометан, органичният разтвор се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуент се използва смес от дихлорометан, изопропанол, хексан в съотношение 20:1:5. Съединението съгласно заглавието се получава като аморфно твърдо вещество.

Добив: 5,015 g (81,8% от теор.).

Елементен анализ:

Изчислено: С 49,96 Н 5,92 F 26,34 N 3,43 Намерено: С 50,11 Н 6,00 F 26,43 N3,38

b) 3,6,9 - трие (карб окси метил )-(4-(1 Н, 1 Н,2Н,2Нперфл уороде цил окси) бензил]-3,6,9- триазинундекандикиселина

В 100 ml смес от трифлуорооцетна киселина и дихлорометан в съотношение 2:1 се разтваря 3,678 g (3 mmol)

1.20 от съединението^получено съгласно пример 26а) и се разбърква една нощ при стайна температура. Концентрира се до сухо и се отстранява остатъкът от трифлуорооцетна киселина чрез съвместна дестилация с етанол. Остатъкът се разбърква в 160 ml смес от вода, етанол и хлороформ (10:5:1). Чрез прибавяне на йонообменна смол IRA-67 (ОН форма) pH стойността се установява на около 3 (рНконстантно). Филтрира се бързо, концентрира се и се получава съединението съгласно заглавието^като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 2,357 g (83,1 % от теор.).

Съдържание на вода: 11,3%.

Елементен анализ изчислен по отношение на безводна субстанция:

Изчислено: С 39,38 Н 3,

F 34,16

Намерено: С 39,52 Н 3,

F 34,32

с) Гадолиниев комплекс динатриева сол на 3,6,9трис(карбоксиметил)-4-[1Ч-( 1Н,1Н,2Н,2Н перфлуородецилокси)бензил]-3,6,9-триазаундекандикиселина

В смес от 60 ml дестилирана вода и 30 ml етанол се прибавя 3,145 g (3,0 mmol, изчислено по отношение на 11,3% съдържание на вода) от киселината получена съгласно пример 26Ь). При разбъркване и загряване при 50^сС се прибавя на части 543,8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. След завършване на прибавянето се разбърква до получаване на разтвор. След това pH стойността на разтвора се коригира на 7,2 чрез добавяне на натриев хидроксид. Наблюдава се силно пенообразуване. Остатъкът се дестилира съвместно с дестилирана вода. Съединението съгласно заглавието се

- 121 получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,804 g (количествен).

Съдържание на вода: 9,8%

Изчислено: С 32,55 Н 2,38 F 28,24 Gd 13,75'

N 3,67 Na 4,02

Намерено: С 32,44 Н 2,43 F 28,30 Gd 13,66

N 3,71 Na 4,10

ПРИМЕР 27

Гадолиниев комплекс на 1 0-[(перфлуорооктилсулфонил)пиперазин-1 - ил-карбонил метил] -1,4,7трис( карбокси ме тил -1,4,7,1 О-тетраазациклододекан

a) 1-перфлуорооктилсулфонил-пиперазин

34,39 g (398,3 mmol) пиперазин, 50 g (99,6 mmol) перфлуорооктилсулфонилфлуорид и 10,12 g (100 mmol) триетиламин се нагрява 24 h при 85°С. Прибавя се 500 ml вода и се екстрахира двукратно с по 200 ml дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/2-пропанол = 2:1).

Добив: 17,55 g (31 % от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 25,36 Н 1,60 F 56,84 N4,93 S 5,64 Намерено: С 25,15 Н 1,80 F 56,65 N 4,81 S 5,70

b) 1 -(2-бромоацетил)-4-перфлуорооктилсулфонилпиперазин g (29,9 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 27а) и 5,1 g (50 mmol) триетиламин се

122 разтварят в 100 ml дихлорометан

При -10°С, за период от 30 минути на капки се прибавя 9,1 g (44,9 mmol) бромоацетилбромид и се разбърква 2 h при 0°С. Разтворът се излива в 200 ml 2N солна киселина и се разбърква добре.

Органичната фаза се отделя, суши се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира

Добив: 18,55 g (90% от теор.) слабо жълто оцветено смолообразно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С

24,40

1.46

46,86

4,06

4,65

Вг

11,59

Намерено: С

24,22

1,60

46,75

3,97

4,48

Вг

11,41

с) 10-[(перфлуорооктилсулфонил)пиперазин-1 -илкарбонилметил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10 тетраазациклододекан

Към 17,78 g (20 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 27Ь) в 180 ml метанол се прибавя 4,63 g (13,36 mmol) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан (е DO3A) и 18,5 g (133,6 mmol) калиев карбонат. Нагрява се 12 h под обратен хладник. Неорганичната сол се филтрира и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разбърква с 100 ml вода и pH се коригира на 3 с 5N солна киселина. Екстрахира се 2 пъти с 150 ml норм-бутанол. Обединените органични фази се концентрират под вакуум до сухо и остатъкът се пречиства чрез RPхроматография (RP-18/елуент = градиент от вода/нормбутанол/ацетонитрил).

123 Добив: 12,79 g (67% от теор.) безцветно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 8,5 %.

Изчислено: С 35,23 Н 3,70 F 33,83 N8,80 S 3,36

Намерено: С 35,17 Н 3,81 F 33,67 N8,65 S 3,18

d) Гадолиниев комплекс на 10-[(перфлуорооктилсулфонил)пиперазин-1 -ил-карбонилметил]-1,4,7трис( карбокс и ме тил) -1,4,7,1 О-тетраазациклододекан g (10,47 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 27с) се разтваря в смес от 50 ml вода/20 ml етанол и се прибавя 1,90 g (5,23 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 4 h при 80°С. Разтворът се филтрира и се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 12,2 g (количествен).

Съдържание на вода: 5,1 %.

Изчислено: С 30,33 Н 2,91 F 29,13 Gd 14,18

S 2.89

Намерено: С 30,39 Н 2,81 F 29,02 Gd 14,01

S 2,78

ПРИМЕР 28

Гадолиниев комплекс, мононатриева сол на 3,9бис( карбокси метил)-6-[(4-перфлуорооктилсул фон ил )пиперазин-1 -карбонилметил]-3,6,9-триазинундекандикиселина

а) 1 - (2-бен зил оксикарбон и лами но)метил карбон ил-4(перфлуоросулфонил)пиперазин

124 В 80 ml дихлорометан се разтваря 8,524 g (15 mmol) от пиперазиновото производно получено съгласно пример 27а) и се смесва с 1,726 g (15 mmol) N-хидроксисукцинимид, 3,095 g (15 mmol) дициклохексилкарбодиимид и 3,138 g (15 mmol) N-бензилоксикарбонилглицин (търговски продукт, Bachem). Разбърква се една нощ. Дициклохексилуреята се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се подлага на колонна хроматография върху кизелгел. Като елуиращо средство се използва смес от дихлорометан и етанол.

Съединението съгласно заглавието се получава като твърдо вещество.

Добив: 10,16 g (89,2% от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 34,79

Намерено: С 34,60

2,43 F 42,65 N 5,66 ,17

Ь) 1 - (2-амино)ацетил-4-(перфлуорооктил) сулфонилпиперазин

В 150 ml смес от тетрахидрофуран и етанол съединението получено съгласно 28а) и се хидрогенира присъствие на

0,25 g катализатор на Pearlman (Pd 20%/С) до поглъщане на

224 ml водород. Катализаторът се филтрира промива се добре с етанол и филтратът се концентрира до сухо. Съединението съгласно заглавието се получава като аморфно твърдо вещество.

Добив: 6,21 g (99,3 от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 26,89

1,93 F 51,65 N 6,72

S 5,13

Намерено: С 27,03

1,97 F 51,77 N 6,58

S 5,20

125

c) ди-трет-бутилов естер на 3,9-бис(третбутилоксикарбонилметил)-6-[(4-перфлуорооктилсулфонил)пиперазин-1- карбонил м етил]- 3,6,9-триазинун декан дикарбоксилна киселина

В смес от 10 ml ацетонитрил и 20 ml фосфатен буфер с pH стойност 8,0 се прибавя 3,127 g (5 mmol) от амина получен съгласно 28Ь) и 3,875 g (11 mmol) N, И-бис(третбутилоксикарбонилметил)-2-(бромоетил)амин и се разбърква интензивно 2 h при стайна температура. Буферът се отстранява, екстрахира се с 10 mi ацетонитрил и този екстракт се прибавя към органичната фаза. След прибавяне на 20 ml пресен буфер се разбърква още 20 h при стайна температура. Органичната фаза се отделя, концентрира се и остатъкът се разпределя между 100 ml фосфатен буфер (pH 8,0) и 100 ml оцетна киселина. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Съединението съгласно заглавието се пречиства чрез хроматография върху кизелгел. Като елуент се използва дихлорометан с нарастваща добавка на метанол. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 4,481 g (76,3% от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 43,71 Н 5,42 F 27,99 N 4,85 S 2,78 Намерено: С 43,84 Н 5,47 F 28,10 N5,00 S 2,69

d) 3,9-бис(карбоксиметил)-6-[(4-перфлуорооктилсулфонил )пиперазин- 1-ил-карбонилметил]-3,6,9триазинундекандикиселина

В смес от 100 ml трифлуорооцетна киселина/

126 дихлорометан в съотношение 2:1 се прибавя 5,193 g (4,5 mmol) от съединенето получено съгласно 28с). Разбърква се една нощ при стайна температура концентрира се до сухо, отстранява се остатъкът от трифлуорооцетна киселина чрез съвместна дестилация с етанол и се разбърква в 160 ml смес от вода, етанол и хлороформ (10:5:1). Чрез добавяне на йонообменна смола IRA-67 (ОН' -форма), pH стойността се коригира на около 3 (pH-константно). Филтрира се бързо, концентрира се и се получава съединението съгласно заглавието като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,718 g (79,2% от теор.)

Съдържание на вода: 10,9 %.

Елементен анализ (по отношение на безводна

Изчислено: С 33,59 Н

F 34,74

6,03

3,45

Намерено: С 33,69 Н

F 34,82

6,10

3,38

е) Гадолиниев комплекс мононатриева сол на бис(карб оксиметил )-6-[(4-перфлуорооктилсулфонил) пиперазин-1 - ил-кар бон ил ме тил]-3,6,9 триазинундекандикиселина

В смес от 60 ml дестилирана вода и 30 ml етанол се прибавя 3,13 g (3,0 mmol, изчислено по отношение на 10,9% водно съдържание) от киселината,получена съгласно пример 28d). При разбъркване и загряване до 50°С на части се прибавя 543,8 mg (1,5 mmol) гадолиниев оксид. След завършване на добавянето, се разбърква до получаване на разтвор. Стойността на pH на разтвора се коригира на 7,2 чрез добавяне на натриев хидроксид. Наблюдава се силно пенене. Остатъкът се дестилира съвместно двукратно с

127 дестилирана вода. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 3,678 g (количествено)

Съдържание на вода: 9,2%.

Изчислено: С 28,24 Н 2,37 F 29,21 Gd 14,22

N 5,07 Na 2,08 S 2,90

Намерено: С 28,36 Н 2,41 F 29,14 Gd 14,30

N 5, I5 Na 2,12 S 2,83

ПРИМЕР 29

Гадолиниев комплекс на бис[(4-перфлуорооктилсулфонил)пиперазин]амид на 3.6,9-трис(карбоксиметил)-

3,6,9-триазинундекандикиселина

а) бис[(4-перфлуорооктилсулфонил)пиперазин]амид на 3,6,9-трис(карбоксиметил)-3,6,9триазинундекандикиселина

В 30 ml сух диметилформамид се разтваря 5,683 g (10 mmol) от съединението получено съгласно 27а) както и 1,518 g (15 mmol) триетиламин и на части при разбъркване и отсъствие на влага се смесва с 1,787 g (5 mmol) бисанхидрид на диетилен-триаминпентаоцетна киселина. Разбърква се една нош,, след това се концентрира, смесва се с вода, pH се коригира на около 3 с 3N солна киселина и се екстрахира двукратно с по 100 ml норм-бутанол. Органичните разтвори се обединяват, концентрират и се подлагат на хроматография върху кизелгел RP-18. Като елуент се използва вода и тетрахидрофуран. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

128

Добив: 6,741 g (81,4 % от теор.).

Съдържание на вода: 9,8 %.

Елементен анализ (по отношение на безводна

Изчислено:

Намерено:

Ь) Гадолиниев комплекс

С 30,55 Н

С 30,67 Н

50	F 43,24	N 6,56	S 4,29
55	F 43,33	N 6,49	S 4,21
на	бис[(4-.

3,6 ,9перфлуорооктилсулфонил)пиперазин]амид на трис(карбоксиметил )-3,6,9-триазинундекандикисел ина

В смес от 120 ml дестилирана вода, 60 ml етанол и т!хлороформ се прибавя 6,570 g (4 mmol, изчислено по отношение на 9,8% съдържание на вода) от съединението получено съгласно 23с). Пре разбъркване и загряване до 50°С на части се прибавя 725 mg (82,0 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се до получаване на разтвор, концентрира се, при което се наблюдава силно пенене и остатъкът се подлага на съвместна дестилация с дестилирана вода. Тази съвместна дестилация се повтаря два пъти. Съединението съгласно заглавието се получава като стъкловидно твърдо вещество.

Добив: 7,191 g (количествен)

Съдържание на вода: 8,1 %.

Изчислено:

27,69

2,08

39,

Gd

9,54

5,95

3,89

Намерено:

27,83

2,15

39,

Gd

6,91

6,03

3,88

ПРИМЕР 30 естер на 1 1-[1\1-етил-М-(перфлуоро

129 октилсулфонил)амино]ундеканова киселина g (37,94 mmol) М-етил-И-перфлуорооктилсулфонамид и 15,73 g (1 13,8 mmol) калиев карбонат се суспендират в 200 ml ацетон и при 60°С се прибавя на капки 26,96 g (75,87 mmol) 11-бензилов естер на бромоундеканова киселина. Разбърква се 3 h при 60°С. Солите се филтрират и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/дихлорометан/ацетон = 10/10/1). След изпаряване на съдържащите продукта фракции остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 26,46 (87 % от теор.) безцветен кристален прах.

Елементен анализ:

Изчислено: С 41,95 Н 4,02 F 40,29 N 1,75 S 4,00 Намерено: С 41,78 Н 4,17 F 40,12 N1,68 S3.88

Ь) 11-[Н-етил-^-(перфлуорооктилсулфонил)а м и н о ] у н д е к а н о в а к и с е л и н а g (24,95 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 30а) се разтваря в 300 ml изопропанол/200 ml дихлорометан и се прибавя 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрогенира се една нощ при стайна температура. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се прекристализира из етер/хексан.

Добив: 16,69 g (94 % от теор.) като безцветно кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 35,45 Н 3,68 F 45,39 N1,97 S4.51

Намерено: С 35,31 Н3.81 F 45,25 N1,85 S 4,42

130 с) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-16-аза-16-(перфлуорооктмлсулфонил-октадецил]-1,4,7трис(карбоксиметил) -1,4,7,1О-тетраазациклододекан

12,16 g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 30 Ь) и 1,97 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) триетиламин/ 50 ml 2-пропанол. Накрая се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2-хидроксипропил)-

1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (WO 95/ 17451) разтварен в 50 ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода./М-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 16,82 g (71 % от теор.) като безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 8,6 %.

Изчислено:	С 36,02	Н	4,30	F	25,49	Gd	12,41
N 6,63 S 2,53
Намерено:	С 35,87	н	4,45	F	25,28	Gd	12,29

N 6,50 S 2,41

d) 1 0-[2-хидрокси-4-аза-5-оксо - 16-аза-16

- 131 - (перфлуорооктилсулфонил-октадецил]-1,4,7три с( карбокси ме тил)-1,4,7.1О-тетраазациклододекан

11,1 g (8.76 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример ЗОс) се разтваря в смес от 100 ml вода/100 ml етанол и се прибавя 1,73 g (13,71 mmol) дихидрат на оксалова киселина. Нагрява се 8 h при 80°С. Охлажда се до 0^сС и изпадналият гадолиниев оксалат се филтрира.

Филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства върху RP-18 (RP-1 8/'елуент: градиент от вода/изопропанол/

Добив: 9,80 g (92% от теор.) като стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 8,5 %.

отношение на безводна

Изчислено: С 41,01

5,16 F 29,02

N 7,55 S

2,88

Намерено: С 40,87 Н

F 28,85

N 7,40 S

2,73

е) Итербиев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо -1 6-аза-16-(перфлуорооктилсулфонил-октадецил]-1,4,7 трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 5,64 g (5,07 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 30d) в 100 ml вода/50 ml етанол се прибавя 1,33 g (2,53 mmol) итербиев карбонат и се разбърква 3 h при 80°С.

Разтворът се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо.

Добив: 7,08 g (количествен) стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 8,1%

- 132 Елементен анализ (по отношение на безводна субстанция):

Изчислено: С 35,58 Н 4,24 F 25,17 N 6,55 S 2,50 Yb 13,49

Намерено: С 35,43 Н 4,37 F 25,05 N 6,48 S 2,39 Yb 13,35

f) Диспросиев комплекс на 1 0-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-16-аза-16-(перфлуорооктилсулфонил-октадецил]-1,4,7трис( карбокси ме тил)-1,4,7,1 0-тетраазациклододекан

Към 5,64 g (5,07 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 30d) в 100 ml вода/50 ml етанол се прибавя 0,95 g (2,53 mmol) диспросиев оксид и се разбърква 3 h при 80°С. Разтворът се филтрира и филтратът се изпарява до сухо под вакуум.

Добив: 7,10 g (количествен) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода: 9,1%.

Изчислено: С 35,87 Н 4,28 F 25,38 N 6,60 S 2,52 Dy 12,77

Намерено: С 35,69 Н 4,39 F 25,18 N6,49 S 2,43 Dy 12,70

ПРИМЕР 31

Трет-бутилов естер на 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7тридекафлуоро-3-оксаундеканова киселина

Към смес от 27,57 g (75,73 mmol) 1 Η, 1 Н,2Н,2Нперфлуорооктан-1-ол и 2,57 g (7,57 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 300 ml 60%-ен воден калиев хидроксид/200 ml толуен се прибавя на капки при силно разбъркване при 0°С

133 -

19,51 g (Ιϋό.ΰ mmol) трет-бутилсв бромоацетат. Разбърква се 1 h при 0^гС, органичната фаза се отстранява и водната фаза се екстрахира 2 пъти с 50 ml тслуен. Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан).

Добив: 28,97 g (80% от теор.) безцветно масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 35,16 Н 3,16 F 51,64

Намерено: 0 35,08 Н3.20 F 51,70

b) 11,11,11,10,1 0,9,9,8.8,7,7-тридекафлуоро-Зоксаундеканова киселина

25,29 g (52,88 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1а) се разтваря в 300 mi трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се прекристализира из хексан/диетилов етер.

Добив: 20,54 g (92% от теор.) като безцветно кристално твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 28,45 Н 1,67 F 58,51

Намерено: С 28,36 Н 1,60 F 58,62

c) Гадолиниев комплекс на 1 0-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-окса-1 0,10,1 1,1 1,1 2,1 2,1 3,1 3,1 4,1 4,1 5,1 5,1 5тридекафлуоропентадецил]- 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7тетраазациклододекан

7,21 g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 3 1 Ь) и 1.37 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтваря в смес от 50 ml

- 134 - диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 5,19 g (51.27 mmol) триетиламин/ 50 ml 2-пропанол. След това се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2-хидроксипропил)-

1,4,7-трис( карбокси метил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан (WO 95/ 17451) разтворен в 50 ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/ΊΟΟ ml хлороформ и дициклохесдилуреята се филтрира. Флтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-18/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 12,68 g (71% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 6,4%.

Елементен	анализ (по	отношение на	безводна
субстанция):
Изчислено:	С 33,16	Н	3,61	F 25,26	Gd	16,08
N 7,16
Намерено:	С 32,85	Н	3,84	F 25,01	Gd	15,87

N 7,03

ПРИМЕР 32

а) Трет-бутилов естер на 15,15,15,14,14,13,13,

12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-хеникозафлуоро-Зоксапентадеканова киселина

Към смес от 42,72 g (75,73 mmol) 1Н,1Н,2Н,2Нперфлуорооктан-1-ол и 2,57 g (7,57 mmol) тетрабутиламониев хидрогенсулфат в 300 ml 60%-ен воден калиев хидроксид/200

- 155 ml толуен се прибавя на капки при силно разбъркване при 0°С

19,51 g (100,0 mmol) трет-бутилов бромоацетат. Разбърква се при 0°С, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира 2 пъти с 50 ml толуен. Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан).

Добив: 42,12 g (82% от теор.)

Елементен анализ:

Изчислено: С 31,87 Н 2,23 F58,82

Намерено: С 31,73 Н 2,20 F 58,90

b) Трет-бутилов естер на 15,15,15,14,14,13,13,

2, 1 2,1 1,1 1,1 0,1 0,9,9,8,8,7,7-хеникозафлуоро-Зоксапентадеканова киселина

35,87 g (52,88 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1а) се разтваря в 300 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо и остатъкът се прекристализира из хексан/диетилов етер.

Добив: 30,60 g (93% от теор.) безцветно кристално твърдо rrlhrctro.

Елементен анализ:

Изчислено: С 27,03 Н 1,13 F 64,12

Намерено: С 26,91 Н 1,20 F 64,02

c) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-окса-5оксо-7-окса-10,I0,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17, 18,18,19,19,19-хеникозафлуорононадецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан

136 -

10,63 q (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 32Ь) и 1,97 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0^:'С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0^иС, след това 3 h при стайна температура. Отново се охлажда до 0°С и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) триетиламин/50 ml 2-пропанол. Накрая се прибавя гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2-хидроксипропил)-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (WO 95/ 17451) разтварен в 50 ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохесилуреята се филтрира. Флтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 14,73 g (69% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество

Съдържание на вода: 5,7%.

Елементен на безводна субстанция):

Изчислено:

2,99

33,

Gd

13,35 с;

Намерено:

С 31,49 Н

3,15

33,

Gd

13,21

6,

ПРИМЕР 33

а) Бензилов естер на М-(2-бромопропионил)глицин

Към 100 g (296,4 mmol) р-толуенсулфонатна сол на глицинбензилов естер и 33,0 g (326,1 mmol) триетиламин в

- 137 400 ml метиленхлорид се прибавя на капки при 0^сС 55,9 g (326,1 mmol) хлорид на 2-бромопропионова киселина.

Температурата не трябва да се покачва над 5°С. След завършване на прибавянето, се оазбърква 1 h при 0°С, след това 2 h при стайна температура. Прибавя се 500 ml ледена вода и pH на водната фаза се коригира на pH 2 с 10%-на водна солна киселина. Органичната фаза се отделя, промива се по веднъж с 300 ml 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из диизопропилов етер.

Добив: 68,51 g (75 % от теор.) безцветен кристален прах.

Температура на топене: 69-70°С

Елементен анализ:

Изчислено: С 48,02 Н 4,70 N 4,67 Вг 26,62 Намерено: С 47,91 Н 4,82 N 4,51 Вг 26,47

Ь) 1-[4-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-оксо-3азабутил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан

Към 55,8 g (324,4 mmol) 1 1,4,7,1 0-тетраазациклододекан разтворен в 600 ml хлороформ, се прибавя 50 g (162,2 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1а) и се разбърква една нощ при стайна температура. Прибавя се 500 ml вода, органичната фаза се отделя и се промива два пъти с 400 ml вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. OciaibKbi се хроматографира върху кизелгел (елуент: хлороформ/метанол/воден 25% амоняк = 10/5/1).

- 138 Добив: 40,0 q [63% от теор.

на база вложен продукт

1а)] слабо жълтникаво жилаво масло.

Елементен анализ:

Изчислено: С 61,36

Н 8,50 N 17,89

Намерено:

С 61,54

Н 8,68

N 17,68

с) 1 0-[4-(бензилоксикарбонил) -1 - метил-2-оксо-Зазабутил]-1,4,7-трис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан (натриевобромиден комплекс)

Към 20 g (51,08 mmo!) от съединението съгласно заглавието на пример lb) и 17,9 1 g (169 mmol) натриев карбонат в 300 т! ацетонитрил се прибавя 33 g (169 mmol) трет-бутилов бромоацетат и се разбърква 24 h при 60°С. Охлажда се до 0°С, солите се филтрират и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: етилацетат/етанол 15/1). Съдържащите продукта фракции се изпаряват и остатъкът се прекристализира из диизопропилов етер.

Добив: 34,62 g (81% от теор.) безцветен кристален прах.

Температура на топене: 116-117-С.

Елементен анализ:

Изчислено: С 54,54 Н 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56

Намерено: С 54,70 Н 7,65 N8,24 Na 2,60 Br 9,37

d) 1 0-(4-карбокси -1 - метил-2-оксо-З-азабутил) -1,4,7трис(трет-бутоксикарбон ил метил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан (натриевобромиден комплекс) g (35,85 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 1с) се разтваря в 500 ml изопропанол и се прибавя 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C).

- 139 Хидрогенира се една нощ при стайна температура. Катализаторът се филтрира, филтратът се изпарява под вакуум до сухо и се прекристализира из ацетон.

Добив: 225 С (с разлагане).

Елементен анализ:

Изчислено: С 49,86 Н 7,69 N 9,38 Na 3,07

Br 10,71

Намерено: С 49,75 Н 7,81 N 9,25 Na 2,94

Br 10,58

е) 10- [ 1 -метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-5-{4пе рфлуорооктил сулфонил-пи перазин- 1-ил}пентил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,1 О-тетраазациклододекан g (13,39 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 33d) и 7,61 g (13,39 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 27а) се разтварят в 150 mi тетрахидрофуран. При 0°С се прибавя 3,97 g (16.07 mmol) ^етоксикарбонил-2-етокси-1,2дихидрохинолин (EEDQ), разбърква се 3 h при 0°С, след това 12 h при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се смесва с 150 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква 12 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разтваря във вода и pH се коригира с 10%-ен воден разтвор на натриев хидроксид на pH 3,2. За пречистване се хроматографира върху RP-18 (градиент от вода/а це тон итр и л/тетрахидрофуран).

Добив: 9,67 g (63% от теор.) хигроскопично твърдо вещество

Съдържание на вода 10,5 %.

Елементен анализ (по отношение на безводна

- 140 субстанция):

Изчислено: С 36,30 Н 3,93 N9,56 F 31,49

S 3,13

Намерено: С 36,14 Н 3,98 N9,40 F 31,67

S 3,02

f) Гадолиниев комплекс на 10-[1-метил-2-оксо-3аза-5-оксо-5-{4-перфлуорооктилсулфонил-пиперазин-1ил}пентил]-1, 4,7-трие (карбокси метил )-1,4,7,10тетраазациклододекан g (4,87 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример ЗЗе) се разтваря в 60 ml вода и се прибавя 0,883’g (2,44 mmol) гадолиниев оксид. Разбърква се 3 h при 90°С. Разтворът се филтрира и филтратът се суши чрез замразямане.

Добив: 6,47 g (количествен) обемен аморфен прах.

Съдържание на вода: 11,3%.

Изчислено: С 31,56 Н 3,16 N8,31 F 27,37

S 2,72 Gd 13,33

Намерено: С 31,37 Н 3,35 N8,18 F 27,19

S 2,92 Gd 13,05.

ПРИМЕР 34

а) 4-перфлуорооктансулфонилпиперазин-1 - илпентандиаминокиселина

Към суспензия на 11,41 g (100,0 mmol) анхидрид на глутарова киселина в 100 ml тетрахидрофуран при силно разбъркване при 0°С се прибавя на капки разтвор от 10,62 g (105,0 mmol) триетиламин и 59,67 g (105,0 mmol) от

- 141 съединението съгласно заглавието на пример 27а) в 50 ml тетрахидрофуран и се оставя през нощта да достигне стайна температура. Реакционната смес се подкислява с 100 ml 2N HCI и се екстрахира 3 пъти с 100 ml тетрахидрофуран. Обединените органични екстракти се сушат с натриев сулфат, филтрират и концентрират. Остатъкът се прекристализира из 2-пропанол/етипацетат.

Добив: 52,30 g (73% от теор.) безцветно кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,92 Н 2,22 N4,11 F 47,33

S 4,70

Намерено: С 29,90 Н 2,18 N4,07 F 47,42

S 4,79

Ь) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-

5,9-диоксо-9 - {4-перфлуорооктил)пиперазин -1 - ил }нони.л]-

1.4.7- трис(карбоксиметил)-1,4,7-трис(карбоксиметил )-

1,4,7,1 0-тетраазациклододекан

11,66 g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 34а) и 1,97 g (18,79 mmol) N-хидроксисукцинимид се разтваря в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0^сС и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) триетиламин/50 ml 2пропанол. След това се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2-хидроксипропил)-

1.4.7- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан (WO 95/17451) разтворен в 50 ml вода и се разбърква 3 h при

142 - стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP-1 8/елуент: градиент οι вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 16,7 g (73% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 7,5%.

		Изчислено: С	32;	,99	Н	а	,50	F	26,	,09	N	7,	,92
Gd	12,70	S 2,59
		Намерено: С	32,	,75	н	Q	,68	F	25	,88	N	7,	,84
Gd	12,55	S 2.63

ПРИМЕР 35

а) N-перфлуорооктансулфонамид

Към смес от 10,62 g (105,0 mmol) триетиламин и 10,72 g (100,0 mmol) бензиламин се прибавя на капки при 80^сС и силно разбъркване 50,21 g (100,0 mmol) перфлуорооктансулфонилфлуорид. Разбърква се два дни при 80°С, реакционната смес се смесва с 300 ml вода и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат, филтрират и концентрират. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/метанол = 4/1).

Добив: 45.96 g (78% от теор.) безцветно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 30,57 Н 1,37 N 2,38 F 54,81

143 S 5,44

Намерено: C 30,49 Η 1,30 N2,42 F 54,90

S 5,50

b) Трет-бутилов Н-бензил-И-(перфлуорооктил- cy лфонил )ами н па и, е та т

22,4 g (37,94 mmol) от съединението съгласно заглавието н.а. пример 35а) и 15.73 g (113,8 mmol) калиев карбонат се суспендира в 200 mi ацетон и при 60 ⁼ С на капки се прибавя 14.80 g (75,87 mmol) трет-бутилов бромоацетат. Разбърква се 3 h при 60^сС Солите се филтрират и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан 'дихлорометан/ацетон = 10/10/1). След изпаряване на съдържащите продукта фракции остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 24,02 g (90% от теор.) восъкоподобно безцветно твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 35,86 Н 2,58 N1,99 F 45,91 S4.56 Намерено: С 35.67 Н 2,71 N2,13 F 45,83 S 4,45

c) N-бензил-N-(перфлуорооктилеулфонил)аминооцетна киселина g (28,43 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 35Ь) се разтваря в 200 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 17,48 g (95% от теор.) безцветно кристално твърдо вещество

Елементен анализ:

- 144 Изчислено: С 31,54 Н 1,56 N 2,16 F 49,89 S 4,95 Намерено: С 31,38 Н 1,70 N2,05 F 49,71 S4,87

d) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)-8-фенилоктил]-1,4,7трис(кярбокс.иметил) -1,4,7,1 О-тетраазациклододекан

11,06 g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 35с) и 1,97 g (18,79 mmol) N/чидроксисукцинимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0^сС се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при ОС, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 5.19 g (51,27 mmol) триетиламин/50 ml 2-пропанол. Накрая се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2хидрокси пропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил) -1,4,7,10тетраазациклододекан (WO 95/17451) разтворен в 50 mi вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP18/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 16,49 g (75% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 6,5%.

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,95 Н 3,18 N 6,99 F 26,85 S 2,67 Gd 13,07

Намерено: С 33,81 Н 3,24 N 6,82 F 26,64 S 2,54

Gd 12,91.

- 145 ПРИМЕР 36

a) N-децилперфлуорооктансулфонамид

Към смес от 10,62 g (105,0 mmol) и 15,73 g (100,0 mmol) дециламин се прибавя на капки при 80°С и силно разбъркване 50,21 g (100,0 mmol) перфлуорооктансулфонилфлуорид. Разбърква се 2 дни при 80°С, реакционната смес се смесва с 300 ml вода и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат, филтрират и концентрират. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ метанол = 4/1)

Добив: 43,48 g (68% от теор.) безцветно вискозно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,81 Н 3,47 N2,19 F 50,51 S 5,02 Намерено: С 33,71 Н 3,39 N2,15 F 50,31 S 4,93

b) Трет-бутилов М-децил-М-(перфлуорооктилсулфонил)аминоацетат

24,26 g (37,94 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 36а) и 15.73 g (113,8 mmol) калиев карбонат се суспендира в 200 ml ацетон и при 60°С се прибавя на капки 14,80 g (75,87 mmol) трет-бутилов бромоацетат, Разбърква се 3 h при 60°С. Солите се филтрират и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/дихлорометан/ацетон = 10/10/1). След изпаряване на съдържащите продукта фракции остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 24,87 g (87% от теор.) восъкообразно

- 146 -

безцветно твърдо вещество

Елементен анализ;

Изчислено: С 38,25 Н 4,28 N1,86 F 42,86 S 4,26

Намерено; С 38,09 Н 4,41 N1,74 F 42,67 S4.10

c) Н-децил-М-(перфлуорооктилсулфонил)- аминооцетна киселина g (26,54 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 36Ь) се разтваря в 200 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив; 17,22 g (93% от теор.) безцветно кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 34,44 Н 3,47 N2,01 F 46,31 S 4,60 Намерено: С 34,28 Н 3,30 N1,95 F 46,28 S 4,65

d) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)хептадецил]-1,4,7трис(карбоксиметил )-1,4,7,10-тетраазациклододекан

11,92 g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 36с) и 1,97 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0°С и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) триетиламин/50 ml 2-пропанол. След това се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2хидроксипропил) -1, 4,7-трис( карбокси метил) -1,4,7,10- 147 тетраазациклододекан (WO УЬ/1 /4Ь 1 ) разтворен в 5о ml вода и се разбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохекснлуреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез R Р-хроматография (RP18/елуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 16,76 g (71% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 6.5%.

Елементен анализ:

Изчислено: С 35,46 Н 4,18 N6,71 F 25,77 S 2,56 Gd 12,55

Намерено: С 35,28 Н 4,33 N 6,80 F 25,65 S 2,61 Gd 12 41.

ПРИМЕР 37

а) N-хексилперфлуорооктансулфонамид

Към смес от 10,62 g (105,0 mmol) и 10,12 g (100,0 mmol) бензиламин се прибавя на капки при 80°С и силно разбъркване 50.21 g (100,0 mmol) перфлуорооктансулфонилфлуорид. Разбърква се 2 дни при 80°С, реакционната смес се смесва с 300 ml вода и се екстрахира 3 пъти с етилацетат. Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат, филтрират и концентрират. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: дихлорометан/ метанол = 4/1)

Добив: 45.50 g (78% от теор.) безцветна течност Елементен анализ:

Изчислено: С 28,83 Н 2,42 N 2,40 F 55,37 S 5,50 Намерено: С 28,29 Н 2,39 N 2,44 F 55,50 S 5,55

- 148 -

b) Tрет-бутилов Н-хексмл-Н-(перфлуорооктилсулфонил )аминоацетат

22,1 3 g (37.94 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 37а) и 15,73 g (113,8 mmol) калиев карбонат се суспендират в 200 ml ацетон и при 60°С се прибавя на капки 14,80 g (75,87 mmol) трет-бутилов бромоацетат. Разбърква се 3 h при 60°С. Солите се филтрират и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/дихлорометан/ацетон = 10/10/1). След изпаряване на съдържащите продукта фракции остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 23,02 g (87% от теор.) восъкоподобно безцветно твърдо вещество

Елементен анализ:

Изчислено: С 34,44 Н 3,47 N2,01 F 46,31 S 4,60 Намерено: С 34,31 Н 3,61 N 1,97 F 46,25 S 4,65

c) М-хексил-М-(перфлуорооктилсулфонил)аминооцетна киселина g (28,43 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 37Ь) се разтваря в 200 ml трифлуорооцетна киселина и се разбърква една нощ при стайна, температура. Изпарява се под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из метанол/етер.

Добив: 16,74 g (91% от теор.) безцветно кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,96 Н 2,51 N2,18 F 50,36 S 5,00

Намерено: С 29,87 Н 2,70 N2,05 F 50,17 S 4,84

149

d) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил)тридецил]-1,4,7трис(карбоксиметил) -1,4,7,1 О-тетраазациклододекан

10,96 g (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 37с) и 1,97 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцинимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 q (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0”С, след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отноео до 0°С и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) триетиламин/50 ml 2-пропанол. След това се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2хидроксипропил) -1,4,7-трис(ка рбоксиметил )-1,4,7,10тетраазациклододекан (WO 95/17451) разтворен в 50 ml вода и се. розбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира. Филтратът се изпарява до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (RP18/епуент: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 16,46 g (75% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 6,8%.

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,1 1 Н 3,70 N7,02 F 26,98 S 2,68

Gd 13,14

Намерено: С 33,01 Н 3,84 N 6,95 F 26,85 S 2,57 Gd 13,03

ПРИМЕР 38

а) Бензилов естер на 11-[И-етил-Н- 150 (перфлуорооктилсулфонил)амино]хексанова киселина g (37,94 mmol) М-етил-И-перфлуорооктилсулфонил и 15,73 g (113,8 mmol) калиев карбонат се суспендира в 200 ml ацетон и при 60°С се прибавя на капки 21,64 g (75,87 mmol) бензилов естер на 6-бромохексанова киселина. Разбърква се 3 h при 60°С. Солите се филтрират и филтратът се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (елуент: хексан/ дихлорометан/ацетон = 10/10/1). След изпаряване на съдържащите продукта фракции остатъкът се прекристализира из меιанол/еιер.

Добив: 25,26 g (91% от теор.) безцветен кристален прах.

Елементен анализ:

Изчислено: С 37,77 Н 3,03 N1,91 F 44,15 S 4,38 Намерено: С 37,61 Н3,18 N1,84 F 44,01 S 4,27 b) 11 -[Н-етил-И-(перфлуорооктилсулфонил)амино]хексанова киселина g (27,34 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 38Ь) се разтваря в 300 ml изопропанол/200 ml дихлорометан и се прибавя 3 g паладиев катализатор (10% Pd/C). Хидрогенира се една нощ при стайна температура. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се прекристализира из етер/хексан.

Добив: 16 ί3 g (92% от теор.) безцветно кристално твърдо вещество.

Елементен анализ:

Изчислено: С 29,96 Н 2,51 N 2,18 F 50,36 S 5,00

151 Намерено: 0 29,81 Η 2,70 N2,09 F 50,14 S 4,93

d) Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-11 -яза-1 1 -(пеофлуг>рооктилсулфонил)тридецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,1 О-тетраазациклододекан

10,96 п (17,09 mmol) от съединението съгласно заглавието на пример 38Ь) и 1,97 g (18,79 mmol) Nхидроксисукцt-ιнимид се разтварят в смес от 50 ml диметилформамид/50 ml хлороформ. При 0°С се прибавя 3,88 g (18,79 mmol) дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 1 h при 0°С_; след това 3 h при стайна температура. Охлажда се отново до 0~С и се прибавя 5,19 g (51,27 mmol) тристиламин/50 ml 2-пропанол. След това се прибавя 10,78 g (18,79 mmol) гадолиниев комплекс на 10-(3-амино-2хидроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан (WO 95/17451) разтворен в 50 ml вода и се розбърква 3 h при стайна температура. Изпарява се до сухо, остатъкът се разбърква в смес от 200 ml метанол/100 ml хлороформ и дициклохексилуреята се филтрира. Филтратът се изпапаря до сухо и се пречиства чрез RP-хроматография (R.P18/елует: градиент от вода/норм-пропанол/ацетонитрил).

Добив: 15,0 g (69% от теор.) безцветно стъкловидно твърдо вещество.

Съдържание на вода 5,9%.

Елементен анализ:

Изчислено: С 33,1 1 Н 3,70 N7,02 F 26,98 S 2,68 Gd 13.14

Намерено: С 33,01 Н 3,83 N 6,91 F 26,83 S 2,49

Gd 13.05

- 152 ПРИМЕР 39

Кинетика на елиминиране на контрастното средство от кръвта

Кинетиката на елиминиране на контрастното средство от кръвта се изследва на плъхове (Han. Wistar, Schering SPF, телесно тегло около 250 д). За целта след еднократно венозно приложение (през каудалната вена) на веществото (доза: 50-100 -mol Ме за kg телесно тегло) се определя концентрацията на веществото в кръвта (на база съдържанието на Gd съответно Dy) през интервали до 300 минути след инжектирането, посрдством ICP-AES. Фармакокинетичните параметри: обем на разпределение (Vss), общ клирънс (Cltot) и стойност на времето за полуелиминиране (ίβ) се пресмятат със специална компютърна програма (TOPFIT 2.0; Thomae, Schering,Godecke) на основата на модел за едно- и двукомпартиментно разпределение.

В сравнение с Dy-DTPA (диспросиев аналог на iviagnevist⁰) флуорните съединения съгласно изобретението (напр. 1с) показват отчетливо по-бавно елиминиране от крьвта и освен това по-малък обем на разпределение (виж също фигура 1 и таблица 1.)

Установява се, че тези съединения по изненадващ начин притежават удължено задържане в кръвното пространство и поради това са подходящи като ”blod pool контрастни средства, напр. за изобразяване на кръвоносните съдове с подходящи техники, също в относително малки дози от 50 μ,ΓηοΙ Gd за килограм телесно тегло.

фигура 1:

Елиминиране от кръвта (в % от инжектираната доза)

153 на Dy-DTPA (доза: 100 μηιοΙ Dy на kg телесно тегло, п = 3) и на флуорното съединение от пример 1с (доза 50 μπιοΙ Gd на kg телесно тегло, п = 2) след еднократно венозно приложение на веществата на плъхове (Han Vx/istar, Schering SPF, телесно тегло около 250 д).

Съдържанието на Gd и Dy в кръвта се определя посредством ICP-AES.

Таблица 1

Фармакокинетични параметри: Обем на разпределение (Vss), общ клирънс (CLtot) и стойност на времето за полуелиминиране (ΐβ) за Dy-DTPA и за флуорното съединение съгласно изобретението от пример 1с (изчислени с TOPFIT 2.0; едно-, съотв. двукомпартиментен модел).

ι Vss (l/kg) CLtot ml/min’kg ίβ (min) ___________ί ' mean ; sd mean sd ΐ mean : sd

Dy-DTPA 0,17 0,00 9,27 0,60 ί 14,98 0,73 ’

Пример Ί~ο~7~ 0,14 - 0,0 2 ' 1,07 θ7θ9^ΓΤ5?Ο ΐ “ ϊ0ΪΤ7^_

Допълнителни подробности могат да се видят в текста към фигура 1.

ПРИМЕР 40

Концентриране в лимфните възли на морски свинчета

Изследват се различни съдържащи флуор комплекси на гадолиний и манган 90 минути до 24 часа след подкожно прилагане (2,5-10 nmol общ гадолиний/kg телесно тегло, задна лапа s.c.) на стимулирани морски свинчета (пълен адювант на Freud, по 0,1 ml i.m. в дясното и лявото бедро горе и долу, 2 седмици преди прилагане на изследваното

- 154 вещество) по отношение на концентрирането им в лимфните възли на три следващи едно след друго места на лимфни

възли (поплитеално, ингвинално, илиакално). При това се получават дадените в следващата таблица 2 резултати
(определяне на концентрацията	на гадолиний посредством
ICP-AES).	ТАБЛИЦА	2
; Вещество пример №	Момент на п-поемане от ’ лимфния възел	: Концентрация на гадолиний сътв. манган в три следващи един след друг места на лимфни възли [u.mol/1] [% доза/g тъкан]
	j (доза)	ПОПЛИТв^ЛНО ι :	ингвинално	илиакално	съотношение
’С)	4h (2,5	120 umol/l ;	29 μτηοΙ/Ι :	40 μΠΊθΙ/Ι	10:2,4:3,3
	pmol/kg)	^: 17,2%	4,2%	5,6%
2с)	4h (10	435 umol/l	84 μΠΊθΙ/Ι ;	150 umol/l	10:2,0:3,5
	μητοΙ/kg)	10,5%	2,0%	3,6%
1е)	: 90 min (10	559 μτηοΙ/Ι ,	224 μΓΠθΙ/l ;	290 umol/l	10:4,0:5,2
	μτηοΙ/kg)	15,0% j	6,0%	7,8%
Зс)	90 min (10	880 μτηοΙ/Ι ;	277 μΠΊθΙ/Ι	339 μΠΊθΙ/Ι	10:3,1:3,9
	μηιοΙ/kg)	21,4% ί	6,7% ί	8,3%

Таблица 2 показва, че се отбелязва високо концентриране през трите следващи едно след друго места на лимфни възли.

ПРИМЕР 41

Изобразяване на лимфните възли (MRT) след интерстициално прилагане на контрастното средство

Фигура 2 показва MR снимките на поплитеални и ингвинални лимфни възли^както преди (лява страна: преди контраст)^така и 120 минути след (дясна страна) подкожно

- 155 приложение (морски свинчета, задна лапа, междупръстово пространство) на Gd-комплекс от пример 2с (във фигурата означен като Gd-DO3A-g-aminoamid-pertluoroktylether)( 1 0 umoi

Gd/'kg телесно тегло).

T¹-специфичните спин-ехо-изображения (TR 400 ms,

ТЕ 15 ms) показват ясно силното увеличение на сигнала в поплитеалните и ингвиналните лимфни възли на инжектираните (права стрелка) в сравнение с неинжектираните (вълнообразна стрелка) страни на тялото.

съотв. предконтрастната картина).

ПРИМЕР 42

Отделяне на контрастното средство след i.p. прилагане

След прилагане на перфлуориран гадолиниев комплекс съгласно изобретението (100 цто! общо гадолиний/kg телесно тегло) в интраперитонеалното пространство на плъхове се изследва, 14 дни след прилагането, задържането на металите в черния дроб, както и в останалата част от тялото. При този опит се прилага флуорсъдържащото съединение 2с). След 14 дни след инжектирането, концентрацията на гадолиний в черния дроб възлиза на 0,22 % и в останалата част на тялото на 1,1 % от приложената доза.

В сравнение с това, Gd-DPTA-Polylysin като полимерен материал не се отделя напълно. След 14 дни в тялото се задържа все още 7 % от началната доза.

ПРИМЕР 43

Определяне на Т¹-релаксивността на избрани съединения

- 156 На следващите съединения е определелена релаксивността, с Minipec рс 20 (20 MHz, 0,47 Т), при 37°С във вода и човешка плазма и се сравнява с Gd-DTPA-Polylysin и Magnevist^R като вещества за сравнение.

ТАБЛИЦА 3

Вещество ^! П р и м е р № I	[L/ттоГ при 0,47 T	sec] и 37C
ΐ	Вода	Плазма
i 1с)	41	49
2с)	19	33
i Зс)	15,2	2П5 _
22f)	6,9 :	20,5
ЗОс)	21,1 :	26,9
¹ 31с)	5,2	29,1
’ 32с)	19,4 j	24,8
33f)	31'5 h	35,7
34b)	25 79 1	24,9
35d)	23,1 :	34,0
37d)	19,9 :	n. b.
38c)	23,3 ¹	30,5
Сравнително вещество	r - ~T • L !
Magnevist^R	3,8 ;	4,8
Gd-DTPA-Polylysin¹'	13,1 ! 1..	16,8

п.Ь. не е определян ’¹ от Invest. Radiol. 1992, 346

Claims

(I) формула (I)

R^F - L - А в която R^F означава перфлуорирана, права или разклонена въглеродна верига с формула -C_nF_2nX, в която

X означава краен флуоро, хлоро, бромо, йодо или водороден атом и η е число от 4-30,

L означава директна връзка, метиленова група, -NHCO група, група (СН₂)_и— NHCOCH₂—(СН₂)_р

N—SO₂-където р е число от 0 до 10, q и и независимо едно от друго са числа 0 или 1 и R¹ означава водород, метилова група, -СН₂-ОН група, -СН₂-СО₂Н група или C₂-Cis-верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 3 кислородни атоми, 1 до 2 >СО групи или в даден случай заместена арилова група и/или заместена с 1 до 4 хидроксигрупи, 1 до 2 Ci-С4-алкоксигрупи, 1 до 2 карбоксигрупи, група -SO3H;

или означава права или разклонена, наситена или ненаситена С₂-Сзо-въглеродна верига, която в даден случай съдържа 1 до 10 кислородни атоми, 1 до 3 -NR¹ групи, 1 до 2 серни атома, пиперазин, -CONR¹ група, -NR’CO група, -SO2 група, -NR¹CO2 група, 1 до 3 -CO групи, група

- CO - N - Т - N(R¹) - SO₂ - R^f или 1 до 2 в даден случай

I заместен арил, и/или е прекъснат от тези групи, и/или в даден случай е заместен с 1 до 3 -OR¹ групи, 1 до 2

- 158 оксигрупи, 1 до 2 -NH-COR¹ групи, 1 до 2 -CONHR¹ групи, 1 до
2 -(СН₂)_Р-СО₂Н групи, 1 до 2 групи -(CH₂)_p-(O)_q-CH₂CH₂-R^F, където

R^F и р и q имат горните значения и означава С₂-С₁₀-верига, която в даден случай е прекъсната от 1 до 2 кислородни атома или 1 до 2 -NHCO групи,

А означава комплексообразувател или метален комплекс или тяхна сол с органични и/или неорганични основи или аминокиселини или амид на аминокиселина, и именно комплексообразувател или комплекс с обща формула

CO— (II) в която R³, Z¹ и Y са независими един от друг и

R³ има значението на R¹ или означава -(CH₂)_m-l_-R^F, където m е 0, 1 или 2 и L и R^F имат горните значения,

Z¹ независимо означава водород или метален йонен еквивалент с поредните числа 21-29, 39, 42, 44 или 57-83,

Y означава -OZ¹ или или —N където Z¹, L, R^f и R³ имат горните значения или

- 159 комплексообразувател или комплекс с обща формула в която

R' или

IV

COsZ¹

CO₂Z¹

CO2Z¹ co₂z¹ (III)

R³ и Z¹ имат горните значения и R² има значението на комплексообразувател или комплекс с обща формула

CO₂Z¹

CO₂Z¹

CO₂Z¹

CO₂Z¹ (IV) в която

Z¹ има горните значения или комплексообразувател или комплекс с обща формула

V

- 160 в която или 1 и

VI

Z¹ има горните значения и о и q означават числата 0 сумата o+q= 1, или комплексообразувател или комплекс с обща формула в която

VII

Z¹ има горните значения, или комплексообразувател или комплекс с обща формула в която Z¹ и У имат горните значения, или

- 161 комплексообразувател или комплекс с обща формула

VIII в която R³ и Z¹ имат горните значения и R² има горните значения на R¹, или комплексообразувател или комплекс с обща формула

IX в която R³ и Z¹ имат горните значения, или комплексообразувател или комплекс с обща формула в която R³ и Z¹

162 комплексообразувател или комплекс собща формула

XI в която Z¹, р и q имат горните значения и R² има значенията на R¹, или комплексообразувател или комплекс с обща формула

XII „,0 / \ /--0----Ν N—S0_s-^~ \— ccv¹ / \ F

-----_N n—S0₂—L—R Г V_7 \---CCV¹ (XII) в която L, R^F и ZJ имат горните значения, или комплексообразувател или комплекс с обща формула

XIII в която Z¹ има горните значения.

163 -

2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Z¹ означава водород.
3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че η във формула -C_nF_2nX означава число 4-15.
4. Съединения съгласно претенция 1 до 3, характеризиращи се с това, че X във формула -С_пг_2пХ означава флуорен атом.
5. Съединения съгласно претенция 1 до 4, характеризиращи се с това, че L означава

-СН₂-СН₂СН₂-(CH₂)_S s = 3 - 15

-СН₂-О-СН₂СН₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂-)t t= 2 - 6

-CH₂-NH-CO-CH₂-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂₁)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(C₆Hi₃)-SO₂-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-N(C₂H₅)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-CH₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)-SO₂-CH₂-NH-CO-(CH₂)₁₀-S-CH₂CH₂-ch₂nhcoch₂-o-ch₂ch₂-CH₂NHCO(CH₂)io-0-CH₂CH₂-ch₂-c₆h₄-o-ch₂ch₂-CH2OCH₂C(CH₂-OCH₂-OCH₂CH₂-C₆F₁₃)2CH₂OCH₂CH₂164 -CH2NHCOCH2CH2CONCH₂CH2NHCOCH2N(C2H5)S02C8Fi7 (tH₂CH₂NHCOCH₂N(C₂H₅)SO₂-CH2-O-CH₂-CH(OC₁₀H₂₁)-CH₂-O-CH₂CH₂-(CH₂NHCO)₄-CH₂O-CH₂CH₂-(CH₂N HCO)₃-CH₂O-CH₂CH₂-CH₂-OCH₂C(CH₂OH)₂-CH₂-O-CH₂CH₂-

-CH₂NHCOCH₂N(C₆H5)-SO2-nhco-ch₂-ch₂-nhco-ch₂-o-ch₂ch₂-NH-CO-NH-CO-CH₂-N(CH₂COOH)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C₁₀H₂i)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-NH-CO-(CH₂)io-N(C₂H₅)-S0₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-C₆H₅)-SO₂-NH-CO-CH₂-N(-CH₂-CH₂-OH)-SO₂-nh-co-ch₂-CH₂-O-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-CH₂-C₆H₄-O-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)-SO₂-N(C₆H₅)-SO₂-N(CioH₂i)-S0₂-N(C₆H₁₃)-SO₂-N(C₂H₄OH)-SO₂-N(CH₂COOH)-SO₂165 -N(CH₂C₆H₅)-SO₂-N-[CH(CH₂OH)₂]-SO₂-N-[CH(CH₂OH)CH(CH₂OH)]-SO₂-
6. Съединения съгласно претенция 1:

Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфлуорооктилсулфонил )нонил]-1,4,7трис (карбокси ме тил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан,

Гадолиниев комплекс на 10-[2-хидрокси-4-аза-5оксо-7-окса-1 0,10,11,1 1,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16, 17,17,1 7-хептадекафлуоро-хептадецил]- 1,4,7трис( карбокси метил )-1,4,7,10-тетраазациклододекан.
7. Метод за получаване на съединения съдържащи перфлуороалкил с обща формула (I), характеризиращ се с това, че

а) съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула IX се получават чрез взаимодействие на съединение с обща формула 20 в която R⁴ означава водород, метил, етил, изопропил, третбутил, или бензил, с епоксид с обща формула 21

R³ (21)

166 в която R³ има значението на R¹, в даден случай в защитена форма, или -(CH₂)m-L-R^F, при което m е 0, 1 или 2 и L' има значението на L, в даден случай в защитена форма и R^F е перфлуорирана въглеродна вегига, в алкохоли, етери или във вода или в смеси от вода и един органичен разтворител, при температура между -10°С и 180°С, за предпочитане 20°С 100°С и добавяне на неорганични и/или органични основи, след това наличната в даден случай защитна група се отцепва и така полученият комплексообразувател взаимодейства с най-малко един метален оксид или метална сол на елемент с поредните числа 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при стайна температура или повишена температура и след това, при желание, наличният киселинен водороден атом се замества с катион на органична и/или неорганична основа, аминокиселина или амид на аминокиселина,

Ь) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула VIII, се получават чрез алкилиране на съединение с обща формула 20 със съединение с обща формула 28

СН₂СН₂—

L’

-- R^F (28) в която R² има значението на R¹, Hal означава хлоро, бромо и йодо и R^f, L' и R³ имат горните значения, по познат начин, след това наличната в даден случай защитна група се отцепва и с така полученият комплексообразувател се постъпва както по-горе при а)

- 167 с) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула VII, се получават чрез взаимодействие на съединения с обща формула 20 със съединения с обща формула 34 в която Hal' има значение на Hal, F, -OTs, OMs, Y' е остатък с формула -ОН, —Ν—CH₂CH₂-R^F

R³ и L', R^F имат горните значения, по познат начин, след което в даден случай наличната защитна група се отцепва и с така полученият комплексообразувател се постъпва както по-горе при а),

d) Съединения с формула (I), в която А има значение с обща формула XI, в която q означава числото 0, се получава чрез взаимодействие на съединения с обща формула 20 със съединения с обща формула 68 (68) в която R^f, L', R² и Hal имат горните значения, в органичен разтворител, при повишена температура в продължение на няколко часа, след което наличната в даден случай защитна група се отцепва и с така получения комплексообразувател се постъпва както по-горе при а),

- 168 е) Съединения с формула (I), в която А има значение с обща формула XI, в която q означава числото 1, се получава чрез взаимодействие на съединения с обща формула 20 със съединения с обща формула 68а

R

Hal в която R^f, L', R², р и Hal имат горните значения, в органичен разтворител, при повишена температура в продължение на няколко часа, след което наличната в даден случай защитна група се отцепва и с така получения комплексообразувател се постъпва както по-горе при а).

f) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула II, се получават, в случай че Y в обща формула II означава група ОН, чрез взаимодействие на съединения с обща формула 48 (48) ^λ---CO₂R⁴ където R⁴ има горните значения, с амин с обща формула 29

Н. /СН₂СН₂— L’ -- R^F

Чг (29) в която R³, L' и R^f имат горните значения,

169 в органичен разтворител, в даден случай при добавяне на неорганична и/или органична основа, при повишена температура, след това наличната в даден случай защитна група се отцепва и така полученият комплексообразувател взаимодейства с най-малко един метален оксид или метална сол на елемент с поредните числа 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при стайна температура или повишена температура и след това, при желание, наличният киселинен водороден атом се замества с катион на органична и/или неорганична основа, аминокиселина или амид съответно в случай, че Y

--N—СН₂СН₂ L’ — R^F

R³ на аминокиселина, в общата формула II е група чрез взаимодействие на бисанхидрид на диетилентриаминпентаоцетна киселина (Merck) с обща формула 49 (49) с амин с обща формула 29 при аналогични условия и след това се постъпва както в първия случай,

д) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула XII, се получава чрез взаимодействие на бисанхидрид 49 с пиперазиново производно с обща формула 67

- 170 - (67) в която R^f и L' имат горните значения, при подобни условия както в f), след което наличната в даден случай защитна група се отцепва и по-нататък се постъпва както в f).

h) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула III, се получава чрез взаимодействие на халогенкарбоксилна киселина с обща формула 52 в която Hal и R⁴ със съединения имат горните значения, (52) с обща формула 51 (51) в която R^f, L', R² и R³ имат горните значения, по познат начин, след това наличните в даден случай защитни групи се отцепват и така полученият комплексообразувател взаимодейства с най-малко един метален оксид или метална сол на елемент с поредните числа 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при стайна температура или повишена температура и след това, при желание, наличният киселинен водороден атом се замества с катион на органична и/или неорганична основа, аминокиселина или амид на аминокиселина

- 171 -

i) Съединения c обща формула (I), в която А има значение с обща формула VIII, се получават аналогично на h) чрез взаимодействие на халогенкарбоксилна киселина с обща формула 52 с пиперазиново производно с обща формула 66 (66) в която R^f,

L' и R² имат горните значения след което наличните в даден случай защитни групи се отцепват по-нататък се постъпва както в h).

j)

Съединения с обща формула (I), в която

А има значение обща формула IV, се получава чрез взаимодействие на хидроксикиселина, съответно -естер с обща формула (56) където R⁴ има горните значения, с халоген обща формула 55

Hal - L' - R^F (55) в която R^f, L' и Hal имат горните значения, в смес от органичен разтворител и буфер, при леко алкално pH, при стайна температура, в продължение на няколко часа след това наличните в даден случай защитни групи се отцепват и така полученият комплексообразувател

- 172 взаимодейства с най-малко един метален оксид или метална сол на елемент с поредните числа 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при стайна температура или повишена температура и след това, при желание, наличният киселинен водороден атом се замества с катион на органична и/или неорганична основа, аминокиселина или амид на аминокиселина.

к) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула V, се получава чрез взаимодействие на естер на α-халогенкарбоксилна киселина или α-халогенкарбоксилна киселина с обща формула 18

Hal - CH₂CO₂R⁴ (18) в която Hal и R⁴ имат горните значения, с амини с обща формула 39 по познат начин, след това наличните в даден случай защитни групи се отцепват и така полученият комплексообразувател взаимодейства с най-малко един метален оксид или метална сол на елемент с поредните числа 21-29, 39, 42, 44 или 57-83 при стайна температура или повишена температура и след това, при желание, наличният киселинен водороден атом се замества с катион на органична и/или неорганична основа, аминокиселина или амид на аминокиселина,

- 173 ί) Съединения c обща формула (I), в която А има значение с обща формула VI, се получава чрез взаимодействие на естер на α-халогенкарбоксилна киселина или α-халогенкарбоксилна киселина с обща формула 18, със съединение с обща формула 36 (36) в която L' и

R^F имат горните значения, по познат начин, след което се постъпва както в к),

т) Съединения с обща формула (I), в която А има значение с обща формула X, се получава чрез взаимодействие на естер на α-халогенкарбоксилна киселина или α-халогенкарбоксилна киселина с обща формула 18, със съединение с обща формула 70 (70) в която L', R^f, R³ имат горните значения и Sg има значение на защитна група, след което се постъпва както в к).
8. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно физиологично поносимо съединение съгласно претенция 1, в даден случай заедно с обичайни за галениката добавки.

- 174 -
9. Използване на най-малко едно физиологично поносимо съединение съгласно претенция 1 или фармацевтично средство съгласно претенция 8 като контрастно средство при ¹H-NMR диагностика и спектроскопия.
10. Използване на най-малко едно физиологично поносимо съединение съгласно претенция 1 или едно фармацевтично средство съгласно претенция 8 като контрастно средство при ренгенова диагностика.
11. Използване на най-малко едно физиологично поносимо съединение съгласно претенция 1 или фармацевтично средство съгласно претенция 8 като фармацевтично средство за радиодиагностика и радиотерапия.
12. Използване съгласно претенция 9 или 10 като blood-pool” средство.
13. Използване съгласно претенция 9 или 10 като средство за лимфография.

Приложение: 2 фигури

Издание на Патентното ведомство на Република България

1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

Експерт: А. Антонова Редактор: Т. Панчева

Пор. 40382

Тираж: 40 MB

- 175 фиг.

100.00% % на инжектирана доза

- 176 ФИГ. 2. MRT изображение на лимфните възли след интерстициално приложение на контрастното средство

MR изображение преди и след интерстициално прибложение на 10 μιτιοΙ Gd/kg

Gd-DO3A - 4-aminoamid-perfluoroctylether

Преди контраст 120 min p.i.

T¹ специфична спин-ехо секвенция (RT 400/ТЕ 15)

Морски свинчета, място на инжектиране: междупръстово пространство на задна лапа (едностранно)

Стрелки: поплитеални и ингвинални дълбоки лимфни възли от инжектираната страна