KR19990077374A - 퍼플루오로알킬-함유 금속 착물 및 nmr 진단에서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 단량체 퍼플루오로알킬-치환 상자성 금속 착물, 그의 제조 방법, 및 진단 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 핵 스핀 공명 단층촬영법 (MRT)에서 생체내 조영제로서의 사용에 특히 적합하다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 혈액저류제 및 임파선촬영법을 위한 조영제로서 사용될 수 있다.

Description

퍼플루오로알킬-함유 금속 착물 및 ＮＭＲ 진단에서의 그의 용도
본 발명은 청구의 범위에 특징지어진 것, 즉, 신규 단량체성 퍼플루오로알킬-치환 상자성 금속 착물 및 착물염, 이러한 금속 착물을 함유한 약제, 그의 제조 방법, 및1H-NMR 진단 및1H-NMR 분광법, 진단 방사선학, 및 방사선진단에서 조영제 및 방사선 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
핵 자기 공명 (NMR)은 생체내 영상을 얻기 위해 신체내 물에서 양성자의 자성을 측정함으로써 신체 및 신체 조직 (종양 포함)을 가시화할 수 있는 임상 진단의 방법으로 현재 매우 널리 사용되고 있다. 이를 위해, 예를 들면, 조영제가 신체 양성자의 특정 NMR 계수 (예를 들면, 이완 시간 T1및 T2)에 영향을 미침으로써 영상을 만들거나 이러한 영상을 해독가능하게 하는 조영을 증가시키기 위해 사용된다. 가돌리늄-함유 착물 (예를 들면, 마그네비스트 (MagnevistR)) 등의 대부분 상자성 이온의 착물은 이완 시간의 짧음의 상자성 이온 효과 때문에 사용된다. 이완 시간의 짧음의 측정치는 mM-1ㆍ초-1로 나타내는 이완도 (relaxivity)이다.
예를 들면, Gd3+, Mn2+, Cr3+, Fe3+및 Cu2+등의 상자성 이온은 독성이 강하기 때문에 용액의 형태로 자유롭게 투여할 수 없다. 이러한 이온의 생체내 사용을 적합하게 하기 위해, 유럽 특허 EP 0 071 564 A1 (아미노폴리카르복실산, 예를 들면, 디에틸렌트리아민-펜타아세트산 [DTPA]로 착물 형성)에 처음 기재된 바와 같이 일반적으로 착물화시킨다. Gd-DTPA 착물의 디-N-메틸글루카민염은 상표명 마그네비스트R로 공지되어 있고, 사람 뇌 및 신장에서 종양 진단을 위해 사용된다.
프랑스 특허 25 39 996에 기재된 Gd-DOTA의 메글루민염 (1,4,7,10-테트라카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄(III) 착물)은 핵 스핀 단층촬영법에서 조영제로 사용되고, 상표명 도타램(DotaremR)으로 등록되어 있다.
그러나, 이러한 조영제는 모든 경우에서 만족스럽게 사용될 수 없다. 따라서, 예를 들면, 마그네비스트R, 프로 한스(Pro HanceR), 울트라비스트(UltravistR) 및 옴니스캔(OmniscanR) 등의 핵 스핀 단층촬영법 (MRI) 및 컴퓨터 단층촬영법 (CT)의 현대 영상 방법에서 현재 임상적으로 사용되고 있는 조영제는 신체 (혈관내 공간 및 간극)의 전체 세포외 공간으로 분산된다.
그러나, 혈관을 가시화하기 위해 조영제가 또한 혈관 공간에 투여되는 경우, 배타적으로 분산되어서, 소위 혈액저류(貯留)제라고 부르는 것이 특히 바람직하다.
착물화제를 사용하는 데에 있어, 이러한 문제를 해결하기 위한 시도는 거대분 자학 또는 생체분자학과 관련되어 있다. 지금까지는 매우 제한된 성과만 있었다.
따라서, 예를 들면, 유럽 특허 EP 0 088 695 A1 및 EP 0 150 844 A1에 기재된 착물에서 상자성 중심의 수는 만족한 영상을 얻기 위해 적합하지 않다.
필요한 금속 이온의 수가 거대분자성 생체분자내로 착물화 단위가 반복적으로 유입됨으로써 증가되면, 이것은 생체분자의 친화성 및(또는) 특이성의 심각한 손상과 결부된다[J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].
알부민-Gd-DTPA 등의 혈관촬영법을 위한 거대분자 조영제가 문헌 [Radiology 1987; 162: 205]에 기재되어 있다. 그러나, 래트에 정맥 주사 24시간 후, 알부민-Gd-DTPA는 투여량의 거의 30%의 양으로 간 조직에서 농도를 나타낸다. 또한, 투여량의 20%만이 24시간 내에 제거된다.
거대분자 폴리리신-Gd-DTPA (EP 0 233 619 A1)는 혈액저류제로서 또한 사용될 수 있다. 그러나, 제조상 이유 때문에, 이 화합물은 다양한 크기의 분자 혼합물로 구성된다. 래트의 배출 시험에서, 이 거대분자는 신장을 통한 사구체 여과에 의해 바뀌지 않고 배출된다. 합성 때문에, 거대분자는 폴리리신-Gd-DTPA를 함유하지만, 또한 거대분자가 너무 커서 사구체 여과의 경우, 신장의 모세관을 통과하지 못하여 신체에 남게된다.
탄수화물 (예를 들면, 덱스트란) 기재 거대분자 조영제는 유럽 특허 (EP 0 326 226 A1)에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 단점은 시그널-증가 상자성 양이온의 단지 약 5%만을 갖는다는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 전술한 단점을 나타내지 않고, 특히 높은 양성자 이완도를 나타내어 증가된 시그널 세기로 투여량의 감소를 가져오는 시판용 신규1H-NMR 조영제를 만드는 것이다. 조영제는 또한 안정해야 하고, 좋은 상용성을 가져야 하며, 대부분 조직-특이 성질을 나타내는 한편, 연구할 조직에서 조영제의 체류는 낮은 투여량에서 명백한 진단을 위해 필요한 영상의 수를 얻기에 충분해야 하지만, 반면에 신체로부터 금속의 배출이 가능한한 빠르고 매우 완전함이 보장돼야 한다.
본 발명의 목적은 20 내지 50 [mM-1ㆍ초-1, 39℃, 0.47 T]의 매우 높은 양성자 이완도를 나타내는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 단량체성, 퍼플루오로알킬-함유 화합물에 의해 성취된다. 이와 비교하여, 시판되고 있는1H-NMR 조영제 마그네비스트R, 도타렘R, 옴니스캔R및 프로 한스R의 양성자 이완도는 3.5 내지 4.9 [mM-1ㆍ초-1, 39℃, 0.47 T]이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈관내 공간에 투여되는 경우, 혈관내에 또한 배타적으로 분산되기 때문에 혈관성 질환을 검출하고 위치를 나타내는 데에 매우 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 핵 스핀 단층촬영법의 도움으로 조직으로부터 혈액을 잘 공급받는 조직과 혈액을 잘 공급받지 못하는 조직을 구별하는 것이 가능하고, 따라서 허혈을 진단할 수 있다. 경색된 조직은 또한 본 발명에 따른 조영제가 사용되는 경우, 빈혈에 기인한 건강한 또는 허혈성 조직 주위로부터 한계를 정할 수 있다. 이것은 이 점이 즉, 허혈로부터 심근성 경색을 구별하기 위해 매우 중요하다.
예를 들면, Gd-DTPA 폴리리신 등의 혈액저류제로서 사용된 전술한 거대분자성 화합물과 비교하면, 본 발명의 화합물은 또한 높은 T1이완도 (도 3 참조)를 나타내어 NMR 영상의 경우, 시그널 세기의 큰 증가에 의해 구별된다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈액 공간에서 연장된 체류를 갖기 때문에 비교적 작은 투여량 (예를 들면, 50 μ몰 Gd/kg 신체 중량 이하)으로 투여될 수 있다. 그러나, 주로 중합체성 화합물이 아닌, 본 발명의 화합물은 신체로부터 빠르고 거의 완전하게 제거된다.
본 발명의 화합물은 혈액저류제로서 적합할 뿐만 아니라, 또한 우수한 임파-특이 MRT 조영제 (임파관조영제)이다.
임파선의 가시화는 암 환자에서 전이성 침입의 초기 검출을 위해 매우 중요하다. 본 발명에 따른 조영제는 비확장된 임파선 (< 2 cm)에서 작은 전이를 악성 침입없이 임파선 과형성으로부터 구별한다. 이 경우, 조영제는 혈관내 또는 간질/피내로 투여될 수 있다. 간질/피내 투여는 상응하는 임파 트랙을 통해 분산된 농축 테이블 (예를 들면, 1차 종양)로부터 직접 이송된 물질이 지역적 임파선 위치에 잠재적으로 영향을 미치는 장점을 가진다. 마찬가지로, 임파선에서 고농도의 조영제는 적은 투여량으로 성취될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 간접 MRT 임파관조영법에서 조영제로서 요구되는 모든 요구 조건 (양호한 국부 상용성, 주사 부위의 빠른 제거, 전체 생물체로부터 신속하고 매우 완전한 제거)을 만족시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 몇 개의 임파선 부위에서 고농도를 나타내어 관련된 진단을 내리는 것을 가능하게 한다. 따라서, 기니 피그 모델에서, 피하 투여 (2.5 내지 10 μ몰/kg 체중, 뒷발 사이 공간에 주사) 후 몇 개의 임파선 부위 (슬와근, 서혜부, 장골)에 고농도를 나타내는 것이 가능하다. 특히 적합한 경우에는, 상대적으로 ≥ 200 또는 ≥ 300 μ몰/ℓ의 가돌리늄 농도가 두 번째 (서혜부) 및 세 번째 (장골) 부위에서 수득된다. 통상적으로, 100 내지 1000 μ몰/ℓ 범위의 임파선 농도는 본 발명에 따른 화합물로 수득될 수 있다.
기니 피그의 MR 영상 연구에서 본 발명의 화합물의 특이 적합성을 확인하는 것이 가능하였다. 따라서, T1-중량 스핀-에코 영상 (TR 400 ms, TE 15 ms)에서 퍼플루오린-함유 가돌리늄 착물 (기니 피그, 뒷발 사이 공간)의 10 μ몰/kg 체중을 피하 투여하고 120분 후, 슬와근 임파선 (270%) 뿐만이 아니라, 서혜부 임파선 (104%)의 증가가 관찰되었다(도 1 참조).
사람에서는, 본 발명에 따른 화합물이 국소적으로 (피하 또는 목적 조직에 직접 경피적으로) 주사될 수 있다. 0.2 내지 1 ㎖의 각각의 주사 용량으로 몇 개의 주사 부위 (윌(weals))는 목적 영역 (예를 들면, 종양) 주위에 그룹을 지었다. 이 경우, 총 주사 용량은 어느 경우도 5 ㎖를 초과해서는 안된다. 이것은 제제화에서 75 내지 100 밀리몰/리터의 금속 농도가 존재해야 되서, 5 내지 10 μ몰/kg 체중의 잠재적 임상 투여량이 이 용량으로 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 투여 부위는 특이적으로 염색되는 (예를 들면, 부인과암 또는 직장암) 상응하는 조직으로부터 특정 임파 방출 분야 또는 특정 병변 (가능한 치료적 개입을 위한 영역, 예를 들면, 멜라노마 또는 유방암과의 작업)의 알려지지 않은 유출 분야가 가시화되느냐에 따라 달라진다.
정상 임파선 조직에서, 화합물의 농도는 50 μ몰/ℓ 이상 및 최대 2500 μ몰/ℓ의 가돌리늄 농도가 MR 영상을 위해 요구된다. 영상은 본 발명의 화합물의 주사 후 30분 또는 4 내지 6시간 후에 (주사 부위 및 조직에 따라) 수행될 수 있다. 임파선 조직의 물의 양성자의 T1이완 시간이 주로 본 발명에 따른 가돌리늄 착물의 화합물에 영향을 받기 때문에, T1-칭량된 순서는 임파선 위치의 MRT 증가를 확인하기에 가장 좋다. 임파선이 매우 종종 지방 조직에 묻히고, 지방 조직이 이러한 순서에서 매우 높은 시그널 세기를 가지기 때문에, 지방-압축 측정법이 제안된다. 지방-압축, T1-칭량된 측정 순서와 혼합된 상자성 가돌리늄 착물은 더 적은왜곡 진정상(眞正像) (진정상 감수성에 기초) 및 더 짧은 영상 시간으로 더 큰 공간적 해상도를 갖는 MRT 영상을 허용하기 때문에, 초상자성 철 산화물 입자의 제제화에 비해 큰 장점을 갖는다.
임파선의 양성 표시가 나타나기 때문에 (즉, 시그널 상승), 비교를 위한 조영제가 없는 MRT 영상은 더 이상 필요하지 않고, 환자 당 총 시험 횟수가 줄어들 수 있다.
본 발명의 제1항의 화학식 (I)의 신규 퍼플루오로알킬-함유 화합물은 착물화제 및 금속 착물 모두를 포함한다. Z1이 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물은 착물제로 바람직하고, 금속 이온 등가물으로서 하나 이상의 가능한 치환체 Z1인 화합물은 금속 착물로서 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 바람직한 라디칼 L로서 다음을 포함한다:
본 발명에 따라, 본 발명의 설명의 실시예에서 언급한 화합물의 라디칼 L은 매우 특히 바람직하다.
기타 바람직한 화합물은 화학식 -CnF2nX의 X가 불소이고, n이 4 내지 15인 것이다.
화학식 (IX)에 상응하는 A를 가진, L이 하나 이상의 -NHCO기를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (14)의 화합물을 화학식 (15)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서, R3는 전술한 바와 같고, Z1은 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물이고,
M1은 L의 의미에 상응한다.
상기 식에서, RF는 전술한 바와 같고,
M2는 L의 의미에 상응하고,
Nu는 이탈기이다.
이탈기로서 유리하게 사용되는 라디칼은 Cl, F, -OTs, -OMs,이다.
반응은 물과 유기 용매 (이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 부탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 포름아미드 또는 디클로로메탄)의 혼합물에서 수행된다. 바람직한 것은 물, 이소프로판올 및 디클로로메탄으로 이루어진 삼원 혼합물이다.
반응은 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위에서 수행된다.
산을 포획하기 위해, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등의 무기 및 유기 염기, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 알칼리 및 알칼리토 수산화물, 그의 탄산염 또는 중탄산염이 사용된다.
화학식 (15)의 화합물은 화학식 (16)의 화합물로부터 수득된다.
HO2C-M2-RF
상기 식에서, RF, M2는 전술한 바와 같고, 하기 참고 문헌에 기재된 방법에 따라 산과 디시클로헥실카르보디이미드, N-히드록시숙신이미드/디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 옥살산 디클로라이드 또는 이소부틸 클로로포름산염의 반응과 같은, 산 활성화의 방법에 따라 당업계의 기술자에게 일반적으로 공지되어 있다:
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화학식 (16)의 화합물은 시판되는 제품 (플루오로캠 (Fluorochem, ABCR))이거나 화학식 (17)의 화합물과 화학식 (18)의 화합물을 반응시켜 수득된다.
H-Q-M3-RF
상기 식에서, M3는 L에 상응하는 것이고,
Q는 산소, 황, >CO기, >N-R3기, 질소 원자가 수소 원자에 결합한 R3-N-SO2이다.
상기 식에서, Hal은 Cl, Br, I이고,
R4는 예를 들면, 문헌[C. F. Ward, Soc. 121, 1161 (1922)]에 따라, 당업계의 기술자에게 공지된 알콜과 알킬 할라이드의 알킬화[Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen [Oxygen Compounds] I, Part 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern [Methods for the Production and Conversion of Ethers], Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Alkylation of Alcohols with Alkyl Halides], p. 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten [N-Alkylation of Alcohols with Alkyl Sulfates] p. 33] 또는 N-Alkylierung eines Sulfonamids mit Alkylsulfonaten [Alkylation of a Sulfonamid with Alkylsulfonates] [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen [XI/2 Nitrogen Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J. E. Rickman and T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A. D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990] 등의 방법에 따라, H, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 이소프로필이다.
Q가 >CO기인 경우, 반응은 다음 화학식의 비티히 시약으로 수행된다.
상기 식에서, r은 0 내지 16이다.
이 경우 생성되는 -CH=CH 이중 결합은 구조의 성분으로 남을 수 있거나 촉매적 수소화 (Pd 5%/C)에 의해 -CH2-CH2기로 전환될 수 있다.
화학식 (18)의 화합물은 시판되는 제품이다(플루오로캠(Fluorochem), ABCR).
또다른, 화학식 (IX)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (19)의 화합물을 필요한 경우, 존재하는 보호기를 절단하고, 수득된 착물화제를 실온 또는 승온에서 당업계의 기술자에게 공지된 방법 (EP 250358, EP 255471)에 따라 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 이어서 바람직한 경우, 존재하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온과 치환하여 수득될 수 있다.
상기 식에서, RF, R3및 R4는 전술한 바와 같고,
L'는 L과 같은 의미이고, 임의로 보호된 히드록실 또는 카르복실 작용을 한다.
화학식 (19)의 화합물은 화학식 (20) (D03A 또는 에스테르)의 화합물과 화학식 (21)의 화합물의 반응으로부터 수득된다.
상기 식에서, R4는 전술한 바와 같다.
상기 식에서, R3는 R1과 같고, 임의로 보호된 형태이거나, -(CH2)m-L'-RF(m은 0, 1 또는 2이고, L' 및 RF는 전술한 바와 같음)이다. 반응은 -10℃ 내지 180℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시 에테르 등의 에테르, 물 또는 물과 전술한 유기 용매 중 하나의 혼합물 뿐만 아니라 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭사이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 중에서 수행된다. 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필아민 등의 유기 또는 무기 염기, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 등의 알칼리 또는 알칼리토 수산화물 또는 그의 탄산염 또는 중탄산염이 유리하다고 증명되었다. 저비등점의 에폭사이드의 경우, 반응은 오토클레이브에서 수행한다.
화학식 (21)의 화합물은 시판되는 제품이거나 (플루오로캠, ABCR), 화학식 (22)의 화합물을 당업계의 공지된 방법, 예를 들면, 파인(Payne)에 따른 H2O2로 울프라메이트(wolframate)-촉매 산화, 할로히드린의 고리화 또는 니트릴의 존재하에서 알칼리성 H2O2산화에 따라 에폭시화하여 수득될 수 있다.
R3-CH=CH-L'-RF
이 반응에 특히 적합한 것은 실온에서 디클로로메탄 중 3-클로로퍼벤조산이다. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Part 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische Ether (1,2-Epoxide) [Methods for the Production and Conversion of Three-Membred Cyclic Ethers (1,2-Epoxides)], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965; G. B. Payne and P. H. Williams, J. Org. Chem., 159, 24: 54; Y. Ogata and Y. Samaki, Tetrahedron 1964, 20: 2065; K. B. Sharpless et al., Pure Appl. Chem. 55, 589 (1983).
화학식 (22)의 화합물은 바람직하게는 비티히 반응, 또는 문헌[Horner, Schlosser 또는 Bestmann, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1 [Organic Phosphorus Compounds Part 1], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze [Phosphonium Salts] p. 79, Phosphoniumylide [Phosphonium Ylides] p. 112, Wittig Reaction p. 121; A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig Reaction p. 221; Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion [Schlosser Modification of the Wittig Reaction] p. 240; Wadsworth-Emmons-Reaktion [Wadsworth-Emmons Reaction] p. 313; Horner Reaktion [Horner Reaction] p. 362]에 따른 변형체에 의해, 화학식 (23)의 트리아릴포르포늄 일리드의 시판되는 방법 (머크(Merck), 플루카(Fluka)) 또는 당업계의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 예를 들면, 1급 알콜의 삼산화크롬/피리딘과의 산화 (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen II, Part 1, Aldehyde [Aldehydes], Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954) 같은 수득될 수 있고, 제조될 수 있는 화학식 (24)의 알데히드로부터 수득된다.
상기 식에서, L' 및 RF는 전술한 바와 같고, Ar은 아릴, 특히 페닐이다.
OHC-R3
상기식에서, R3는 또한 H일 수 있다.
트리아릴포스포늄 일리드 (23)은 화학식 (25)의 상응하는 할라이드로부터 당업계의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들면, 트리아릴포스핀을 알킬할라이드와 가열함으로써 제조된다: 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie XII/1, Organische Phosphorverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963 또는 A. W. Johnson, Ylides and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993].
Hal-CH2-L'-RF
상기 식에서, Hal, L' 및 RF는 전술한 바와 같다.
R3= H인 화학식 (21)의 화합물은 바람직하게는 화학식 (17)의 화합물과 화학식 (26)의 화합물로부터 당업계의 기술자에게 공지된 에스테르화 또는 에피할로히드린으로 술폰아미드알킬화에 따라 수득된다: 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Part 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen, [Alkylation of Alcohols], pp. 24, 33; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, p. 680; J. E. Rickman and T. J. J. Atkins, Am. Chem. Soc. 1974, 96: 2268; F. Chavez and A. D. Sherry, 1989, 54: 2990].
<화학식 17>
H-Q'-M3-RF
상기 식에서, Q'는 Q와 같지만, 임의의 >CO일 수 없고,
M3는 직접 결합만을 제외하고는 L과 같으며,
RF는 전술한 바와 같다.
상기식에서, Hal'은 Hal, F, -OTs, OMs이다.
저비점 에폭사이드의 경우, 반응은 오토클레이브에서 수행한다.
화학식 (VIII)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (27)의 화합물을 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 착물화하여 제조된다.
상기 식에서, R2, R3, R4, L' 및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (27)의 화합물은 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (28)의 화합물과 예를 들면, 유럽 특허 EP 0 232 751 B1 (스퀴브(Squibb))에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지된 방법으로 알킬화시켜 수득된다.
상기 식에서, Hal, R2, R3, L' 및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (28)의 화합물은 화학식 (29)의 화합물과 화학식 (30)의 활성화된 할로카르복실산을 당업계에 공지된 방법 [참고 문헌 p. 11]으로 활성화된 카르복실산을 통해 아미드 형성 방법에 따라 제조된다.
상기 식에서, L' R3및 RF는 전술한 바와 같다.
상기 식에서, Nu, R2및 Hal은 전술한 바와 같다.
화학식 (30)의 화합물은 문헌[C. Hell, Vol. 14: 891 (1881); J. Volhard, A 242, 141 (1887); N. Zelinsky, Vol. 20: 2026, (1887)]에 따라 산으로부터 또는 화학식 (15)에 기재된 바와 같이 활성화 방법에 따라 할로겐산으로부터 수득될 수 있다.
화학식 (29)의 화합물은 당업계의 기술자에게 공지된 아민 합성의 방법 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoffverbindungen II, Amino, 1st Run, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957]에 따라 시판되는 화학식 (31)의 화합물 (플루오로캠, ABCR) 또는 화학식 (32)의 화합물을 예를 들면, 화합물(31)을 아민 PhCH2NHR3로 알킬화하고, 촉매적 수소화 또는 화합물 (32)의 칼륨 프탈이미드와 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 [H. Loibner and E. Zbiral, Helv. 59, 2100 (1976), A. K. Bose and B. Lal, Tetrahedron Lett. 3973 (1973)]시키고, 히드라진 수화물로 탈보호하여 쉽게 제조될 수 있다.
Hal-CH2CH2-L'-RF
HO-CH2CH2-L'-RF
화학식 (VII)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (33)을 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 착물화하여 제조된다(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991; EP 0 130 934, EP 0 250 358).
상기 식에서, L', RF및 R4는 전술한 바와 같고,
Y'는 임의로 보호기로 치환된 Y와 같다.
화학식 (33)의 화합물은 화학식 (20)의 화합물 및 화학식 (34)의 화합물을 예를 들면, EP 0 232 751 B1, EP 0 292 689 A2 (두 개 모두 스퀴브) 또는 EP 0 255 471 A1 (쉐링(Schering))에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 따라 수득된다.
상기 식에서, Hal', L', RF는 전술한 바와 같고, Y'는 라디칼이다.
화학식 (34)의 화합물의 제조는 공지된 방법, 예를 들면, 시판되는 전구체 (ABCR)로부터 헬-볼하드-젤린스키(Hell-Volhard-Zelinsky)에 따라 수행된다.
화학식 (VI)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (35)을 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 착물화하여 제조된다[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)].
상기 식에서, L', R4및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (35)의 화합물은 화학식 (18)의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로카르복실산을 화학식 (36)의 화합물과 예를 들면, EP 0 255 471 또는 US 4,885,363에 기재된 바와 같이 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 수득된다.
상기 식에서, L' 및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (36)의 화합물은 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 화학식 (37)의 화합물로부터 공지된 방법에 따라 디보란으로 환원시켜 수득될 수 있다.
상기 식에서, L', RF, o, q는 전술한 바와 같고, K는 보호기이다.
화학식 (37)의 화합물은 활성화된 N-보호 이미노디아세트산 (38) 및 아민 (39)로부터 축합 반응에 의해 수득된다: 이탈기로서 바람직하게는, N-히드록시숙신이미드가 사용된다; 보호기로서는 벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸 또는 t-부틸옥시카르보닐기가 사용된다.
상기 식에서, L', RF, o, q, Nu 및 K는 전술한 바와 같다.
화학식 (38)의 화합물은 보호된 이미노디아세트산 (40)으로 당업계의 기술자에게 공지된 아미노기를 보호하고 카르복실산을 활성화하는 방법에 따라 수득된다.
상기 식에서, K는 이미노디아세트산 (41)로부터의 보호기이다.
별법으로서, 화학식 (36)의 화합물은 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 화학식 (42)의 화합물로부터 (37)에 기재된 방법에 따라 디보란으로 환원시켜서 수득할 수 있다.
화학식 (42)의 화합물은 표준 방법, 예를 들면, 무카이야마(Mukaiyama) 시약 2-플루오로-1-메틸피리디니움-토실레이트[J. Org. Chem. 1994, 59, 415: Synthetic Communications 1995, 25, 1401] 또는 인산 디페닐에스테르-아지드[J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925]의 반응에 의해 세코(Secco) 화합물 (43)의 폐환에 의해 수득될 수 있다.
상기 식에서, L' 및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (43)의 화합물은 활성화된 산 (44)과 화학식 (45)의 화합물의 축합에 의해 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다.
상기 식에서, Nu 및 K는 전술한 바와 같다.
상기 식에서, L' R4및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (44)의 화합물은 시판되는 트리글리신 (바켐(Bachem), 플루카(Fluka)) (46)을 아미노기를 보호하고, 당업계의 기술자에게 공지된 (참고 문헌 p. 12) 아민 보호 및 카르복실산 활성화를 위한 방법에 따라 산 관능기를 활성화시켜 수득될 수있다.
화학식 (45)의 화합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들면, 술파이트 에스테르의 재에스테르화에 따라 보호기 R4를 도입함으로써 화학식 (62)의 화합물로부터 쉽게 수득될 수 있다.
화학식 (II)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (47)의 화합물로부터 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법 (보호기, EP 0 250 358, EP 0 130 934)으로 착물화하여 수득된다.
상기 식에서, L', R3, R4, RF및 Y'는 전술한 바와 같다.
화학식 (47)에서 Y'가 OH기인 경우, 화합물은 DE 3 633 243에 따라 제조된 화합물 (48)을 전술한 조건하에서 화학식 (29)의 아민과 반응시키고, 보호기를 절단하여 수득된다.
상기 식에서, R4는 전술한 바와 같다.
그러나, 화학식 (47)에서 Y'가기인 경우, 반응은 DTPA-비스무수물 (머크(Merck)에서 시판되는 제품) (49)와 유사한 조건하에서 수행된다.
화학식 (III)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (50)의 화합물로부터 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법 (Protective Groups, EP 0 071564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052)으로 착물화하여 수득된다.
상기 식에서, L', R2, R3, R4및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (50)의 화합물은 화학식 (51)의 화합물과 화학식 (52)의 할로카르복실산 유도체로부터 문헌[J. Org. Chem. 1993, 58: 1551]에 기재된 방법에 따라 수득된다. 화학식 (51)의 화합물은 화학식 (29)의 아민을 화학식 (53)의 활성화된 N-보호 아미노산으로 아실화하고 보호기를 절단하여 제조된다.
상기 식에서, R4및 Hal은 전술한 바와 같다.
상기 식에서, Nu는 전술한 바와 같고, K는 Z, -BOC, FMOC, -COCF3등의 보호기이다.
화학식 (IV)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (54)의 화합물로부터 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법 (Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052)으로 착물화하여 수득된다.
상기 식에서, L', RF및 R4는 전술한 바와 같다.
화학식 (54)의 화합물은 시판되는 제품 (플루오로켐, ABCR)으로서 수득될 수 있는 화학식 (55)의 할로겐 화합물과 히드록시산 (56)의 반응으로부터 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 화학식 (56)의 화합물은 시판되는 세린 에스테르 (57) (바켐(Bachem, 플루카)와 할로카르복실산 에스테르 (58)로부터 문헌[J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)]에 따라 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
Hal-L'-RF
상기 식에서, R4는 전술한 바와 같다.
화학식 (V)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (59)의 화합물로부터 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법 (Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052)으로 착물화하여 수득된다.
상기 식에서, L', o, q, R4및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (59)의 화합물은 할로카르복실산 에스테르 (18)과 화학식 (39)의 화합물을 예를 들면, 문헌[J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)]에 따라 공지된 방법으로 수득될 수 있다.
<화학식 18>
Hal-CH2CO2R4
상기 식에서, Hal 및 R4는 전술한 바와 같다.
<화학식 39>
상기 식에서, L', o, q 및 RF는 전술한 바와 같다.
화학식 (39)의 화합물은 화학식 (60)의 화합물을 당업계에 공지된 방법 문헌[Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)]에 의해 디보란으로 환원시키고, 보호기를 절단하여 q = 0인 경우의 것이 수득된다. 화학식 (60)의 화합물은 화학식 (61)의 활성화된 화합물을 가아민분해하여 에틸렌디아민과 수득된다.
상기 식에서, L', RF및 K는 전술한 바와 같다.
상기 식에서, L', Nu, RF및 K는 전술한 바와 같다.
화학식 (61)의 화합물은 화학식 (62)의 비보호된 산을 구체적으로 제1 단계에서 아미노기를 보호하고, 제2 단계에서 산기를 활성화시켜 보호기 화학 [Protective Groups]의 공지된 방법에 따라 제조된다.
화학식 (62)의 화합물은 화학식 (63)의 시판되는 알데히드로부터 아미노산 합성의 방법 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen II and III, II Aminosaeuren [II Amino Acids]; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion [Strecker Reaction], p. 305; Erlenmeyer-Reaktion [Erlenmeyer Reaction], p. 306; Aminolyse von α-Halogencarbonsaeuren [Aminolysis of α-Halocarboxylic Acids], p. 309], 예를 들면, 스트래커(Strecker)에 따라 아즈락톤 또는 시아노히드린을 통해 제조될 수 있다.
HOC-L'-RF
화학식 (39)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 화학식 (64)의 화합물로부터 보호기를 절단하고, 디보란을 환원하여 o = 0인 경우의 것을 수득한다.
상기 식에서, RF, L' 및 K는 전술한 바와 같다.
화학식 (64)의 화합물은 N-보호 활성화된 글리신 (53)을 화학식 (65)의 화합물과 가아민분해하여 수득된다.
상기 식에서, RF및 L'은 전술한 바와 같다.
화학식 (65)의 화합물은 간단한 방법으로 암모니아로 아미드를 형성하고, 보호기를 절단하여 화학식 (61)의 화합물로부터 수득될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (52)의 할로카르복실산 유도체를 화학식 (66)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (III)의 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
상기 식에서, RF, L' 및 R2는 전술한 바와 같다.
화학식 (66)의 화합물은 화학식 (67)의 화합물과 화학식 (53)의 활성화된 N-보호 아미노산을 아민 (29)와 화학식 (53)의 반응과 유사하게 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 (67)의 화합물은 피페라진-유리되거나 임의로 부분적으로 보호된-을 퍼플루오로알킬술폰산 플루오라이드 또는 퍼플루오로알킬술폰산 클로라이드를 반응시켜 수득될 수 있다. (아민 및 술포플루오라이드의 술폰아미드 제조는 DOS 2 118 190, DOS 2 153 270(둘 다 바이엘 AG)에 기재되어 있다).
q가 0 또는 1인 화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물과 유사한 방법으로 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (68)의 화합물 또는 화학식 (68a)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
상기 식에서, RF, L', R2, p 및 Hal은 전술한 바와 같다.
화학식 (68)의 화합물은 화학식 (30)의 화합물과 화학식 (67)의 피페라진 유도체로부터 당업계에 공지된 방법에 따라 수득될 수 있다.
화학식 (68a)의 화합물은 화학식 (67)의 화합물로부터 화학식 (68b)의 화합물과 아미드 커플링함으로써 제조될 수 있다.
HOOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CHR2-Hal
화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과 유사하게 예를 들면, 화학식 (49)의 화합물을 화학식 (67)의 피페라진 유도체와 반응시켜 제조된다.
화학식 (X)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (69)의 화합물로부터 적당한 경우, 보호기를 절단하고, 당업계의 기술자에게 공지된 방법 [(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)]으로 착물화하여 수득된다.
상기 식에서, L', R3, R4및 RF는 전술한 바와 같고, Sg는 보호기이다.
화학식 (69)의 화합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들면, EP 0 255 471 또는 US 4,885,363에 기재된 방법에 따라 화학식 (18)의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로카르복실산과 화학식 (70)의 화합물의 반응으로부터 수득된다.
상기 식에서, L', RF, R3및 Sg는 전술한 바와 같다.
화학식 (70)의 화합물은 화학식 (71)의 화합물로부터 공지된 방법에 따라 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 디보란으로 환원함으로써 수득될 수 있다.
상기 식에서, L', RF, R3및 Sg는 전술한 바와 같다.
화학식 (71)의 화합물은 화학식 (72)의 활성화된 이미노디아세트산 유도체 및 화학식 (73)의 디에틸렌트리아민으로부터 축합 반응에 의해 수득될 수 있다.
상기 식에서, L', RF, R3, Sg 및 Nu는 전술한 바와 같다.
N-히드록시숙신이미드는 바람직하게는 이탈기 Nu로서 사용된다.
화학식 (72)의 화합물은 화학식 (74)의 화합물을 페이지 에 기재된 바와 같이 카르복실산을 활성화함으로써 수득될 수 있다.
상기 식에서, L', RF및 Sg는 전술한 바와 같다.
화학식 (74)의 화합물은 화학식 (18)의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로카르복실산을 화학식 (75)의 화합물과 반응시킴으로써 임의로 존재하는 에스테르기를 비누화하여 수득된다.
상기 식에서, L', RF, R3및 Sg는 전술한 바와 같다.
화학식 (75)의 화합물은 화학식 (76)의 화합물로부터 공지된 방법에 따라 보호기 K를 절단하여 수득된다.
상기 식에서, L', RF, R3, Sg 및 K는 전술한 바와 같다.
화학식 (76)의 화합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 보호기 Sg를 도입함으로써 화학식 (77)의 화합물로부터 제조된다.
상기 식에서, L', RF, R3및 K는 전술한 바와 같다.
화학식 (77)의 화합물은 당업계의 기술자에게 잘 공지된 방법 (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen [Organometallic Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973, p. 285 ff, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Magnesium-Organic Compounds with Aldehydes]); p. 809 ff, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Zinc-Organic Compounds with Aldehydes]; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie XIII/1, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; p. 175 ff, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden [Reaction of Lithium-Organic Compounds with Aldehydes])에 따라 화학식 (78)의 화합물을 화학식 (79)의 화합물로부터 제조될 수 있는 마그네슘, 리튬 또는 아연 화합물 등의 유기금속성 화합물과 반응시켜 수득된다.
상기 식에서, L', RF및 K는 전술한 바와 같다.
Hal-R3
상기 식에서, Hal 및 R3는 전술한 바와 같다.
화학식 (79)의 화합물은 시판되는 제품이다(ABCR, 플루카).
화학식 (78)의 화합물은 디이소부틸알루미늄 수소화물로 환원시킴으로써 화학식 (80)의 화합물로부터 제조된다(문헌[Tett. Lett., 1962, 619; Tett. Lett., 1969, 1779; Synthesis, 1975, 617]).
상기 식에서, L', RF및 K는 전술한 바와 같다.
화학식 (80)의 화합물은 보호기 K를 도입하여 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 화학식 (45)의 화합물로부터 제조된다.
<화학식 45>
상기 식에서, L' 및 RF는 전술한 바와 같다.
임의로 존재하는 유리 카르복시기의 중화는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기 (예를 들면, 수산화물, 탄산화물 또는 중탄산화물) 및(또는) 1급, 2급 및 3급 아민, 예를 들면, 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민 및 N,N-디메틸글루카민 등의 유기 염기 뿐만 아니라, 예를 들면, 리신, 아르기닌 및 오르니틴 등의 염기성 아미노산 또는 원래 중성 또는 산성 아미노산의 아미드로 행한다.
중성 착화합물을 제조하기 위해, 예를 들면, 수용액 또는 현탁액 중 산성 착물염에 필요한 염기의 충분량을 첨가하여 중화점에 이른다. 이어서 생성된 용액을 진공하에서 건조 상태로 증발시켰다. 때때로, 예를 들면, 저급 알콜 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 저급 케톤 (아세톤 등), 극성 에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등) 등의 수혼화성 용매를 첨가함으로써 형성된 중성염을 침전시키는 것이 유리하고, 쉽게 분리하여 수득하고, 쉽게 정제하여 결정화한다. 원하는 염기를 반응 혼합물의 착물화 중에 빨리 첨가할수록 공정 단계를 절약할 수 있어서 특히 바람직하다는 것이 증명되었다.
화학식 (I)의 1종 이상의 생리학적으로 상용성인 화합물과 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제를 임의로 함유한 약제가 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 약제의 제조는 본 발명에 따른 착화합물에 의해 당업계에 공지된 방법으로 -- 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제를 임의로 첨가하여 --수성 매질에 현탁 또는 용해시키고, 현탁액 또는 용액을 임의로 살균하여 수행된다. 적합한 첨가제는 예를 들면, 생리학적으로 무해한 완충액 (예를 들면, 트로메타민 등), 착물화제 또는 약한 착물 (예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 본 발명의 금속 착물에 상응하는 Ca 착물 등) 또는 - 필요한 경우 - 예를 들면, 염화나트륨 등의 전해질 또는 - 필요한 경우 - 예를 들면, 아스코르브산 등의 항산화제이다.
물 또는 생리학적 염 수용액 중 본 발명에 따른 약제의 현탁액 또는 용액이 내복 또는 비경구 투여 또는 다른 목적으로 원한다면, 생약 [예를 들면, 메틸 셀룰로스, 락토오스, 만니톨]에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 보조제 및(또는) 계면활성제 [예를 들면, 레시틴, 트윈(TweenR), 미리(MyrjR)] 및(또는) 맛 교정을 위한 향미제 [예를 들면, 정유]와 혼합한다.
대체로, 착물을 분리하지 않고 본 발명에 따른 약제를 제조하는 것도 또한 가능하다. 임의의 경우에, 본 발명에 따른 착물을 독성을 가진 비착물화 금속 이온이 실질적으로 없게 하기 위해서는 킬레이트화에 특별한 주의가 필요하다.
예를 들면, 제조 공정 중 적정 조절을 위해 크실렌올 오렌지 등의 색상 지시약의 도움으로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 착화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 마지막으로 조심할 것은 분리한 착물의 정제이다.
본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 착물의 0.1 μ몰 내지 1 몰/ℓ를 함유하고, 일반적으로 0.0001 내지 5 밀리몰/kg의 양으로 투여된다. 내복 및 비경구 투여로 투여된다. 본 발명에 따른 착화합물은
1. 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 및 57 내지 83의 원소의 이온으로 된 착물의 형태로 NMR 진단 및 진단 방사선학;
2. 원자 번호 27, 29, 31, 32, 37 내지 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77의 원소의 방사선 동위원소로 된 착물의 형태로 방사선 진단학 및 방사선 치료에 사용된다.
본 발명에 따른 약제는 핵 스핀 단층촬영법을 위한 조영제로서 적합성을 위한 다양한 요구 조건을 충족시킨다. 따라서, 경구 또는 비경구 투여 후에 시그널 세기를 증가시켜 핵 스핀 단층촬영기의 도움으로 수득된 영상에서 그의 정보치를 증가시키기에 매우 적합하다. 본 발명에 따른 약제는 또한 높은 효율성을 나타내어 외부 물질의 가능한 가장 최소량으로 신체에 부담을 지우고, 우수한 상용성으로 연구의 비침해적 성질을 유지하기 위해 필요하다.
본 발명에 따른 약제의 우수한 수용성 및 저삼투성은 고농축 용액을 제조하는 것을 가능하게 하여, 적당한 한계내 순환계의 부피 부담을 유지하고, 체액에 의한 희석을 상쇄시킨다. 또한, 본 발명에 따른 약제는 시험관 내에서 높은 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 생체내에서도 높은 안정성을 나타내어 착물에 결합되어 있는 이온 - 및 그들내 독성 -의 방출 또는 변화가 시간내에 매우 느리게 수행되어 신규 조영제가 다시 완전히 제거된다.
일반적으로, NMR 진단제로서 사용을 위한 본 발명에 따른 약제는 0.0001 내지 5 밀리몰/kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 밀리몰/kg의 양으로 투여된다. 조직-특이 NMR 진단제의 특별히 적은 투여량 (1 mg/kg 신체 중량 미만)이 예를 들면, 종양 및 심근성 경색을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 또한 감도 시약 및 생체내 NMR 분광법의 이동제로서 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 또한 유리한 방사선활성 및 그들 중 함유된 착화합물의 우수한 안정성 때문에 방사선 진단제로서 적합하다. 이러한 용도 및 투여량의 자세한 것은 예를 들면, 문헌["Radiotracers for Medical Applications," CRC Press, Boca Raton, Florida]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제는 또한 예를 들면,43Sc,44Sc,52Fe,55Co 및68Ga 등의 양전자 방출 동위원소를 사용하는 양전자 방출 단층촬영법에 사용될 수 있다(문헌[Heiss, W. D. ; Phelps, M. E. ; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983]).
본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액수액관문 없는 영역에서 악성 및 양성 종양을 분별하기에 충분히 적합하다.
또한 신체에서 완전히 제거되고 매우 상용성이어서 또한 구별된다.
본 발명에 따른 물질이 악성 종양에 축적되기 때문에(건강한 조직에 확산되지는 않지만, 종양 혈관에 대한 높은 침투성), 악성 종양의 방사선 치료에 또한 도움을 줄 수 있다. 악성 종양은 사용되는 동위 원소의 양과 형태로만 상응하는 진단으로부터 구별된다. 이 경우에, 목적은 가능한 좁은 범위에 고에너지 단파의 방사선을 작용시켜 종양 세포를 파괴하는 것이다. 이 목적으로 위해, 착물 내에 함유된 금속 (예를 들면, 철 또는 가돌리늄 등)과 이온화 방사선 (예를 들면, X 레이) 또는 중성자 방사선의 상호작용이 포함된다. 금속 착물이 위치하는 부위 (예를 들면, 종양)에서 국소 방사선 투여량은 이 효과에 의해 크게 증가한다. 악성 조직에서 동일한 투여량을 제조하기 위해, 건강한 조직에 방사선 노출은 상당히 감소될 수 있고, 따라서 이러한 금속 착물을 사용하는 경우 환자의 부작용에 대한 부담을 피할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 금속 착물 접합체는 악성 종양의 방사선 치료의 경우 (예를 들면, 뫼스바우어 효과(Moessbauer effects) 또는 중성자 포획 치료)에 방사선민감성 물질로서 적합하다. 적합한 β-방출 이온은 예를 들면,46Sc,47Sc,48Sc,72Ga,73Ga 및90Y이다. 적합한 α-방출 이온은 짧은 반감기를 나타내는 예를 들면,211Bi,212Bi,213Bi 및214Bi이고,212Bi가 바람직하다. 적합한 광자- 및 전자-방출 이온은158Gd이고, 중성자 포획에 의해157Gd로부터 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 약제가 밀(R. L. Mills) 등의 문헌[Nature Vol. 336, (1988), p. 787]에서 제안한 방사선 치료의 변형에서 사용을 위해 특이적이라면, 중심 이온은 예를 들면,57Fe 또는151Eu 등의 뫼스바우어(Moessbauer) 동위원소로부터 유도되야 한다.
본 발명에 따른 약제의 생체내 투여의 경우에는, 약제가 예를 들면, 혈청 또는 생리학적 공통 염 용액 등의 적합한 비히클 및 예를 들면, 사람 혈청 알부민 등의 단백질과 함께 투여될 수 있다. 이 경우에, 투여량은 세포성 손상, 사용한 금속 이온 및 영상 방법의 형태에 따라 다르다.
본 발명에 따른 약제는 보통 비경구, 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 또한, 검사할 신체의 혈관 또는 조직이 어떤지에 따라, 이미 전술한 바와 같이 혈관내로 또는 간질/피내로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 X-레이 조영제로서 매우 적합하고, 이 경우에 약제와 함께 생화학-약제학 연구에서 검출될 수 있는 요오드-함유 조영제로부터 공지된 아나필락시중화 유사 반응의 싸인이 없는 것이 특히 강조된다. 본 발명의 약제는 디지털 감량 기술을 위한 고튜브 전력의 범위에서 유리한 흡수성 때문에 특히 중요하다.
일반적으로, 투여될 X-레이 조영제로서 사용을 위한 본 발명의 약제는 메글루민-디아트리조에이트와 유사하게 0.1 내지 5 밀리몰/kg, 바람직하게는 0.25 내지 1 밀리몰/kg으로 투여된다.
전체적으로, 진단 및 치료 의학에서 새로운 가능성을 연 신규 착물화제, 금속 착물 및 금속 착물염을 합성하는 것이 가능하다.
다음 실시예는 본 발명의 목적을 더욱 자세히 설명하기 위해 사용된다:
<실시예 1>
a) N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노-아세트산-t-부틸 에스테르
N-에틸퍼플루오로옥틸술폰아미드 20 g (37.94 밀리몰) 및 탄산 칼륨 15.73 g (113.8 밀리몰)을 200 ml의 아세톤 중에 현탁시키고, 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 14.80 g (75.87 밀리몰)을 60 ℃에서 적가하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=10/10/1)하였다. 생성물을 포함하는 분획을 증발에 의해서 농축시킨 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율 : 왁스질의 무색 고체 21.66 g (이론치의 89 %)
원소 분석
이론치: C 29.96 H 2.51 F 50.36 N 2.18 S 5.00
분석치: C 29.81 H 2.70 F 50.15 N 2.30 S 4.83
b) N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노-아세트산
실시예 1a)의 표제 화합물 20 g (31.18 밀리몰)을 200 ml의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율 : 무색 결정질 고체 17.34 g (이론치의 95 %)
원소 분석
이론치: C 24.63 H 1.38 F 55.19 N 2.39 S 5.48
분석치: C 24.48 H 1.50 F 55.01 H 2.17 S 5.59
c) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 1b)의 표제 화합물 10.78 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 50 ml의 디메틸포름아미드/50 ml의 클로로포름의 혼합물 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 다시 냉각시키고, 5.19 g (51.27 밀리몰)의 트리에틸아민/ 50 ml 2-프로판올을 가하였다. 이어서, 50 ml의 물 중에 용해시킨 10-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물(WO 95/17451) 10 g (18.79 밀리몰)을 가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 200 ml의 메탄올/100 ml의 클로로포름의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 무색의 투명한 고체 16.37 g (이론치의 78 %)
물 함량: 7.1 %
20 MHz, 37 ℃에서 T1-이완도 (L/밀리몰·초):
41 (물)
49 (사람 혈장)
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 30.58 H 3.18 F 28.31 Gd 13.78 N 7.37 S 2.81
분석치: C 30.40 H 3.29 F 28.14 Gd 13.55 N 7.28 S 2.65
d) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 1c)의 표제 화합물 10 g (8.76 밀리몰)을 100 ml의 물/100 ml의 에탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 옥살산-이수화물 1.73 g (13.71 밀리몰)을 가하였다. 8 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 침전된 옥살산 가돌리늄을 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-18(RP-18/이동 용매: 물/i-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)상에서 정제하였다.
수율 : 투명한 고체 8.96 g (이론치의 94 %)
물 함량: 9.3 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 35.30 H 3.98 F 32.73 N 8.52 S 3.25
분석치: C 35.10 H 4.15 F 32.51 N 8.35 S 3.15
e) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 망간 착물(나트륨 염으로)
실시예 1d)의 표제 화합물 5 g (5.07 밀리몰)을 100 ml의 물 중에 용해시키고, 탄산 망간 (II) 0.58 g (5.07 밀리몰)을 가하였다. 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 1 N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 7.2로 맞추고, 동결 건조시켰다.
수율 : 무색의 무정형 분말 5.87 g (정량치)
물 함량: 8.4 %
20 MHz, 37 ℃에서 T1-이완도 (L/밀리몰·초):
2.7 (물)
4.2 (사람 혈장)
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 32.81 H 3.42 F 30.42 Mn 5.17 N 7.92 Na 2.17 S 3.02
분석치: C 32.62 H 3.57 F 30.21 Mn 5.06 N 7.80 Na 2.01 S 2.90
f) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸-술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 이테르븀 착물
탄산 이테르븀 1.33 g (2.53 밀리몰)을 100 ml의 물/30 ml의 에탄올 중의 실시예 1d)의 표제 화합물 5 g (5.07 밀리몰)에 가하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 투명한 고체 6.36 g (정량치)
물 함량: 7.8 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 30.11 H 3.14 F 27.92 N 7.27 S 2.77 Yb 14.96
분석치: C 30.02 H 3.27 F 27.80 N 7.10 S 2.68 Yb 14.75
g) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 디스프로슘 착물
산화디스프로슘 0.95 g (2.53 밀리몰)을 100 ml의 물/30 ml의 에탄올 중의 실시예 1d)의 표제 화합물 5 g (5.07 밀리몰)에 가하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 무색의 투명한 고체 6.36 g (정량치)
물 함량: 8.5 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 30.39 H 3.17 F 28.18 N 7.33 S 2.80 Dy 14.18
분석치: C 30.17 H 3.25 F 28.03 N 7.21 S 2.65 Dy 14.00
<실시예 2>
a) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-헵타데카플루오로-3-옥사트리데카노산-t-부틸 에스테르
0 ℃에서 격렬하게 교반하면서, 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 10.51 g (53.9 밀리몰)을 100 ml의 60% 수산화칼륨 용액/50 ml 톨루엔 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸-1-올 10 g (21.55 밀리몰) 및 황산수소테트라부틸암모늄 0.73 g (2.15 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 200 ml의 톨루엔을 가하고, 수성상을 분리하여 각 50 ml의 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=20/10/1)하였다.
수율 : 무색의 점성 오일 9.72 g (이론치의 78 %)
원소 분석
이론치: C 33.23 H 2.61 F 55.85
분석치: C 33.09 H 2.78 F 55.71
b) 13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-헵타데카플루오로-3-옥사트리데카노산
실시예 2a)의 표제 화합물 9.0 g (15.56 밀리몰)을 180 ml의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율 : 무색 고체 7.80 g (이론치의 96 %)
원소 분석
이론치: C 27.60 H 1.35 F 61.85
분석치: C 27.48 H 1.49 F 61.66
c) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17, 17,17-헵타데카플루오로헵타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 2b)의 표제 화합물 7.0 g (13.41 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.70 g (14.75 밀리몰)을 30 ml의 디메틸포름아미드/20 ml의 클로로포름의 혼합물 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.04 g (14.75 밀리몰)을 가하여 0 ℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 다시 냉각시키고, 4.48 g (44.25 밀리몰)의 트리에틸아민/50 ml 2-프로판올을 가하였다. 이어서, 40 ml의 물 중에 용해시킨 10-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 8.46 g (14.75 밀리몰)을 가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 100 ml의 메탄올/30 ml의 클로로포름의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 무색의 투명한 고체 11.8 g (이론치의 75 %)
물 함량: 8.2 %
20 MHz, 37 ℃에서 T1-이완도 (L/밀리몰·초):
19 (물)
33 (사람 혈장)
원소 분석
이론치: C 32.32 H 3.27 F 29.96 Gd 14.59 N 6.50
분석치: C 32.16 H 3.42 F 29.78 Gd 14.39 N 6.40
<실시예 3>
a) 1,2-에폭시-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로테트라데칸
10 ℃에서 격렬하게 교반하면서 에피클로로히드린 7.97 g (86.18 밀리몰)을 200 ml의 60 % 수산화칼륨 용액/100 ml의 톨루엔 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸-1-올 20 g (43.09 밀리몰) 및 황산수소테트라부틸암모늄 0.79 g (2.32 밀리몰)혼합물에 적가하고, 반응 용액의 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 주의해야 한다. 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에 에피클로로히드린 3.99 g (43.09 밀리몰)을 상기와 같이 적가하였다. 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml의 메틸-tert-부틸 에테르를 가하고, 수성상을 분리하였다. 수성상을 각각 50 ml의 톨루엔으로 2 회 세척하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/헥산/아세톤=20/10/1)하였다.
수율 : 무색 오일 19.05 g (이론치의 85 %)
원소 분석
이론치: C 30.02 H 1.74 F 62.09
분석치: C 29.87 H 1.95 F 61.81
b) 10-[2-히드록시-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로테트라데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 8.3 g (207.6 밀리몰)을 물 50 ml중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 12.0 g (34.60 밀리몰)에 가하였다. 60 ml의 n-부탄올/60 ml의 2-프로판올 중에 용해된 실시예 3a)의 표제 화합물 18.0 g (34.60 밀리몰) 용액을 이에 적가하고, 그 용액을 70 ℃로 밤새 가열하였다. 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 300 ml의 물에 용해시키고, 3N 염산을 가하여 pH 3으로 맞추었다. 이어서, 200 ml의 n-부탄올로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 26.61 g (이론치의 79 %)
물 함량: 11.0 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 37.42 H 4.07 F 37.27 N 6.47
분석치: C 37.25 H 4.19 F 37.08 N 6.30
c) 10-[2-히드록시-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로테트라데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 3b)의 표제 화합물 10 g (11.54 밀리몰)을 100 ml의 물/50 ml의 2-프로판올의 혼합물 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 2.09 g (5.77 밀리몰)을 가하였다. 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 투명한 고체 12.48 g (정량치)
물 함량: 5.6 %
20 MHz, 37 ℃에서 T1-이완도 (L/밀리몰·초):
15.2 (물)
27.5 (사람 혈장)
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 31.77 H 3.16 F 31.64 Gd 15.40 N 5.49
분석치: C 31.55 H 3.30 F 31.49 Gd 15.28 N 5.35
<실시예 4>
a) 1,2-에폭시-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로도데칸
10 ℃에서 격렬하게 교반하면서, 에피클로로히드린 10.17 g (109.9 밀리몰)을 200 ml의 60 % 수산화칼륨 수용액/100 ml의 톨루엔 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올 20 g (54.93 밀리몰) 및 황산수소테트라부틸암모늄 1.87 g (5.5 밀리몰)의 혼합물에 적가하고, 반응 용액의 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 주의해야 한다. 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에 에피클로로히드린 5.08 g (54.93 밀리몰)을 상기 기재된 바와 같이 적가하였다. 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 100 ml의 톨루엔 및 100 ml의 메틸-tert-부틸 에테르를 가하고, 수성상을 분리하였다. 수성상을 각각 50 ml의 톨루엔으로 2 회 세척하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/헥산/아세톤=20/10/1)하였다.
수율 : 무색 오일 19.15 g (이론치의 83 %)
원소 분석
이론치: C 31.44 H 2.16 F 58.78
분석치: C 31.40 H 2.29 F 58.55
b) 10-[2-히드록시-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로도데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 10.3 g (257 밀리몰)을 물 70 ml중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(D03A) 14.84 g(42.84 밀리몰)에 가하였다. 80 ml의 n-부탄올/60 ml의 2-프로판올 중에 용해된 실시예 4a)의 표제 화합물 18 g (42.84 밀리몰) 용액을 이에 적가하고, 그 용액을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 300 ml의 물 중에 용해시키고, 3N 염산을 가하여 pH 3으로 맞추었다. 이어서, 200 ml의 n-부탄올로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 투명한 고체 27.4 g (이론치의 75 %)
물 함량: 10.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 39.17 H 4.60 F 32.22 N 7.31
분석치: C 39.05 H 4.85 F 32.05 N 7.19
c) 10-[2-히드록시-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로도데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 4b)의 표제 화합물 10 g (13.04 밀리몰)를 100 ml의 물/50 ml의 2-프로판올의 혼합물 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 2.36 g (6.52 밀리몰)을 가하였다. 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 투명한 고체 12.77 g (정량치)
물 함량: 6.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 32.61 H 3.50 F 26.82 Gd 17.08 N 6.08
분석치: C 32.43 H 3.69 F 26.67 Gd 16.85 N 5.91
<실시예 5>
a) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-노나플루오로-3-옥사-노나노산-t-부틸 에스테르
0 ℃에서 격렬하게 교반하면서, 29.54 g (151.5 밀리몰)의 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르를 300 ml의 60 % 수산화칼륨 수용액/200 ml의 톨루엔 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로헥산-1-올 20 g (75.73 밀리몰) 및 황산수소테트라부틸암모늄 2.57 g (7.57 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 100 ml의 톨루엔을 가하고, 수성상을 분리한 후, 50 ml의 톨루엔으로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=20/10/1)하였다.
수율 : 무색 오일 21.48 g (이론치의 75 %)
원소 분석
이론치: C 38.11 H 4.00 F 45.21
분석치: C 37.95 H 4.18 F 45.03
b) 9,9,9,8,8,7,7,6,6-노나네플루오로-3-옥사-노나노산
실시예 5a)의 표제 화합물 20 g (52.88 밀리몰)을 300 ml의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 헥산/에테르로부터 재결정하였다.
수율 : 무색 결정질 고체 14.82 g (이론치의 87 %)
원소 분석
이론치: C 29.83 H 2.19 F 53.08
분석치: C 29.71 H 2.40 F 52.90
c) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,13-노나플루오로-트리데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 5b)의 표제 화합물 7.41 g (23.01 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 2.91 g (25.31 밀리몰)을 40 ml의 디메틸포름아미드/20 ml의 클로로포름의 혼합물 중에 용해시켰다. 0 ℃에서, 디시클로헥실카르보디이미드 5.22 g (25.31 밀리몰)을 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 다시 냉각시키고, 6.98 g (69 밀리몰)의 트리에틸아민/30 ml 2-프로판올을 가하였다. 이어서, 40 ml의 물 중에 용해시킨 10-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 13.2 g (23.01 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 200 ml의 메탄올/50 ml의 클로로포름의 혼합물 중에 용해시키고, 시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 무색의 투명한 고체 15.20 g (이론치의 71 %)
물 함량: 5.7 %
원소 분석
이론치: C 34.21 H 4.02 F 19.48 Gd 17.91 N 7.98
분석치: C 34.09 H 4.18 F 19.31 Gd 17.74 N 7.87
<실시예 6>
a) N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노-아세트산-N-(2-아미노에틸)-아미드
실시예 1b)의 표제 화합물 15 g (25.63 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 3.24 g (28.19 밀리몰)을 80 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 0 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 5.82 g (28.19 밀리몰)을 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 300 ml의 디클로로메탄 중의 에틸렌디아민 46.21 g (768.9 밀리몰)의 용액에 30 분 내에 적가였다. 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 1000 ml의 물을 가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 각 500 ml의 물로 2 회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올=15/1)에 의해서 정제를 수행하였다.
수율 : 무색의 왁스질의 고체 11.79 g (이론치의 75 %)
원소 분석
이론치: C 27.42 H 2.30 F 52.66 N 4.57 S 5.23
분석치: C 27.20 H 2.41 F 52.48 N 4.38 S 5.10
b) N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노-아세트산-N-[2-(브로모아세틸)-아미노에틸]-아미드
실시예 6a)의 표제 화합물 10 g (16.3 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.02g (20 밀리몰)을 40 ml의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. -10 ℃에서, 브로모아세틸 브로마이드 3.29 g (16.3 밀리몰)을 30 분내에 적가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 300 ml의 1 N 염산 중에 붓고, 완전히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발에 의해서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤=20/1)하였다.
수율 : 약간 황색빛 왁스질 고체 11.1 g (이론치의 91 %)
원소 분석
이론치: C 25.68 H 2.02 Br 10.68 F 43.16 N 5.62 S 4.29
분석치: C 25.47 H 2.18 Br 10.45 F 43.29 N 5.47 S 4.10
c) 10-[2-옥소-3-아자-6-아자-7-옥소-9-아자-9-(퍼플루오로옥틸술포닐)-운데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(D03A) 4.63g (13.36 밀리몰) 및 탄산칼륨 18.5 g (133.6 밀리몰)을 180 ml의 메탄올 중의 실시예 6b)의 표제 화합물 10 g (13.36 밀리몰)에 가하였다. 이를 12 시간 동안 환류시켰다. 유기상을 여과 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 100 ml의 물 중에 용해시키고, 5N 염산으로 pH 3으로 맞추었다. 이어서, 150 ml의 n-부탄올로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 무색 고체 10.43 g (이론치의 67 %)
물 함량: 13.0 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 35.55 H 3.98 F 31.86 N 8.67 S 3.16
분석치: C 35.37 H 3.75 F 31.64 N 9.78 S 3.25
d) 10-[2-옥소-3-아자-6-아자-7-옥소-9-아자-9-(퍼플루오로옥틸술포닐)-운데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 6c)의 표제 화합물 10 g (9.86 밀리몰)를 50 ml의 물/20 ml의 에탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 1.79 g (4.93 밀리몰)을 가하였다. 이를 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 진공 중에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 12.4 g (정량치)
물 함량: 7.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 30.85 H 3.19 F 27.65 Gd 13.46 N 8.39 S 2.75
분석치: C 30.64 H 3.35 F 27.58 Gd 13.29 N 8.28 S 2.65
<실시예 7>
a) 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸-1-올-p-톨루엔술폰산 에스테르
p-톨루엔술폰산 클로라이드 12.57 g (65.93 밀리몰)를 0 ℃에서 300 ml의 디클로로메탄 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸-1-올 30 g (64.64 밀리몰) 및 트리에틸아민 10.12 g (100 밀리몰)에 가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 500 ml의 찬 2N 염산 중에 붓고 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 소량의 메탄올로부터 재결정하였다.
수율 : 무색의 결정질 분말 39.97 g (이론치의 95 %)
원소 분석
이론치: C 33.02 H 1.79 F 52.23 S 5.19
분석치: C 32.81 H 1.93 F 52.04 S 5.05
b) 10-[(1-히드록시-1-카르복시)-메틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
2-클로로-3-벤질옥시-프로파노산 37.2 g (173.4 밀리몰)을 100 ml의 디메틸포름아미드 중의 요오드화칼륨 2 g (12 밀리몰) 및 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(D03A) 20 g (57.78 밀리몰)의 용액에 가하고, 60 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 300 ml의 물 중에 용해시켰다. 이어서, 3N 염산으로 pH 3으로 맞추고, 각각 250 ml의 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 4 g의 팔라듐 촉매 (10 % Pd/C)를 수성상에 가하고, 60 ℃에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/2-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 무색의 투명한 고체 5.92 g (D03A에 대한 이론치의 21 %)
물 함량: 11.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 47.00 H 6.96 N 12.90
분석치: C 46.81 H 6.78 N 12.99
c) 10-[1-히드록시메틸-1-(메톡시카르보닐)-메틸]-1,4,7-트리스(메톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
티오닐 클로라이드 9.53 g (80 밀리몰)을 0 ℃에서 200 ml의 메탄올 중에 적가하였다. 이어서, 실시예 7b)의 표제 화합물 5.8 g (13.35 밀리몰)를 가하여 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 60 ℃까지 6 시간 동안 가열하였다. 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 150 ml의 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 각각 8 % 소다 수용액 200 ml로 3 회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 표제 화합물 6.09 g (이론치의 93 %)을 약간 황색빛 오일로 수득하였다.
원소 분석
이론치: C 51.42 H 7.81 N 11.42
분석치: C 51.20 H 7.95 N 11.28
d) 10-[1-(메톡시카르보닐)-3-옥사-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실]-1,4,7-트리스(메톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수소화나트륨 0.44 g (14.68 밀리몰)(무기 오일 중의 80 % 현탁액)을 40 ml 의 디메틸포름아미드 중의 실시예 7c)의 표제 화합물 6 g (12.23 밀리몰)에 가하고, -10 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실시예 7a)의 표제 화합물 8.32 g (13.45 밀리몰)을 가하고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 얼음물 400 ml을 조심스럽게 가하고, 각각 300 ml의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트상을 통상적인 포화 염 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올=20/1)하였다.
수율 : 점성의 황색 오일 7.68 g (이론치 67 %)
원소 분석
이론치: C 39.75 H 4.41 F 34.48 N 5.98
분석치: C 39.58 H 4.60 F 34.27 N 5.75
e) 10-[1-카르복시-3-옥사-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 7d)의 표제 화합물 7.5 g (8.01 밀리몰)을 50 ml의 물/30 ml의 에탄올의 혼합물 중에 현탁시키고, 수산화나트륨 3.84 g (96 밀리몰)을 가하였다. 이를 밤새 환류시켰다. 그리고, 실온으로 냉각시키고, 3N 염산으로 pH 3으로 맞추었다. 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매=물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 투명한 고체 6.84 g (이론치의 87 %)
물 함량: 10.3 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 36.83 H 3.78 F 36.68 N 6.36
분석치: C 36.67 H 3.90 F 36.49 N 6.25
f) 10-[1-카르복시-3-옥사-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물(나트륨 염으로)
실시예 7e)의 표제 화합물 6 g (6.81 밀리몰)을 80 ml의 물 중에 현탁시키고, 산화가돌리늄 1.23 g (3.4 밀리몰)을 가하였다. 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 7.2로 맞추었다. 용액을 여과하고 나서, 동결 건조시켰다.
수율 : 무색의 양모상 분말 7.83 g (정량치)
물 함량: 8.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 30.69 H 2.77 F 30.56 Gd 14.88 N 5.30 Na 2.18
분석치: C 30.48 H 2.85 F 30.37 Gd 14.69 N 5.17 Na 1.95
<실시예 8>
a) 2H,2H-퍼플루오로옥탄알
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올 30 g (82.4 밀리몰)을 500 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트 17.76 g (82.4 밀리몰)을 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 산화 알루미늄(중성)으로 채워진 짧은 칼럼으로 여과시키고, 여액을 건조 상태로 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/헥산/아세톤=10/10/1)하였다.
수율 : 왁스질 고체 26.55 g (이론치의 89 %)
원소 분석
이론치: C 26.54 H 0.84 F 68.21
분석치: C 26.47 H 1.05 F 68.10
b) 2-아미노-2H,3H,3H-퍼플루오로노나노산 (염화수소로)
시안화나트륨 7.04 g (143.6 밀리몰) 및 염화암모늄 8.45 g (158 밀리몰)을 30 ml의 물 중에 용해시켰다. 에탄올 40 ml 및 실시예 8a)의 표제 화합물 26 g (71.8 밀리몰)을 이 용액에 가하였다. 45 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 300 ml의 물을 가하고, 각각 200 ml의 벤젠으로 3 회 추출하였다. 합한 벤젠상을 각각 200 ml의 물로 3 회 세척하고, 유기상을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 100 ml의 6N 수성 염산/50 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 2 시간 동안 환류시켰다. 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 그 잔사를 소량의 2-프로판올/메틸-tert-부틸 에테르로부터 재결정하였다.
수율 : 결정질 고체 11.15 g (이론치의 35 %)
원소 분석
이론치: C 24.37 H 1.59 Cl 7.99 F 55.68 N 3.16
분석치: C 24.15 H 1.72 Cl 7.65 F 55.51 N 3.05
c) 2-[(N-벤질옥시카르보닐)-트리글리시딜]-아미노-2H,3H,3H-퍼플루오로노나노산
N-벤질옥시카르보닐-트리글리신 8.37 g (24.8 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 3.14 g (27.28 밀리몰)을 디메틸포름아미드 80 ml 중에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 5.63 g (27.28 밀리몰)을 0 ℃에서 가하였다. 0 ℃에서 1 시간, 그리고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 8b)의 표제 화합물 11 g (24.8 밀리몰)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 300 ml의 5 % 수성 시트르산 중에 용해시키고, 각각 200 ml의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/n-프로판올=20/1)하였다.
수율 : 무색의 판상 고체 11.83 g (이론치의 67 %)
원소 분석
이론치: C 38.78 H 2.97 F 34.67 N 7.86
분석치: C 38.59 H 2.85 F 34.48 N 7.91
d) 2-[트리글리시딜]-아미노-2H,3H,3H-퍼플루오로노나노산
실시예 8c)의 표제 화합물 11.5 g (16.14 밀리몰)을 200 ml의 2-프로판올 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 % Pd/C) 3 g을 가하였다. 이를 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과 제거시키고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 무색 고체 9.33 g (정량치)
원소 분석
이론치: C 31.15 H 2.61 F 42.71 N 9.69
분석치: C 31.29 H 2.80 F 42.53 N 9.48
e) 2-(1H,1H-퍼플루오로헵틸)-1,4,7,10-테트라아자-3,6,9,12-테트라옥소-시클로도데칸
실시예 8d)의 표제 화합물 9.2 g (15.91 밀리몰)을 1000 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 3.93 g (15.91 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올=20/1)하였다.
수율 : 왁스질 고체 4.54 g (이론치의 51 %)
원소 분석
이론치: C 32.16 H 2.34 F 44.08 N 10.00
분석치: C 32.05 H 2.47 F 43.87 N 9.89
f) 2-(1H,1H-퍼플루오로헵틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(테트라히드로클로라이드)
1M 보란-테트라히드로푸란 착물 용액 200 ml을 실시예 8e)의 표제 화합물 4.4 g (7.85 밀리몰)에 가하고 2 일 동안 환류시켰다. 이를 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 50 ml의 진한 염산 중에 용해시켰다. 에탄올 100 ml을 가하고 8 시간 동안 환류시켰다. 이를 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 그 잔사를 에탄올로부터 재결정하였다.
수율 : 무색의 결정질 분말 4.75 g (이론치의 93 %)
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 27.71 H 3.88 Cl 21.81 F 37.99 N 8.62
분석치: C 27.65 H 3.95 Cl 21.40 F 37.69 N 8.41
g) 2-(1H,1H-퍼플루오로헵틸)-1,4,7,10-테트라(카르복시메틸)-1.4.7.10-테트라아자시클로도데칸
실시예 8f)의 표제 화합물 4.6 g (7.07 밀리몰) 및 클로로아세트산 4.0 g (42.4 밀리몰)를 40 ml의 물 중에 용해시키고, 30 % 수산화칼룸 수용액을 가함으로써 pH를 10으로 조정하였다. 70 ℃로 8 시간 동안 가열하고, 이 경우에 pH는 8 내지 10으로 유지하였다(30 % 수산화칼륨 수용액을 가함으로써). 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축된 염산을 가하여 pH 2로 조정하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 150 ml의 메탄올 중에 용해시키고, 그 염을 여과 제거한 후, 여액을 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 RP-18 크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/2-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 투명한 고체 5.03 g (이론치의 87 %)
물 함량: 10.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 37.51 H 3.97 F 33.53 N 7.61
분석치: C 37.35 H 4.12 F 33.40 N 7.45
h) 2-(1H,1H-퍼플루오로헵틸)-1,4,7,10-테트라(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물(나트륨염으로)
실시예 8g)의 표제 화합물 4.5 g (6.11 밀리몰)을 100 ml의 물 중에 현탁시키고, 산화가돌리늄 1.107 g (3.05 밀리몰)을 가하였다. 90 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 2 N의 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 7.2로 조정하였다. 용액을 여과시킨 후 동결 건조시켰다.
수율 : 무색 분말 6.03 g (정량치)
물 함량: 7.5 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 30.23 H 2.87 F 27.03 Gd 17.21 N 6.13 Na 2.52
분석치: C 30.10 H 3.05 F 26.81 Gd 17.15 N 5.95 Na 2.30
<실시예 9>
a) 10-[2-히드록시-1H,1H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 13.85 g (346.4 밀리몰)을 물 50 ml 중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 15 g (43.3 밀리몰)에 가하였다. 50 ㎖의 n-부탄올/50 ㎖의 물 중에 용해된 1,2-에폭시-1H,1H,2H,3H,3H-퍼플루오로노난 27.68 g (64.95 밀리몰)의 용액을 적가하고, 그 용액을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 이를 진공에서 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 200 ml의 물 중에 용해시키고, 3N 염산을 가하여 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 200 ml의 n-부탄올로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 투명한 고체 30.34 g (이론치의 78 %)
물 함량: 13.7 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 37.32 H 4.04 F 36.89 N 7.25
분석치: C 37.15 H 4.21 F 36.70 N 7.19
b) 10-[2-히드록시-1H,1H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 9a)의 표제 화합물 10 g (12.94 밀리몰)을 100 ml의 물/50 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 2.34 g (6.47 밀리몰)에 가하였다. 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과시킨 후, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 무색의 투명한 고체 13.16 g (정량치)
물 함량: 9.1 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 31.11 H 3.05 F 30.75 Gd 16.97 N 6.05
분석치: C 31.01 H 3.19 F 30.55 Gd 16.71 N 5.88
<실시예 10>
a) 9H,9H,10H,11H,12H,12H-퍼플루오로에이코스-10-엔
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-1-요오다이드 24.77 g (52.26 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 13.71 g (52.26 밀리몰)을 500 ml의 아세톤 중에서 교반하면서 70 ℃로 가열하였다. 초기의 맑은 용액이 금새 우유빛으로 변하였고, 무색의 포스포늄염이 침전되었다. 포스포늄염을 여과 제거시키고, 40 ℃의 진공 중에서 건조시켰다.
수율 : 38.9 g (이론치의 89 %)
이 포스포늄염을 정제없이 다음 반응에 직접 사용하였다: 칼륨-tert-부틸레이트 5.22 g (46.5 밀리몰), 18-크라운 6 0.20 g (0.75 밀리몰) 및 2H,2H-퍼플루오로데칸올 19.54 g (42.28 밀리몰)을 디클로로메탄 250 ml중의 상기 생성된 포스포늄염 38.9 g (46.5 밀리몰)에 가하고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: 디클로로메탄/n-헥산/디에틸 에테르=10/20/1)하였다.
수율 : 왁스질의 무색 고체 30.3 g (사용된 요오다이드에 대한 이론치의 65 %)
원소 분석
이론치: C 26.92 H 0.68 F 72.40
분석치: C 26.81 H 0.79 F 72.20
b) 10,11-에폭시-9H,9H,10H,11H,12H,12H-퍼플루오로에이코산
0 ℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 10.47 g (36.42 밀리몰)(약 60 %)를 250 ml의 디클로로메탄 중에 용해된 실시예 10a)의 표제 화합물 25 g (20.02 밀리몰)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 300 ml의 5 % 탄산나트륨 수용액을 가하고, 완전히 교반하였다. 유기상을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(이동 용매: n-헥산/디클로로메탄/디에틸 에테르=10/10/1)하였다.
수율 : 무색 고체 24.17 g (이론치의 95 %)
원소 분석
이론치: C 26.45 H 0.67 F 71.12
분석치: C 26.25 H 0.88 F 71.35
c) 10-[1-(1H,1H-퍼플루오로노닐)-2-히드록시-1H,1H,2H,3H-퍼플루오로운데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 7.04 g (0.176 밀리몰)을 물 35 ml중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 7.63 g (22.02 밀리몰)에 가하였다. 50 ml의 n-부탄올/40 ml의 2-프로판올 중에 용해된 실시예 10b)의 표제 화합물 20 g (22.02밀리몰) 용액을 이에 적가하고, 그 용액을 오토클레이브 중에서 120 ℃로 밤새 가열하였다. 이를 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 200 ml의 물 중에 용해시키고, 3N 염산을 가하여 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 300 ml의 n-부탄올로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공 중에서 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해서 정제하였다.
수율 : 무색 투명한 고체 9.79 g (이론치의 31 %)
물 함량: 12.5 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 32.55 H 2.57 F 51.49 N 4.47
분석치: C 32.38 H 2.75 F 51.29 N 4.28
d) 10-[1-(1H,1H-퍼플루오로노닐)-2-히드록시-1H,2H,3H,3H-퍼플루오로운데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 10c)의 표제 화합물 8 g (6.38 밀리몰)을 50 ml의 물/40 ml의 에탄올/20 ml의 클로로포름 중에 용해시키고, 산화가돌리늄 1.16 g (3.19 밀리몰)을 가하였다. 오토클래이브에서 90℃로 4시간 동안 교반하였다. 용액을 여과시키고, 진공에서 건조 상태로 증발시켰다.
수율 : 투명한 고체 9.47 g (정량치)
물 함량: 5.2 %
원소 분석(무수물과 비교)
이론치: C 28.99 H 2.07 F 45.85 Gd 11.16 N 3.98
분석치: C 28.81 H 2.19 F 45.71 Gd 11.03 N 4.12
<실시예 11>
a) 7H,7H,8H,9H,10H,10H-퍼플루오로헥사데스-8-엔
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸-1-요오다이드 18.7 g(50 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 13.11 g(50 밀리몰)을 교반하면서 아세톤 400 ㎖중에서 70 ℃까지 가열하였다. 초기에 투명했던 용액이 빨리 유백색으로 변하였고, 무색 포스포늄염이 침전되었다. 포스포늄염을 여과 제거하고, 40 ℃ 진공에서 건조시켰다.
수율 : 28.95 g(이론치의 92 %)
이 포스포늄염을 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다: 칼륨-tert-부틸레이트 5.05 g(45.5 밀리몰), 18-크라운 6 0.20 g(0.75 밀리몰) 및 실시예 8a)의 표제 화합물 14.98 g(41.36 밀리몰)을 디클로메탄 200 ㎖중의 상기에서 제조한 포스포늄염 28.95 g(45.5 밀리몰)에 가하고, 이를 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 실리카겔(이동 용매 : 디클로로메탄/n-헥산/디에틸 에테르 = 10/20/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색, 왁스질 고체 19.65 g(이론치의 61 %)
원소 분석
계산치 : C 22.38 H 0.94 F 76.69
분석치 : C 22.20 H 0.99 F 76.51
b) 8,9-에폭시-7H,7H,8H,9H,10H,10H-퍼플루오로헥사데칸
3-클로로퍼옥시벤조산(약 60 %) 11.03 g(38.35 밀리몰)을 0 ℃에서 디클로로메탄 200 ㎖에 용해되어 있는 실시예 11a)의 표제 화합물 19 g(29.5 밀리몰)에 가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 5 % 탄산 나트륨 수용액 300 ㎖를 가하고 완전하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매 : n-헥산/디클로로메탄/디에틸 에테르 = 10/10/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색 고체 19.43 g(이론치의 93 %)
원소 분석
계산치 : C 27.14 H 0.85 F 69.75
분석치 : C 27.01 H 0.97 F 69.60
c) 10-[1-(1H,1H-퍼플루오로헵틸)-2-히드록시-1H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 8.59 g(214.6 밀리몰)을 물 50 ㎖중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 9.3 g(26.83 밀리몰)에 가하였다. 여기에 n-부탄올 70 ㎖/2-프로판올 60 ㎖중에 용해되어 있는 실시예 11b)의 표제 화합물 19 g(26.83 밀리몰)의 용액을 적가하고, 용액을 오토클레이브내에서 120 ℃까지 밤새 가열하였다. 이를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 물 200 ㎖중에 용해시키고 3 N 염산으로 pH를 3으로 고정시켰다. 이어서, n-부탄올 300 ㎖로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매 : 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배)로 정제하였다.
수율 : 유리질 고체 9.4 g(이론치의 29 %)
수분 함량 : 12.7 %
원소 분석(무수물과 비교)
계산치 : C 34.17 H 3.06 F 46.84 N 5.31
분석치 : C 33.98 H 3.18 F 46.65 N 5.20
d) 10-[1-(1H,1H-퍼플루오로헵틸)-2-히드록시-1H,2H,3H,3H-퍼플루오로노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 11c) 의 표제 화합물 9 g(8.53 밀리몰)을 물 60 ㎖/메탄올 40 ㎖/클로로포름 30㎖중에 용해시키고, 산화가돌리늄 1.54 g(4.27 밀리몰)을 가하였다. 이를 오토클레브내에서 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율 : 무색, 유리질 고체 11.45 g(정량치)
물 함량 : 10.2 %
원소 분석(무수물과 비교)
계산치 : C 29.81 H 2.42 F 40.86 Gd 13.01 N 4.63
분석치 : C 29.60 H 2.60 F 40.63 Gd 12.84 N 4.51
<실시예 12>
a) 7,12-디옥사-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11H,11H,13H,13H,14H,14H-퍼플루오로옥타데스-9-엔
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로헥실-1-브로마이드 30 g(91.74 밀리몰)을 톨루엔 100 ㎖에 용해시킨 후, 시스-1,4-부텐-디올 3.23 g(36.7 밀리몰)과 황산수소테트라부틸암모늄 1 g(2.95 밀리몰)을 가하였다. 이를 0 ℃까지 냉각하고, 수산화나트륨 미세 분말 16 g(400 밀리몰)을 가하였다. 이어서, 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 각각 물 200 ㎖로 2 회 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매: 디클로로메탄/n-헥산/아세톤 = 15/15/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 왁스질 고체 11.71 g(디올에 대한 이론치의 55 %)
원소 분석:
계산치 : C 33.12 H 2.43 F 58.93
분석치 : C 33.05 H 2.61 F 58.73
b) 9,10-에폭시-7,12-디옥사-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11H,11H,13H,13H,14H,14H-퍼플루오로옥타데칸
3-클로로퍼옥시벤조산(약 60 %) 7.08 g(24.64 밀리몰)을 0 ℃에서 디클로로메탄 100 ㎖중에 용해되어 있는 실시예 12a)의 표제 화합물 11 g(18.96 밀리몰)에 가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 5 % 탄산나트륨 수용액 150 ㎖를 가하고 완전하게 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매 : n-헥산/디클로로메탄/디에틸 에테르 = 10/10/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색 고체 10.74 g(이론치의 95 %)
원소 분석 :
계산치 : C 32.23 H 2.37 F 57.35
분석치 : C 32.13 H 2.51 F 57.20
c) 10-[1-(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로옥틸)-2-히드록시-4-옥사-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화나트륨 5.63 g(141 밀리몰)을 물 40 ㎖중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 6.1 g(17.61 밀리몰)에 가하였다. 여기에 n-부탄올 50 ㎖/2-프로판올 40 ㎖중에 용해되어 있는 실시예 12b)의 표제 화합물 10.5 g(17.61 밀리몰)의 용액을 적가하고, 용액을 오토클레이브내에서 120 ℃까지 밤새 가열하였다. 이를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 물 200 ㎖중에 용해시키고 3 N 염산으로 pH를 3으로 고정시켰다. 이어서, 이를 n-부탄올 300 ㎖로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배)로 정제하였다.
수율 : 무색, 유리질 고체 4.96 g(이론치의 27 %)
물 함량 : 9.7 %
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 38.27 H 4.17 F 36.32 N 5.95
분석치 : C 38.12 H 4.20 F 36.20 N 5.81
d) 10-[1-(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로옥틸)-2-히드록시-4-옥사-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 12c) 의 표제 화합물 4.7 g(5 밀리몰)을 물 30 ㎖/메탄올 30 ㎖/클로로포름 20㎖중에 용해시키고, 산화가돌리늄 0.90 g(2.5 밀리몰)을 가하였다. 이를 오토클레브내에서 90 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율 : 무색, 유리질 고체 5.89 g(정량치)
수분 함량 : 7.1 %
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 32.88 H 3.31 F 31.21 Gd 14.35 N 5.11
분석치 : C 32.67 H 3.45 F 31.04 Gd 14.18 N 5.02
<실시예 13>
a) 1-페닐-2,6-디옥사-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-퍼플루오로헥사-데칸-4-올
황산수소테트라부틸암모늄 1 g(2.94 밀리몰) 및 수산화 나트륨 미세 분말 15.6 g(390 밀리몰)을 글리세롤-1-모노벤질에테르 7.14 g(39.2 밀리몰) 및 톨루엔 100 ㎖중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-1-요오다이드 25 g(43.55 밀리몰)에 가하였다. 이를 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기상을 고체로부터 분리하고 5 % 염산 수용으로 2 회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매: n-헥산/아세톤 =15/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색 오일 19.95 g(이론치의 81 %)
원소 분석 :
계산치 : C 38.23 H 2.73 F 51.40
분석치 : C 38.10 H 2.89 F 51.25
b) 1-페닐-4-(데실옥시)-2,6-디옥사-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-퍼플루오로헥사데칸
수소화나트륨(무기 오일 중의 80 % 현탁액) 1.12 g(37.24 밀리몰)을 디메틸포름아미드 100 ㎖중에 용해되어 있는 실시예 13a)의 표제 화합물 19.5 g(31.03 밀리몰)에 일부씩 가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, n-데실 브로마이드 8.24 g(37.24 밀리몰)를 가하고 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 빙수 150 ㎖를 가하고 각각 에틸아세테이트 150 ㎖로 2 회 세척하였다. 합한 유기상을 각각 물 150 ㎖로 2 회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매: n-헥산/아세톤 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 왁스질 고체 22.66 g(이론치의 95 %)
원소 분석 :
계산치 : C 46.88 H 4.85 F 42.02
분석치 : C 46.64 H 4.97 F 41.87
c) 2-(데실옥시)-4-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-퍼플루오로테트라데칸-1-올
실시예 13b)의 표제 화합물 20 g(26.02 밀리몰)을 이소프로판올 200 ㎖에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 % Pd/C) 3 g을 가하였다. 이를 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율 : 무색 고체 17.65 g(정량치)
원소 분석(무수물과 비교)
계산치 : C 40.72 H 4.61 F 47.60
분석치 : C 40.55 H 4.76 F 47.43
d) 1,2-에폭시-4-옥사-6-(데실옥시)-8-옥사-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H, 9H,10H,10H-퍼플루옥타데칸
에피클로로히드린 9.25 g(100 밀리몰)을 10 ℃에서 격렬하게 교반하면서 60 % 수산화 칼륨 수용액 300 ㎖/톨루엔 100 ㎖중의 실시예 13c)의 표제 화합물 17 g(25.06 밀리몰)과 황산수소테트라부틸암모늄 2 g(5.89 밀리몰)의 혼합물에 가하고, 반응 용액의 온도가 20 ℃를 넘지 않도록 주의를 기울였다. 이를 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 에피클로로히드린 4.63 g(50 밀리몰)를 상기한 바와 같이 적가하였다. 이어서, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 및 메틸-tert-부틸 에테르 100 ㎖를 가하고, 수성상을 분리하였다. 메틸-tert-부틸 에테르를 각각 톨루엔 100 ㎖로 2 회 이상 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔(이동 용매: 디클로로메탄/헥산/아세톤 = 20/10/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색 고체 14.91 g(이론치의 81 %)
원소 분석(무수물과 비교)
계산치 : C 42.51 H 4.80 F 43.97
분석치 : C 42.37 H 4.96 F 43.68
e) 10-2-히드록시-4,8-디옥사-6-(데실옥시)-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H, 9H,10H,10H-퍼플루오로옥타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화 나트륨 6.11 g(152.8 밀리몰)을 물 60 ㎖중의 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 6.6 g(19.06 밀리몰)에 가하였다. 여기에 n-부탄올 80 ㎖/2-프로판올 40 ㎖중에 용해되어 있는 실시예 13d)의 표제 화합물 14 g(19.06 밀리몰)의 용액을 적가하고, 이를 오토클레이브내에서 80 ℃까지 밤새 가열하였다. 이를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 물 200 ㎖중에 용해시키고, 3N 염산으로 pH를 3으로 고정시켰다. 이어서, 이를 n-부탄올 300 ㎖로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배)하여 정제하였다.
수율 : 유리질 고체 17.88 g(이론치의 76 %)
수분 함량 : 12.5 %
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 44.49 H 5.60 F 29.91 N 5.19
분석치 : C 44.31 H 5.75 F 29.70 N 5.03
f) 10-2-히드록시-4,8-디옥사-6-(데실옥시)-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H, 9H,10H,10H-퍼플루오로옥타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 13e)의 표제 화합물 10 g(9.26 밀리몰)을 물 30 ㎖/에탄올 100 ㎖/클로로포름 30 ㎖중에 용해시키고, 산화가돌리늄 1.68 g(4.63 밀리몰)을 가하였다. 이를 오토클레이브내에서 90 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율 : 무색, 유리질 고체 12.39 g(정량치)
수분 함량 : 7.8 %
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 38.93 H 4.66 F 26.17 Gd 12.74 N 4.54
분석치 : C 38.71 H 4.82 F 26.01 Gd 12.55 N 4.38
<실시예 14>
a) 1-페닐-2-옥사-4,4,4-트리스(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-부탄
황산수소테트라부틸암모늄 2 g(5.89 밀리몰) 및 수산화나트륨 미세 분말 22.48 g(562 밀리몰)을 펜타에리트리톨 모노벤질 에테르 4.24 g(18.74 밀리몰) 및 톨루엔 150 ㎖중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸-1-브로마이드 40 g(93.7 밀리몰)에 가하였다. 이를 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기상을 고체로부터 분리하고 각각 5 % 수성 염산으로 2 회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매: n-헥산/아세톤 = 25/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색, 왁스질 고체 14.45 g(벤질 에테르와 비교하여 이론치의 61 %)
원소 분석 :
계산치 : C 34.19 H 2.15 F 58.59
분석치 : C 34.02 H 2.31 F 58.41
b) 2,2,2-트리스(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로도데실)-에탄-1-올
실시예 14 a)의 표제 화합물 14 g(11.07 밀리몰)을 이소프로판올 100 ㎖/테트라히드로푸란 100 ㎖중에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 % Pd/C) 3 g을 가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율 : 무색 오일 13 g(정량치)
원소 분석 :
계산치 : C 29.66 H 1.80 F 63.09
분석치 : C 29.45 H 1.97 F 62.91
c) 1,2-에폭시-4-옥사-6,6,6-트리스(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-헥산
에피클로로히드린 3.94 g(42.57 밀리몰)을 10 ℃에서 격렬하게 교반하면서 실시예 14b)의 표제 화합물 12.5 g(10.64 밀리몰)과 60 % 수산화 칼륨 수용액 150 ㎖/톨루엔 50 ㎖중의 황산수소테트라부틸암모늄 1 g(2.95 밀리몰)의 혼합물에 적가하고, 반응 용액의 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 주의를 기울였다. 이를 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 에피클로로히드린 1.97 g(21.29 밀리몰)를 상기한 바와 같이 적가하였다. 이어서, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔 100 ㎖ 및 메틸-tert-부틸 에테르 100 ㎖를 가하고, 수성상을 분리하였다. 메틸-tert-부틸 에테르를 각각 톨루엔 50 ㎖로 2 회 더 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔(이동 용매: 디클로로메탄/헥산/아세톤 : 20/10/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색 오일 8.12 g(이론치의 62 % )
원소 분석 :
계산치 : C 31.24 H 2.05 F 60.22
분석치 : C 31.09 H 2.19 F 60.10
d) 10-[2-히드록시-4-옥사-6,6,6-트리스(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-헥실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
수산화 나트륨 2.08 g(52 밀리몰)을 물 30 ㎖중의 1,4,7-트리스(카로복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 2.25 g(6.50 밀리몰)에 가하였다. 여기에 n- 부탄올 50 ㎖/2-프로판올 30 ㎖중에 용해되어 있는 실시예 14c)의 표제 화합물 8.0 g(6.50 밀리몰)의 용액을 적가하고, 용액을 오토클레이브내에서 100 ℃까지 밤새 가열하였다. 이를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 물 200 ㎖중에 용해시키고 3N 염산으로 pH를 3으로 고정시켰다. 이어서, 이를 n-부탄올 100 ㎖로 2 회 추출하였다. 합한 부탄올상을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배)하여 정제하였다.
수율 : 무색, 유리질 고체 7.79 g(이론치의 67 %)
수분 함량 : 11.9 %
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 35.06 H 3.20 F 47.02 N 3.56
분석치 : C 34.90 H 3.38 F 46.86 N 3.47
e) 10-[2-히드록시-4-옥사-6,6,6-트리스(2-옥사-1H,1H,3H,3H,4H,4H-퍼플루오로데실)-헥실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 14d)의 표제 화합물 7 g(4.44 밀리몰)을 물 30 ㎖/에탄올 50㎖/클로로포름 50 ㎖중에 용해시키고, 산화가돌리늄 0.80 g(2.22 밀리몰)을 가하였다. 이를 오토클레이브내에서 90 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율 : 무색, 유리질 고체 8.34 g(정량치)
수분 함량 : 8.1 %
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 31.94 H 2.74 F 42.83 Gd 9.09 N 3.24
분석치 : C 31.74 H 2.91 F 42.67 Gd 8.85 N 3.15
<실시예 15>
a) 1,7-비스[아세틸-(2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐아미노)]-1,4,7-트리아자헵탄
실시예 1b)의 표제 화합물 20 g(34.17 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 4.33 g(37.59 밀리몰)을 디메틸포름아미드 150 ㎖에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 7.76 g(37.59 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 실온에서 디메틸포름아미드 200 ㎖중의 디에틸렌트리아민 1.76 g(17.09 밀리몰)과 트리에틸아민 13.83 g(136.7 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 5 % 수산화나트륨 수용액 200 ㎖에 용해시켰다. 이를 각각 디클로로에탄 150 ㎖로 2 회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(이동 용매 : 디클로로메탄/2-프로판올 = 20/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 왁스질 고체 16.5 g(이론치의 78 %)
원소 분석 :
계산치 : C 27.17 H 2.04 F 52.19 N 5.66 S 5.18
분석치 : C 27.03 H 2.17 F 52.04 N 5.49 S 5.07
b) 4-(3-카르복시-프로파노일)-1,7-비스-{아세틸-[2-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐아미노)]}-1,4,7-트리아자헵탄
트리에틸아민 3.92 g(38.78 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 100 ㎖중의 실시예 15a)의 표제 화합물 16 g(12.93 밀리몰)에 가하고, 용액을 0 ℃까지 냉각하였다. 이어서, 무수 숙신산 2.59 g(25.86 밀리몰)을 가하고 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 5 % 수성 염산 200 ㎖를 가하고 잘 교반하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이를 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 실리카겔(이동 용매 : 디클로로메탄/2-프로판올 = 15/1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율 : 무색 고체 15.74 g(이론치의 91 %)
원소 분석 :
계산치 : C 28.73 H 2.19 F 48.29 N 5.24 S 4.79
분석치 : C 28.58 H 2.40 F 48.17 N 5.17 S 4.65
c) 10-[7-히드록시-5-아자-4-옥소-옥탄산-N,N'-비스(3-아자-4-옥소-6-아자-6-(퍼플루오로옥틸술포닐)-옥틸)-아미드]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 15b)의 표제 화합물 15 g(11.21 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.42 g(12.33 밀리몰)을 디메틸포름아미드 80 ㎖/클로로포름 30 ㎖의 혼합물중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 2.54 g(12.33 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃까지 냉각하고, 트리에틸아민 4.05 g(40 몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 30 ㎖중에 용해되어 있는 10-[2-히드록시-3-아미노-프로필]-1,4,7-트리스(카르복실메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 7.07 g(12.33 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 메탄올 100 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태까지 증발시키고 RP-크로마토그래피(RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 구성되는 구배)하여 정제하였다.
수율 : 무색, 유리질 고체 17.76 g(이론치의 78 %)
수분 함량 : 6.8 %
원소 분석 :
계산치 : C 31.08 H 3.03 F 34.12 Gd 8.31 N 7.40 S 3.39
분석치 : C 30.89 H 3.15 F 34.01 Gd 8.14 N 7.25 S 3.24
<실시예 16>
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(2-히드록시-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-헵타데카플루오로-4,7,10,13,16-펜타-옥사-헥사코산)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
a) 16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-헵타데카플루오로-3,6,9,12-테트라-옥사-도코산-1-올
1-p-톨루엔술포닐옥시-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로도데칸[실시예 7a) 참조] 20 g(32.35 밀리몰), 황산수소테트라부틸암모늄 1 g, 테트라에틸렌 글리콜 62.83 g(323.5 밀리몰), 디클로메탄 300 ㎖ 및 50 % 수산화 나트륨 용액 100 ㎖의 혼합물을 약 5 ℃에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄 200 ㎖로 희석하고, 상을 분리하고, 디클로로메탄상을 물로 세척하였다. 유기상은 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 엷은 황색 오일로서 목적하는 표제 화합물 18.5 g을 수득하였다.
b) 1,2-에폭시-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-헵타데카플루오로-4,7,10,13,16-펜타-옥사-헥사코산
16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-헵타데카플루오로-3,6,9,12-테트라-옥사-도코산-1-올 17 g(26.5 밀리몰), 황산수소테트라부틸암모늄 0.5 g, 에피클로로히드린 2.94 g, 디클로로메탄 200 ㎖ 및 50 % 수산화나트륨 용액 50 ㎖의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로메탄 100 ㎖로 진탕하고, 유기상을 합하고, 물 50 ㎖로 진탕하여, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 헥산/5-50 % 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 오일로서 표제 화합물 12.92 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 36.22 H 3.62 F 46.38
분석치 : C 36.00 H 3.78 F 46.20
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(2-히드록시-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23, 24,24,25,25,26,26,26-헵타데카플루오로-4,7,10,13,16-펜타-옥사-헥사코산)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
테트라히드로푸란 50 ㎖중의 1,2-에폭시-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25, 25,26,26,26-헵타데카플루오로-4,7,10,13,16-펜타-옥사-헥사코산 12.05 g(17.3 밀리몰)의 용액을 1,4,7-(트리스카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 6 g (17.3 밀리몰) 및 물 30 ㎖중의 수산화나트륨 4 g의 용액에 가하였다. 이를 70 ℃에서 밤새 교반한 후, 진공에서 증발시켜 대부분 농축시키고, 잔사를 물 150 ㎖에 용해시키고 6 N 염산으로 pH를 3으로 고정시키고 n-부탄올로 수회 추출하였다. 합한 추출액을 진공에서 증발시켜 농축하고, 잔사를 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배로 RP-18상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 황색 점성 오일로서 표제 화합물 13.71 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 40.31 H 4.93 F 30.97 N 5.37
분석치 : C 40.08 H 5.21 F 30.77 N 5.29
d) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(2-히드록시-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23, 24,24,25,25,26,26,26-헵타데카플루오로-4,7,10,13,16-펜타-옥사-헥사코산)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가졸리늄 착물
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(2-히드록시-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-헵타데카플루오로-4,7,10,13,16-펜타-옥사-헥사코산)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 5 g(4.79 밀리몰), 물 50 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물을 산화 가돌리늄 869 mg(2.397 밀리몰)과 혼합하고, 이를 5 시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 수분 함량 4.1 %를 갖는 유리질, 고체로서 표제 화합물 5.60 g을 수득하였다.
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 35.12 H 4.04 F 26.98 Gd 13.14 N 4.68
분석치 : C 34.90 H 4.38 F 26.70 Gd 13.10 N 4.62
<실시예 17>
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(4-아자-2-히드록시-26,26,26,25,25,24,24,23,23,
22,22,21,21,20,20,19,19-헵타데카플루오로-5-옥소-16-티아-헥사코실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 착물
a) 22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,17,17,16,16,15,15-헵타데카플루오로-12-티아-도코사노산
디클로로메탄 150 ㎖중의 11-브로모운데카노산 10 g(37.71 밀리몰)의 용액을 트리에틸아민 11.43 g 및 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실메르캅탄 18.11 g(37.71 밀리몰)과 혼합하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 2 N 염산으로 수회 추출하고, 통상의 염 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 황색 오일로서 표제 화합물 21.5 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 37.96 H 3.79 F 48.61 S 4.83
분석치 : C 38.30 H 4.01 F 48.40 S 5.20
b) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-(4-아자-2-히드록시-26,26,26,25,25,24,24,23, 23,22,22,21,21,20,20,19,19-헵타데카플루오로-5-옥소-16-티아-헥사코실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 17 a)의 표제 화합물 5 g(7.52 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 0.95 g을 디메틸포름아미드 25 ㎖와 클로로포름 15 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 0 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 1.71 g을 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 재차 0 ℃까지 냉각하고 트리에틸아민 3 ㎖ 및 n-프로판올 20 ㎖와 혼합하였다. 이어서, 물 25 ㎖중에 용해되어 있는 10-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 4.75 g(8.27 밀리몰)을 가하고, 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 메탄올 55 ㎖와 클로로포름 20 ㎖의 혼합물에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태까지 증발시키고 물/n-프로판올/아세토니트릴로 구성되는 구배로 RP-18상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수분 함량 2.3 %를 갖은 유리질 고체로서 표제 화합물 6.15 g을 수득하였다.
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 37.41 H 4.38 F 26.47 Gd 12.89 N 5.74 S 2.63
분석치 : C 37.08 H 4.60 F 26.30 Gd 12.68 N 5.91 S 2.49
<실시예 18>
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-(1,2-디히드록시에틸)3-옥사-6,6,7,7,8,8,9,9,
10,10,11,11,11-트리데카플루오로]운데칸-1,4,7,10-,테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
a) 1-p-톨루엔술포닐옥시-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄
0 ℃에서 피리딘 20 ㎖를 디클로로메탄 300 ㎖중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올 25 g(68.7 밀리몰)의 용액에 가하고, 교반하면서 p-톨루엔술폰산 클로라이드 13.49 g(70.76 밀리몰)을 분량으로 가하였다. 이를 0 ℃에서 3 시간 이상 교반하고, 디클로로메탄을 진공중의 실온에서 제거하였다. 잔여 피리딘 용액을 빙수와 혼합하여, 목적하는 생성물을 침전시켰다. 잔사를 따르고 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 헥산/5-40 % 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 점성 발포체로서 표제 화합물 29.2 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 34.76 H 2.14 F 47.65 S 6.19
분석치 : C 34.98 H 2.38 F 47.39 S 6.42
b) 1,4,7-트리스(벤질옥시카르보닐)-10-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-6,6,7,7,8, 8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로-3-옥사]-운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
50 % 수산화나트륨 용액 20 ㎖, 황산수소테트라부틸암모늄 0.5 g 및 1-p-톨루엔술포닐옥시-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄[실시예 18 a) 참조] 5.18 g(10 밀리몰)을 디클로로메탄 100 ㎖에 용해되어 있는 1,4,7-트리스(벤질옥시카르보닐)-10-[2-히드록시-1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)]-에틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸[J. Mag. Res. Imag. 5: 7-10, (1955)] 7.33 g(10 밀리몰)에 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/1-10 % 에탄올로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 점성 오일로서 표제 화합물 8.02 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 53.01 H 5.02 F 23.19 N 5.26
분석치 : C 53.30 H 5.39 F 23.01 N 5.40
c) 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로-3-옥사]-운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
이소프로필 알콜 100 ㎖중의 1,4,7-트리스-10-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로-3-옥사]-운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 7 g(6.57 밀리몰)을 탄소상의 팔라듐(10%) 0.7 g과 혼합하고, 수소 환경하에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용액을 진공에서 증발시켜 농축하였다. 점성 발포체로서 표제 화합물 4.20 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 41.70 H 5.32 F 37.28 N 8.46
분석치 : C 41.61 H 5.57 F 37.10 N 8.59
d) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-(1,2-디히드록시-에틸)-3-옥사-6,6,7,7, 8,8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로]-운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
물 50 ㎖중의 브로모아세트산 3.36 g(24.15 밀리몰)을 용해시키고 pH가 7이 될 때까지 6 N 수산화 나트륨 용액과 혼합하였다. 이소프로필 알콜 20 ㎖중에 용해되어 있는 1-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로-3-옥사]-운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 4 g(6.04 밀리몰)의 용액, 및 충분한 양의 6 N 수산화 나트륨 용액을 교반하면서 40 ℃에서 연속적으로 적가하여 pH를 9-10로 유지하였다. 이어서, 이를 반농축된 염산과 pH가 1이 될 때까지 혼합하고 60 ℃에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 이를 실온까지 냉각하고, 용액을 n-부탄올로 수회 추출하였다. 유기 추출액을 증발시켜 농축하고, 잔사를 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배로 RP-18상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 수분 함량 3.9 %를 갖는 황색 오일로서 표제 화합물 3.85 g을 수득하였다.
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 39.20 H 4.68 F 31.00 N 7.03
분석치 : C 39.08 H 4.98 F 30.72 N 7.29
e) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-(1,2-디히드록시-에틸)-3-옥사-6,6,7,7, 8,8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로]운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-[1-(1,2-디히드록시-에틸)-3-옥사-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-트리데카플루오로]운데칸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 1.59 g(2 밀리몰), 물 25 ㎖ 및 에탄올 15 ㎖의 혼합물을 산화가돌리늄 363 mg(1 밀리몰)과 혼합하고, 이를 5 시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고, 진공에서 증발시켜 농축하고, 수분 함량 4.2 %를 갖는 유리질 고체로서 표제 화합물 1.85 g을 수득하였다.
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 32.84 H 3.60 F 25.98 Gd 16.54 N 5.89
분석치 : C 32.53 H 3.71 F 25.72 Gd 16.39 N 5.93
<실시예 19>
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{2-히드록시-4-옥사-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)]-페닐}-부트-1-일-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
a) 1-히드록시-4-(2H,2H,3H,3H-1-옥사-퍼플루오로분데스-1-일)-벤젠
히드로퀴논 5 g(45.41 밀리몰)을 아세톤 100 ㎖와 혼합하고, 교반하면서 연속해서 탄산 칼륨 13.8 g 및 1-p-톨루엔술포닐옥시-1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데칸[실시예 7a) 참조] 14.04 g(22.7 밀리몰)과 혼합하였다. 이를 6 시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 증발시켜 대부분 농축하고, 물 200 ㎖로 희석하고, 시트르산으로 pH를 3으로 고정시키고 디클로메탄으로 수회 세척하였다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 헥산/5-30% 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 점성 오일로서 목적하는 표제 화합물 8.20 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 34.55 H 1.63 F 58.07
분석치 : C 34.31 H 1.79 F 58.01
b) 1-(3,4-에폭시-1-옥사-부트-1-일)-4-(2H,2H,3H,3H-1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)-벤젠
1-히드록시-4-(2H,2H,3H,3H-1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)-벤젠 8 g(14.38 밀리몰), 황산수소테트라부틸암모늄 0.4 g, 에피클로로히드린 1.60 g(17.26 밀리몰), 디클로로메탄 150 ㎖ 및 50 % 수산화나트륨 용액 30 ㎖의 혼합물을 빙조에서 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 헥산/5-30% 에틸 아세테이트로 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 점성 오일로서 표제 화합물 6.60 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 37.27 H 2.41 F 52.75
분석치 : C 37.10 H 2.66 F 52.80
c) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{2-히드록시-4-옥사-4-[4-(2H,2H,3H,3H- 1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)]-페닐}-부트-1-일-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
테트라히드로푸란 25 ㎖중의 1-(3,4-에폭시-1-옥사-부트-1-일)-4-(2H,2H,3H, 3H-1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)-벤젠 6.12 g(10 밀리몰)의 용액을 물 25 ㎖중의 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 3.46 g(10 밀리몰)과 수산화나트륨 2.5 g의 용액에 가하고, 24 시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 증발시켜 대부분 농축하고, 잔사를 물 100 ㎖중에 용해시키고, 6 N 염산으로 pH를 3으로 고정시키고 n-부탄올로 수회 추출하였다. 합한 추출액을 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔사를 물/n-부탄올/아세토니트릴로 구성되는 구배로 RP-18상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 점성 오일로서 표제 화합물 6.71 g을 수득하였다.
원소 분석 :
계산치 : C 41.35 H 4.10 F 33.69 N 5.84
분석치 : C 41.58 H 4.38 F 33.50 N 5.91
d) 1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{2-히드록시-4-옥사-4-[4-(2H,2H,3H, 3H-1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)]-페닐}-부트-1-일-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
1,4,7-트리스(카르복실레이토메틸)-10-{2-히드록시-4-옥사-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-옥사-퍼플루오로운데스-1-일)]-페닐}-부트-1-일-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 4.79 g(5 밀리몰), 물 50 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물을 산화 가돌리늄 906 mg(2.5 밀리몰)과 혼합하고 5 시간 동안 환류시켰다. 고온 용액을 여과하고 진공에서 증발시켜 농축하였다. 4.9 %의 수분 함량을 갖는 유리질 고체로서 표제 화합물 5.50 g을 수득하였다.
원소 분석(무수물과 비교) :
계산치 : C 35.62 H 3.26 F 29.02 Gd 14.13 N 5.03
분석치 : C 35.40 H 3.50 F 28.81 Gd 14.01 N 5.18
<실시예 20>
가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[(1-카르복시)-1H,2H,2H,4H,5H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-3,6,9-트리아자운데칸디오산의 이나트륨염
a) N-t-부톡시카르보닐-세린-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실]-에테르-벤질 에스테르
수소화 나트륨(오일중의 80 %) 300 mg(10 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드 30 ㎖중의 N-t-부틸옥시카르보닐-세린-벤질 에스테르(Bachem에서 상업적으로 시판하는 제품) 2.953 g(10 밀리몰)에 분량으로 가하였다. 완전히 용해시킨 후, 이를 7a)하에서 제조한 토실레이트 6.072 g(10 밀리몰)과 혼합하였다. 이를 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 빙수 500 ㎖에 따르고, 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 유기 용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 디클로로메탄과 증진된 첨가량의 메탄올을 사용하였다.
시럽으로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 : 5.902 g(이론치의 79.6 %)
원소 분석 :
계산치 : C 40.50 H 3.26 F 43.56 N 1.89
분석치 : C 40.64 H 3.37 F 43.49 N 1.83
b) 세린-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에테르-벤질 에스테르(트리플루오로아세트산의 염으로서)
20a)하에서 제조한 N-보호 화합물 7.414 g(10 밀리몰)을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 2:1 혼합물 50 ㎖에 용해시키고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 건조 상태까지 증발시키고, 트리플루오로아세트산의 잔사를 에탄올로 공증류시켜 제거하였다. 트리플루로로아세트산의 염으로서 표제 화합물을 분리하였다.
수율 : 7.418 g(이론치의 98.2 %)
원소 분석 :
계산치 : C 34.98 H 2.27 F 50.30 N 1.85
분석치 : C 34.89 H 2.31 F 50.39 N 1.80
c) 3,9-비스(t-부톡시카르보닐메틸)-6-[(1-벤질옥시카르보닐)-1H,2H,2H,4H,4H,5H, 5H-옥사-퍼플루오로트리데실)-3,6,9-트리아자분데칸디오산-디(t-부틸)-에스테르
20b)하에서 제조한 아민-트리플루오로아세테이트 3.777 g(5 밀리몰)과 N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-2-(브로모에틸)-아민 3.523 g(10 밀리몰)을 아세토니트릴 10 ㎖와 pH 8의 인산염 완충액 20 ㎖의 혼합물에 가하고, 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 완충액상을 분리하고, 아세토니트릴 10 ㎖로 추출하고, N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-2-(보르모에틸)-아민을 유기상에 가하였다. 신선한 완충제 20 ㎖를 가한 후, 실온에서 20 시간 이상 교반하였다. 유기상을 분리하고, 증발시켜 농축하고, 잔사를 인산염 완충제 100 ㎖(pH 8)와 에틸 아세테이트 100 ㎖사이에 분산시켰다. 유기상을 통상의 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 농축하였다. 표제 화합물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용리제로서 디클로로메탄과 증진된 첨가량의 메탄올을 가하여 사용하였다. 유리질 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율 : 3.162 g(이론치의 53.4 %)
원소 분석:
계산치: C 48.69 H 5.62 F 27.28 N 3.55
측정치: C 48.82 H 5.72 F 27.37 N 3.50
d) 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[(1-카르복시)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-3,6,9-트리아자운데칸디온산
20c) 하에서 제조한 화합물 5.920 g (5 밀리몰)을 2:1 비율의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 혼합물 25 ㎖에 가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 3N 염산 100 ㎖에 용해하고, 3 시간 동안 환류시킨 후, 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 물, 에탄올 및 클로로포름의 혼합물 (10:5:1) 160 ㎖에 용해시켰다. 용액을 이온 교환자 IRA 67 (OH-형)을 가하여 일정 pH (약 3)로 고정시켰다. 신속하게 흡입하고, 증발 농축시켜 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.080 g (이론치의 71.3 %)
물 함량: 11.3 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 34.53 H 3.25 F 37.15 N 4.83
측정치: C 34.41 H 3.32 F 37.29 N 4.90
e) 가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[(1-카르복시)-1H,2H,2H,4H,4H,5H, 5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 이나트륨염
20d) 하에서 제조한 산 2.941 g (3.0 밀리몰, 11.3 % 물 함량과 비교)을 증류수 60 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물에 가하였다. 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 교반하고 50 ℃까지 가열하면서 분량으로 가하였다. 완전히 가한 후, 이것을 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 용액의 pH를 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 고정하였다. 계속하여, 용액을 증발 농축시킴으로써, 상당한 거품 형성을 관찰할 수 있었다. 잔사를 증류수로 재증류시켰다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.489 g (정량치)
물 함량: 8.2 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 28.12 H 2.17 F 30.25 Gd 14.74 N 3.94 Na 4.31
측정치: C 28.25 H 2.26 F 30.40 Gd 14.85 N 3.99 Na 4.38
<실시예 21>
가돌리늄 착물, 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-모노-N-{에틸-2-아미노-[카르보닐메틸-아미노-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)]}-아미드의 일나트륨염
a) 3,6,9-트리스(카르복실레이토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-모노-N-{에틸-2-아미노-[카르보닐메틸-아미노-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)]}-아미드
디에틸렌트리아민펜타아세트산-비스-무수물 17.87 g (50 밀리몰)을 4:1 비율의 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄의 혼합물 200 ㎖에 현탁시키고, 격렬하게 교반하면서 [N-(2-아미노에틸)-N-퍼플루오로옥틸술포닐]-아미노아세트산-N-(2-아미노에틸)-아미드 3.137 g (5 밀리몰) 및 트리에틸아민 6.50 g (64.2 밀리몰)의 혼합물과 분량으로 혼합하였다. 5 시간 이상 교반하고, 건조 상태까지 증발시키고, 냉수 300 ㎖와 혼합하고, 3N 염산을 사용하여 배치의 pH를 약 3으로 고정하였다. 이것을 n-부탄올 200 ㎖를 각기 사용하여 2회 추출하고, 유기 용액을 합한 후, 증발 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 물 및 테트라히드로푸란을 사용하였다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.722 g (이론치의 54.3 %)
물 함량: 9.7 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 33.54 H 3.52 F 32.21 N 8.38 S 3.20
측정치: C 33.65 H 3.60 F 32.14 N 8.51 S 3.29
b) 가돌리늄 착물, 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-모노-N-{에틸-2-아미노-[카르보닐메틸-아미노-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)]}-아미드의 일나트륨염
21a) 하에서 제조한 화합물 3.259 g (3 밀리몰, 9.7 % 물 함량과 비교)을 증류수 및 에탄올의 혼합물 (2:1) 90 ㎖에 가하였다. 교반하면서, 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 분량으로 가하였다. 이것을 용해될 때까지 교반한 후, 용액의 pH는 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 고정하고, 증발 농축시킴으로써 상당한 거품 형성이 발생하였다. 잔사를 증류수로 재증류시켰다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.861 g (정량치)
물 함량: 8.4 %
원소 분석은 무수 물질을 기준으로 평가하였다.
계산치: C 28.53 H 2.65 F 27.40 Gd 13.34 N 7.13 Na 1.95 S 2.72
측정치: C 28.61 H 2.68 F 27.48 Gd 13.40 N 7.08 Na 1.99 S 2.76
<실시예 22>
가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H, 11H-2,7-디옥소-3,6-디아자-9-옥사-퍼플루오로모노데실)-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 일나트륨염
a) 글리콜산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에테르-N-(2-아미노에틸)-아미드1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-에테르]>-아미드}의 가돌리늄 착물
화합물 2b) 10.44 g (20 밀리몰)을 디클로로메탄 80 ㎖에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 2.30 g (20 밀리몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드 4.13 g (20 밀리몰)과 혼합하였다. 이것을 밤새 교반하고, 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 디클로로메탄 100 ㎖ 중의 에틸렌디아민 60.1 g (1000 밀리몰)의 용액 중에서 교반하였다. 이것을 밤새 교반시키고, 물 1.5 ℓ와 혼합하고, 유기상을 분리하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 및 이소프로판올의 혼합물 (이소프로판올의 첨가량을 증가시킴)을 사용하였다.
수율: 9.615 g (이론치의 85.2 %)
원소 분석:
계산치: C 29.80 H 2.32 F 57.24 N 4.96
측정치: C 29.96 H 2.37 F 57.12 N 5.01
b) 글리콜산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에테르-N-[에틸-2-(벤질옥시카르보닐-아미노메틸카르보닐아미노)]-아미드
벤질옥시카르보닐글루신 2.092 g (10 밀리몰)을 디클로로메탄 15 ㎖에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 1.151 g (10 밀리몰) 및 디시클로헥실카르보디이미드 2.063 g (10 밀리몰)과 혼합하였다. 이것을 밤새 교반시키고, 디시클로헥실우레아를 여과하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물을 사용하였다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.905 g (이론치의 91.4 %)
원소 분석:
계산치: C 38.16 H 2.94 F 42.75 N 5.56
측정치: C 38.28 H 2.98 F 42.82 N 5.50
c) 글리콜산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-에테르-N-[에틸-(2-아미노메틸-카르보닐아미노)]-아미드
22b) 하에서 제조한 화합물 3.777 g (5 밀리몰)을 수소 112 ㎖가 용해될 때까지 펄만 촉매 (Pearlman's catalyst) (Pd 20%/C) 0.2 g의 존재 하에 2:1 비율의 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물 100 ㎖ 중에서 수소화하였다. 촉매를 흡입하고, 에탄올을 사용하여 잘 재세척하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.097 g (이론치의 99.7 %)
원소 분석:
계산치: C 30.93 H 2.60 F 51.98 N 6.76
측정치: C 30.87 H 2.64 F 52.11 N 6.82
d) 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H, 11H-2,7-디옥소-3,6-디아자-9-옥사-퍼플루오로노나데실)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스(t-부틸에스테르)
22c) 하에서 제조한 아민 3.107 g (5 밀리몰) 및 N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-2-(브로모에틸)-아민 3.523 g (10 밀리몰)을 아세토니트릴 10 ㎖ 및 pH 8의 인산염 완충액 20 ㎖의 혼합물에 가하고, 실온에서 2 시간 동안 강하게 교반하였다. 계속하여, 완충상을 분리하고, 이것을 아세토니트릴 10 ㎖를 사용하여 추출한 후, 나중의 추출물을 유기상에 가하였다. 새로운 완충액 20 ㎖를 가한 후, 이것을 실온에서 20 시간 동안 더 교반하였다. 유기상을 분리하고, 이것을 증발 농축시키고, 잔사를 인산염 완충액 (pH 8.0) 100 ㎖ 및 에틸 아세테이트 100 ㎖ 사이에 분산시켰다. 유기상을 통상의 포화 염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (메탄올의 첨가량을 증가시킴)을 사용하였다. 유리-상 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.044 g (이론치의 52.3 %)
원소 분석:
계산치: C 45.40 H 5.71 F 27.75 N 6.02
측정치: C 45.47 H 5.78 F 27.68 N 6.10
e) 3,9-비스(카르복시메틸)-6-(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-디옥소-3,6-디아자-9-옥사-퍼플루오로모노데실)-3,6,9-트리아자운데칸디온산
22d) 하에서 제조한 화합물 5.820 g (5 밀리몰)을 2:1 비율의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 120 ㎖의 혼합물에 가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반시키고, 건조 상태까지 증발시키고, 잔여 트리플루오로아세트산을 에탄올을 사용하여 재증류시켜 제거하고, 물, 에탄올 및 클로로포름 혼합물 240 ㎖에 용해하였다. 용액을 이온 교환자 IRA-67 (OH-형)을 가하여 일정 pH (약 3)로 고정시켰다. 이것을 신속하게 흡입하고, 증발 농축시켜 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.214 g (이론치의 68.4 %)
물 함량: 10.3 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 35.79 H 3.65 F 34.37 N 7.45
측정치: C 35.90 H 3.72 F 34.31 N 7.51
f) 가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H, 11H,11H-2,7-디옥소-3,6-디아자-9-옥사-퍼플루오로노나데실)-3,6,9-트리아자-운데칸디온산의 일나트륨염
22e) 하에서 제조한 산 3.143 g (3.0 밀리몰, 10.3 % 물 함량과 비교)을 증류수 60 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물에 가하였다. 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 교반하고 50 ℃까지 가열하면서 분량으로 가하였다. 완전히 가한 후, 이것을 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 용액의 pH를 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 고정하고, 용액을 증발 농축시킴으로써 상당한 거품 형성을 관찰할 수 있었다. 잔사를 증류수로 재증류시켰다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.635 g (정량치)
물 함량: 7.9 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 30.14 H 2.71 F 28.95 Gd 14.09 N 6.28 Na 2.06
측정치: C 30.21 H 2.78 F 29.03 Gd 14.16 N 6.22 Na 2.11
<실시예 23>
3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스{N-[2-아미노에틸-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)]-아미드}의 가돌리늄 착물
a) N-에틸-(2-벤질옥시카르보닐아미노-에틸)-퍼플루오로옥틸술폰산 아미드
퍼플루오로옥틸술폰산-N-에틸아미드 5.272 g (10 밀리몰)을 디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해하였다. 습기를 배제하면서, 이것을 수소화나트륨 (오일 중 80 %) 330 ㎎ (11 밀리몰)과 혼합하였다. 기체 생성을 완결시킨 후, N-벤질옥시카르보닐-아지리딘 2.093 g (10 밀리몰)의 용액을 여기에 적가하였다. 이것을 냉수 300 ㎖에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 용액을 물을 사용하여 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.149 g (이론치의 87.3 %)
원소 분석:
계산치: C 34.10 H 2.43 F 45.85 N 3.98 S 4.55
측정치: C 34.00 H 2.49 F 45.97 N 4.06 S 4.49
b) N-에틸-N-2-(아미노에틸)-퍼플루오로옥틸술폰아미드
23a) 하에서 제조한 화합물 3.522 g (5 밀리몰)을 수소 112 ㎖가 용해될 때까지 펄만 촉매 (Pd 20%/C) 0.2 g의 존재 하에 2:1 비율의 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물 100 ㎖ 중에서 수소화하였다. 촉매를 흡입하고, 이것을 에탄올을 사용하여 잘 재세척하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 무정형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.814 g (이론치의 98.7 %)
원소 분석:
계산치: C 25.27 H 1.94 F 56.64 N 4.91 S 5.62
측정치: C 25.39 H 1.99 F 56.57 N 4.96 S 5.53
c) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스{N-[2-아미노에틸-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)]-아미드}
23b) 하에서 제조한 화합물 5.703 g (10 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.518 g (15 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해하고, 교반하고 습기를 배제하면서 디에틸렌트리아민펜타아세트산-비스무수물 1.787 g (5 밀리몰)과 분량으로 혼합하였다. 이것을 밤새 교반한 후, 증발 농축시키고, 물과 혼합하고, pH를 3N 염산을 사용하여 약 3에서 고정시키고, n-부탄올 100 ㎖를 각기 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 증발 농축하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액으로서 물 및 테트라히드로푸란을 사용하였다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.172 g (이론치의 82.4 %)
물 함량: 9.8 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 30.47 H 2.76 F 43.12 N 6.55 S 4.28
측정치: C 30.59 H 2.81 F 43.00 N 6.61 S 4.33
d) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스{N-[2-아미노에틸-(N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐)]-아미드}의 가돌리늄 착물
23c) 하에서 제조한 화합물 6.570 g (4 밀리몰, 9.8 % 물 함량과 비교)을 증류수 120 ㎖, 에탄올 60 ㎖ 및 클로로포름 20 ㎖의 혼합물에 가하였다. 가돌리늄 산화물 725 ㎎ (82.0 밀리몰)을 교반하고 50 ℃까지 가열하면서 분량으로 가하였다. 이것을 용해될 때까지 교반한 후, 증발 농축시킴으로써 상당한 거품 형성이 발생하였으며, 잔사를 증류수로 재증류시켰다. 재증류를 2회 반복하였다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 7.191 g (정량치)
물 함량: 8.1 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 27.63 H 2.32 F 39.10 Gd 9.52 N 5.93 S 3.88
측정치: C 27.50 H 2.37 F 39.22 Gd 9.61 N 5.85 S 3.95
<실시예 24>
3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스{N-<2-아미노에틸-[글리콜산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-에테르)-아미드]>-아미드}의 가돌리늄 착물
a) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스{N-<2-아미노에틸-글리콜산-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실-에테르)-아미드]>-아미드}
실시예 22a) 하에서 제조한 화합물 6.771 g (12 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.821 g (18 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 40 ㎖에 용해하고, 교반하고 습기를 배제하면서 디에틸렌트리아민펜타아세트산-비스무수물 2.144 g (6 밀리몰)과 분량으로 혼합하였다. 이것을 밤새 교반한 후, 증발 농축시키고, 물 20 ㎖와 혼합하고, pH를 약 3에서 고정시키고, 3N 염산 및 부탄올 150 ㎖를 각기 사용하여 2회 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 증발 농축하고, 잔사를 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액으로서 물 및 테트라히드로푸란을 사용하였다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.989 g (이론치의 78.4 %)
물 함량: 7.1 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 33.95 H 3.05 F 43.47 N 6.60
측정치: C 34.06 H 3.11 F 43.40 N 6.67
b) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스{(N-<2-아미노에틸-[글리콜산-(1H, 1H, 2H, 2H-퍼플루오로데실-에테르)-아미드]>-아미드}의 가돌리늄 착물
24a) 하에서 제조한 화합물 4.798 g (3 밀리몰, 7.1 % 물 함량과 비교)을 증류수 100 ㎖, 에탄올 50 ㎖ 및 클로로포름 20 ㎖의 혼합물에 가하였다. 교반하고 50 ℃까지 가열하면서, 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 분량으로 가하였다. 이것을 용해될 때까지 교반한 후, 증발 농축시킴으로써 상당한 거품 형성이 발생하였다. 잔사를 증류수로 수회 재증류시켰다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 5.285 g (정량치)
물 함량: 6.9 %
원소 분석은 무수 물질을 기준으로 평가하였다.
계산치: C 30.76 H 2.58 F 39.39 Gd 9.59 N 5.98
측정치: C 30.87 H 2.65 F 39.51 Gd 9.69 N 6.11
<실시예 25>
가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-아미노카르보닐메틸-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 나트륨염
a) N-벤질옥시카르보닐글리신-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-아미드
1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실아민 (J. Fluor. Chem. 55, 85 (1991)) 7.877 g (15 밀리몰)을 디클로로메탄 70 ㎖에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 1.726 g (15 밀리몰), 디시클로헥실카르보디이미드 3.095 g (15 밀리몰) 및 N-벤질옥시카르보닐글리신 (통상적으로 시판되는 제품, 바켐 (Bachem)) 3.138 g (15 밀리몰)과 혼합하였다. 이것을 밤새 교반하고, 디시클로헥실우레아를 여과하고, 증발 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물을 사용하였다. 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 8.951 g (이론치의 91.2 %)
원소 분석:
계산치: C 36.71 H 2.31 F 49.36 N 4.28
측정치: C 36.87 H 2.39 F 49.51 N 4.37
b) 글리신-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-아미드
28a) 하에서 제조한 화합물 7.594 g (10 밀리몰)을 2:1 비율의 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물 150 ㎖에 용해하고, 수소 224 ㎖가 용해될 때까지 펄만 촉매 (Pd 20%/C) 0.25 g의 존재 하에 수소화하였다. 촉매를 흡입하고, 에탄올을 사용하여 잘 재세척하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 무정형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.21 g (이론치의 99.3 %)
원소 분석:
계산치: C 25.37 H 1.60 F 56.84 N 4.93
측정치: C 25.28 H 1.65 F 56.92 N 4.99
c) 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-N-[1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-아미노카르보닐메틸-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디(t-부틸에스테르)
25b) 하에서 제조한 아민 2.841 g (5 밀리몰) 및 N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-2-(브로모에틸)-아민 3.875 g (11 밀리몰)을 아세토니트릴 10 ㎖ 및 pH 8.0의 인산염 완충액 20 ㎖의 혼합물에 가하고, 실온에서 2 시간 동안 강하게 교반하였다. 계속하여, 완충상을 분리하고, 아세토니트릴 10 ㎖를 사용하여 추출한 후, 나중의 추출물을 유기상에 가하였다. 새로운 완충액 20 ㎖를 가한 후, 실온에서 20 시간 동안 더 교반하였다. 유기상을 분리하고, 증발 농축시키고, 잔사를 인산염 완충액 (pH 8.0) 100 ㎖ 및 에틸 아세테이트 100 ㎖ 사이에 분산시켰다. 유기상을 통상의 포화 염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (메탄올의 첨가량을 증가시킴)을 사용하였다. 유리-상 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 4.161 g (이론치의 78.3 %)
원소 분석:
계산치: C 45.20 H 5.59 F 30.39 N 5.27
측정치: C 45.35 H 5.67 F 30.47 N 5.34
d) 3,9-비스(카르복시메틸)-6-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-아미노카르보닐메틸-3,6,9-트리아자운데칸디온산
25c) 하에서 제조한 화합물 4.783 g (4.5 밀리몰)을 2:1 비율의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 100 ㎖의 혼합물에 가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 건조 상태까지 증발시키고, 잔여 트리플루오로아세트산을 에탄올을 사용하여 재증류시켜 제거하고, 물, 에탄올 및 클로로포름 혼합물 (10:5:1) 160 ㎖에 용해하였다. 이온 교환자 IRA-67 (OH-형)을 가하여 약 pH 3 (pH 일정)으로 고정하였다. 신속하게 흡입하고, 증발 농축시켜 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.007 g (이론치의 79.7 %)
물 함량: 10.9 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 34.38 H 3.25 F 38.52 N 6.68
측정치: C 34.29 H 3.33 F 38.65 N 6.77
e) 가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)-아미노카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자-운데칸디온산의 일나트륨염
실시예 25d) 하에서 제조한 산 2.823 g (3.0 밀리몰, 10.9 % 물 함량과 비교0을 증류수 60 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물에 가하였다. 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 교반하고 50 ℃까지 가열하면서 분량으로 가하였다. 완전히 가한 후, 이것을 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 용액의 pH를 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 고정하였다. 용액을 증발 농축시켰다. 이 경우, 상당한 거품 형성이 발생하였다. 잔사를 증류수를 사용하여 2회 재증류시켰다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.353 g (정량치)
물 함량: 9.2 %
원소 분석은 무수 물질을 기준으로 평가하였다.
계산치: C 28.41 H 2.28 F 31.83 Gd 15.50 N 5.52 Na 2.27
측정치: C 28.51 H 2.33 F 31.76 Gd 15.57 N 5.46 Na 2.35
<실시예 26>
가돌리늄 착물, 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-4-[N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실옥시)-벤질]-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 이나트륨염
a) 3,6,9-트리스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실옥시)-벤질]-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디(t-부틸에스테르)
PCT WO 88/07521에 따라 제조한 3,6,9-트리스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-4-(4-히드록시벤질)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디(t-부틸에스테르) 6.131 g (5 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 50 ㎖에 가하고, 교반하고 습기를 배제하면서 수소화나트륨 (오일 중 80 %) 150 g (5 밀리몰)과 분량으로 혼합하였다. 완전히 용해시킨 후, 이것을 실시예 7a) 하에서 제조한 토실레이트 3.092 g (5 밀리몰)과 혼합하였다. 이것을 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 냉수 500 ㎖에 붓고, 생성물을 디클로로메탄에 용해한 후, 유기 용액을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 20:1:5 비율의 디클로로메탄, 이소프로판올 및 헥산의 혼합물을 사용하였다.
무정형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 5.015 g (이론치의 81.8 %)
원소 분석:
계산치: C 49.96 H 5.92 F 26.34 N 3.43
측정치: C 50.11 H 6.00 F 26.43 N 3.38
b) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실옥시)-벤질]-3,6,9 -트리아자운데칸디온산
실시예 26a) 하에서 제조한 화합물 3.678 g (3 밀리몰)을 2:1 비율의 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 혼합물 100 ㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 건조 상태까지 증발시키고, 트리플루오로아세트산 잔류물을 에탄올을 사용하여 재증류시켜 제거하였다. 잔사를 물, 에탄올 및 클로로포름의 혼합물 (10:5:1) 160 ㎖에 용해하였다. 이온 교환자 IR A-67 (OH-형)을 가함으로써, 약 3의 pH (일정 pH)로 고정시켰다. 신속하게 흡입하고, 증발 농축시켜 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.357 g (이론치의 83.1 %)
물 함량: 11.3 %
원소 분석은 무수 물질을 기준으로 평가하였다.
계산치: C 39.38 H 3.41 F 34.16 N 4.44
측정치: C 39.52 H 3.47 F 34.32 N 4.36
c) 가돌리늄 착물, 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-4-[N-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실옥시)-벤질]-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 이나트륨염
실시예 26b) 하에서 제조한 산 3.145 g (3.0 밀리몰, 11.3% 물 함량과 비교)을 증류수 60 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물에 가하였다. 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 교반하고 50 ℃까지 가열하면서 분량으로 가하였다. 완전히 가한 후, 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 이것을 용액의 pH를 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 고정하고, 증발 농축시켰다. 이 경우, 상당한 거품 형성이 발생하였다. 잔사를 증류수를 사용하여 2회 재증류시켰다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.804 g (정량치)
물 함량: 9.8 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 32.55 H 2.38 F 28.24 Gd 13.75 N 3.67 Na 4.02
측정치: C 32.44 H 2.43 F 28.30 Gd 13.66 N 3.71 Na 4.10
<실시예 27>
10-[(-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진-1-일-카르보닐메틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
a) 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진
피페라진 34.39 g (398.3 밀리몰), 퍼플루오로옥틸술포닐 플루오라이드 50 g (99.6 밀리몰) 및 트리에틸아민 10.12 g (100 밀리몰)을 24 시간 동안 85 ℃까지 가열하였다. 물 500 ㎖를 가하고, 디클로로메탄 200 ㎖를 각기 사용하여 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 25:1).
수율: 무색, 무정형 고상물로서 17.55 g (이론치의 31 %)
원소 분석:
계산치: C 25.36 H 1.60 F 56.84 N 4.93 S 5.64
측정치: C 25.15 H 1.80 F 56.65 N 4.81 S 5.70
b) 1-(2-브로모아세틸)-4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진
실시예 27a)의 표제 화합물 17 g (29.9 밀리몰) 및 트리에틸아민 5.1 g (50 밀리몰)을 디클로로메탄 100 ㎖에 용해하였다. 브로모아세틸 브로마이드 9.1 g (44.9 밀리몰)을 -10 ℃에서 30분 이내에 가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 2N 염산 200 ㎖에 붓고, 완전히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 증발 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20/1).
수율: 약간 황색의 왁스형 고상물로서 18.55 g (이론치의 90 %)
원소 분석:
계산치: C 24.40 H 1.46 F 46.86 N 4.06 S 4.65 Br 11.59
측정치: C 24.22 H 1.60 F 46.75 N 3.97 S 4.48 Br 11.41
c) 10-[(-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진-1-일-카르보닐메틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A와 유사) 4.63 g (13.36 밀리몰) 및 탄산칼륨 18.5 g (133.6 밀리몰)을 메탄올 180 ㎖ 중의 실시예 27b)의 표제 화합물 17.78 g (20 밀리몰)에 가하였다. 이것을 12 시간 동안 환류시켰다. 무기염을 여과하고, 여액을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 물 100 ㎖에 용해하고, 5N 염산을 사용하여 pH 3으로 고정시켰다. 이것을 n-부탄올 150 ㎖를 각기 사용하여 2회 추출하였다. 합한 유기상을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔사를 RP-크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (RP-18/이동 용매 = 물/n-부탄올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 고상물로서 12.79 g (이론치의 67 %)
물 함량: 8.5 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 35.23 H 3.70 F 33.83 N 8.80 S 3.36
측정치: C 35.17 H 3.81 F 33.67 N 8.65 S 3.18
d) 10-[(-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진-1-일-카르보닐메틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 27c)의 표제 화합물 10 g (10.47 밀리몰)을 물 50 ㎖/에탄올 20 ㎖의 혼합물에 용해하고, 가돌리늄 산화물 1.90 g (5.23 밀리몰)을 가하였다. 이것을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다.
수율: 12.2 g (정량치)
물 함량: 5.1 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 30.33 H 2.91 F 29.13 Gd 14.18 S 2.89
측정치: C 30.39 H 2.81 F 29.02 Gn 14.01 S 2.78
<실시예 28>
가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진-1-카르보닐메틸]-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 일나트륨염
a) 1-(2-벤질옥시카르보닐아미노)-메틸-카르보닐-4-(퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진
27a) 하에서 제조한 피페라진 유도체 8.524 g (15 밀리몰)을 디클로로메탄 80 ㎖에 용해시키고, N-히드록시숙신이미드 1.726 g (15 밀리몰), 디시클로헥실카르보디이미드 3.095 g (15 밀리몰) 및 N-벤질옥시카르보닐글리신 (통상적으로 시판되는 제품, 바켐) 3.138 g (15 밀리몰)과 혼합하였다. 이것을 밤새 교반하고, 디시클로헥실우레아를 여과하고, 증발 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물을 사용하였다. 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 10.16 g (이론치의 89.2 %)
원소 분석:
계산치: C 34.79 H 2.39 F 42.53 N 5.53 S 4.22
측정치: C 34.60 H 2.43 F 42.65 N 5.66 S 4.17
b) 1-(2-아미노)-아세틸-4-(퍼플루오로옥틸)-술포닐-피페라진
28a) 하에서 제조한 화합물 7.594 g (10 밀리몰)을 2:1 비율의 테트라히드로푸란 및 에탄올의 혼합물 150 ㎖에 용해시키고, 이것을 수소 224 ㎖가 용해될 때까지 펄만 촉매 (Pd 20%/C) 0.25 g의 존재 하에 수소화하였다. 촉매를 흡입하고, 에탄올을 사용하여 잘 재세척하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 무정형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.21 g (이론치의 99.3 %)
원소 분석:
계산치: C 26.89 H 1.93 F 51.65 N 6.72 S 5.13
측정치: C 27.03 H 1.97 F 51.77 N 6.58 S 5.20
c) 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진-1-카르보닐메틸]-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-디(t-부틸에스테르)
28b) 하에서 제조한 아민 3.127 g (5 밀리몰) 및 N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-2-(브로모에틸)-아민 3.875 g (11 밀리몰)을 아세토니트릴 10 ㎖ 및 pH 8의 인산염 완충액 20 ㎖의 혼합물에 가하고, 실온에서 2 시간 동안 강하게 교반하였다. 계속하여, 완충액을 분리하고, 아세토니트릴 10 ㎖를 사용하여 추출한 후, 나중의 추출물을 유기상에 가하였다. 새로운 완충액 20 ㎖를 가한 후, 실온에서 20 시간 동안 더 교반하였다. 유기상을 분리하고, 증발 농축시키고, 잔사를 인산염 완충액 (pH 8.0) 100 ㎖ 및 에틸 아세테이트 100 ㎖ 사이에 분산시켰다. 유기상을 통상의 포화 염 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 용출액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 (메탄올의 첨가량을 증가시킴)을 사용하였다. 유리-상 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 4.481 g (이론치의 76.3 %)
원소 분석:
계산치: C 43.71 H 5.42 F 27.99 N 4.85 S 2.78
측정치: C 43.84 H 5.47 F 28.10 N 5.00 S 2.69
d) 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[(4-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진-1-일-카르보닐메틸]-3,6,9-트리아자운데칸디온산
28c) 하에서 제조한 화합물 5.193 g (4.5 밀리몰)을 2:1 비율의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 혼합물 100 ㎖에 가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 건조 상태까지 증발시키고, 트리플루오로아세트산 잔류물을 에탄올을 사용하여 재증류시켜 제거하고, 물, 에탄올 및 클로로포름의 혼합물 (10:5:1) 160 ㎖에 용해하였다. 이온 교환자 IRA-67 (OH-형)을 가하여 약 3의 pH (일정 pH)로 고정시켰다. 이것을 신속하게 흡입하고, 증발 건조시켜 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.718 g (이론치의 79.2 %)
물 함량: 10.9 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 33.59 H 3.25 F 34.74 N 6.03 S 3.45
측정치: C 33.69 H 3.36 F 34.82 N 6.10 S 3.38
e) 가돌리늄 착물, 3,9-비스(카르복시메틸)-6-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진-1-카르보닐메틸]-3,6,9-트리아자운데칸디온산의 일나트륨염
실시예 28d) 하에서 제조한 산 3.13 g (3.0 밀리몰, 10.9 % 물 함량과 비교)을 증류수 60 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖의 혼합물에 가하였다. 가돌리늄 산화물 543.8 ㎎ (1.5 밀리몰)을 교반하고 50 ℃까지 가열하면서 분량으로 가하였다. 완전히 가한 후, 이것을 용해될 때까지 교반하였다. 이어서, 용액의 pH를 수산화나트륨 용액을 가하여 7.2로 고정하고, 증발 농축시켰다. 이 경우, 상당한 거품 형성이 발생하였다. 잔사를 증류수를 사용하여 2회 재증류시켰다. 유리질 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.678 g (정량치)
물 함량: 9.2 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 28.24 H 2.37 F 29.21 Gd 14.22 N 5.07 Na 2.08 S 2.90
측정치: C 28.36 H 2.41 F 29.14 Gd 14.30 N 5.15 Na 2.12 S 2.83
<실시예 29>
3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드의 가돌리늄 착물
a) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드
27a) 하에서 제조한 화합물 5.683 g (10 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.518 g (15 밀리몰)을 건조 디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해하고, 교반하고 습기를 배제하면서 디에틸렌트리아민펜타아세트산-비스무수물 1.787 g (5 밀리몰)과 분량으로 혼합하였다. 이것을 밤새 교반한 후, 증발 농축시키고, 물과 혼합하고, pH를 3N 염산을 사용하여 약 3에서 고정시키고, n-부탄올 100 ㎖를 각기 사용하여 2회 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 증발 농축하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액으로서 물 및 테트라히드로푸란을 사용하였다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 6.741 g (이론치의 81.4 %)
물 함량: 9.8 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 30.55 H 2.50 F 43.24 N 6.56 S 4.29
측정치: C 30.67 H 2.55 F 43.33 N 6.49 S 4.21
b) 3,6,9-트리스(카르복시메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디온산-비스[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드의 가돌리늄 착물
23c) 하에서 제조한 화합물 6.570 g (4 밀리몰, 9.8 % 물 함량과 비교)을 증류수 120 ㎖, 에탄올 60 ㎖ 및 클로로포름 20 ㎖의 혼합물에 가하였다. 교반시키고 50 ℃까지 가열하면서, 가돌리늄 산화물 725 ㎎ (82.0 밀리몰)을 분량으로 가하였다. 이것을 용해될 때까지 교반하고 나서, 증발 건조시킴으로써 상당한 거품 형성이 발생하였고, 잔사를 증류수를 사용하여 재증류시켰다. 재증류를 2회 반복하였다. 유리-형 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 7.191 g (정량치)
물 함량: 8.1 %
원소 분석 (무수 물질과 비교):
계산치: C 27.69 H 2.08 F 39.19 Gd 9.54 N 5.95 S 3.89
측정치: C 27.83 H 2.15 F 39.10 Gd 6.91 N 6.03 S 3.88
<실시예 30>
a) 11-[N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]운데칸산 벤질 에스테르
N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술폰아미드 20 g (37.94 밀리몰) 및 탄산칼륨 15.73 g (113.8 밀리몰)을 아세톤 200 ㎖에 현탁시키고, 11-브로모운데카논산 벤질 에스테르 26.96 g (75.87 밀리몰)을 60 ℃에서 적가하였다. 이것을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과하고, 여액을 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤 = 10/10/1). 생성물을 함유하는 분획을 증발 농축시킨 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색의 결정성 분말로서 26.46 g (이론치의 87 %)
원소 분석:
계산치: C 41.95 H 4.02 N 1.75 F 40.29 S 4.00
측정치: C 41.78 H 4.17 N 1.68 F 40.12 S 3.88
b) 11-[N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]운데카논산
실시예 30a)의 표제 화합물 20 g (24.95 밀리몰)을 이소프로판올 300 ㎖/디클로로메탄 200 ㎖에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 % Pd/C) 3 g을 가하였다. 이것을 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공에서 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 16.69 g (계산치의 94 %).
원소 분석:
계산치: C 35.45 H 3.68 N 1.97 F 45.39 S 4.51
분석치: C 35.31 H 3.81 N 1.85 F 45.25 S 4.42
c) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-16-아자-16-(퍼플루오로옥틸술포닐-옥타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 30b)의 표제 화합물 12.16 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 0 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피 (RP-18/이동 용매: 물/N-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해 정제하였다.
수율: 무색 투명한 고체 16.82 g (계산치의 71 %).
물 함량: 8.6 %
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 36.02 H 4.30 F 25.49 Gd 12.41 N 6.63 S 2.53
분석치: C 35.87 H 4.45 F 25.28 Gd 12.29 N 6.50 S 2.41
d) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-16-아자-16-(퍼플루오로옥틸술포닐옥타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 30c)의 표제 화합물 11.1 g (8.76 밀리몰)을 물 100 ㎖/에탄올 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 옥살산 이수화물 1.73 g (13.71 밀리몰)을 가하였다. 이를 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 침전된 가돌리늄 옥살레이트를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 RP-18 상에서 정제하였다 (RP-18/이동 용매: 물/i-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 투명한 고체 9.80 g (계산치의 92 %).
물 함량: 8.5 %
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 41.01 H 5.16 F 29.02 N 7.55 S 2.88
분석치: C 40.87 H 5.31 F 28.85 N 7.40 S 2.73
e) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-16-아자-16-(퍼플루오로옥틸술포닐-옥타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 이테르븀 착물
이테르븀 카르보네이트 1.33 g (2.53 밀리몰)을 물 100 ㎖/에탄올 50 ㎖ 중의 실시예 30d)의 표제 화합물 5.64 g (5.07 밀리몰)에 용해시키고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 투명한 고체 7.08 g (정량치).
물 함량: 8.1 %
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 35.58 H 4.24 F 25.17 N 6.55 S 2.50 Yb 13.49
분석치: C 35.43 H 4.37 F 25.05 N 6.48 S 2.39 Yb 13.35
f) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-16-아자-16-(퍼플루오로옥틸술포닐-옥타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 디스프로슘 착물
디스프로슘 옥시드 0.95 g (2.53 밀리몰)을 물 100 ㎖/에탄올 50 ㎖ 중의 실시예 30d)의 표제 화합물 5.64 g (5.07 밀리몰)에 가하고, 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 무색 투명한 고체 7.10 g (정량치).
물 함량: 9.1 %
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 35.87 H 4.28 F 25.38 N 6.60 S 2.52 Dy 12.77
분석치: C 35.69 H 4.39 F 25.18 N 6.49 S 2.43 Dy 12.70
<실시예 31>
a) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-트리데카플루오로-3-옥사운데카노산-3급-부틸 에스테르
브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 19.51 g (100.0 밀리몰)을 60 % 수산화칼륨 수용액 300 ㎖/톨루엔 200 ㎖ 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올 27.57 g (75.73 밀리몰) 및 황산수소테트라부틸암모늄 2.57 g (7.57 밀리몰)에 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 적가하였다. 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔 50 ㎖로 2 회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄).
수율: 무색 오일 28.97 g (계산치의 80 %).
원소 분석:
계산치: C 35.16 H 3.16 F 51.64
분석치: C 35.08 H 3.20 F 51.70
b) 11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-트리데카플루오로-3-옥사운데카노산
실시예 1a)의 표제 화합물 25.29 g (52.88 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 300 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 20.54 g (계산치의 92 %).
원소 분석:
계산치: C 28.45 H 1.67 F 58.51
분석치: C 28.36 H 1.60 F 58.62
c) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15, 15-트리데카플루오로-펜타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 31b)의 표제 화합물 7.21 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피 (RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배)에 의해 정제하였다.
수율: 무색 투명한 고체 12.68 g (계산치의 71 %).
물 함량: 6.4 %
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 33.16 H 3.61 F 25.26 Gd 16.08 N 7.16
분석치: C 32.85 H 3.84 F 25.01 Gd 15.87 N 7.03
<실시예 32>
a) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-헤니코사플루오로-3-옥사펜타-데카노산-3급-부틸 에스테르
브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 19.51 g (100.0 밀리몰)을 60 % 수산화칼륨 수용액 300 ㎖/톨루엔 200 ㎖ 중의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄-1-올 42.72 g (75.73 밀리몰) 및 황산수소테트라부틸암모늄 2.57 g (7.57 밀리몰)에 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 적가하였다. 이를 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔 50 ㎖로 2 회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄).
수율: 무색 오일 42.12 g (계산치의 82 %).
원소 분석:
계산치: C 31.87 H 2.23 F 58.82
분석치: C 31.73 H 2.20 F 58.90
b) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-헤니코사플루오로-3-옥사펜타데카노산-3급-부틸 에스테르
실시예 1a)의 표제 화합물 35.87 g (52.88 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 300 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 30.60 g (계산치의 93 %).
원소 분석:
계산치: C 27.03 H 1.13 F 64.12
분석치: C 26.91 H 1.20 F 64.02
c) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15, 16,16,17,17,18,18,19,19,19-헤니코사플루오로-노나데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 32b)의 표제 화합물 10.63 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피에 의해 정제하였다 (RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 투명한 고체 14.73 g (계산치의 69 %).
물 함량: 5.7 %
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 31.61 H 2.99 F 33.87 Gd 13.35 N 5.95
분석치: C 31.49 H 3.15 F 33.68 Gd 13.21 N 6.01
<실시예 33>
a) N-(2-브로모프로피오닐)글리신-벤질 에스테르
2-브로모프로피온산 클로라이드 55.9 g (326.1 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 400 ㎖ 중의 글리신 벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (296.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 33.0 g (326.1 밀리몰)에 0 ℃에서 적가하였다. 온도는 5 ℃를 넘지 않도록 하였다. 적가를 완료한 후, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수 500 ㎖를 가하고, 수성상을 10 % 수성 염산으로써 pH 2로 맞추었다. 유기상을 분리하고, 5 % 소다 수용액 300 ㎖와 물 400 ㎖로 각각 1 회씩 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 분말 68.51 g (계산치의 75 %).
융점: 69 내지 70 ℃
원소 분석:
계산치: C 48.02 H 4.70 N 4.67 Br 26.62
분석치: C 47.91 H 4.82 N 4.51 Br 26.47
b) 1-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 1a)의 표제 화합물 50 g (162.2 밀리몰)을 클로로포름 600 ㎖ 중에 용해된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 55.8 g (324.4 밀리몰)에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 500 ㎖를 가하고, 유기상을 분리하고, 각각의 경우에 물 400 ㎖로 2 회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 클로로포름/메탄올/25 % 수성 암모니아= 10/5/1).
수율: 연황색 점성 오일 40.0 g (사용된 1a를 기준으로 계산치의 63 %).
원소 분석:
계산치: C 61.36 H 8.50 N 17.89
분석치: C 61.54 H 8.68 N 17.68
c) 10-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(3급-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착물)
브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 33 g (169 밀리몰)을 아세토니트릴 300 ㎖ 증의 실시예 1b)의 표제 화합물 20 g (51.08 밀리몰) 및 탄산나트륨 17.91 g (169 밀리몰)에 가하고, 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고, 염은 여과 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올: 15/1). 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축하고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 분말 34.62 g (계산치의 81 %).
융점: 116 내지 117 ℃
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 54.54 H 7.59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56
분석치: C 54.70 H 7.65 N 8.24 Na 2.60 Br 9.37
d) 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(3급-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착물)
실시예 1c)의 표제 화합물 30 g (35.85 밀리몰)을 이소프로판올 500 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 % Pd/C) 3 g을 가하였다. 이를 실온에서 밤새 수소화반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 아세톤으로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 분말 22.75 g (계산치의 85 %).
융점: 225 ℃ (분해)
원소 분석:
계산치: C 49.86 H 7.69 N 9.38 Na 3.07 Br 10.71
분석치: C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58
e) 10-[1-메틸-2-옥소-3-아자-5-옥소-5-{4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진-1-일}-펜틸]-1,4,7-트리스)카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 33d)의 표제 화합물 10 g (13.39 밀리몰) 및 실시예 27a)의 표제 화합물 7.61 g (13.39 밀리몰)을 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중에 용해시켰다. N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) 3.97 g (16.07 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산 150 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 물 중에 용해시키고, 10 % 수산화나트륨 수용액으로 pH 3.2로 맞추었다. RP-18 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다 (물/아세토니트릴/테트라히드로푸란으로 이루어지는 구배).
수율: 흡습성 고체 9.67 g (계산치의 63 %).
물 함량: 10.5 ℃
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 36.30 H 3.93 N 9.56 F 31.49 S 3.13
분석치: C 36.14 H 3.98 N 9.40 F 31.67 S 3.02
f) 10-[1-메틸-2-옥소-3-아자-5-옥소-5-{4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진-1-일}-펜틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 33e)의 표제 화합물 5 g (4.87 밀리몰)을 물 60 ㎖ 중에 용해시키고, 가돌리늄 옥시드 0.883 g (2.44 밀리몰)을 가하였다. 이를 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조하였다.
수율: 부피가 큰 무정형 분말 6.47 g (정량치).
물 함량: 11.3 ℃
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 31.56 H 3.16 N 8.31 F 27.37 S 2.72 Gd 13.33
분석치: C 31.37 H 3.35 N 8.18 F 27.19 S 2.92 Gd 13.05
<실시예 34>
a) 4-퍼플루오로옥탄술포닐피페라진-1-일펜탄디암산
테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 트리에틸아민 10.62 g (105.0 밀리몰) 및 실시예 27a)의 표제 화합물 59.67 g (105.0 밀리몰)의 용액을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 글루타르산 무수물 11.41 g (100.0 밀리몰)의 현탁액에 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 적가하고, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl 100 ㎖로 산성화하고, 테트라히드로푸란 100 ㎖로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 2-프로판올/에틸 아세테이트로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 52.30 g (계산치의 73 %).
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 29.92 H 2.22 N 4.11 F 47.33 S 4.70
분석치: C 29.90 H 2.18 N 4.07 F 47.42 S 4.79
b) 10-[2-히드록시-4-아자-5,9-디옥소-9-{4-퍼플루오로옥틸)-피페라진-1-일}-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 34a)의 표제 화합물 11.66 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피에 정제하였다 (RP-18/이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 투명한 고체 16.7 g (계산치의 73 %).
물 함량: 7.5 ℃
원소 분석 (무수물 기준):
계산치: C 32.99 H 3.50 N 26.09 Gd 12.70 N 7.92 S 2.59
분석치: C 32.75 H 3.68 N 25.88 Gd 12.55 N 7.84 S 2.63
<실시예 35>
a) N-벤질퍼플루오로옥탄술폰아미드
퍼플루오로옥탄술포닐 플루오라이드 50.21 g (100.0 밀리몰)을 트리에틸아민 10.62 g (105.0 밀리몰) 및 벤질아민 10.72 g (100.0 밀리몰)의 혼합물에 80 ℃에서 격렬히 교반하면서 적가하였다. 이를 80 ℃에서 2 일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 300 ㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올=4/1).
수율: 무색 액체 45.96 g (계산치의 78 %).
원소 분석:
계산치: C 30.57 H 1.37 N 2.38 S 5.44 F 54.81
분석치: C 30.49 H 1.30 N 2.42 S 5.50 F 54.90
b) N-벤질-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산-3급-부틸에스테르
실시예 35a)의 표제 화합물 22.4 g (37.94 밀리몰) 및 탄산칼륨 15.73 g (113.8 밀리몰)을 아세톤 200 ㎖ 중에 현탁하고, 브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 14.80 g (75.87 밀리몰)을 60 ℃에서 적가하였다. 이를 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=10/10/1). 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축한 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 왁스질 무색 고체 24.02 g (계산치의 90 %).
원소 분석:
계산치: C 35.86 H 2.58 N 1.99 S 4.56 F 45.91
분석치: C 35.67 H 2.71 N 2.13 S 4.45 F 45.83
c) N-벤질-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산
실시예 35b)의 표제 화합물 20 g (28.43 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 200 ㎖ 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 17.48 g (계산치의 95 %).
원소 분석:
계산치: C 31.54 H 1.56 N 2.16 S 4.95 F 49.89
분석치: C 31.38 H 1.70 N 2.05 S 4.87 F 49.71
d) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-8-페닐-옥틸]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 35c)의 표제 화합물 11.06 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피에 의해 정제하였다 (RP-18 이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 투명한 고체 16.49 g (계산치의 75 %).
물 함량: 6.5 ℃
원소 분석:
계산치: C 33.95 H 3.18 N 6.99 S 2.67 F 26.85 Gd 13.07
분석치: C 33.81 H 3.24 N 6.82 S 2.54 F 26.64 Gd 12.91
<실시예 36>
a) N-데실퍼플루오로옥탄술폰아미드
퍼플루오로옥탄술포닐 플루오라이드 50.21 g (100.0 밀리몰)을 트리에틸아민 10.62 g (105.0 밀리몰) 및 데실아민 15.73 g (100.0 밀리몰)의 혼합물에 80 ℃에서 격렬히 교반하면서 적가하였다. 이를 80 ℃에서 2 일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 300 ㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올=4/1).
수율: 무색 점성 액체 43.48 g (계산치의 68 %).
원소 분석:
계산치: C 33.81 H 3.47 N 2.19 S 5.02 F 50.51
분석치: C 33.71 H 3.39 N 2.15 S 4.93 F 50.31
b) N-데실-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산-3급-부틸에스테르
실시예 36a)의 표제 화합물 24.26 g (37.94 밀리몰) 및 탄산칼륨 15.73 g (113.8 밀리몰)을 아세톤 200 ㎖ 중에 현탁하고, 브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 14.80 g (75.87 밀리몰)을 60 ℃에서 적가하였다. 이를 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=10/10/1). 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축한 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 왁스질 무색 고체 24.87 g (계산치의 87 %).
원소 분석:
계산치: C 38.25 H 4.28 N 1.86 S 4.26 F 42.86
분석치: C 38.09 H 4.41 N 1.74 S 4.10 F 42.67
c) N-데실-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산
실시예 36b)의 표제 화합물 20 g (26.54 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 200 ㎖ 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 17.22 g (계산치의 93 %).
원소 분석:
계산치: C 34.44 H 3.47 N 2.01 S 4.60 F 46.31
분석치: C 34.28 H 3.30 N 1.95 S 4.65 F 46.28
d) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-헵타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 36c)의 표제 화합물 11.92 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피에 의해 정제하였다 (RP-18 이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 투명한 고체 16.76 g (계산치의 71 %).
물 함량: 6.5 ℃
원소 분석:
계산치: C 35.46 H 4.18 N 6.71 S 2.56 F 25.77 Gd 12.55
분석치: C 35.28 H 4.33 N 6.80 S 2.61 F 25.65 Gd 12.41
<실시예 37>
a) N-헥실퍼플루오로옥탄술폰아미드
퍼플루오로옥탄술포닐 플루오라이드 50.21 g (100.0 밀리몰)을 트리에틸아민 10.62 g (105.0 밀리몰) 및 벤질아민 10.12 g (100.0 밀리몰)의 혼합물에 80 ℃에서 격렬히 교반하면서 적가하였다. 이를 80 ℃에서 2 일 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 300 ㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올=4/1).
수율: 무색 액체 45.50 g (계산치의 78 %).
원소 분석:
계산치: C 28.83 H 2.42 N 2.40 S 5.50 F 55.37
분석치: C 28.29 H 2.39 N 2.44 S 5.55 F 55.50
b) N-헥실-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산-3급-부틸에스테르
실시예 37a)의 표제 화합물 22.13 g (37.94 밀리몰) 및 탄산칼륨 15.73 g (113.8 밀리몰)을 아세톤 200 ㎖ 중에 현탁하고, 브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 14.80 g (75.87 밀리몰)을 60 ℃에서 적가하였다. 이를 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=10/10/1). 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축한 후, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 왁스질 무색 고체 23.02 g (계산치의 87 %).
원소 분석:
계산치: C 34.44 H 3.47 N 2.01 S 4.60 F 46.31
분석치: C 34.31 H 3.61 N 1.97 S 4.65 F 46.25
c) N-헥실-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노아세트산
실시예 37b)의 표제 화합물 20 g (28.43 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 200 ㎖ 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 16.74 g (계산치의 91 %).
원소 분석:
계산치: C 29.96 H 2.51 N 2.18 S 5.00 F 50.36
분석치: C 29.87 H 2.70 N 2.05 S 4.84 F 50.17
d) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-트리데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 37c)의 표제 화합물 10.96 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피에 의해 정제하였다 (RP-18 이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 투명한 고체 16.46 g (계산치의 75 %).
물 함량: 6.8 ℃
원소 분석:
계산치: C 33.11 H 3.70 N 7.02 S 2.68 F 26.98 Gd 13.14
분석치: C 33.01 H 3.84 N 6.95 S 2.57 F 26.85 Gd 13.03
<실시예 38>
a) 11-[N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-헥사노산 벤질 에스테르
N-에틸-N-퍼플루오로옥틸술포닐아미드 20 g (37.94 밀리몰) 및 탄산칼륨 15.73 g (113.8 밀리몰)을 아세톤 200 ㎖ 중에 현탁하고, 6-브로모헥사노산 벤질 에스테르 21.64 g (75.87 밀리몰)을 60 ℃에서 적가하였다. 이를 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동 용매: 헥산/디클로로메탄/아세톤=10/10/1). 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축하고, 잔사를 메탄올/에테르로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 분말 25.26 g (계산치의 91 %).
원소 분석:
계산치: C 37.77 H 3.03 N 1.91 S 4.38 F 44.15
분석치: C 37.61 H 3.18 N 1.84 S 4.27 F 44.01
b) 11-[N-에틸-N-(퍼플루오로옥틸술포닐)-아미노]-헥사노산
실시예 38b)의 표제 화합물 20 g (27.34 밀리몰)을 이소프로판올 300 ㎖/디클로로메탄 200 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10 % Pd/C) 3 g을 가하였다. 이를 실온에서 밤새 수소화반응시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에테르/헥산으로부터 재결정하였다.
수율: 무색 결정형 고체 16.13 g (계산치의 92 %).
원소 분석:
계산치: C 29.96 H 2.51 N 2.18 S 5.00 F 50.36
분석치: C 29.81 H 2.70 N 2.09 S 4.93 F 50.14
d) 10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-11-아자-11-(퍼플루오로옥틸술포닐)-트리데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물
실시예 38b)의 표제 화합물 10.96 g (17.09 밀리몰) 및 N-히드록시숙신이미드 1.97 g (18.79 밀리몰)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/클로로포름 50 ㎖의 혼합물 중에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 3.88 g (18.79 밀리몰)을 0 ℃에서 가하고, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 5.19 g (51.27 밀리몰)/2-프로판올 50 ㎖를 가하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 10-(3-아미노-2-히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물 (WO 95/17451호) 10.78 g (18.79 밀리몰)을 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 메탄올 200 ㎖/클로로포름 100 ㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태로 증발시키고, RP-크로마토그래피에 의해 정제하였다 (RP-18 이동 용매: 물/n-프로판올/아세토니트릴로 이루어진 구배).
수율: 무색 투명한 고체 15.0 g (계산치의 69 %).
물 함량: 5.9 ℃
원소 분석:
계산치: C 33.11 H 3.70 N 7.02 S 2.68 F 26.98 Gd 13.14
분석치: C 33.01 H 3.83 N 6.91 S 2.49 F 26.83 Gd 13.05
<실시예 39>
조영제의 혈액 제거 반응 속도론
조영제의 혈액 제거 반응 속도론을 래트 (Han Wistar, Schering SPF, 약 250 g의 체중)에서 조사하였다. 이러한 목적으로, 물질을 1회 정맥내 투여 (미부 정맥을 통함, 투여량: 체중 ㎏ 당 50 내지 100 μ몰의 Me)한 후, 혈중 물질 농도 (Gd 또는 Dy 함량을 기준으로 함)를 ICP-AES를 사용하여 300 분 p.i.이하에 걸쳐 측정하였다. 약물 반응 속도론 변수: 분포 부피 (Vss), 전청소율 (CLtot) 및 제거 반감기 (tβ)를 특수 컴퓨터 프로그램 (TOPFIT 2.0; Thomae, Schering, Goedecke)으로 1- 또는 2-구획 분포 모델을 기초로 사용하여 계산하였다.
Dy-DTPA (MagnevistR의 디스프로슘 유사체)과 비교할 때, 본 발명에 따른 불소 화합물 (예를 들면, 실시예 1c)은 혈액으로부터 상당히 더 느린 제거외에도 보다 작은 분포 부피를 나타냈다 (도 1 및 표 1 참조).
이러한 화합물은 혈액 공간 중에서 보유가 연장되고, 따라서 체중 ㎏ 당 50 μ몰 Gd 이하의 비교적 적은 투여량에서도 "혈액저류 조영제"로서 적절하다 (예를 들면, 적절한 기술을 사용한 혈관의 가시화).
<도 1>
래트(Han Wistar, Schering SPF, 약 250 g의 체중)에서 물질을 1회 정맥내 투여한 후의 Dy-DTPA (투여량: 체중 ㎏ 당 100 μ몰의 Dy, n=3) 및 본 발명의 실시예 1c)에 따른 불소 화합물 (투여량: 체중 ㎏ 당 50 μ몰의 Gd, n=2)의 혈액으로부터의 제거.
혈중 Gd 및 Dy 함량은 ICP-AES를 사용하여 측정하였다.
약물 반응 속도론 변수: Dy-DTPA 및 본 발명에 따른 실시예 1c)의 불소 화합물의 분포 부피 (Vss), 전청소율 (CLtot) 및 제거 반감기 (tβ) (TOPFIT 2.0; 1- 또는 2-구획 모델로 계산됨).
Vss (ℓ/㎏) CLtot (㎖/(분㎏)) tβ (분)
평균 표준 편차 평균 표준 편차 평균 표준 편차
Dy-DTPA 0.17 0.00 9.27 0.60 14.98 0.73
실시예 1c 0.14 0.02 1.07 0.09 95.01 10.37
더욱 자세한 사항은 도 1의 본문을 참조한다.
<실시예 40>
기니 피그에서의 임파선 농도
다양한 불소-함유 가돌리늄 및 망간 착물을 자극된 기니 피그 (완전한 프로인트 (Freund's) 보조제; 오른쪽 및 왼쪽 넓적다리 및 하지 각각에 0.1 ㎖ 근육 주사; 시험 물질을 투여 2주 전)에 피하 투여 (2.5 내지 10 μ몰의 총 가돌리늄/㎏ 체중, 뒷발 피하)한 지 90 분 내지 24 시간 후에 조사하여, 세 개의 연속 임파선 위치 (슬와, 서혜부, 장골)에서의 그들의 임파선 농도를 결정하였다. 이 경우에 있어서, 하기 표 2에 열거된 결과 (ICP-AES를 사용하여 가돌리늄 농도를 측정함)를 얻었다.
물질실시예번호 림프절 제거 시간 (투여량) 세 개의 연속 림프절 위치에서 가돌리늄 또는 망간 농도 [μ몰/ℓ][% 투여량/g 조직]
슬와 서혜부 장골 비율
1c) 4 시간 (2.5 μ몰/㎏) 120 μ몰/ℓ 17.2 % 29 μ몰/ℓ 4.2 % 40 μ몰/ℓ 5.6 % 10:2.4:3.3
2c) 4 시간 (10 μ몰/㎏) 435 μ몰/ℓ 10.5 % 84 μ몰/ℓ 2.0 % 150 μ몰/ℓ 3.6 % 10:2.0:3.5
1e) 90 분 (10 μ몰/㎏) 559 μ몰/ℓ 15.0 % 224 μ몰/ℓ 6.0 % 290 μ몰/ℓ 7.8 % 10:4.0:5.2
3e) 90 분 (10 μ몰/㎏) 880 μ몰/ℓ 21.4 % 277 μ몰/ℓ 6.7 % 339 μ몰/ℓ 8.3 % 10:3.1:3.9
표 2는 상기 세 개의 연속 임파선 위치의 높은 조영제 농도가 주목됨을 나타낸다.
<실시예 41>
조영제의 간질 투여 후의 임파선 가시화 (MRT)
도 2는 실시예 2c)의 Gd 착물 (도에서 Gd-D03A-g-아미노아미드-퍼플루오로옥틸에테르로 언급됨) (10 μ몰의 Gd/㎏ 체중)을 피하 투여 (기니 피그, 뒷다리, 지지 사이 공간)하기 전 (왼쪽: 조영전) 및 120 분 후 (오른쪽)의 슬와 및 서혜부 임파선 모두의 MR 기록을 나타낸다. T1-중량 스핀 에코 기록 (TR 400 ms, TE 15 ms)은 몸의 주사되지 않은 면 (구부러진 화살) 또는 조영전 영상과 비교할 때, 몸의 주사된 면 (곧은 화살)의 슬와 및 서혜부 임파선에서 강한 시그널의 증가가 나타났다.
<실시예 42>
복강내 투여 후 조영제의 제거
래트의 복강내에 본 발명에 따른 퍼플루오르화 가돌리늄 착물을 투여(100 μ몰의 총 가돌리늄/㎏ 체중)한 지 14일 후, 간 뿐만아니라 몸의 나머지 부분에서 금속의 보유를 검사하였다. 복강 투여 14 일 후, 가돌리늄 농도는 간에서는 투여량의 0.22 %이고, 몸의 나머지 부위에서는 투여량의 1.1 %였다.
이와 비교할 때, 중합체성 금속으로서의 Gd-DPTA-폴리리신은 완전히 제거되지는 않았다. 14 일 후, 몸은 여전히 원 투여량의 7 %를 함유하고 있었다.
<실시예 43>
선택된 화합물의 T1-이완도의 결정
하기 화합물의 이완도는 물 및 사람 혈장 중 37 ℃에서 미니스펙 (Minispec) pc 20 (20 MHz, 0.47T)으로 결정하고, 비교 물질로서 Gd-DTPA-폴리리신 및 마그네비스트 (MagnevistR)의 이완도와 비교하였다.
물질실시예 번호 R1 [L/밀리몰*초] (0.47 T 및 37 ℃에서)
물 혈장
1c) 41 49
2c) 19 33
3c) 15.2 27.5
22f) 6.9 20.5
30c) 21.1 26.9
31c) 5.2 29.1
32c) 19.4 24.8
33f) 31.5 35.7
34b) 25.9 24.9
35d) 23.1 34.0
37d) 19.9 n.d.
38c) 23.3 30.5
비교 물질:
마그네비스트R 3.8 4.8
Gd-DTPA-폴리리신1) 13.1 16.8
n.d.=비검출1)문헌[Invest. Radiol. 1992, 346]

Claims (17)

  1. 화학식 (I)의 퍼플루오로알킬-함유 화합물.
    <화학식 I>
    RF-L-A
    상기 식에서, RF는 화학식 -CnF2nX (X는 말단 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자이고, n은 4 내지 30임)인 퍼플루오로화, 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬이고,
    L은 직접 결합, 메틸렌기, -NHCO기,기 (여기서, p는 0 내지 10이고, q 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, R1은 수소 원자, 메틸기, -CH2-OH기, -CH2-CO2H기 또는 C2-C15사슬 (이는 임의로 1 내지 3개의 산소 원자, 1 내지 2개의 > CO기 또는 임의로 치환된 아릴기로 단속되고(되거나) 1 내지 4개의 히드록실기, 1 내지 2개의 C1-C4알콕시기, 1 내지 2개의 카르복시기, 또는 -SO3H기로 치환됨)임)이거나, 또는
    L은 임의로 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 3개의 -NR1기, 1 내지 2개의 황 원자, 피페라진, -CONR1기, NR1-CO기, -SO2기, NR1-CO2기, 1 내지 2개의 -CO기,기(여기서, R1및 RF는 전술한 바와 같고, T는 1 내지 2개의 산소 원자 또는 1 내지 2개의 -NHCO기로 임의로 단속될 수 있는 C2-C10사슬임) 또는 1 내지 2개의 임의로 치환된 아릴을 함유하고(하거나) 이러한 기로 중단되고(되거나), 1 내지 3개의 -OR1기, 1 내지 2개의 옥소기, 1 내지 2개의 -NH-COR1기, 1 내지 2개의 -CONHR1기, 1 내지 2개의 -(CH2)p-CO2H기, 1 내지 2개의 -(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF(여기서, p, q 및 RF는 전술한 바와 같음)기로 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄, 포화 또는 불포화 C2-C30탄소 사슬이고,
    A는 착물화제, 금속 착물 또는 그들의 유기 및(또는) 무기 염기의 염, 아미노산 또는 아미노산 아미드를 나타내고, 특히 화학식 (II)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 II>
    (상기 식에서, R3, Z1및 Y는 각각 서로 독립적이고,
    R3는 R1또는 -(CH2)m-L-RF(m은 0, 1 또는 2이고, L 및 RF는 전술한 바와 같음)이고,
    Z1은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물이며,
    Y는 -OZ1,또는임(Z1, L, RF및 R3는 전술한 바와 같음))
    A는 화학식 (III)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 III>
    (상기 식에서, R3및 Z1은 전술한 바와 같고, R2는 R1의 의미와 같음)
    A는 화학식 (IV)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 IV>
    (상기 식에서, Z1은 전술한 바와 같음)
    A는 화학식 (V)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 V>
    (상기 식에서, Z1은 전술한 바와 같고, o 및 q는 0 또는 1이고, 합 o + q = 1임)
    A는 화학식 (VI)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, Z1은 전술한 바와 같음)
    A는 화학식 (VII)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 VII>
    (상기 식에서, Z1및 Y는 전술한 바와 같음)
    A는 화학식 (VIII)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서, R3및 Z1은 전술한 바와 같고, R2는 R1의 전술한 의미와 같음)
    A는 화학식 (IX)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 IX>
    (상기 식에서, R3및 Z1은 전술한 바와 같음)
    A는 화학식 (X)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 X>
    (상기 식에서, R3및 Z1은 전술한 바와 같음)
    A는 화학식 (XI)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 XI>
    (상기 식에서, Z1, p 및 q는 전술한 바와 같고, R2는 R1의 의미과 같음)
    A는 화학식 (XII)의 착물화제 또는 착물이거나,
    <화학식 XII>
    (상기 식에서, L, RF및 Z1은 전술한 바와 같음)
    A는 화학식 (XIII)의 착물화제 또는 착물이다.
    <화학식 XIII>
    (상기 식에서, Z1은 전술한 바와 같음)
  2. 제1항에 있어서, Z1이 수소 원자인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 -CnF2nX에서 n이 4 내지 15의 수인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 -CnF2nX에서 X가 불소 원자인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-아자-7-(퍼플루오로옥틸술포닐)-노닐]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물,
    10-[2-히드록시-4-아자-5-옥소-7-옥사-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-헵타데카플루오로-헵타데실]-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 가돌리늄 착물인 화합물.
  7. a) 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (21)의 에폭사이드와 -10℃ 내지 180℃의 온도에서 알콜, 에테르, 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에 무기 및(또는) 유기 염기를 첨가하여 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득한 착물화제를 실온 또는 승온에서 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 바람직한 경우, 존재하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시켜 화학식 (IX)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 20>
    (상기 식에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 벤질이다)
    <화학식 21>
    (상기 식에서, R3는 R1의 의미와 같고, 임의로 보호된 형태이거나 또는 -(CH2)m-L-RF(m은 0, 1 또는 2임)이고, L'는 L과 같은 의미이고, 임의로 보호된 형태이고, RF는 퍼플루오로화 탄소 사슬이다)
    b) 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (28)의 화합물과 당업계에 공지된 방법으로 알킬화시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득된 착물화제와 a)에서와 같이 수행하여 화학식 (VIII)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 28>
    (상기 식에서, R2는 R1의 의미와 같고, Hal은 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, RF, L', R3는 전술한 바와 같다)
    c) 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (34)의 화합물과 당업계에 공지된 방법으로 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득된 착물화제와 a)에서와 같이 수행하여 화학식 (VII)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 34>
    (상기 식에서, Hal'는 Hal, F, -OTs, OMs의 의미이고, Y'는 라디칼 -OH 및이고, L' 및 RF는 전술한 바와 같다)
    d) 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (68)의 화합물과 승온에서 수 시간 동안 유기 용매 중에서 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득된 착물화제와 a)와 같이 수행하여 화학식 (XI)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 68>
    (상기 식에서, RF, L', R2및 Hal은 전술한 바와 같다)
    e) 화학식 (20)의 화합물을 화학식 (68a)의 화합물과 승온에서 수 시간 동안 유기 용매 중에서 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득된 착물화제와 a)와 같이 수행하여 q가 1인 화학식 (XI)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어진, 퍼플루오로알킬-함유 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 68a>
    (상기 식에서, FR, L', R3, p 및 Hal은 전술한 바와 같다)
  8. a) 화학식 (II)에서 Y가 OH기인 경우, 화학식 (48)의 화합물을 화학식 (29)의 아민과 승온에서 유기 용매 중에 임의로 무기 및(또는) 유기 염기를 첨가하여 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득한 착물화제를 실온 또는 승온에서 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 바람직한 경우, 존재하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환하거나, 화학식 (II)의 Y가기인 경우, 화학식 (49)의 디에틸렌트리아민-펜타아세트산 (머크(Merck))의 비스무수물을 화학식 (29)의 아민과 유사한 조건하에서 반응시키고, 첫 번째 경우와 같이 추가로 수행하여 화학식 (II)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 48>
    (상기 식에서, R4는 전술한 바와 같다)
    <화학식 29>
    (상기 식에서, R3, L' 및 RF는 전술한 바와 같다)
    <화학식 49>
    b) 비스무수물 (49)을 a)와 동일한 조건하에서 화학식 (67)의 피페라진 유도체와 반응시키고, 이어서 존재하는 보호기를 절단하고, 과정을 a)와 같은 조건하에서 추가로 수행하여 화학식 (XII)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어진, 화학식 (I)의 퍼플루오로알킬-함유 화합물의 제조 방법.
    <화학식 67>
    (상기 식에서, RF및 L'는 전술한 바와 같다)
  9. a) 화학식 (52)의 할로카르복실산 유도체와 화학식 (51)의 화합물을 당업계에 공지된 방법으로 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득한 착물화제를 실온 또는 승온에서 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 바람직한 경우, 존재하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시켜 화학식 (III)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 52>
    (상기 식에서, Hal 및 R4는 전술한 바와 같다)
    <화학식 51>
    (상기 식에서, RF, L', R2및 R3는 전술한 바와 같다)
    b) 화학식 (52)의 할로카르복실산 유도체를 화학식 (66)의 피페라진 유도체와 유사하게 반응시키고, 이어서 존재하는 보호기를 절단하고, 과정을 a)와 같은 조건하에서 추가로 수행하여 화학식 (XIII)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어진, 화학식 (I)의 퍼플루오로알킬-함유 화합물의 제조 방법.
    <화학식 66>
    (상기 식에서, RF, L' 및 R2는 전술한 바와 같다)
  10. 화학식 (56)의 히드록시 산 또는 히드록시 에스테르를 화학식 (55)의 할로겐 화합물과 실온에서 수 시간 동안 유기 용매 및 약한 알칼리성 pH의 완충액으로 구성된 혼합물 중에서 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득한 착물화제를 실온 또는 승온에서 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 바람직한 경우, 존재하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (IV)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 퍼플루오알킬-함유 화합물의 제조 방법.
    <화학식 56>
    (상기 식에서, R4는 전술한 바와 같다)
    <화학식 55>
    Hal-L'-RF
    (상기 식에서, RF, L' 및 Hal은 전술한 바와 같다)
  11. a) 화학식 (18)의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로카르복실산을 화학식 (39)의 아민과 당업계에 공지된 방법으로 반응시키고, 이어서 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, 수득한 착물화제를 실온 또는 승온에서 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 하나 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 바람직한 경우, 존재하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시켜 화학식 (V)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 18>
    Hal-CH2CO2R4
    (상기 식에서, Hal 및 R4는 전술한 바와 같다)
    <화학식 39>
    (상기 식에서, L', RF, o 및 q는 전술한 바와 같다)
    b) 화학식 (18)의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로카르복실산을 화학식 (36)의 화합물과 당업계에 공지된 방법으로 반응시키고, a)와 같은 방법으로 과정을 추가로 수행하여 화학식 (VI)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하거나,
    <화학식 36>
    (상기 식에서, L' 및 RF는 전술한 바와 같다)
    c) 화학식 (18)의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로카르복실산을 화학식 (70)의 화합물과 당업계에 공지된 방법으로 반응시키고, a)와 같은 방법으로 과정을 추가로 수행하여 화학식 (X)에 상응하는 A를 가진 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것으로 이루어진, 화학식 (I)의 퍼플루오로알킬-함유 화합물의 제조 방법.
    <화학식 70>
    (상기 식에서, RF, L', R3는 전술한 바와 같고, Sg는 보호기이다)
  12. 제1항에 따른 1종 이상의 생리학적 상용성 화합물 및 임의로는 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유한 약제.
  13. 1H-NMR 진단 및1H-NMR 분광법에서 조영제로서 사용하기 위한, 제1항에 따른 1종 이상의 생리학적 상용성 화합물 또는 제10항에 따른 약제의 용도.
  14. 진단 방사선학에서 조영제로서 사용하기 위한, 제1항에 따른 1종 이상의 생리학적 상용성 화합물 또는 제10항에 따른 약제의 용도.
  15. 방사선 진단 및 방사선 치료를 위한 약제로서, 제1항에 따른 1종 이상의 생리학적 상용성 화합물 또는 제10항에 따른 약제의 용도.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 혈액저류제로서의 용도.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 임파선촬영제로서의 용도.
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