KR100634246B1 - 퍼플루오로알킬아미드, 이들의 제조, 및 진단 방법에서의이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 매크로사이클릭 퍼플루오로알킬아미드, 이들의 제조 방법 및 진단 방법에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특허 청구 범위에 의해 특징지워지는 주제, 즉, 매크로사이클릭 퍼플루오로알킬아미드, 이들의 제조 및 진단 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
핵 자기 공명에서, 불소 원자는 수소 원자 다음으로 중요한 것이다.
1.불소는 수소의 83％에 해당하는 높은 감도를 갖는다.
2.불소는 NMR-활성인 동위 원소가 한 개만 있다.
3.불소는 수소와 비슷한 공명 진동수를 갖는다--불소와 수소는 같은 계에서 측정될 수 있다.
4.불소는 생물학적으로 불활성이다.
5.불소는 생물학적 물질에서는 나타나지 않기때문에 (예외:치아), 배경(background)에 대해 간섭 신호가 없는 프로브나 조영제로 사용할 수 있다.
불소의 이러한 성질의 영향으로 불소는 핵 자기 공명에 기초한 진단 방법 특허 문헌에서 광범위한 위치를 점한다: 불소-19-영상, 기능적 진단 방법, 분광법. 따라서, 미국 특허 제 4,639,364호(말린크로트)는 하기 트리플루오로메탄술폰아미드를 불소-19-영상을 위한 조영제로 제안한다:
CF3SO2NH2
CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH
독일 특허 DE 4203254 (막스-플랑크-게젤샤프트)도 또한 불소-19-영상에 관한 것인데, 여기서는 하기 아닐린 유도체를 제안한다:
불소-19-영상은 WO 93/07907 출원(말린크로트)의 주제인데, 여기서는 또한 하기 페닐 유도체를 조영제로 주장하였다:
훨씬 더 간단한 구조의 화합물이 또한 불소-19-영상을 위해 주장되었다. 따라서, 미국 특허 US 4,586,511호(Children's Hospital Medical Center)는 하기 퍼플루오로옥틸 브로마이드를 언급한다:
CF3(CF2)7-Br
유럽 특허 EP 307863호(Air products)는 하기 퍼플루오로-15-크라운-에테르를 언급하고,
미국 특허 US 4,558,279(University of Cincity, Children's Hospital Research Foundation)는 퍼플루오로시클로노난 또는 퍼플루오로시클로옥탄과 같은 퍼플루오로카본 화합물, 하기 테트라히드로푸란과 같은 퍼플루오로화된 에테르
또는 하기 퍼플루오로-프로필렌글리콜-디에테르와 같은 디에테르를 언급한다:
WO 94/22368(Molecular Biosystems)에서 언급된 화합물, 예를 들면, 불소 함유 라디칼로 퍼플루오로-1H,1H-네오펜틸기를 갖는 하기 화합물이 또한 불소-19-영상을 위해 사용된다:
미국 특허 US 5,362,478호(VIVORX)는 더 넓은 진단 용도를 갖는 다른 구조를 제시한다. 여기에서는 플루오로카본/중합체 쉘(shell) 조합이 영상 목적으로 주장되었다. 퍼플루오로노난 및 사람 혈청 알부민이 언급되어 있다. 이 조합은 특히 불소 원자를 국소 체온 측정을 위한 프로브 및 산소 부분압을 측정하기 위한 프로브로 사용하는 것이 적당함을 보여 준다.
퍼플루오로카본이 또한 미국 특허 제 4,586,511호에서 산소 측정을 위한 것으로 주장되었다.
독일 특허 DE 4008179(쉐링)에서는 하기 불소 함유 벤젠술폰아미드를 pH 프로브로 주장한다:
NMR 진단을 위해서는, WO 94/05335 및 WO 94/22368(둘 다 Molecular Biosystems)은 요오드 및 불소 원자를 포함하는 화합물을 조영 증강제(contrast- enhancing agents)로 주장한다:
불소-상자성 금속 이온 조합이 또한 불소-19-영상을 위해 주장되었고, 특히 개방 사슬 착물로서는 WO 94/22368(Molecular Biosystems)에서는, 예를 들면
,
및 EP 292 306(TERUMO Kabushiki Kaisha)에서는 예를 들면,
이 주장되었고, 사이클릭 화합물로는 EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)에 언급되어 있는 하기의 화합물이 있다:
불소 원자-희토류 금속 조합이 또한 DE 4317588(쉐링)에서 NMR 분광 온도 측정을 위한 것으로 주장되었다:
Ln : 희토류 La, Pr, Dy, Eu
불소와 요오드 원자를 포함하는 화합물에서는 두 핵 간의 상호 작용이 없지만, 불소와 상자성 중심(라디칼, 금속 이온)을 포함하는 화합물에서는 강한 상호 작용이 일어난다. 이것은 불소 핵 완화 시간(relaxation time)의 단축으로 표현된다. 이러한 영향의 정도는 금속 이온의 짝짓지 않은 전자의 수(Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) 및 상자성 이온과 19F 원자 사이의 거리에 따라 달라진다.
금속 이온의 짝짓지 않은 전자가 더 많이 존재하고 이들이 불소 원자에 더 가까이 있을수록, 불소 핵 완화 시간은 더 짧아진다.
상자성 이온으로부터의 거리의 함수로서의 완화 시간의 단축은 홀수 스핀수를 갖는 모든 핵에서 자명하고, 따라서 양성자의 경우에도 역시 그러하고, 따라서 가돌리늄 화합물은 핵 스핀 단층 촬영에서 조영제로 널리 쓰인다(마그네비스트(R), 프로한세(R), 옴니스캔(R), 도타렘(R)).
그러나, 1H-MR 영상 (1H-MRI)에서는, 양성자의 완화 시간 T1 또는 T2
, 즉, 불소 핵의 완화 시간이 아니라 주로 물의 양성자의 완화 시간을 측정하고 영상을 위해 이용한다. 완화 시간 단축의 정량적인 측정은 완화도(relaxivity) [L/mmolㆍs]이다. 상자성 이온 착물은 완화 시간을 단축시키는 데 성공적으로 이용된다. 아래의 표에 몇몇 상업 제품의 완화도가 나타나 있다.
이러한 화합물들에서는, 오로지 양성자와 가돌리늄 이온 사이의 상호 작용만 발생한다. 물 중에서 이러한 조영제에 대해서는 약 4 [L/mmolㆍs]의 완화도가 관측된다.
그러므로, 불소-19-영상을 위한 불소 함유 화합물(여기에서는 불소 핵의 완화 시간 단축을 사용한다) 및 불소 비함유 화합물(여기에서는 물의 양성자의 완화 시간을 측정한다) 둘 다는 MR 영상을 위해 성공적으로 사용된다.
퍼플루오로카본 함유 라디칼을 상자성 조영제에 도입할 때, 즉 예전에 단지 불소-영상 화합물에만 적합하다고 알려진 성질들을 조합할 때, 물의 양성자에 관계된 완화도는 또한 양성자 영상을 위해 사용된 화합물의 경우에도 급격히 증가(놀랍게도 충분히)한다. 이 값은 현재 상기 표의 몇몇 상업 제품에서 이미 인용되었던 값 3.5 내지 3.8 [L/mmolㆍs]과 대조적으로 10 - 50 [L/mmolㆍs]에 이른다.
퍼플루오로알킬 함유 금속 착물은 DE 196 03 033.1에 공지되어 있다. 그러나, 이 발명의 화합물들은 예를 들면 3개의 연속한 림프절 부위에 있는 림프절에의 고농도 축척, 더 나은 배설, 더 좋은 적합성(이것은 특히 정맥내 림프조영술에서 유리하다) 및 간질 투여의 경우의 매우 양호한 국소 적합성과 같은 우수한 성질에 의해 구별된다. 이것은 화합물을 높은 복용량으로 첨가할 수 있는 가능성을 열어 준다.
MRI 조영제은 악성 종양을 가시화하는데 주로 사용된다.
악성 종양은 국부 림프절에서 집단으로 전이하고, 이에 의해 많은 림프절 부위가 또한 관련될 수 있다. 따라서, 림프절 전이는 악성 종양을 가지고 있는 전체 환자의 약 50 내지 69 ％에서 발견된다(엘케, 림프관 조영법, 프롬홀트, 스텐데르, 투른(편집자), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [의학 연구 및 실행에 있어서의 방사선 진단 방법], 볼륨 IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th Edition, 434-496, 1984). 전이에 의한 림프절의 발병의 진단은 악성 종양의 치료 및 예상에 있어 매우 중요하다. 현대의 영상 방법으로는(CT, US 및 MRI), 대부분의 경우에 림프절의 크기만 진단 기준으로 사용될 수 있기 때문에, 악성 종양의 림프성 전이 부위의 발견은 부정확하다. 따라서, 크지 않은 림프절(< 2 cm)에서의 작은 전이는 악성 종양이 발병하지 않은 림프절 과형성과 구별할 수 없다(스타인캄프 등, Sonographie und Kernspintomographie: Differential Diagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroβerung und Lymphknotenmetastasen am Hals[소노그래피 및 핵 스핀 단층 촬영법: 목 상의 반응성 림프절 확장 및 림프절 전이에 대한 시차 진단], Radiol. Diagn. 33 : 158, 1992).
특별한 조영제을 사용하여 전이 발병한 림프절과 림프절 과형성을 구별할 수 있으면 좋을 것이다.
직접 X-선 림프조영술(오일성 조영제 현탁액을 준비한 림프관에 주입하는 방법)은 침입법으로 알려져 있는데, 이 방법은 자주 쓰이지 않고, 단지 작은 림프 분비 부위(small lymphatic drainage stations)만 가시화할 수 있다.
형광 표지화한 덱스트란은 동물 실험에서 덱스트란을 간질 투여한 후 림프 분비를 관찰할 수 있게 하기 위해 실험적으로 사용된다. 간질/피내 투여 후 림프로(lymph tract) 및 림프절 가시화를 위해 통상적으로 쓰이는 모든 마커는 이들이 모두 입자 속성(예를 들면, 유탁액 및 미소결정 현탁액과 같은 "입자")을 가진 물질 또는 거대 중합체(상기 WO 90/14846 참조)라는 공통점을 갖는다. 그러나, 작은 림프 경로(이것은 부적절한 진단 효율을 야기함)와 부적절한 국소 및 전신 적합성때문에 앞에서 기술한 제제들은 간접 림프조영술에는 여전히 최적이지는 않음이 증명되었다.
림프절의 가시화는 암 환자에 있어서 전이 발병을 초기에 감지하는데 매우 중요하기때문에, 상응하는 림프계의 변화를 진단하기 위한 림프 특이성 조영제에 대한 필요성이 매우 크다.
가능성 있는 가장 높은 조영제의 농도 및 안정성은, 몇몇 림프 부위에 대해 진단에 적절하면서 가능한 가장 균일한 림프 농도만큼 바람직하다. 조영제의 신속하고 완전한 배설에 의해 전 유기체에 주는 부담이 낮아야 한다. 가능하면 조영제의 투여 후 몇 시간 이내 정도로 빨리 신속한 효력 개시가 방사선 진료에 있어서 중요하다. 우수한 적합성이 필요하다.
본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ의 매크로사이클릭 퍼플루오로알킬 화합물에 의해 달성된다.
(여기서,
K는 화학식 Ⅱ의 착화제 또는 금속 착물을 의미하고,
(여기서,
R1은 수소 원자 또는 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물(eauivalent)을 나타내고,
R2 및 R3은 수소 원자, C1-C7 알킬기, 벤질기, 페닐기, -CH
2OH 또는 -CH2-OCH3을 나타내고,
U는 라디칼 L을 나타내는데, 여기서 L 및 U는 서로 독립적이고 같거나 다를 수 있고,
A는 수소 원자; 1 내지 15개의 산소 원자가 임의로 개입되고(거나) 1-10개의 히드록시기, 1 내지 2개의 COOH기, 페닐기, 벤질기 및(또는) 1 내지 5개의 OR4기(여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-C7 알킬 라디칼임)로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C30 알킬기: 또는 -L-RF를 의미하고,
L은 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 5개의 -NH-CO기, 1 내지 5개의 -CO-NH기, 페닐렌기(이 페닐렌기는 COOH기에 의해 임의로 치환됨), 1 내지 3개의 황 원자, 1 내지 2개의 -N(B1)-SO2기 및(또는) 1 내지 2개의 -SO2-N(B1)기(여기서, B1은 A를 의미함)에 의해 임의로 치환됨)가 임의로 개입하고(거나) 라디칼 RF에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C30 알킬렌기를 의미하고,
RF는 화학식 CnF2nX(여기서, 4≤n≤20이고, X는 말단 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 수소 원자를 나타냄)의 과불소화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 의미하고,
임의로 존재하는 산성기는 임의로 유기 및(또는) 무기 염기염 또는 아미노산염 또는 아미노산 아미드염으로 존재할 수 있음)
본 발명에 따른 특허청구범위 제1항의 화학식 Ⅰ의 퍼플루오로알킬을 포함하는 신규한 화합물은 착화제 및 금속 착물 둘 다를 모두 포함한다. 매크로사이클 K에 결합된 금속 이온 등가물이 없는 화학식 Ⅰ의 화합물을 착화제로 언급하고, 매크로사이클 K에 결합된 금속 이온 등가물이 있는 화학식 Ⅰ의 화합물을 금속 착물로 언급한다.
본 발명에 따른 화합물의 원하는 용도에 따라 다음의 금속들이 금속 이온 등가물로 적합하다:
1. NMR 진단 및 X-선 진단에 사용할 때에는, 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 및 57 내지 83의 원소의 이온과의 착물
2. 방사선 진단 및 방사선 치료에 사용할 때에는, 원자 번호 27, 29, 31, 32, 37 내지 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77의 방사성 동위 원소와의 착물.
원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 및 57 내지 83의 원소의 이온이 바람직하다.
가돌리늄이 특히 바람직하다.
알킬기 R2, R3 및 R4는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 1,2-디메틸프로필을 예로 언급할 수 있다.
수소 및 C1-C4 알킬기, 특히 수소 및 메틸기가 R2, R3 및 R
4로 바람직하다.
벤질기 및 페닐기 R2, A 및 B1은 페닐 고리에서 치환될 수 있다. 치환기로는 COOH기가 적당하다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 라디칼 L 및 U를 동시에 포함하면, L 및 U는 서로 다를 수 있다.
C1-C30 알킬렌기 U는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, n-펜틸렌, 1-메틸부틸렌, 2-메틸부틸렌, 3-메틸부틸렌 및 1,2-디메틸프로필렌을 예로 언급할 수 있다.
알킬렌 U로 C1-C10 알킬렌기가 바람직하고, C1-C4 알킬렌기가 특히 바람직하다.
C1-C30 알킬기 A는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필 및 n-헥실을 예로 언급할 수 있다.
C1-C30 알킬기 A는 1 내지 15개의 산소 원자가 개입할 수 있고(거나) 1 내지 10개의 히드록시기, 1 내지 5개의 알콕시기 또는 1 내지 2개의 COOH기로 치환될 수 있으며, 그 예로 하기의 것들을 언급할 수 있다:
A는 바람직하게는 수소, C1-C10 알킬,
이다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 2개의 라디칼 L-RF를 포함하면, 이들 라디칼은 서로 다를 수 있다.
라디칼 L의 예로 하기의 것들을 언급할 수 있다:
(여기서, α는 질소 원자와의 결합을, β는 라디칼 RF와의 결합을 나타냄)
바람직한 라디칼 L은 다음과 같다:
본 발명에 따라 매우 특히 바람직한 것은 본 발명의 실시예에서 언급한 화합물의 L 라디칼이다.
U는 L에 대해 상기 언급한 라디칼, 및 바람직하다고 그리고 특히 바람직하다고 확인된 라디칼 뿐만 아니라, 알킬렌의 의미에 대해 상기 언급한 라디칼, 및 임의로 바람직하다고 그리고 특히 바람직하다고 언급한 라디칼을 나타내되, 단 α-위치의 질소 원자 및 (β-위치의) 말단 SO2기 또는 CO기는 존재할 필요가 없다.
바람직한 라디칼 B1은 수소; 및 1 내지 5개의 산소 원자가 개입하고(거나), 1 내지 5개의 히드록시기, 1 내지 2개의 COOH기, 페닐기(이 기는 COOH기에 의해 임의로 치환됨), 벤질기 및(또는) 1 내지 5개의 OR4기(여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬 라디칼을 의미함)에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C
10 알킬 라디칼이다.
바람직한 라디칼 RF는 화학식 CpF2pX(여기서, p는 4 이상이고, 15이하이며, X는 말단 불소 원자를 나타냄)의 과불소화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조는 다음의 방법으로 수행할 수 있다:
[화학식 Ⅰ]
여기서, K는 하기 화학식 Ⅱ의 착화제 또는 금속 착물임:
[화학식 Ⅱ]
방법 A
화학식 Ⅲ의 카르복실산은 이미 금속 이온 등가물 R1을 함유한다:
임의로 동일계 내에서 활성화되는 카르복실산 Ⅲ(R1은 금속 이온 등가물을 의미함)은 아민 Ⅳ와 커플링 반응하여 아미드 Ⅰ을 만든다.
금속 착물 카르복실산 아미드를 제조하는 이 방법은 DE 196 52 386에 공지되어 있다.
커플링 반응에 쓰이는 금속 착물 카르복실산 Ⅲ(이것은 존재하는 카르복시기 및(또는) 히드록시기를 보호된 형태로 임의로 함유함) 및 금속 착물 카르복실산의 몰당량의 5배, 바람직하게는 0.5 내지 2배의 양의 1종 이상의 가용화제(solubilizing substance)의 혼합물은 모두 업스트림(upstream) 반응 단계에서 생성될 수 있고, (예를 들면, 화합물의 수용액 또는 화합물의 수혼화성 용액의 증발 농축, 동결 건조 또는 스프레이 건조에 의해 또는 유기 용매를 사용한 상기 용액으로부터 침전에 의해) 단리하고, 탈수제 및 임의로 커플링 보조제와 DMSO 중에서 반응시키고, 임의로 가용화제를 금속 착물 카르복실산, 탈수제 및 임의의 커플링 보조제로부터의 DMSO 현탁액에 첨가하여 동일계에서 형성한다.
이러한 방법들 중 한 방법을 따라 생성된 반응 용액을 1 내지 24시간 동안, 바람직하게는 3 내지 12시간 동안 0 내지 50℃에서, 바람직하게는 실온에서 예비 처리(산 활성화)한다.
다음, 화학식 Ⅳ의 아민을 용매 없이, 또는 예를 들면, 디메틸 술폭시드; 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물과 같은 알콜; 포름아미드; 디메틸포름아미드; 물; 또는 이들 용매의 혼합물, 바람직하게는 디메틸 술폭시드, 물 또는 물과 혼합한 용매에 용해시킨 채로 첨가한다. 아미드 커플링을 위해서는, 이렇게 얻은 반응 용액을 0 내지 70℃, 바람직하게는 30 내지 60℃에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 8 내지 24시간 유지한다.
(여기서, 라디칼 R3, L, RF 및 A는 상기와 같은 의미임)
어떤 경우에는, 반응에서 아민을 염 형태, 예를 들면, 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 형태로 사용하는 것이 유리함이 밝혀졌다. 아민을 유리하기 위해서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 리튬 히드록시드, 리튬 카르보네이트, 소듐 히드록시드 또는 소듐 카르보네이트와 같은 염기를 첨가한다.
다음, 임의로 여전히 존재하는 보호기를 분절시킨다.
반응 생성물을 당업자들에게 공지된 방법으로, 바람직하게는 유기 용매(바람직하게는 아세톤, 2-부탄온, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸-t-부틸 에테르, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물)로 침전시켜 단리한다. 추가적인 정제는 예를 들면, 크로마토그래피, 결정화법 또는 한외여과로 수행할 수 있다.
가용화제로서는, 알칼리염, 알칼리토염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염, 우레아, N-히드록시이미드, 히드록시아릴트리아졸, 및 치환된 페놀 및 헤테로사이클릭 아민염이 적당하다. 이들의 예로는 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 리튬 요오다이드, 소듐 브로마이드, 소듐 요오다이드, 리튬 메탄 술포네이트, 소듐 메탄 술포네이트, 리튬-p-톨루엔술포네이트, 소듐-p-톨루엔술포네이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 요오다이드, 소듐 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 요오드, 테트라에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 테트라메틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 피리디늄-p-톨루엔술포네이트, 트리에틸암모늄-p-톨루엔술포네이트, 2-모르폴리노에틸술폰산, 4-니트로페놀, 3,5-디니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 우레아, 테트라메틸우레아, N-메틸피롤리돈, 포름아미드 및 사이클릭 우레아를 들 수 있고, 처음 5개가 바람직하다.
탈수제로는, 당업자에게 공지된 모든 것을 사용할 수 있다. 이들의 예로는 카르보디이미드, 및 예를 들면, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCCl), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드-히드록시클로라이드(EDC), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)를 들 수 있고, DCCl이 바람직하다.
문헌에는 예를 들면, 다음의 적절한 방법이 기술되어 있다:
◆ Aktivierung von Carbonsauren. Ubersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [카르복실산의 활성화. 호우벤-와일의 개관, 유기 화학 방법], 볼륨 ⅩⅤ/2, 게오르그 티메 페르락 슈투트가르트, 1974 (및 J. Chem. Research(s) 1996, 302).
◆ Aktivierung mit Carbodiimiden [카르보디이미드의 활성화]. R. 슈바이저 및 H. 카플러, 헬프. 46: 1550 (1963).
◆ E. 뷘쉬 등, 볼륨 100: 173 (1967).
◆ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [카르보디이미드/히드록시숙신이미드를 사용한 활성화]: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) 및 J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
◆ Anhydridmethode, 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin [무수물법, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린]: B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) and J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3457 (1951).
◆ Imidazolid-Methode [이미다졸리드법]: B. F. Gisin, R. B. Menifield, D. C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969).
◆ Saurechlorid-Methoden, Thinoylchlorid [산클로라이드법, 티오닐 클로라이드]: Helv., 42: 1653 (1959).
◆ Oxalylchlorid [옥살릴 클로라이드]: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
임의로 사용되는 커플링 보조제로는, 당업자에게 공지된 모든 것이 적당하다(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974). 이들의 예로는 4-니트로페놀, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸, 3,5-디니트로페놀 및 펜타플루오로페놀을 들 수 있다. 4-니트로페놀 및 N-히드록시숙신이미드가 바람직하고, 이 경우에는 특히 전자가 바람직하다.
보호기의 분절은 당업자에 공지된 방법, 예를 들면, 가수 분해, 가수소 분해, 알콜 수용액 중의 알칼리로 0 내지 50℃에서 에스테르의 알칼리 비누화, 무기산(또는 예를 들면, tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], 벤질 에테르의 경우에는 수소/팔라듐/탄소)을 이용한 산 비누화로 행할 수 있다.
출발 물질인 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조는 DE 196 52 386에 공지되어 있다.
화학식 Ⅳ의 아민은 시판 제품(Fluorochem, ABCR)으로 구입하거나, 또는 다음 반응식에 따라 화학식 Ⅴ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 아민과 반응시킨 후, 얻어진 화학식 Ⅶ의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다:
[화학식 Ⅳ]
(여기서,
RF, A, L 및 R3은 상기한 바와 같고, L'은 α-CH2기가 없는 L기를 뜻하고,
R4는 수소 또는 메틸기를 나타냄)
문헌에 개시되어 있고, 카르복실산 Ⅲ의 활성화에서 이미 언급한 방법에 따라, 산 Ⅴ를 아민 Ⅵ과 반응시키기 전에 활성화시킨다. R4가 메틸기를 나타내는 경우에는 아미노 분해를 행한다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 구입할 수 있는 제품(Fluorochem, ABCR)이거나 또는 DE 196 03 033에 개시되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 구입할 수 있는 제품(Fluorochem, ABCR)이거나 또는 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen [질소 화합물], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J. E. Rickman and T. Atkins, Am, Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990]에 기재된 바대로 제조할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 당업자에 공지된 방법[Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)]으로, 화학식 Ⅶ의 화합물을 예를 들면, 디보란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키고, 보호기를 분절시켜 얻는다.
방법 B:
출발 물질로, R1이 수소인 화학식 Ⅲa의 카르복실산을 사용한다. 이것은 금속 이온 등가물 R1을 함유하지 않는다. 카르복실기를 당업자에게 공지된 방법으로 보호하여 화학식 Ⅲb의 화합물(R5는 임의의 보호기를 나타냄)을 얻는다.
카르복실 보호기로서는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 아릴 및 아랄킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스(p-니트로페닐)-메틸기 및 트리알킬실릴기가 적당하다. t-부틸기가 바람직하다.
보호된 카르복실산 Ⅲb와 화학식 Ⅳ의 아민과의 반응 및 보호기의 분절은 방법 A에서 설명한 대로 수행하고, 후속 단계로, 얻어진 카르복실산 Ia를 원하는 원자 번호의 원소의 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시킨다(예를 들면, DE 195 25 924에 개시되어 있음).
방법 A 또는 B에서 얻은 금속 착물이 유리 COOH기를 가지고 있으면, 이 기는 생체 적합성 무기 또는 유기 염기염으로 존재할 수 있다.
임의로 여전히 존재하는 유리 카르복실기는 예를 들면, 라이신, 아르기닌 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산 또는 원래는 중성 또는 산성인 아미노산의 아미드뿐 아니라, 예를 들면, 나트늄, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기(예를 들면, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 및(또는), 예를 들면, 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민과 같은 유기 염기로 중화시킬 수 있다.
중성 착화물을 생성하려면, 소정의 염기를 예를 들면, 수용액 또는 현탁액 중에 있는 산성 착염에 중화점에 도달할 때가지 첨가할 수 있다. 다음, 얻어진 용액을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들 수 있다. 예를 들면, 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 저급 케톤(아세톤 등) 및 극성 에테르(테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등)와 같은 수혼화성 용매를 첨가하여 형성된 중성염을 침전시켜 쉽게 단리되고 쉽게 정제되는 결정을 얻는 것이 종종 유리하다. 반응 혼합물을 착화시키는 도중 가능하면 빨리 소정의 염기를 첨가하여 반응 단계를 절약하는 것이 특히 유리함이 증명되었다.
본 발명의 화합물을 이용하여 세포외 조영제보다 더 높은 혈중 농도를 얻을 수 있다. 이것들은 정맥내 투여 후 혈관내 공간으로만 분산되고, 따라서 세포외 조영제에 비해 결정적으로 유리하다.
본 발명의 화합물은 더 나은 적합성 및 3개의 연속한 림프절 부위에 있는 림프절의 더 높은 농도(이것은 정맥내 림프조영술에서 특히 중요하다)에 특징이 있다. 이것들은 MRT 림프조영술에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 더 나은 적합성 및 3개의 연속한 림프절 부위에 있는 림프절의 더 높은 농도(이것은 정맥내 림프관 조영법에서 특히 중요하다)에 특징이 있다. 이것들은 MRT 림프관 조영법에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 NMR 진단 및 X-선 진단과 방사선 진단 및 방사선 치료에 적합하다.
따라서 본 발명의 목적은 또한 본 발명에 따른 화합물의 NMR 진단 및 X-선 진단과 방사선 진단 및 방사선 치료에 사용하기 위한 조영제 제조에 대한 용도이다.
본 발명의 목적은 또한 화학식 Ⅰ의 생체 적합성 화합물 1종 이상을, 임의로 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제와 함께 포함하는 제약 제제이다.
본 발명에 따른 제약 제제의 제조는 당업자에게 알려진 방법으로 본 발명에 따른 착화합물을 (임의로 생약에 통상적으로 쓰이는 첨가제를 첨가하여) 수성 매질에 현탁시키거나 용해시킨 후 이 현탁액 또는 용액을 임의로 살균하여 제조한다. 적합한 첨가제는 예를 들면, 생리학적으로 무해한 완충액(예를 들면, 트로메타민 등), 착화제 또는 약한 착물 첨가제(예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 본 발명에 따른 금속 착물에 대응하는 Ca-착물 등), 또는 필요하다면 전해질(예를 들면, 소듐 클로라이드 등), 또는 필요하다면 산화 방지제(예를 들면, 아스코르빈산 등)이다.
장 또는 비경구 투여를 위해 또는 다른 목적을 위해 물 또는 생리 염산 용액 중의 본 발명 제제의 현탁액 또는 용액이 필요하면, 이들은 생약에 통상적으로 쓰이는 1종 이상의 보조제들(예를 들면, 메틸 셀룰로스, 락토스, 만니톨) 및(또는) 계면 활성제들(예를 들면, 레시틴, 트윈(R), Myrj(R)) 및(또는) 맛 교정을 위한 향미제들(예를 들면, 에테르 오일)와 혼합할 수 있다.
기본적으로, 착물을 단리시키지 않고 본 발명에 따른 제약 제제를 제조하는 것이 가능하다. 어떤 경우든, 킬레이트화하는데 특별한 주의를 기울여 본 발명에 따른 착물에 독성이 있는 착화되지 않은 금속 이온이 없도록 해야 한다.
이것은 예를 들면, 크실렌올 오렌지와 같은 색 지시약으로 제조 과정 동안 적정을 조절하여 보증할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 착화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 단리된 착물의 정제가 남았다.
본 발명에 따른 제제를 생체 내에 투여할 때, 제제는 적절한 비히클(예를 들면, 혈청, 생리 식염 용액 등) 및 다른 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민(HSA) 등)과 함께 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 일반적으로 비경구적으로, 바람직하게는 정맥내로 투여할 수 있다. 이들은 또한 신체 혈관을 연구할 것인가 또는 신체 조직을 연구할 것인가에 따라 혈관내 투여 또는 간질/피내 투여를 할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제는 0.1 μmol 내지 1 mol/l의 착물을 포함하고, 일반적으로 0.0001 내지 5 mmol/kg의 양으로 복용한다.
하기의 실시예들은 본 발명의 목적을 더 자세히 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 이 실시예들에 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-메톡시)-에틸-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 2-메톡시에틸아민 4.51 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 30.28 g (이론량의 91 ％)
b) N-(2-메톡시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실아민
실시예 1a의 표제 화합물 30 g (51.79 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 26.93 g (이론량의 92 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(2-메톡시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 1b의 표제 화합물 8.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 15.14 g (이론량의 81 ％)
물 함량: 5.7 ％
실시예 2
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,3-디히드록시프로필)-에틸-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 2,3-디히드록시프로필아민 5.47 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/에탄올 = 15 : 1).
수율: 무색의 고체 29.70 g (이론량의 87 ％)
b) N-(2,3디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 2a의 표제 화합물 30 g (48.8 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 50 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 300 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 15 : 1).
수율: 무색의 고체 24.07 g (이론량의 85 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 2b의 표제 화합물 9.21 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 16.09 g (이론량의 85 ％)
물 함량: 6.3 ％
실시예 3
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 5-히드록시-3-옥사-펜틸아민 6.25 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15 : 1).
수율: 무색의 고체 32.20 g (이론량의 92 ％)
b) N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 3a의 표제 화합물 30 g (49.24 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 26.09 g (이론량의 89 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 3b의 표제 화합물 9.45 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 16.10 g (이론량의 84 ％)
물 함량: 5.7 ％
실시예 4
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-히드록시에틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 2-아미노에탄올 3.66 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 28.90 g (이론량의 89 ％)
b) N-(2-히드록시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 4a의 표제 화합물 28 g (49.54 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 15 : 1).
수율: 무색의 고체 25.12 g (이론량의 92 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(2-히드록시에틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 4b의 표제 화합물 8.75 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 16.81 g (이론량의 91 ％)
물 함량: 7.2 ％
실시예 5
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 200 mL 중에 용해시켰다. 다음, 0℃에서 2시간 동안 이 용액에 암모니아 기체를 공급하였다. 이것을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 27.85 g (이론량의 93 ％)
b) 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실아민, 히드로클로라이드
실시예 5a의 표제 화합물 27 g (51.8 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 400 mL/10 ％ 염산 수용액 100 mL의 혼합물에 용해시키고, 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 소량의 에탄올/디에틸 에테르에 용해시킨 후, 잔류물을 재결정화하였다.
수율: 무색의 결정 고체 26.75 g (이론량의 95 ％)
c) 3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드
3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산 클로라이드 14.24 g (50 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 실시예 5b의 표제 화합물 26.5 g (48.74 mmol) 및 트리에틸아민 14.8 g (146.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가한 후, 이것을 30분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤: 20 : 1)
수율: 무색의 오일 32.03 g (이론량의 87 ％)
d) N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 5c의 표제 화합물 31 g (41.03 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 25 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 15 : 1).
수율: 27.68 g (이론량의 91 ％)
e) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-3,6,9,12,15-펜타옥사)-헥사데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 5d의 표제 화합물 11.77 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 18.05 g (이론량의 84 ％)
물 함량: 6.2 ％
실시예 6
a) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(13-아미노-4,7,13-트리옥사-데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가한 후, 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 우레아를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 1,13-디아미노-4,7,13-트리옥사데칸 14.66 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 여액에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 1500 mL/n-부탄올 50 mL에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 12.66 g (이론량의 69 ％)
물 함량: 3.5 ％
b) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-4,7,10,17-테트라옥사-14-아자-17-옥소-C20-C28-헵타-데카플루오로)-헵타코실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 11.3 g (21.64 mmol), 리튬 클로라이드 0.85 g (20 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 4.95 g (43 mmol)을 25℃에서 디메틸 술폭시드 150 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 6.19 g (30 mmol)을 첨가한 후, 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 우레아를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 6a의 표제 화합물 12.5 g (10.82 mmol) 및 트리에틸아민 3.29 g (32.47 mmol)을 여액에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 1300 mL/아세톤 100 mL에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 13.01 g (이론량의 90 ％)
물 함량: 6.7 ％
실시예 7
1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자-시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol), 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가한 후, 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 우레아를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 5b의 표제 화합물 8.63 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 5.06 g (50 mmol)을 여액에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 1500 mL/아세톤 100 mL에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 13.86 g (이론량의 78 ％)
물 함량: 9.3 ％
실시예 8
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시)-헥실아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 150 mL/디옥산 150 mL 중의 글루카민 10.87 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 400 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 15 : 1).
수율: 30.71 g (이론량의 78 ％)
b) N-(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 8a의 표제 화합물 30 g (43.77 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 50 mL를 첨가하였다. 이것을 48시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 500 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 500 mL/10 ％ 염산 수용액 100 mL의 혼합물에 용해시키고, 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 400 mL에 용해시킨 후, 각각 클로로포름 400 mL로 5회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 3 : 1).
수율: 무색의 고체 19.69 g (이론량의 67 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-2,3,5,6-펜타히드록시)-헥실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 8b의 표제 화합물 15.88 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 16.10 g (이론량의 79 ％)
물 함량: 6.3 ％
실시예 9
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2,2-디메틸-5-히드록시-1,3-디옥세판-6-일)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 5-아미노-2,2-디메틸-1,3-디옥세판-6-올 9.67 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15 : 1).
수율: 27.62 g (이론량의 85 ％)
b) N-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 9a의 표제 화합물 27 g (40.58 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 26 mL를 첨가하였다. 이것을 20시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 300 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 100 mL의 혼합물에 용해시키고, 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 400 mL에 용해시킨 후, 각각 클로로포름 250 mL로 5회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 6 : 1).
수율: 무색의 고체 20.09 g (이론량의 81 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 9b의 표제 화합물 9.71 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,3-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 13.40 g (이론량의 69 ％)
물 함량: 9.1 ％
실시예 10
a) 퍼플루오로옥틸술폰산-N-[(2-벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아미드
1-벤질옥시카르보닐아미노-2-아미노에탄 40 g (173.4 mmol), 퍼플루오로옥틸술포플루오라이드 87.1 g (173.4 mmol) 및 트리에틸아민 35.42 g (350 mmol)을 10시간 동안 가열하여 80℃가 되게 하였다. 이것을 실온까지 냉각시키고, 크로마토그래피로 정제하기 위해 바로 실리카 겔 칼럼에 넣었다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 42.22 g (이론량의 36 ％)
b) 퍼플루오로옥틸술폰산-N-[(2-아미노)-에틸]-아미드
실시예 10a의 표제 화합물 30 g (44.36 mmol)을 메탄올 300 mL에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가한 후, 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다.
수율: 무색의 고체 24.05 g
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[(2-퍼플루오로옥틸술포닐아미노)-에틸]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol), 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가한 후, 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 우레아를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 10b의 표제 화합물 8.61 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 여액에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 1500 mL/아세톤 100 mL에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 15.76 g (이론량의 86 ％)
물 함량: 6.5 ％
실시예 11
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-벤질옥시-카르복실아미노-에틸)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 1-벤질옥시카르보닐아민-2-아민-에탄 히드로클로라이드 13.84 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 12.14 g (120 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 33.30 g (이론량의 83 ％)
b) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-[(2-아미노)-에틸]-아미드
실시예 11a의 표제 화합물 30 g (42.96 mmol)을 메탄올 500 mL에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 ％ Pd/C) 5 g을 첨가한 후, 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다.
수율: 무색의 고체 24.24 g
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[3-아자-6-옥사-4-옥소-(C9-C16-헵타데카플루오로)-헥사데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol), 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 3.66 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 3.51 g (17 mmol)을 첨가한 후, 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 우레아를 분리하기 위해 용액을 여과하였다. 실시예 11b의 표제 화합물 8.96 g (15.88 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20 mmol)을 여액에 첨가하고, 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 1500 mL/아세톤 100 mL에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 15.31 g (이론량의 82 ％)
물 함량: 6.3 ％
실시예 12
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데칸산-N-[(2-히드록시)-에틸]-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 24.25 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 에탄올아민 3.66 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 24.86 g (이론량의 93 ％)
b) N-(2-히드록시에틸)-N-1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데실)-아민
실시예 12a의 표제 화합물 24 g (51.59 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 12시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 20.95 g (이론량의 90 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[(2-히드록시)-에틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로운데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 12b의 표제 화합물 8.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 무색의 비결정질 분말 14.01 g (이론량의 83 ％)
실시예 13
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데칸산-N-(3,6,9,12-테트라
옥사-트리데실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데칸산 24.25 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 3,6,9,12-테트라옥사-트리데실아민 12.44 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15 : 1).
수율: 무색의 고체 31.61 g (이론량의 90 ％)
b) N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로운데실)-아민
실시예 13a의 표제 화합물 31 g (50.7 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 32 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 28.17 g (이론량의 93 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[(3,6,9,12-테트라옥사)-트리데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로운데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 13b의 표제 화합물 9.49 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 16.13 g (이론량의 84 ％)
실시예 14
a) 2-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미노-아세트산-t-부틸에스테르
브로모아세트산-t-부틸에스테르 6.523 g (40 mmol)을 아세토니트릴 300 mL 중의 실시예 5b의 표제 화합물 32.0 g (58.65 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 24.89 g (180 mmol)에 50℃에서 첨가하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 300 mL를 첨가하고, 침전된 염을 여과한 후, 여액을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 28.11 g (이론량의 57 ％)
b) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[(t-부틸옥시카르보닐메틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 14a의 표제 화합물 9.87 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트)
수율: 16.64 g (이론량의 85 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[(카르복시메틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
실시예 14b의 표제 화합물 10 g (8.11 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 mL에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트). 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7.2로 맞추었다. 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조시켰다.
수율: 무색의 비결정질 분말 10.48 g (이론량의 91 ％)
실시예 15
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2-히드록시에틸)-아미드
옥사-트리데실)-아미드
테트라히드로푸란 300 mL 중의 수소화나트륨(파라핀 오일 중의 60 ％ 수소화나트륨으로 이루어짐) 2.96 g (74 mmol)을 실시예 4a의 표제 화합물 32 g (56.61 mmol)에 첨가하고, 질소 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 20 mL 중의 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 7.67 g (74 mmol)의 용액을 적가하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 50 mL를 첨가하고, 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 23.46 g (이론량의 61 ％)
b) N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-N-[4-t-부틸옥시카르보닐-3-옥사)-부틸]-아민
실시예 15a의 표제 화합물 35.0 g (51.52 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 31.88 g (이론량의 93 ％)
c) 1,4,7-트리스-(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-[(4-t-부틸옥시카르보닐-3-옥사)-부틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 15b의 표제 화합물 10.57 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 16.63 g (이론량의 82 ％)
d) 1,4,7-트리스-(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-(4-카르복시-3-옥사)-부틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-가돌리늄 착물
실시예 15c의 표제 화합물 12 g (9.40 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 mL에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트). 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7.2로 맞추었다. 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조시켰다.
수율: 11.41 g (이론량의 92 ％)
물 함량: 5.8 ％
실시예 16
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 실시예 5b의 표제 화합물 32.62 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 15 : 1).
수율: 52.87 g (이론량의 91 ％)
b) N-비스-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 16a의 표제 화합물 52 g (51.42 mmol)을 테트라히드로푸란 500 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 50 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 400 mL/10 ％ 염산 수용액 70 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 400 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 400 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 47.18 g (이론량의 92 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-비스-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 16b의 표제 화합물 15.84 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 20.95 g (이론량의 82 ％)
실시예 17
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(5-히드록시-3-옥사-펜틸)-아미드
테트라히드로푸란 300 mL 중의 수소화나트륨(파라핀 오일 중의 60 ％ 수소화나트륨으로 이루어짐) 2.80 g (70 mmol)을 실시예 3a의 표제 화합물 32 g (52.52 mmol)에 첨가하고, 질소 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 20 mL 중의 브로모아세트산-t-부틸 에스테르 9.68 g (70 mmol)의 용액을 적가하고, 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 50 mL를 첨가하고, 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 19.31 g (이론량의 59 ％)
b) N-(3,6-디옥사-헵틸)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 17a의 표제 화합물 32 g (51.34 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 28.47 g (이론량의 91 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-N-(3,6-디옥사)-헵틸-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아미드]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 17b의 표제 화합물 9.68 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 16.09 g (이론량의 83 ％)
실시예 18
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-(헥실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 n-헥실아민 6.07 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 30.95 g (이론량의 89 ％)
b) N-(헥실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 18a의 표제 화합물 31 g (51.21 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 300 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 300 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 300 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 28.16 g (이론량의 93 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-(헥실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 18b의 표제 화합물 10.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 16.29 g (이론량의 84 ％)
실시예 19
a) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산-N-[(10-t-부틸옥시카르보닐)-데실]-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 300 mL 중의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데칸산 30 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 11-아미노-운데칸산-t-부틸에스테르 15.45 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 42.04 g (이론량의 92 ％)
b) N-(10-t-부틸옥시카르보닐-데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 19a의 표제 화합물 39 g (51.21 mmol)을 테트라히드로푸란 300 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 400 mL/10 ％ 염산 수용액 70 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 350 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 400 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 34.84 g (이론량의 91 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-(10-t-부틸옥시카르보닐)-데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 19b의 표제 화합물 11.87 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 17.92 g (이론량의 83 ％)
d) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-(10-카르복시)-데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물, 나트륨염
실시예 19c의 표제 화합물 12 g (8.83 mmol)을 트리플루오로아세트산 50 mL에 용해시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트). 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 5 ％ 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7.2로 맞추었다. 용액을 여과하고, 여액을 동결 건조시켰다.
수율: 12.48 g (이론량의 92 ％)
물 함량: 6.2 ％
실시예 20
a) 15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데칸산-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아미드
옥살릴 클로라이드 8.90 g (70 mmol)을 디클로로메탄 250 mL 중의 15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데칸산 19.67 g (57.45 mmol)에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 디클로로메탄 200 mL 중의 1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로-트리데실아민 32.62 g (60 mmol) 및 트리에틸아민 6.07 g (60 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 이것을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 5 ％ 염산 수용액 300 mL를 첨가하고, 15분 동안 철저히 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/아세톤 = 20 : 1).
수율: 무색의 고체 44.91 g (이론량의 94 ％)
b) N-15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사-헥사데실)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실)-아민
실시예 20a의 표제 화합물 43 g (51.72 mmol)을 테트라히드로푸란 400 mL에 용해시키고, (테트라히드로푸란 중의) 10 M 보란디메틸 설파이드 31 mL를 첨가하였다. 이것을 16시간 동안 환류시켰다. 0℃까지 냉각시키고, 메탄올 200 mL를 적가한 후, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 에탄올 400 mL/10 ％ 염산 수용액 50 mL의 혼합물에 용해시키고, 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이것을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 5 ％ 수산화나트륨 수용액 350 mL에 용해시킨 후, 각각 디클로로메탄 400 mL로 3회 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 디클로로메탄/2-프로판올 = 20 : 1).
수율: 39.32 g (이론량의 93 ％)
c) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-(15-벤질-3,6,9,12,15-펜타옥사)-헥사데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
10-[1-카르복시메틸카르보아모일)-에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물 10 g (15.88 mmol) 및 리튬 클로라이드 1.35 g (31.76 mmol)을 60℃에서 디메틸 술폭시드 100 mL에 용해시켰다. 이것을 15℃까지 냉각시키고, 실시예 20b의 표제 화합물 12.98 g (15.88 mmol)을 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 7.42 g (30 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 아세톤 200 mL/디에틸 에테르 1300 mL의 혼합물에 붓고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올/물 혼합물에 용해시킨 후, 실리카 겔 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다(이동 용매: 테트라히드로푸란/아세토니르틸/물로 이루어진 그래디언트).
수율: 18.84 g (이론량의 83 ％)
d) 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-{(3-아자-4-옥소-헥산-5-일릭)-산-[N-(14-히드록시-3,6,9,12-테트라옥사)-테트라데실-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사)-퍼플루오로트리데실]-아미드}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, 가돌리늄 착물
실시예 20c의 표제 화합물 12 g (8.40 mmol)을 메탄올 150 mL에 용해시키고, 팔라듐 촉매(10 ％ Pd/C) 1.0 g을 첨가한 후, 실온에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 건조 상태로 만들었다.
수율: 무색의 고체 10.13 g
실시예 21
생체 내에서 실시예 4c 및 5e의 화합물과 Dy-DTPA의 비교
350 g의 수컷(Schering-SPF) 쥐 3마리를 시험 동물로 사용하였다. 조영제 용액(퍼플루오로 알킬 함유 화합물 및 디스프로슘(dysprosium) 착물(Dy-DTPA)의 각 1부씩의 혼합물) 0.33 내지 0.37 mL(각각 100 mmol/L)를 각 동물에게 정맥내 투여하였다. 이 투여량은 각각 100 μmol(Gd 또는 Dy)/체중(kg)이다. 온목 동맥(common carotid artery)에서 카테테르를 통해 p.i. 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분 후에 혈액 시료를 채취하였다. 채취한 혈액 시료 각각에 대해 원자 방출 스펙트럼(ICP-AES)을 이용하여 가돌리늄(Gd) 및 디스프로슘(Dy)의 농도를 동시에 측정하였다. 주입한 화합물(Gd 함유 퍼플루오로알킬 함유 화합물 및 Dy 함유 대조 물질) 중 혈액강(blood space)에 남아 있는 부분의 비율을 같은 동물에서 상이한 표지를 사용하여 비교할 수 있다. α-반감기 및 β-반감기, 분포 용적(distribution volume) 및 전청소율은 특별한 소프트웨어(Topfit program)를 사용하여 혈중 농도로부터 계산할 수 있다. 따라서 이러한 자료들은 혈관내에 체류하고 있는 화합물, 유기체 내에서의 분포 상태 및 배설에 대한 정보를 제공한다.
결과: 모든 검사 시각에서, 세포외 조영제(Dy-DTPA)에 비해 매우 높은 퍼플루오로알킬 함유 화합물(실시예 4c 또는 5e의 물질)의 농도가 관찰되었다. 이와 관련해서 도 1 및 2를 참조한다.
도 1은 각각의 쥐(n=3)에 대해 100 μmol/체중(kg)의 정맥내 투여 후 Gd (실시예 5e의 퍼플루오로알킬 함유 화합물) 및 Dy (Dy-DTPA)의 혈중 농도(투여량의 백분율)를 나타낸다.
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표 2에는 각각의 쥐(n=3)에 대해 100 μmol/체중(kg)의 정맥내 투여 후 실시예 4c의 화합물 및 Dy-DTPA의 약물 동력학적 파라미터(혈장)가 나타나 있다.
퍼플루오로알킬 함유 화합물(실시예 4c 또는 5e의 물질)의 상당히 높은 혈중 농도는 Dy-DTPA에 비해 매우 작은 분포 용적(표 1 및 2의 Vd ss 참조)을 나타낸다. 즉, 이러한 퍼플루오로알킬 함유 화합물은 Dy-DTPA처럼 혈관내강(intravascular space)(혈관) 및 세포외강(extracelluar space)에 분산되는 것이 아니라, 대부분의 경우에 혈관내강(특히 초기에) 내에만 분산된다는 것을 나타낸다. 나중에, 퍼플루오로알킬 함유 화합물의 혈중 농도가 떨어지기는 하지만, 배설 시간 또는 β-반감기는 다른 혈액풀(blood-pool) 제제에 비해 매우 짧다. 퍼플루오로알킬 함유 화합물의 혈액 전청소율은 Dy-DTPA에 비해 단지 약간만 작은데, 이것은 비교적 양호한 신장 배설을 나타내는 것이다.
실시예 21에 기술한 퍼플루오로알킬 함유 화합물은 혈액으로부터의 (신장을 통한) 효율적인 배출을 나타내지만, Dy-DTPA와 같은 세포외 조영제는 매우 작은 분포 용적을 나타낸다.
실시예 22
기니아 피그의 림프절 농도
3개의 연속한 림프절 부위(슬와, 서혜, 장골)에 있는 림프절 농도에 관해, 상이한 퍼플루오로알킬 함유 가돌리늄 착물을 자극시킨 기니아 피그(완전한 프로인트 보조제; 각 경우에 상하좌우 팔에 0.1 mL 근육내 투여; 시험 물질 투여 2주 전)에 경피 투여(전체 가돌리늄 10μmol/kg (체중), 뒷발에 경피 투여)한 후 30분 및 90분이 경과한 후 조사하였다. 이와 관련하여 아래에 열거한 결과(ICP-AES를 이용하여 가돌리늄 농도 측정)가 얻어졌다.
실시예 23
조영제 간질 투여 후 림프절의 가시화(MRT)
도 3 내지 6은 실시예 5e의 물질(도 3 및 도 4) 또는 실시예 3c의 물질(도 5 및 도 6)의 경피 투여(각 경우에 10μmol(Gd)/kg (체중)) 전(도 3 및 도 5: 프리콘트라스트(precontrast)) 및 후 15분 또는 30분(도 4 및 도 6)의 슬와, 서혜 및 장골 림프절의 MR 영상을 나타낸다. T1-가중치 그래디언트 에코 영상(TR 10 ms, 플래시 아웃페이즈, TE 5ms, α40°)은 비주입 신체측 또는 프리콘트라스트 영상과 비교하여 주입 신체측(화살표)의 다양한 림프절에서 강력한 신호의 증가가 있음을 나타낸다.
실시예 24
주입 자리에서의 불투명화 금속의 보존
기니아 피그 발에 10μmol(전체 가돌리늄)/kg (체중)의 경피 투여 후 주입 자리의 금속 보존도를 여러 시점에서 대해 조사하였다.
실시예 25
경피 투여 후 조영제의 기관 분포(organ distribution)
자극시킨 기니아 피그(완전한 프로인트 보조제: 각 경우에 상하좌우 다리에 0.1 mL 근육내 투여; 시험 물질 투여 2주 전)의 뒷발에 10μmol(전체 가돌리늄)/kg (체중)의 경피 투여 후, 간 뿐만 아니라 신장 및 비장에서의 금속 보존을 투여 후 7일 후에 조사하였다.
실시예 26
본 발명에 따른 화합물의 완화도
실시예 27
본 발명에 따른 화합물의 적합성
| 물질 | LD 50 |
| 실시예 | [Gd (mmol)/체중 (kg)] |
| 2c | 3 |
| 3c | 8 |
| 4c | 0.3 |
| 5e | 15 |
Claims (16)
- 하기 화학식 Ⅰ의 금속 착물.[화학식 Ⅰ](여기서,K는 화학식 Ⅱ의 착화제 또는 금속 착물을 의미하고,[화학식 Ⅱ](여기서,R1은 수소 원자, 또는 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물을 나타내고,R2 및 R3은 수소 원자, C1-C7 알킬기, 벤질기, 페닐기, -CH2OH 또는 -CH2-OCH3을 나타내고,U는 라디칼 L에 대해 정의하는 바와 같고, 여기서 L 및 U는 서로 독립적이고 같거나 다를 수 있고,A는 수소 원자; 1 내지 15개의 산소 원자가 개입될 수 있고 1-10개의 히드록시기, 1 내지 2개의 COOH기, 1 개의 페닐기, 1 개의 벤질기 및 1 내지 5개의 OR4기(여기서, R4는 수소 원자 또는 C1-C7 알킬 라디칼임)에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C30 알킬기; 또는 -L-RF를 의미하고,L은 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 5개의 -NH-CO기, 1 내지 5개의 -CO-NH기, 1 개의 페닐렌기(이 페닐렌기는 COOH기에 의해 치환될 수 있음), 1 내지 3개의 황 원자, 1 내지 2개의 -N(B1)-SO2기 및 1 내지 2개의 -SO2-N(B1)기(여기서, B1은 A를 의미함)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기가 개입될 수 있고 라디칼 RF에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C30 알킬렌기를 의미하고,RF는 화학식 CnF2nX(여기서, 4≤n≤20, X는 말단 불소 원자, 염소 원자, 요오드 원자 또는 수소 원자를 나타냄)의 과불소화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 의미하고,카르복실산 기가 존재하는 경우, 카르복실산기는 유기 염기 또는 무기 염기, 또는 유기 및 무기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 염으로 존재할 수 있음)
- 제 1항에 있어서, 금속 이온 등가물 R1이 원자 번호 21 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소인 화합물.
- 제 1항에 있어서, 금속 이온 등가물 R1이 원자 번호 27, 29, 31, 32, 37 내지 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77의 원소인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R2, R3 및 R4가 서로 독립적이고, 수소 또는 C1 -C4 알킬기인 화합물.
- 제 1항에 있어서, A가 수소, C1-C15 알킬 라디칼 및 하기의 라디칼이고, 가능하다면 이들의 분지 이성질체인 화합물.(여기서,s는 1 내지 15의 정수이고,t는 0 내지 13의 정수이고,u는 1 내지 10의 정수이고,n은 4 내지 20의 정수이고,X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자임)
- 제 1항에 있어서, A가 수소 및 하기의 것이고, 가능하다면 이들의 분지 이성질체인 화합물.(여기서,x는 0 내지 5의 정수이고,y는 1 내지 6의 정수이고,w는 1 내지 10의 정수이고,p는 4 내지 15의 정수이고,X는 불소 원자임)
- 제 1항에 있어서, L이 하기의 것인 화합물.(여기서, k는 1 내지 15의 정수이고, r은 1 내지 6의 정수임)
- 제 1항에 있어서, L이 하기의 것인 화합물.(여기서, y는 1 내지 6의 정수임)
- 제 1항에 있어서, RF가 화학식 CpF2pX인 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로화된 알킬 라디칼인 것인 화합물.(여기서, p는 4 이상이고, 15 이하이며, X는 말단 불소 원자임)
- 제2항에 따른 화합물을 포함하는, NMR 및 X-선 진단용 조영제.
- 제3항에 따른 화합물을 포함하는, 방사선 진단 및 방사선 치료용 조영제.
- 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 간접 림프조영술용 조영제.
- 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 림프계의 변화를 진단하기 위한, 림프 특이적 조영제 제제.
- 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 정맥내 림프조영술용 조영제.
- 삭제
- 활성화된 형태일 수 있는 하기 화학식 Ⅲb의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 아민과 당업계에 공지된 방법으로 커플링 반응으로 반응시키고, 이어서 보호기가 존재하는 경우, 보호기를 절단시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 제조하거나, 또는 R5가 보호기인 경우에는, 이 보호기를 절단시킨 후 다음 단계로 이것을 당업계에 공지된 방법으로 원자 번호가 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83인 원소의 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 원한다면, 산 수소 원자가 존재하는 경우, 이를 무기 염기 또는 유기 염기, 또는 무기 및 유기 염기, 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온으로 치환시키는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 방법.[화학식 Ⅰ](여기서,K는 화학식 Ⅱ의 금속 착물을 의미하고,[화학식 Ⅱ](여기서,R2, R3 및 U는 제 1항과 같고, R1은 수소 또는 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온을 나타냄)L, RF 및 A는 제 1항과 같음)[화학식 Ⅲb](여기서, R5는 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온 또는 카르복실 보호기임)[화학식 Ⅳ](여기서, A, L 및 RF는 상기와 같음)[화학식 Ⅰa](여기서, R2, R3, U, L, RF 및 A는 상기와 같고, R1은 원자 번호 21 내지 29, 31, 32, 37 내지 39, 42 내지 44, 49 또는 57 내지 83의 금속 이온임)
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