JP2002540105A - ペルフルオロアルキルアミド類、それらの生成及び診断へのそれらの使用 - Google Patents
ペルフルオロアルキルアミド類、それらの生成及び診断へのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、大環状ペルフルオロアルキルアミド、その生成及び診断へのその使用に関する。
Description
【０００１】 本発明は、特許請求の範囲において特徴づけられる主題、すなわち大環状ペル
フルオロアルキルアミド類、それらの生成及び診断へのそれらの使用に関する。 核磁気共鳴においては、元素弗素は、重要性においては、元素水素の次である
。 １．弗素は、水素の感度の83％の高い感度を有する。 ２．弗素は、１つのNMR−活性同位体のみを有する。 ３．弗素は、水素に類似する共鳴周波数を有し、すなわち弗素及び水素は、同
じ系により測定され得る。 ４．弗素は生物学的に不活性である。 ５．弗素は、生物学的材料（歯を除く）において存在せず、そして従って、干
渉シグナルを有さないバックグラウンドに対するプローブ又はコントラスト媒体
として使用され得る。
フルオロアルキルアミド類、それらの生成及び診断へのそれらの使用に関する。 核磁気共鳴においては、元素弗素は、重要性においては、元素水素の次である
。 １．弗素は、水素の感度の83％の高い感度を有する。 ２．弗素は、１つのNMR−活性同位体のみを有する。 ３．弗素は、水素に類似する共鳴周波数を有し、すなわち弗素及び水素は、同
じ系により測定され得る。 ４．弗素は生物学的に不活性である。 ５．弗素は、生物学的材料（歯を除く）において存在せず、そして従って、干
渉シグナルを有さないバックグラウンドに対するプローブ又はコントラスト媒体
として使用され得る。
【０００２】 それらの性質の効果は、弗素が、基本原理、すなわち弗素−19−イメージング
、機能的診断、分光法として核磁気共鳴を用いる診断特許文献において広い割合
を占めることである。 従って、アメリカ特許第4,639,364号（Mallinckrodt）は、弗素−19−イメー
ジングのためのコントラスト媒体として次のトリフルオロメタンスルホンアミド
を提案している： CF3SO2NH2；及び CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH。
、機能的診断、分光法として核磁気共鳴を用いる診断特許文献において広い割合
を占めることである。 従って、アメリカ特許第4,639,364号（Mallinckrodt）は、弗素−19−イメー
ジングのためのコントラスト媒体として次のトリフルオロメタンスルホンアミド
を提案している： CF3SO2NH2；及び CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH。
【０００３】 下記アニリン誘導体が提案されているドイツ特許DE4203254号（Max-Planck-Ge
sellschaft）又は、弗素−19−イメージングにも関する：
sellschaft）又は、弗素−19−イメージングにも関する：
【化１１】
【０００４】 弗素−19−イメージングは、WO93/07907号（Mallinckrodt）の主題であり、こ
こでは、下記フェニル誘導体がまた、コントラスト媒体として請求されている：
こでは、下記フェニル誘導体がまた、コントラスト媒体として請求されている：
【化１２】
【０００５】 相当に単純な構造の化合物がまた、弗素−19−イメージングのために請求され
ている。従って、アメリカ特許第4,589,511号（Children’s Hospital Medical
Center）は、下記ペルフルオロオクチルブロマイドを言及しており： CF3(CF2)7-Br； ヨーロッパ特許EP307863号（Air Products）は、下記ペルフルオロ−15−クラウ
ン−エーテルを言及し：
ている。従って、アメリカ特許第4,589,511号（Children’s Hospital Medical
Center）は、下記ペルフルオロオクチルブロマイドを言及しており： CF3(CF2)7-Br； ヨーロッパ特許EP307863号（Air Products）は、下記ペルフルオロ−15−クラウ
ン−エーテルを言及し：
【０００６】
【化１３】
【０００７】 そしてアメリカ特許第4,558,279号（University of Cincinnati Chaildren’s H
ospital Research Foundation）は、ペルフルオロカーボン化合物、例えばペル
フルオロシクロノナン又は−オクタン、ペルフルオロ化されたエーテル、例えば
テトラヒドロフラン：
ospital Research Foundation）は、ペルフルオロカーボン化合物、例えばペル
フルオロシクロノナン又は−オクタン、ペルフルオロ化されたエーテル、例えば
テトラヒドロフラン：
【０００８】
【化１４】 又はジエーテル、例えばペルフルオロ−プロピレングリコール−ジエーテル：
【０００９】
【化１５】 を意味する。 WO94/22368号（Molecular Biosystems）に言及される化合物、例えば弗素含有
基がペルフルオロ−１H, 1H−ネオペンチル基を有する下記化合物がまた、弗素
−19−イメージングのために使用される：
基がペルフルオロ−１H, 1H−ネオペンチル基を有する下記化合物がまた、弗素
−19−イメージングのために使用される：
【００１０】
【化１６】
【００１１】 アメリカ特許第5,362,478号（VIVORX）は、フルオロカーボン/ポリマーシェル
組み合わせがイメージング目的のために請求されている、拡張された診断使用を
有するもう１つの構造型を示している。ペルフルオロノナン及びヒト血清アルブ
ミンが言及されている。この組み合わせは、局部温度測定のためのプローブとし
て弗素原子を用いるために、及び酸素分圧を決定するために、より適切であるこ
とを証明する。 ペルフルオロカーボンはまた、酸素決定のためにアメリカ特許第4,586,511号
に請求されている。
組み合わせがイメージング目的のために請求されている、拡張された診断使用を
有するもう１つの構造型を示している。ペルフルオロノナン及びヒト血清アルブ
ミンが言及されている。この組み合わせは、局部温度測定のためのプローブとし
て弗素原子を用いるために、及び酸素分圧を決定するために、より適切であるこ
とを証明する。 ペルフルオロカーボンはまた、酸素決定のためにアメリカ特許第4,586,511号
に請求されている。
【００１２】 ドイツ特許DE4008179号（Schering）においては、下記弗素−含有ベンゼンス
ルホンアミドが、pHプローブとして請求されている：
ルホンアミドが、pHプローブとして請求されている：
【化１７】
【００１３】 NMR診断のために、下記ヨウ素及び弗素原子を含む化合物がまた、WO94/05335
号及びWO94/22368号（両者とも、Molecular Biosystems）において、コントラス
ト−増強剤として請求されている：
号及びWO94/22368号（両者とも、Molecular Biosystems）において、コントラス
ト−増強剤として請求されている：
【化１８】
【００１４】 下記弗素−常磁性金属イオンの組み合わせがまた、WO94/22368号（Molecular
Biosystems）において：
Biosystems）において：
【化１９】
【００１５】 及びEP292306号（TERUMO Kabushiki Kaisha）において：
【化２０】
【００１６】 弗素−19−イメージングのために、特に開鎖錯体のために、及びEP628316号（TE
RUMO Kabushiki Kaisha）において言及されるように、
RUMO Kabushiki Kaisha）において言及されるように、
【化２１】 環式化合物のためにも請求されている。
【００１７】 下記弗素原子−希土類金属の組み合わせがまた、ドイツ特許DE4317588号（Sch
ering）において、NMR−分光温度のために請求されている：
ering）において、NMR−分光温度のために請求されている：
【化２２】
【００１８】 ２つの核間の相互作用は、元素弗素及びヨウ素を含む化合物においては存在し
ないが、強い相互作用が、弗素核の緩和時間の短縮において表される、弗素及び
常磁性中心（基、金属イオン）を含む化合物において存在する。この効果の程度
は、金属イオンの不対電子数（Gd3＋＞Mn2＋＞Fe3＋＞Cu2＋）及び常磁性イオン
と19F原子との間の分離に依存する。
ないが、強い相互作用が、弗素核の緩和時間の短縮において表される、弗素及び
常磁性中心（基、金属イオン）を含む化合物において存在する。この効果の程度
は、金属イオンの不対電子数（Gd3＋＞Mn2＋＞Fe3＋＞Cu2＋）及び常磁性イオン
と19F原子との間の分離に依存する。
【００１９】 金属イオンのより多くの不対電子が存在し、そしてそれらが弗素に近いほど、
弗素核の緩和時間の短縮がより大きい。 常磁性イオンからの距離の関数としての緩和時間の短縮は、不均等スピン数を
有するすべての核において、従ってまた、プロトンの場合、明らかになり、そし
て従って、ガドリニウム化合物は核スピン断層撮影法においてコントラスト媒体
として広く使用される（Magnevist（商標）, Prohance（商標）, Omniscan（商
標）, Dotarem（商標））。
弗素核の緩和時間の短縮がより大きい。 常磁性イオンからの距離の関数としての緩和時間の短縮は、不均等スピン数を
有するすべての核において、従ってまた、プロトンの場合、明らかになり、そし
て従って、ガドリニウム化合物は核スピン断層撮影法においてコントラスト媒体
として広く使用される（Magnevist（商標）, Prohance（商標）, Omniscan（商
標）, Dotarem（商標））。
【００２０】 しかしながら、1H−MRイメージング（1H−MRI）においては、プロトン、すな
わち主に、水のプロトンの緩和時間T1又はT2が測定され、そしてイメージングの
ために使用されるが、しかし弗素核の緩和時間はそうではない。緩和時間の短縮
のための定量測定は、緩和性［L/mモル・秒］である。常磁性イオンの錯体は、
緩和時間の短縮のために都合良く使用される。次の表においては、いくつかの市
販の調製物の緩和性が示されている：
わち主に、水のプロトンの緩和時間T1又はT2が測定され、そしてイメージングの
ために使用されるが、しかし弗素核の緩和時間はそうではない。緩和時間の短縮
のための定量測定は、緩和性［L/mモル・秒］である。常磁性イオンの錯体は、
緩和時間の短縮のために都合良く使用される。次の表においては、いくつかの市
販の調製物の緩和性が示されている：
【００２１】
【表１】
【００２２】 それらの化合物においては、プロトンとガドリニウムイオンとの間の相互作用
のみが生じる。水におけるそれらのコントラスト媒体に関しては、従って、約４
の緩和性［L/mモル・秒］が観察される。 従って、弗素核の短縮された緩和時間が使用される、弗素−19−イメージング
のための弗素化合物、及び水のプロトンの緩和時間が測定される非弗素−含有化
合物の両者が、MRイメージングのために都合良く使用される。
のみが生じる。水におけるそれらのコントラスト媒体に関しては、従って、約４
の緩和性［L/mモル・秒］が観察される。 従って、弗素核の短縮された緩和時間が使用される、弗素−19−イメージング
のための弗素化合物、及び水のプロトンの緩和時間が測定される非弗素−含有化
合物の両者が、MRイメージングのために都合良く使用される。
【００２３】 常磁性のコントラスト媒体中へのペルフルオロカーボン−含有基の導入におい
ては、すなわち弗素−イメージング化合物のためにのみ適切であることがこれま
で知られている性質の組み合わせにおいては、水のプロトンに関連する緩和性が
また、プロトンイメージングのために使用される化合物により、急速に、驚くべ
きことには十分に上昇する。上記表におけるいくつかの市販の製品に関してすで
に引用されたように、3.5−3.8［L/mモル・秒］の値に比較して、前記値は、現
在、10−50［L/mモル・秒］の値に達する。
ては、すなわち弗素−イメージング化合物のためにのみ適切であることがこれま
で知られている性質の組み合わせにおいては、水のプロトンに関連する緩和性が
また、プロトンイメージングのために使用される化合物により、急速に、驚くべ
きことには十分に上昇する。上記表におけるいくつかの市販の製品に関してすで
に引用されたように、3.5−3.8［L/mモル・秒］の値に比較して、前記値は、現
在、10−50［L/mモル・秒］の値に達する。
【００２４】 ペルフルオロアルキル−含有金属錯体が、ドイツ特許DE第19603033.1号から知
られている。しかしながら、本発明の化合物は、良好な性質、例えば３種の連続
したリンパ節位置における高いリンパ節蓄積、良好な排除、高い適合性（特に、
i.v. リンパ管撮影法のために好都合である）、及び間隙性投与の場合の非常に
良好な局部適合性により区別される。これは、より高い用量での化合物の添加の
可能性を開く。
られている。しかしながら、本発明の化合物は、良好な性質、例えば３種の連続
したリンパ節位置における高いリンパ節蓄積、良好な排除、高い適合性（特に、
i.v. リンパ管撮影法のために好都合である）、及び間隙性投与の場合の非常に
良好な局部適合性により区別される。これは、より高い用量での化合物の添加の
可能性を開く。
【００２５】 MRIコントラスト媒体は、悪性腫瘍の可視化のために主に使用される。 悪性腫瘍は局所リンパ節において群がって転移し、それにより、複数のリンパ
節位置がまた関与され得る。従って、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有するすべて
の患者の約50−69％において見出される（Elke Lymphographie [Lymphography]
in: Frommhold, Stender, Thurn (Eds.), Radiologische diagnostik in Klinik
und Praxis [Radiological Diagnosisi in clinical Studies and Practical],
Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th Edition, 434-496, 1984）。リン
パ節の転移性攻撃の診断は、悪性疾患の治療及び予後に関して非常に重要なもの
である。
節位置がまた関与され得る。従って、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有するすべて
の患者の約50−69％において見出される（Elke Lymphographie [Lymphography]
in: Frommhold, Stender, Thurn (Eds.), Radiologische diagnostik in Klinik
und Praxis [Radiological Diagnosisi in clinical Studies and Practical],
Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th Edition, 434-496, 1984）。リン
パ節の転移性攻撃の診断は、悪性疾患の治療及び予後に関して非常に重要なもの
である。
【００２６】 現代のイメージング方法（CT, US及びMRI）によれば、ほとんどの場合、リン
パ節のサイズのみが診断基準として使用され得るので、悪性腫瘍のリンパ性転移
部位は、単に不適切に検出される。従って、拡大されていないリンパ節（2cm以
下）における低い転移は、悪性攻撃を有さないリンパ節過形成から区別され得な
い（Steinkampなど., Sonographi and Kernspintomographite: Differential Di
agnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroberung und Lymphknotenmetastase
nam Hals [Sunography and Nuclear Spin Tomography: Defferential Diagnosis
of Reactive Lymph Node Enlargement and Lymph Node Metastases on the Nec
k] , Radiol. Diagn. 33: 158, 1992）。
パ節のサイズのみが診断基準として使用され得るので、悪性腫瘍のリンパ性転移
部位は、単に不適切に検出される。従って、拡大されていないリンパ節（2cm以
下）における低い転移は、悪性攻撃を有さないリンパ節過形成から区別され得な
い（Steinkampなど., Sonographi and Kernspintomographite: Differential Di
agnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroberung und Lymphknotenmetastase
nam Hals [Sunography and Nuclear Spin Tomography: Defferential Diagnosis
of Reactive Lymph Node Enlargement and Lymph Node Metastases on the Nec
k] , Radiol. Diagn. 33: 158, 1992）。
【００２７】 転移性攻撃を有するリンパ節及び過形成性リンパ節が特定のコントラスト媒体
の使用により区別され得ることが所望される。 直接的なX−線リンパ管撮影法（調製されたリンパ管中への油状コントラスト
媒体懸濁液の注入）が、単に時折使用され、そして小さなリンパ性ドレナージ位
置のみを可視化できる侵襲性方法として知られている。
の使用により区別され得ることが所望される。 直接的なX−線リンパ管撮影法（調製されたリンパ管中への油状コントラスト
媒体懸濁液の注入）が、単に時折使用され、そして小さなリンパ性ドレナージ位
置のみを可視化できる侵襲性方法として知られている。
【００２８】 蛍光ラベルされたデキストランがまた、それらの間隙性投与の後、リンパ性ド
レナージを観察することができるよう動物実験において実験的に使用される。間
隙性/内皮投与の後、リンパ管及びリンパ節の可視化のために通常使用されるす
べてのマーカーは、それらが粒状性質を有する物質（“粒状”、例えばエマルジ
ョン及び微結晶性懸濁液）又は大きなポリマーである事実を通常有する（上記、
WO90/14846号を参照のこと）。しかしながら、不適切な診断効率を引き起こす、
それらの不適切な局部及び全身性適合性、及びそれらの小さなリンパ性経路に基
づけば、前に記載された調製物が間接的リンパ撮影法のために、最適にはまだ適
切でないことがわかっている。
レナージを観察することができるよう動物実験において実験的に使用される。間
隙性/内皮投与の後、リンパ管及びリンパ節の可視化のために通常使用されるす
べてのマーカーは、それらが粒状性質を有する物質（“粒状”、例えばエマルジ
ョン及び微結晶性懸濁液）又は大きなポリマーである事実を通常有する（上記、
WO90/14846号を参照のこと）。しかしながら、不適切な診断効率を引き起こす、
それらの不適切な局部及び全身性適合性、及びそれらの小さなリンパ性経路に基
づけば、前に記載された調製物が間接的リンパ撮影法のために、最適にはまだ適
切でないことがわかっている。
【００２９】 リンパ節の可視化は癌患者における転移性攻撃の初期検出のために主要な重要
性のものであるので、リンパ系の対応する変化の診断のためのリンパ−特異的コ
ントラストに媒体調製物のための高い必要性が存在する。 最高に可能性あるコントラスト媒体濃度は、いくつかのリンパ位置上での、で
きるだけ所望の診断的に適切な、最も均等な可能性あるリンパ濃度である。全身
的な生物に対する負荷は、コントラスト媒体のすばやく且つ完全な排泄により低
く維持するべきである。可能なら、コントラスト媒体の投与の数時間以内でので
きるだけすばやい開始が、放射線実施のために重要である。良好な適合性が重要
である。
性のものであるので、リンパ系の対応する変化の診断のためのリンパ−特異的コ
ントラストに媒体調製物のための高い必要性が存在する。 最高に可能性あるコントラスト媒体濃度は、いくつかのリンパ位置上での、で
きるだけ所望の診断的に適切な、最も均等な可能性あるリンパ濃度である。全身
的な生物に対する負荷は、コントラスト媒体のすばやく且つ完全な排泄により低
く維持するべきである。可能なら、コントラスト媒体の投与の数時間以内でので
きるだけすばやい開始が、放射線実施のために重要である。良好な適合性が重要
である。
【００３０】 本発明の目的は、下記一般式I：
【化２３】
【００３１】 [式中、Kは、下記一般式II：
【化２４】
【００３２】 （式中、R1は、水素原子、又は原子番号21-29、31, 32, 37-39, 42-44, 49又は5
7-83に相当する金属イオンを表し； R2及びR3は、水素原子、C1-C7アルキル基、ベンジル基、フェニル基、-CH2OH
又は-CH2-OCH3を表し； Uは、基Lを表し、ここで、L及びUは、お互い独立して、同じであっても又は異
なっていても良い）で表される錯生成剤又は金属錯体を意味し； Aは、水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C30アルキル基（これは、任意には
、1〜15個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１〜10個のヒドロ
キシ基、１〜２個のCOOH基、フェニル基、ベンジル基及び/又は１〜５個の-OR4
基（R4は水素原子又はC1-C7アルキル基である）により置換される）、又は-L-RF を意味し；
7-83に相当する金属イオンを表し； R2及びR3は、水素原子、C1-C7アルキル基、ベンジル基、フェニル基、-CH2OH
又は-CH2-OCH3を表し； Uは、基Lを表し、ここで、L及びUは、お互い独立して、同じであっても又は異
なっていても良い）で表される錯生成剤又は金属錯体を意味し； Aは、水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C30アルキル基（これは、任意には
、1〜15個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１〜10個のヒドロ
キシ基、１〜２個のCOOH基、フェニル基、ベンジル基及び/又は１〜５個の-OR4
基（R4は水素原子又はC1-C7アルキル基である）により置換される）、又は-L-RF を意味し；
【００３３】 Lは、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C30アルキレン基を意味し、この基は、任意に
は、１〜10個の酸素原子、１〜５個の-NH-CO基、１〜５個の-CO-NH基、フェニレ
ン基（任意には、COOH基、１〜３個の硫黄原子、１〜２個の-N(B1)-SO2基及び/
又は１〜２個の-SO2-N(B1)基（B1はAである）により置換される）により中断さ
れ、そして/又は任意には、基RFにより置換され；そして
は、１〜10個の酸素原子、１〜５個の-NH-CO基、１〜５個の-CO-NH基、フェニレ
ン基（任意には、COOH基、１〜３個の硫黄原子、１〜２個の-N(B1)-SO2基及び/
又は１〜２個の-SO2-N(B1)基（B1はAである）により置換される）により中断さ
れ、そして/又は任意には、基RFにより置換され；そして
【００３４】 RFは、式CnF2nX（式中、４≦ｎ≦20であり、そしてXは、末端弗素原子、塩素
原子、ヨウ素原子又は水素原子を表す）で表される直鎖又は枝分かれ鎖のペルフ
ルオロ化されたアルキル基を意味し、そして任意に存在する酸根は、任意には、
有機及び/又は無機塩基又はアミノ酸の塩、又はアミノ酸アミドとして存在する
ことができる]で表される大環状ペルフルオロアルキル化合物により達成される
。 本発明の請求項１記載の一般式Iの新規ペルフルオロアルキル−含有化合物は
、錯生成剤及び金属錯体の両者を包含する。大環状化合物Kに結合される金属イ
オン同等物が不在である一般式Iの化合物は、錯生成剤として言及され、そして
大環状化合物Kに結合される金属イオン同等物を有する化合物は、金属錯体とし
て言及される。
原子、ヨウ素原子又は水素原子を表す）で表される直鎖又は枝分かれ鎖のペルフ
ルオロ化されたアルキル基を意味し、そして任意に存在する酸根は、任意には、
有機及び/又は無機塩基又はアミノ酸の塩、又はアミノ酸アミドとして存在する
ことができる]で表される大環状ペルフルオロアルキル化合物により達成される
。 本発明の請求項１記載の一般式Iの新規ペルフルオロアルキル−含有化合物は
、錯生成剤及び金属錯体の両者を包含する。大環状化合物Kに結合される金属イ
オン同等物が不在である一般式Iの化合物は、錯生成剤として言及され、そして
大環状化合物Kに結合される金属イオン同等物を有する化合物は、金属錯体とし
て言及される。
【００３５】 金属イオン同等物として、及び本発明の化合物の所望する使用に依存して、次
の金属が適切である： １．NMR診断及びX−線診断に使用される場合：原子番号21-29、39, 42, 44及
び57-83を有する元素のイオンとの錯体； ２．放射性診断及び放射線療法に使用される場合：原子番号27, 29, 31, 32,
37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75及び77を有する元素の放射性同位体との錯体。 原子番号21-29, 39, 42, 44及び57-83を有する元素のイオンが好ましい。 ガドリニウムが特に好ましい。
の金属が適切である： １．NMR診断及びX−線診断に使用される場合：原子番号21-29、39, 42, 44及
び57-83を有する元素のイオンとの錯体； ２．放射性診断及び放射線療法に使用される場合：原子番号27, 29, 31, 32,
37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75及び77を有する元素の放射性同位体との錯体。 原子番号21-29, 39, 42, 44及び57-83を有する元素のイオンが好ましい。 ガドリニウムが特に好ましい。
【００３６】 アルキル基R2, R3, R4は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル及
び1, 2−ジメチルプロピルが、例として言及され得る。 水素及びC1-C4アルキル基、特に好ましくは、水素及びメチル基が、R2, R3及
びR4のために好ましい。 ベンジル基及びフェニル基R2, A及びB1が、フェニル環において置換され得る
。置換基として、COOH基が適切である。
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル及
び1, 2−ジメチルプロピルが、例として言及され得る。 水素及びC1-C4アルキル基、特に好ましくは、水素及びメチル基が、R2, R3及
びR4のために好ましい。 ベンジル基及びフェニル基R2, A及びB1が、フェニル環において置換され得る
。置換基として、COOH基が適切である。
【００３７】 式Iの化合物が同時に基L及びUを含む場合、L及びUはお互い異なることができ
る。 C1-C30アルキレン基Uは、直鎖であっても枝分かれ鎖であっても良い。メチレ
ン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、１−メチルプロピ
レン、２−メチルプロピレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチ
ルブチレン、３−メチルブチレン、１，２−ジメチルプロピレンが例により言及
され得る。
る。 C1-C30アルキレン基Uは、直鎖であっても枝分かれ鎖であっても良い。メチレ
ン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、１−メチルプロピ
レン、２−メチルプロピレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチ
ルブチレン、３−メチルブチレン、１，２−ジメチルプロピレンが例により言及
され得る。
【００３８】 アルキレンの意味におけるUに関しては、C1-C10アルキレン基が好ましく；C1-
C4アルキレン基が特に好ましい。 C1-C30アルキル基Aは、直鎖であっても又は枝分かれであっても良い。メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチ
ルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルが、例により言及され得る
。
C4アルキレン基が特に好ましい。 C1-C30アルキル基Aは、直鎖であっても又は枝分かれであっても良い。メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチ
ルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルが、例により言及され得る
。
【００３９】 C1-C30アルキル基Aは、１〜15個の酸素原子により中断され得、そして/又は１
〜10個のヒドロキシ基、１〜５個のアルコキシ基又は１〜２個のCOOH基により置
換されてもよく、例えばC2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH,
C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3（ここでtは、０〜13である）， C2H4OH, C3H6OH,
C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH,及びそれらの枝分かれされた異性体、 CH(
OH)CH2OH, CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]UCH2OH（ここでuは、１〜10である
）, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, C2H4CH(OH) CH2OH, (CH2)sCOOH（ここでsは、１
〜15である）, C2H4-O-(C2H4-O)t- CH2COOH（ここでtは、０〜13である）, 又は
C2H4-O-(C2H4-O)t- C2H4-CnF2nX（ここでtは、０〜13であり、nは、４〜20であ
りそしてXは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子である）である。
〜10個のヒドロキシ基、１〜５個のアルコキシ基又は１〜２個のCOOH基により置
換されてもよく、例えばC2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH,
C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3（ここでtは、０〜13である）， C2H4OH, C3H6OH,
C4H8OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH,及びそれらの枝分かれされた異性体、 CH(
OH)CH2OH, CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]UCH2OH（ここでuは、１〜10である
）, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, C2H4CH(OH) CH2OH, (CH2)sCOOH（ここでsは、１
〜15である）, C2H4-O-(C2H4-O)t- CH2COOH（ここでtは、０〜13である）, 又は
C2H4-O-(C2H4-O)t- C2H4-CnF2nX（ここでtは、０〜13であり、nは、４〜20であ
りそしてXは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子である）である。
【００４０】 Aの好ましい意味は、水素、C1-C10アルキル基、C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H 4 -O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3（ここでxは、0〜5である
）, C2H4OH, C3H6OH, CH2[CH(OH)]yCH2OH（ここでyは、1〜6である）, CH[CH2(O
H)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH（ここでwは、１〜10である）, C2H4-O-(C2H4-O)x-
CH2COOH（ここでxは、0〜5である）, 又はC2H4-O-(C2H4-O)x- C2H4-CpF2pX（こ
こでxは、0〜5であり、pは、4〜15であり、そしてXは、弗素原子である）である
。
）, C2H4OH, C3H6OH, CH2[CH(OH)]yCH2OH（ここでyは、1〜6である）, CH[CH2(O
H)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH（ここでwは、１〜10である）, C2H4-O-(C2H4-O)x-
CH2COOH（ここでxは、0〜5である）, 又はC2H4-O-(C2H4-O)x- C2H4-CpF2pX（こ
こでxは、0〜5であり、pは、4〜15であり、そしてXは、弗素原子である）である
。
【００４１】 一般式Iの化合物が２つの基L−RFを含む場合、それらの基はお互い異なること
ができる。 基Lに関しては、例により次のものが言及され得、それにより、αは窒素原子
への結合を表し、そしてβは基RFへの結合を表す：
ができる。 基Lに関しては、例により次のものが言及され得、それにより、αは窒素原子
への結合を表し、そしてβは基RFへの結合を表す：
【００４２】
【化２５】
【００４３】
【化２６】
【００４４】 好ましくは、次のものである：
【化２７】
【００４５】 本発明の実施例に言及される化合物の基Lが、本発明により特に好ましい。 Uは、Lについての上記に引用された基、好ましく且つ特に好ましいものとして
同定される基、並びにアルキレンの意味について上記で引用され、そして任意に
は好ましく及び特に好ましい基を表すと思われるが、但しα−位置の窒素原子及
び末端（β−位置）SO2基又はCO2基は存在する必要はない。
同定される基、並びにアルキレンの意味について上記で引用され、そして任意に
は好ましく及び特に好ましい基を表すと思われるが、但しα−位置の窒素原子及
び末端（β−位置）SO2基又はCO2基は存在する必要はない。
【００４６】 好ましい基B1は、水素、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C10アルキル基であり、前記
基は任意には、１〜５個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１
〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のCOOH基、COOH基により任意に置換されるフェ
ニル基、ベンジル基及び/又は１〜５個のOR4（R4は水素原子又はC1-C3アルキル
基である）により置換される。 好ましい基RFは、式CpF2PX（式中、４≦p≦15であり、そしてXは末端弗素原子
を表す）で表される直鎖又は枝分かれ鎖のペルフルオロ化されたアルキル基であ
る。
基は任意には、１〜５個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１
〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のCOOH基、COOH基により任意に置換されるフェ
ニル基、ベンジル基及び/又は１〜５個のOR4（R4は水素原子又はC1-C3アルキル
基である）により置換される。 好ましい基RFは、式CpF2PX（式中、４≦p≦15であり、そしてXは末端弗素原子
を表す）で表される直鎖又は枝分かれ鎖のペルフルオロ化されたアルキル基であ
る。
【００４７】 下記一般式I：
【化２８】
【００４８】 [式中、kは、下記一般式II：
【化２９】 で表される錯生成剤又は金属錯体を意味し；そして L, RF及びAは、請求項１に記載される意味を有する］で表される化合物の生成
が、次の工程に従って行われ得る：
が、次の工程に従って行われ得る：
【００４９】工程A. 式IIIのカルボン酸は、R1に相当する金属イオンをすでに含んでいる：
【化３０】 金属イオンに相当するR1により、任意に現場活性化されるカルボン酸IIIは、
アミドIを形成するために、カップリング反応においてアミンIVと反応せしめら
れる。 金属錯体カルボン酸アミドの生成のためのこの工程は、ドイツ特許DE第196523
86号から知られている。
アミドIを形成するために、カップリング反応においてアミンIVと反応せしめら
れる。 金属錯体カルボン酸アミドの生成のためのこの工程は、ドイツ特許DE第196523
86号から知られている。
【００５０】 存在するカルボキ基及び/又はヒドロキシ基を、保護された形で、及び金属錯
体カルボン酸に対して、５モル等量まで、好ましくは0.5〜２モル等量の量で少
なくとも１つの溶解物質を任意に含む、カップリング反応に使用される金属錯体
カルボン酸IIIの混合物が、上流反応段階において生成され、そして単離され（
例えば、成分の水溶液又は水−混和性溶液の蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥による
濃縮により、又はそのような溶液からの有機溶媒による沈殿により）、そして次
に、DMSOにおいて、脱水試薬、及び任意には、カップリング試薬と反応せしめら
れ、そして任意には、金属錯体カルボン酸、脱水試薬及び任意にはカップリング
アジュバントからのDMSO懸濁液に溶解物質を添加することによって、現場形成さ
れる。
体カルボン酸に対して、５モル等量まで、好ましくは0.5〜２モル等量の量で少
なくとも１つの溶解物質を任意に含む、カップリング反応に使用される金属錯体
カルボン酸IIIの混合物が、上流反応段階において生成され、そして単離され（
例えば、成分の水溶液又は水−混和性溶液の蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥による
濃縮により、又はそのような溶液からの有機溶媒による沈殿により）、そして次
に、DMSOにおいて、脱水試薬、及び任意には、カップリング試薬と反応せしめら
れ、そして任意には、金属錯体カルボン酸、脱水試薬及び任意にはカップリング
アジュバントからのDMSO懸濁液に溶解物質を添加することによって、現場形成さ
れる。
【００５１】 それらの工程の1つに従って生成される反応溶液は、０〜50℃の温度で、１〜2
4時間、好ましくは３〜12時間、前処理（酸活性化）のために維持される。 次に、下記一般式IV：
4時間、好ましくは３〜12時間、前処理（酸活性化）のために維持される。 次に、下記一般式IV：
【化３１】
【００５２】 ［式中、基R3, L, RF及びAは上記で示された通りである］で表されるアミンが、
溶媒を伴なわないで添加されるか、又はジメチルスルホキシド、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物、ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、水又は前記溶媒の混合物に、好ましくはジメチル
スルホキシドに、水に又は水と共に混合される溶媒に溶解される。アミドカップ
リングに関しては、このようにして得られる反応溶液は、０〜70℃、好ましくは
30〜60℃の温度で、１〜48時間、好ましくは８〜24時間、維持される。
溶媒を伴なわないで添加されるか、又はジメチルスルホキシド、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物、ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、水又は前記溶媒の混合物に、好ましくはジメチル
スルホキシドに、水に又は水と共に混合される溶媒に溶解される。アミドカップ
リングに関しては、このようにして得られる反応溶液は、０〜70℃、好ましくは
30〜60℃の温度で、１〜48時間、好ましくは８〜24時間、維持される。
【００５３】 多くの場合、反応において前記アミンを、例えばヒドロブロマイド、又はヒド
ロクロライドとして、その塩の形で使用することが好都合であることがわかって
いる。アミンを開放するためには、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム又は炭酸ナ
トリウムが添加される。
ロクロライドとして、その塩の形で使用することが好都合であることがわかって
いる。アミンを開放するためには、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム又は炭酸ナ
トリウムが添加される。
【００５４】 次に、任意には、まだ存在する保護基が分離される。 反応生成物は、当業者に知られている方法に従って、好ましくは、有機溶媒、
好ましくはアセトン、２−ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチル−
ｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール又はそれらの混合物による沈殿により単
離される。追加の精製は、例えばクロマトグラフィー、結晶化又は限外濾過によ
り行われ得る。 溶解物質として、アルカリ塩、アルカリ土類塩、トリアルキルアンモニウム塩
、テトラアルキルアンモニウム塩、ウレア、N−ヒドロキシイミド、ヒドロキシ
アリールトリアゾール、及び置換されたフェノール、及び複素環式アミンの塩が
好ましい。
好ましくはアセトン、２−ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチル−
ｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール又はそれらの混合物による沈殿により単
離される。追加の精製は、例えばクロマトグラフィー、結晶化又は限外濾過によ
り行われ得る。 溶解物質として、アルカリ塩、アルカリ土類塩、トリアルキルアンモニウム塩
、テトラアルキルアンモニウム塩、ウレア、N−ヒドロキシイミド、ヒドロキシ
アリールトリアゾール、及び置換されたフェノール、及び複素環式アミンの塩が
好ましい。
【００５５】 例としては、次のものが言及され得る：塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化
リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムメタンスルホネート、
ナトリウムメタンスルホネート、リチウム−ｐ−トルエンスルホネート、ナトリ
ウム−ｐ−トルエンスルホネート、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリ
ウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、テトラエチ
ルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、テトラメチルアンモニウム−ｐ−
トルエンスルホネート、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート、トリエチル
アンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、２−モルホリノエチルスルホン酸、
４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノ
ール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、ウレア、テ
トラメチルウレア、N−メチルピロリドン、ホルムアミド及び環状ウレア；言及
された最初の５種の化合物が好ましい。
リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムメタンスルホネート、
ナトリウムメタンスルホネート、リチウム−ｐ−トルエンスルホネート、ナトリ
ウム−ｐ−トルエンスルホネート、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリ
ウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、テトラエチ
ルアンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、テトラメチルアンモニウム−ｐ−
トルエンスルホネート、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート、トリエチル
アンモニウム−ｐ−トルエンスルホネート、２−モルホリノエチルスルホン酸、
４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノ
ール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、ウレア、テ
トラメチルウレア、N−メチルピロリドン、ホルムアミド及び環状ウレア；言及
された最初の５種の化合物が好ましい。
【００５６】 脱水試薬としては、当業者に知られているすべての剤が使用される。例によれ
ば、次の化合物が言及され得る：カルボジイミド及びオニウム試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCCl）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド−ヒドロキシクロライド（EDC）、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（BOP）及びO−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、好ましくは
DCCl）。
ば、次の化合物が言及され得る：カルボジイミド及びオニウム試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCCl）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カルボジイミド−ヒドロキシクロライド（EDC）、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（BOP）及びO−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、好ましくは
DCCl）。
【００５７】 下記式文献においては、次の適切な工程が記載されている： ・Akitivierung von Carbonsauren. Ubersicht in Houben-Weyl, Methoden de
r Organishen Chemie [Activation of Carboxylic Acids. Survey in Houben-We
yl, Methods of Organic Chemistry], Volume XV/2, Georg Thieme Verlag Stut
tgart, 1974 (and J. Chem. Research (S) 1996, 302). ・Aktivierung mit Carbodiimiden [Activation with Carbodiimides]. R. Sc
hwyzer and H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963). ・E. Wunsch et al., Vol. 100: 173 (1967). ・Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [Activation with Car
bodiimides/ Hydroxysuccinimide]: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) as we
ll as J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
r Organishen Chemie [Activation of Carboxylic Acids. Survey in Houben-We
yl, Methods of Organic Chemistry], Volume XV/2, Georg Thieme Verlag Stut
tgart, 1974 (and J. Chem. Research (S) 1996, 302). ・Aktivierung mit Carbodiimiden [Activation with Carbodiimides]. R. Sc
hwyzer and H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963). ・E. Wunsch et al., Vol. 100: 173 (1967). ・Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid [Activation with Car
bodiimides/ Hydroxysuccinimide]: J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964) as we
ll as J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972).
【００５８】 ・Anhydridmethode, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin [Anh
ydride Methods, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinolinel: B. Bel
leau et al., J. Am. Chem. Soc. 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J.
Pept. Prot. Res., 26: 493 (1995) and J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (19
51). ・Imidazolid-Methode [Imidazolide Method]: B. F. Gisin, R. B. Menifiel
d, D. C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969). ・Saurechlorid-Methoden, Thionylchlorid [Acid Chloride Methods, Thiony
l Chloride]: Helv., 42: 1653 (1959). ・Oxalylchlorid [Oxalyl Chloride]: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
ydride Methods, 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinolinel: B. Bel
leau et al., J. Am. Chem. Soc. 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J.
Pept. Prot. Res., 26: 493 (1995) and J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (19
51). ・Imidazolid-Methode [Imidazolide Method]: B. F. Gisin, R. B. Menifiel
d, D. C. Tosteon, Am. Soc. 91: 2691 (1969). ・Saurechlorid-Methoden, Thionylchlorid [Acid Chloride Methods, Thiony
l Chloride]: Helv., 42: 1653 (1959). ・Oxalylchlorid [Oxalyl Chloride]: J. Org. Chem., 29: 843 (1964).
【００５９】 任意に使用される予定であるカップリングアジュバントとして、当業者に知ら
れているすべてが適切である（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
, Volume XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974）。例によれば、次の
ものが言及され得る：４−ニトロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリア
ゾール、３，５−ジニトロフェノール、及びペンタフルオロフェノール、４−ニ
トロフェノール及びN−ヒドロキシスクシンイミドが好ましく；この場合、最初
に言及された試薬が特に好ましい。
れているすべてが適切である（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
, Volume XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974）。例によれば、次の
ものが言及され得る：４−ニトロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリア
ゾール、３，５−ジニトロフェノール、及びペンタフルオロフェノール、４−ニ
トロフェノール及びN−ヒドロキシスクシンイミドが好ましく；この場合、最初
に言及された試薬が特に好ましい。
【００６０】 保護基の分解は、当業者に知られている方法、例えば加水分解、水添分解、０
〜50℃の温度での水性アルコール溶液におけるアルカリによるエステルのアルカ
リ鹸化、無機酸による又は例えばtert−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢
酸の酸による酸鹸化［Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition,
T.W. Green and P.G.M. Wuts, John wiley and Sons, Inc. New York, 1991］
、ベンジルエーテルの場合、水素/パラジウム/炭素による鹸化に従って行われる
。
〜50℃の温度での水性アルコール溶液におけるアルカリによるエステルのアルカ
リ鹸化、無機酸による又は例えばtert−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢
酸の酸による酸鹸化［Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition,
T.W. Green and P.G.M. Wuts, John wiley and Sons, Inc. New York, 1991］
、ベンジルエーテルの場合、水素/パラジウム/炭素による鹸化に従って行われる
。
【００６１】 出発材料、すなわち下記式III：
【化３２】 で表される出発材料の生成は、ドイツ特許DE第19652386号から知られている。
【００６２】 下記一般式IV:
【化３３】 で表されるアミンは、市販の製品（Fluorochem, ABCR）であり、又は下記工程：
【化３４】
【００６３】 ［ここで、RF, A, L及びR3は、上記の通りであり、そしてL’は基Lの意味を有し
、ここでα−CH2基は不在であり、そして R4は水素又はメチル基を表す］に従って、一般式VIのアミンとの反応、及び一
般式VIIの化合物の続く還元により、一般式Vの化合物から得られる。 前記文献に開示されるカルボン酸IIIの活性化についてすでに上記で記載され
た方法に従って、酸Vが、アミンVIとの反応の前、活性化される。メチル基に関
するR4のためには、アミノリシスが行われる。 一般式Vの化合物は、市販の製品（Fluorochem, ABCR）であり、又はドイツ特
許DE第19603033号に開示されるようにして生成される。
、ここでα−CH2基は不在であり、そして R4は水素又はメチル基を表す］に従って、一般式VIのアミンとの反応、及び一
般式VIIの化合物の続く還元により、一般式Vの化合物から得られる。 前記文献に開示されるカルボン酸IIIの活性化についてすでに上記で記載され
た方法に従って、酸Vが、アミンVIとの反応の前、活性化される。メチル基に関
するR4のためには、アミノリシスが行われる。 一般式Vの化合物は、市販の製品（Fluorochem, ABCR）であり、又はドイツ特
許DE第19603033号に開示されるようにして生成される。
【００６４】 式VIの化合物は、市販の製品（Fluorochem, ABCR）であり、又はHouben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoff-verbindungen [Nitrogen
Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J.E. Rickman a
nd T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.
D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990に記載されるようにして生成され得
る。 一般式IVの化合物は、例えばジボラン又は水素リチウムアルミニウムによる一
般式VIIの化合物の還元及び保護基の分解による、当業界において知られている
手段［Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)］により得られる。
Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoff-verbindungen [Nitrogen
Compounds], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, p. 680; J.E. Rickman a
nd T. Atkins, Am. Chem. Soc., 96: 2268, 1974, 96: 2268; F. Chavez and A.
D. Sherry, J. Org. Chem. 1989, 54: 2990に記載されるようにして生成され得
る。 一般式IVの化合物は、例えばジボラン又は水素リチウムアルミニウムによる一
般式VIIの化合物の還元及び保護基の分解による、当業界において知られている
手段［Helv. Chim. Acta, 77: 23 (1994)］により得られる。
【００６５】工程B: 出発材料として、R1が水素である式IIIaのカルボン酸が使用され、すなわちそ
れはR1に相当するいずれの金属イオンも含まない。カルボキシル基が、当業者に
知られている方法により保護され、そしてR5がいずれかの保護基を表す式IIIbの
化合物が得られる。
れはR1に相当するいずれの金属イオンも含まない。カルボキシル基が、当業者に
知られている方法により保護され、そしてR5がいずれかの保護基を表す式IIIbの
化合物が得られる。
【００６６】
【化３５】
【００６７】 カルボキシル保護、例えば直鎖又は枝分かれ鎖のC1−C6アルキル、アリール及
びアラルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル
、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ビス（p-ニトロフェニル
）−メチル基、及びトリアルキルシリル基が適切である。ｔ−ブチル基が好まし
い。
びアラルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル
、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ビス（p-ニトロフェニル
）−メチル基、及びトリアルキルシリル基が適切である。ｔ−ブチル基が好まし
い。
【００６８】
【化３６】
【００６９】 保護されたカルボン酸IIIbと、式IVとのアミンとの反応、及び保護基の分解が
、工程A下に記載されるようにして行われ、そして続く段階においては、得られ
るカルボン酸Iaが、少なくとも1つの金属酸化物、又は所望する原子番号の元素
の金属塩と、例えばDE第19525924号に開示のようにして、反応せしめられる。 工程A又はBから得られる金属錯体が遊離COOH基を含む場合、それらの基はまた
、生理学的に適合できる無機又は有機塩基の塩として存在することができる。
、工程A下に記載されるようにして行われ、そして続く段階においては、得られ
るカルボン酸Iaが、少なくとも1つの金属酸化物、又は所望する原子番号の元素
の金属塩と、例えばDE第19525924号に開示のようにして、反応せしめられる。 工程A又はBから得られる金属錯体が遊離COOH基を含む場合、それらの基はまた
、生理学的に適合できる無機又は有機塩基の塩として存在することができる。
【００７０】 次に、任意には、まだ存在する遊離カルボキシ基の中和が、例えばナトリウム
、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば、水酸
化物、炭酸塩又は炭酸水素）、及び/又は有機塩基、例えば第一、第二及び第三
アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N−メチルグルカ
ミン及びN, N−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン、ア
ルギニン及びオルニチン又は本来中性又は酸性のアミノ酸のアミドの助けにより
行われる。
、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば、水酸
化物、炭酸塩又は炭酸水素）、及び/又は有機塩基、例えば第一、第二及び第三
アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N−メチルグルカ
ミン及びN, N−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン、ア
ルギニン及びオルニチン又は本来中性又は酸性のアミノ酸のアミドの助けにより
行われる。
【００７１】 中性錯体化合物の生成のためには、十分な所望する塩基が、例えば中性点に達
する水溶液又は懸濁液で、酸錯体塩に添加され得る。次に、その得られる溶液が
、真空下で乾燥状態に蒸発され得る。水混和性溶媒、例えば低級アルコール（メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、等）、低級ケトン（アセトン、等）
、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
、等）を添加することによって形成される中性塩を沈殿し、そして従って、容易
に単離され、そして容易に精製された結晶物を得ることが時折好都合である。反
応混合物の錯化の間、できるだで初期に所望する塩基を添加し、そして従って、
工程段階を減じることが特に好都合であることがわかっている。
する水溶液又は懸濁液で、酸錯体塩に添加され得る。次に、その得られる溶液が
、真空下で乾燥状態に蒸発され得る。水混和性溶媒、例えば低級アルコール（メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、等）、低級ケトン（アセトン、等）
、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
、等）を添加することによって形成される中性塩を沈殿し、そして従って、容易
に単離され、そして容易に精製された結晶物を得ることが時折好都合である。反
応混合物の錯化の間、できるだで初期に所望する塩基を添加し、そして従って、
工程段階を減じることが特に好都合であることがわかっている。
【００７２】 本発明の化合物によれば、細胞外コントラスト媒体よりもより高い血液濃度が
達成される。それらは、i.v. 投与の後、血管内空間中にのみ分散され、そして
従って、それらは、細胞外コントラスト媒体に比較して、決定的な利点を有する
。 腎臓を通しての血液からの良好な排除が、全体的な生物に対する低い負荷を確
実にする。 本発明の化合物は、３種の連続的リンパ節位置での良好な適合性、及び高いリ
ンパ節濃度（i.v.リンパ管撮影法のために特に重要である）により区別される。
従って、それらは、MRTリンパ節撮影方への使用のために特に十分に適切である
。
達成される。それらは、i.v. 投与の後、血管内空間中にのみ分散され、そして
従って、それらは、細胞外コントラスト媒体に比較して、決定的な利点を有する
。 腎臓を通しての血液からの良好な排除が、全体的な生物に対する低い負荷を確
実にする。 本発明の化合物は、３種の連続的リンパ節位置での良好な適合性、及び高いリ
ンパ節濃度（i.v.リンパ管撮影法のために特に重要である）により区別される。
従って、それらは、MRTリンパ節撮影方への使用のために特に十分に適切である
。
【００７３】 本発明の化合物は、NMR診断及びX−線診断のために、及び放射線診断及び放射
線療法のために適切である。 従って、本発明の目的はまた、NMR診断及びX−線診断、及び放射線診断及び放
射線療法への使用のためのコントラスト媒体の生成のためへの本発明の化合物の
使用である。 本発明の目的はまた、少なくとも１つの一般式Iの生理学的に適合する化合物
、及び任意には、ガレン製薬において通常使用される添加剤を含む医薬剤である
。
線療法のために適切である。 従って、本発明の目的はまた、NMR診断及びX−線診断、及び放射線診断及び放
射線療法への使用のためのコントラスト媒体の生成のためへの本発明の化合物の
使用である。 本発明の目的はまた、少なくとも１つの一般式Iの生理学的に適合する化合物
、及び任意には、ガレン製薬において通常使用される添加剤を含む医薬剤である
。
【００７４】 本発明の医薬剤の生成は、本発明の錯体化合物が水性媒体に懸濁されるか又は
溶解され（任意には、ガレン製薬に通常しようされる添加剤の添加を伴なう）、
そして次に前記懸濁液又は溶液が任意には殺菌されることによって、当業界にお
いて知られている手段で行われる。例えば、適切な添加剤は、生理学的に無害な
緩衝液（例えば、トロメタミン）、錯生成剤又は弱い錯剤の添加物（例えば、本
発明の金属錯体に対応するジエチレントリアミン六酢酸又はCa−錯体）、又は必
要なら、電解質、例えば塩化ナトリウム、又は必要なら、酸化防止剤、例えばア
スコルビン酸である。
溶解され（任意には、ガレン製薬に通常しようされる添加剤の添加を伴なう）、
そして次に前記懸濁液又は溶液が任意には殺菌されることによって、当業界にお
いて知られている手段で行われる。例えば、適切な添加剤は、生理学的に無害な
緩衝液（例えば、トロメタミン）、錯生成剤又は弱い錯剤の添加物（例えば、本
発明の金属錯体に対応するジエチレントリアミン六酢酸又はCa−錯体）、又は必
要なら、電解質、例えば塩化ナトリウム、又は必要なら、酸化防止剤、例えばア
スコルビン酸である。
【００７５】 水又は生理学的塩酸溶液における本発明の剤の懸濁液又は溶液が腸又は非経口
投与、又は他の目的のために所望される場合、それらは、ガレン製薬に通常使用
される１又は複数のアジュバント（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マ
ンニトール）、及び/又は界面活性剤（例えば、レシチン、Tween（商標）, Myrj
（商標）） 及び/又は味覚補正のための風味物質（例えば、エーテル性油）と共
に混合される。
投与、又は他の目的のために所望される場合、それらは、ガレン製薬に通常使用
される１又は複数のアジュバント（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マ
ンニトール）、及び/又は界面活性剤（例えば、レシチン、Tween（商標）, Myrj
（商標）） 及び/又は味覚補正のための風味物質（例えば、エーテル性油）と共
に混合される。
【００７６】 基本的には、錯体を単離しないで、本発明の医薬剤を生成することがまた、可
能である。いずれにせよ、本発明の錯体が毒性効果を有する、錯化されていない
金属イオンを実質的に有さないよう、キレート化が特別に注意して行われるべき
である。 これは、例えば色彩インジケーター、例えばキシレノールオレンジの助けを伴
なって、その生成工程の間、調節滴定により確かめられ得る。従って、本発明は
また、錯体化合物類及びそれらの塩類の生成方法にも関する。最終用心として、
単離された錯体の精製が残っている。
能である。いずれにせよ、本発明の錯体が毒性効果を有する、錯化されていない
金属イオンを実質的に有さないよう、キレート化が特別に注意して行われるべき
である。 これは、例えば色彩インジケーター、例えばキシレノールオレンジの助けを伴
なって、その生成工程の間、調節滴定により確かめられ得る。従って、本発明は
また、錯体化合物類及びそれらの塩類の生成方法にも関する。最終用心として、
単離された錯体の精製が残っている。
【００７７】 本発明の剤のインビボ投与においては、前記剤は、適切なビークル、例えば血
清又は生理学的に共通する塩溶液と一緒に、及びもう1つのタンパク質、例えば
ヒト血清アルブミン（HAS）と一緒に投与され得る。 本発明の剤は通常、非経口的に、好ましくはi.v. 投与される。それらはまた
、身体の血管又は組織が研究される予定であるかどうかに依存して、血管内、又
は間隙的/内皮的に投与され得る。 本発明の医薬剤は好ましくは、0.1μモル/lの錯体を含み、そして一般的には
、0.0001−５mモル/kgの量で投与される。 下記例は、本発明の目的のより詳細な説明のために使用されるが、但しそれら
は本発明を限定するものではない。
清又は生理学的に共通する塩溶液と一緒に、及びもう1つのタンパク質、例えば
ヒト血清アルブミン（HAS）と一緒に投与され得る。 本発明の剤は通常、非経口的に、好ましくはi.v. 投与される。それらはまた
、身体の血管又は組織が研究される予定であるかどうかに依存して、血管内、又
は間隙的/内皮的に投与され得る。 本発明の医薬剤は好ましくは、0.1μモル/lの錯体を含み、そして一般的には
、0.0001−５mモル/kgの量で投与される。 下記例は、本発明の目的のより詳細な説明のために使用されるが、但しそれら
は本発明を限定するものではない。
【００７８】 実施例例１ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２−メトキシ）−エチル−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された２−メトキシエチルアミン4.51g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g
(60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
２−メトキシ）−エチル−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された２−メトキシエチルアミン4.51g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g
(60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【００７９】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：30.28g (91％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.10；H2.44；N2.42；F55.76 実測値：C30.87；H2.58；N2.35；F55.51
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：30.28g (91％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.10；H2.44；N2.42；F55.76 実測値：C30.87；H2.58；N2.35；F55.51
【００８０】 ｂ）N−（２−メトキシエチル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３− オキサ）−ペルフルオロトリデシルアミン ： 例1aの標記化合物30g（51.79mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し、
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％塩
酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％塩
酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【００８１】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：26.93g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C31.87；H2.85；N2.48；F55.14 実測値：C31.69；H3.10；N2.27；F56.88
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：26.93g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C31.87；H2.85；N2.48；F55.14 実測値：C31.69；H3.10；N2.27；F56.88
【００８２】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（２−メトキシエチル）−N−（1H , 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミ ド］−１，４，７,１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例1bの標記化合物8.98g（15.88m
モル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。そ
れを、室温で12時間、撹拌する。
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例1bの標記化合物8.98g（15.88m
モル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。そ
れを、室温で12時間、撹拌する。
【００８３】 その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中に注ぎ、そし
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：15.14g（81％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：5.7％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.70；H3.77；N7.14；F27.44 ;Gd13.36 実測値：C34.51；H3.94；N7.02；F27.25 ;Gd13.18
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：15.14g（81％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：5.7％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.70；H3.77；N7.14；F27.44 ;Gd13.36 実測値：C34.51；H3.94；N7.02；F27.25 ;Gd13.18
【００８４】例２ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された２,３−ジヒドロキシプロピルアミン5.47g（60mモル）及びトリエチルア
ミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミド 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された２,３−ジヒドロキシプロピルアミン5.47g（60mモル）及びトリエチルア
ミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【００８５】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/エタノール＝15
：１）。 収量：29.70g (87％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C30.32；H2.20；N2.36；F54.35 実測値：C30.12；H2.41；N2.18；F54.15
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/エタノール＝15
：１）。 収量：29.70g (87％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C30.32；H2.20；N2.36；F54.35 実測値：C30.12；H2.41；N2.18；F54.15
【００８６】 ｂ）N−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロ−トリデシル）−アミン ： 例２aの標記化合物30g（48.8mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し、
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）50mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール300mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％塩
酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを60℃で８時間、撹拌する。
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）50mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール300mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％塩
酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを60℃で８時間、撹拌する。
【００８７】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノ
ール＝15：１）。 収量：24.07g (85％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.05；H2.61；N2.41；F55.66 実測値：C31.91；H2.78；N2.33；F55.47
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノ
ール＝15：１）。 収量：24.07g (85％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.05；H2.61；N2.41；F55.66 実測値：C31.91；H2.78；N2.33；F55.47
【００８８】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（２,３−ジヒドロキシプロピル） −N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシ
ル）−アミド］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム 錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
ル）−アミド］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム 錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【００８９】 それを15℃に冷却し、そして例２bの標記化合物9.21g（15.88mモル）を添加す
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【００９０】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.09g（85％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.3％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.26；H3.64；N7.05；F27.10 ;Gd13.19 実測値：C34.12；H3.83；N6.91；F26.88 ;Gd12.93
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.09g（85％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.3％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.26；H3.64；N7.05；F27.10 ;Gd13.19 実測値：C34.12；H3.83；N6.91；F26.88 ;Gd12.93
【００９１】例３ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチルアミン6.25g（60mモル）及びトリ
エチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチルアミン6.25g（60mモル）及びトリ
エチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【００９２】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝15：
１）。 収量：30.20g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.54；H2.65；N2.30；F53.01 実測値：C31.61；H2.84；N2.14；F52.85
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝15：
１）。 収量：30.20g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.54；H2.65；N2.30；F53.01 実測値：C31.61；H2.84；N2.14；F52.85
【００９３】 ｂ）N−（２−メトキシエチル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３− オキサ）−ペルフルオロトリデシルアミン ： 例３aの標記化合物30g（51.79mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを50℃で10時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを50℃で10時間、撹拌する。
【００９４】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：26.09g (89％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C32.28；H3.05；N2.35；F54.25 実測値：C32.12；H3.21；N2.18；F54.09
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：26.09g (89％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C32.28；H3.05；N2.35；F54.25 実測値：C32.12；H3.21；N2.18；F54.09
【００９５】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（５−ヒドロキシ−３−オキサ−
ペンチル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオ
ロトリデシル）−アミド］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン、ガ ドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
ペンチル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオ
ロトリデシル）−アミド］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン、ガ ドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【００９６】 それを15℃に冷却し、そして例３bの標記化合物9.45g（15.88mモル）を添加す
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【００９７】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.10g（84％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：5.7％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.83；H3.84；N6.96；F26.76 ;Gd13.03 実測値：C34.65；H3.96；N6.84；F26.62 ;Gd12.91
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.10g（84％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：5.7％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.83；H3.84；N6.96；F26.76 ;Gd13.03 実測値：C34.65；H3.96；N6.84；F26.62 ;Gd12.91
【００９８】例４ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２−ヒドロキシエチル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された２−アミノエタノール3.66g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60m
モル)の溶液に、0℃で滴下する。
２−ヒドロキシエチル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された２−アミノエタノール3.66g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60m
モル)の溶液に、0℃で滴下する。
【００９９】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：28.90g (89％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C29.75；H2.14；N2.48；F57.14 実測値：C29.61；H2.29；N2.37；F57.01
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：28.90g (89％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C29.75；H2.14；N2.48；F57.14 実測値：C29.61；H2.29；N2.37；F57.01
【０１００】 ｂ）N−（２−メトキシエチル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３− オキサ）−ペルフルオロトリデシル−アミン ： 例４aの標記化合物28g（49.54mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを50℃で10時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを50℃で10時間、撹拌する。
【０１０１】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝：１）。 収量：25.12g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C30.60；H2.56；N2.54；F58.59 実測値：C30.32；H2.71；N2.48；F58.43
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝：１）。 収量：25.12g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C30.60；H2.56；N2.54；F58.59 実測値：C30.32；H2.71；N2.48；F58.43
【０１０２】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（２−ヒドロキシエチル）−N−（ 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−ア ミン−アミド］−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム 錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０１０３】 それを15℃に冷却し、そして例４bの標記化合物8.75g（15.88mモル）を添加す
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０１０４】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.81g（91％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：7.2％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.08；H3.64；N7.23；F27.77 ;Gd13.52 実測値：C33.91；H3.82；N7.14；F27.58 ;Gd13.41
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.81g（91％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：7.2％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.08；H3.64；N7.23；F27.77 ;Gd13.52 実測値：C33.91；H3.82；N7.14；F27.58 ;Gd13.41
【０１０５】例５ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン200mlに溶解する。次に、アンモニアガスを、０℃
で、4時間以上、次に室温で２時間、前記溶液中に供給する。５％塩酸水溶液300
mlを添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン200mlに溶解する。次に、アンモニアガスを、０℃
で、4時間以上、次に室温で２時間、前記溶液中に供給する。５％塩酸水溶液300
mlを添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。
【０１０６】 有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸
発する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジ
クロロメタン/アセトン＝20：１）。 収量：27.85g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C27.66；H1.55；N2.69；F61.97 実測値：C27.49；H1.72；N2.54；F61.81
発する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジ
クロロメタン/アセトン＝20：１）。 収量：27.85g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C27.66；H1.55；N2.69；F61.97 実測値：C27.49；H1.72；N2.54；F61.81
【０１０７】 ｂ）1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシルア ミン塩酸塩 ： 例5aの標記化合物27g（51.79mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し、
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。
【０１０８】 残留物を、エタノール300ml/10％塩酸水溶液100mlの混合物に取り、そしてそ
れを60℃で８時間、撹拌する。それを真空下で乾燥状態に蒸発し、そして少々の
エタノール/ジエチルエーテルからの残留物を、再結晶化する。 収量：26.75g (95％の理論率)の無色の結晶性固形物。 元素分析： 計算値：C26.51；H2.04；N2.58；F59.41 ;Cl 6.52 実測値：C26.37；H2.21；N2.46；F59.25 ;Cl 6.38
れを60℃で８時間、撹拌する。それを真空下で乾燥状態に蒸発し、そして少々の
エタノール/ジエチルエーテルからの残留物を、再結晶化する。 収量：26.75g (95％の理論率)の無色の結晶性固形物。 元素分析： 計算値：C26.51；H2.04；N2.58；F59.41 ;Cl 6.52 実測値：C26.37；H2.21；N2.46；F59.25 ;Cl 6.38
【０１０９】 ｃ）３,６,１２,１５−ペンタオキサヘキサデカン酸−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H , 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル−アミド ３,６,１２,１５−ペンタオキサヘキサデカン酸クロライド14.24ｇ（50ｍモル
）を、ジクロロメタン300mlに溶解された、例５ｂの標記化合物26.5ｇ（48.74m
モル）及びトリエチルアミン14.8ｇ（146.2mモル）の溶液に0℃で滴下し、そし
てそれを0℃で3時間、撹拌する。5％塩酸水溶液300mlを添加し、そしてそれを、
30分間、十分に撹拌する。
）を、ジクロロメタン300mlに溶解された、例５ｂの標記化合物26.5ｇ（48.74m
モル）及びトリエチルアミン14.8ｇ（146.2mモル）の溶液に0℃で滴下し、そし
てそれを0℃で3時間、撹拌する。5％塩酸水溶液300mlを添加し、そしてそれを、
30分間、十分に撹拌する。
【０１１０】 有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空化で乾燥状態に蒸
発する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジ
クロロメタン/アセトン：20：１）。 収量：32.03g (87％の理論率)の無色の油状物。 元素分析： 計算値：C36.57；H4.00；N1.85；F42.75 実測値：C36.46；H4.12；N1.76；F42.53
発する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジ
クロロメタン/アセトン：20：１）。 収量：32.03g (87％の理論率)の無色の油状物。 元素分析： 計算値：C36.57；H4.00；N1.85；F42.75 実測値：C36.46；H4.12；N1.76；F42.53
【０１１１】 ｄ）N−（３,６,１２,１５−ペンタオキサヘキサデシル）−N−（1H, 1H, 2H, 2 H, 4H, 4H−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル）−アミン ： 例5ｃの標記化合物31g（41.03mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）25mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）25mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１１２】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空化で乾燥状態に蒸発し、そして残留
物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン
/２−プロパノール：15：１）。 収量：27.68 g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C37.26；H4.35；N1.89；F43.56 実測値：C37.11；H4.51；N1.73；F43.41
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空化で乾燥状態に蒸発し、そして残留
物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン
/２−プロパノール：15：１）。 収量：27.68 g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C37.26；H4.35；N1.89；F43.56 実測値：C37.11；H4.51；N1.73；F43.41
【０１１３】 ｅ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［（N−３,６,１２,１５−ペンタオキ サ−ヘキサデシル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−
ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロド デカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロド デカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０１１４】 それを15℃に冷却し、そして例５ｄの標記化合物11.77g（15.88mモル）を添加
する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で
12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合
物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で
12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合
物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０１１５】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：18.05g（84％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.2％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C37.28；H4.47；N6.21；F23.87 ;Gd11.62 実測値：C37.11；H4.61；N6.03；F23.64 ;Gd11.42
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：18.05g（84％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.2％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C37.28；H4.47；N6.21；F23.87 ;Gd11.62 実測値：C37.11；H4.61；N6.03；F23.64 ;Gd11.42
【０１１６】例６ ： ａ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（13−アミノ−４，７，13−トリ
オキサ−デシル）−アミド］−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン，ガ ドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
オキサ−デシル）−アミド］−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン，ガ ドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
【０１１７】 それを15℃に冷却し、そしてN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.51g
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。1, 13−ジアミノ−４，７，13−トリオキサデカン14.66
g (60mモル)及びトリエチルアミン2.02g (20mモル)を、前記濾液に添加し、そし
てそれを、室温で12時間、撹拌する。その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/n−
ブタノール50ml中に注ぎ、そしてそれを30分間、撹拌する。
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。1, 13−ジアミノ−４，７，13−トリオキサデカン14.66
g (60mモル)及びトリエチルアミン2.02g (20mモル)を、前記濾液に添加し、そし
てそれを、室温で12時間、撹拌する。その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/n−
ブタノール50ml中に注ぎ、そしてそれを30分間、撹拌する。
【０１１８】 沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー
処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエ
ント）。 収量：12.66g（69％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：3.5％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C30.16；H4.54；N8.49；F27.96 ;Gd13.61 実測値：C30.02；H4.68；N8.35；F27.81 ;Gd13.45
処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエ
ント）。 収量：12.66g（69％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：3.5％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C30.16；H4.54；N8.49；F27.96 ;Gd13.61 実測値：C30.02；H4.68；N8.35；F27.81 ;Gd13.45
【０１１９】 b）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−{（３−アザ−４−オ キソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−[(N−４，７，１０，１７−テトラオキ
サ−１４−アザー１７−オキソ−C20−C28−ヘプタ−デカフルオロ)−ヘプタコ
シル]−アミド}−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム錯 体 ： 2H, 2H, 4H, 4H，5H，5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸11.3g（21.
64mモル）、塩化リチウム0.85g（20mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド4.
95g（43mモル）を、25℃でジメチルスルホキシド150mlに溶解する。
サ−１４−アザー１７−オキソ−C20−C28−ヘプタ−デカフルオロ)−ヘプタコ
シル]−アミド}−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム錯 体 ： 2H, 2H, 4H, 4H，5H，5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸11.3g（21.
64mモル）、塩化リチウム0.85g（20mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド4.
95g（43mモル）を、25℃でジメチルスルホキシド150mlに溶解する。
【０１２０】 それを15℃に冷却し、そしてN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド6.19g
(30mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例６ａの標記化合物12.5g (10.82mモル)及びトリエチル
アミン3.29g (32.47mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間
、撹拌する。
(30mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例６ａの標記化合物12.5g (10.82mモル)及びトリエチル
アミン3.29g (32.47mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間
、撹拌する。
【０１２１】 その溶液を、ジエチルエーテル1300ml/アセトン100ml中に注ぎ、そしてそれを
30分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でク
ロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水
から成るグラジエント）。 収量：13.01g（90％の理論率）。 水含有率：6.7％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C36.86；H4.30；N7.34；F24.17 ;Gd11.77 実測値：C36.68；H4.41；N7.25；F24.03 ;Gd11.55
30分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でク
ロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水
から成るグラジエント）。 収量：13.01g（90％の理論率）。 水含有率：6.7％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C36.86；H4.30；N7.34；F24.17 ;Gd11.77 実測値：C36.68；H4.41；N7.25；F24.03 ;Gd11.55
【０１２２】例７ ：１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４−オキ ソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−
３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，10−テトラア ザ−シクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７，10−テトラア ザ−シクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
【０１２３】 それを15℃に冷却し、そしてN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.51g
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例５ｂの標記化合物8.63g (15.88mモル)及びトリエチル
アミン5.06g (50mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間、
撹拌する。
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例５ｂの標記化合物8.63g (15.88mモル)及びトリエチル
アミン5.06g (50mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間、
撹拌する。
【０１２４】 その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/アセトン100ml中に注ぎ、そしてそれを
30分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でク
ロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水
から成るグラジエント）。 収量：13.86g（78％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：9.3％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C33.28；H3.42；N7.51；F28.87 ;Gd14.05 実測値：C33.12；H3.61；N7.37；F28.69 ;Gd13.89
30分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でク
ロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水
から成るグラジエント）。 収量：13.86g（78％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：9.3％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C33.28；H3.42；N7.51；F28.87 ;Gd14.05 実測値：C33.12；H3.61；N7.37；F28.69 ;Gd13.89
【０１２５】例８ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシ）−ヘキシルアミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン150ml/ジオ
キサン150mlに溶解されたグルカミン10.87g（60mモル）及びトリエチルアミン6.
07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシ）−ヘキシルアミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン150ml/ジオ
キサン150mlに溶解されたグルカミン10.87g（60mモル）及びトリエチルアミン6.
07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１２６】 それを、0℃で３時間、次に室温で８時間、撹拌する。５％塩酸水溶液400mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノール＝５
：１）。 収量：30.71g (78％の理論率)。 元素分析： 計算値：C31.55；H2.94；N2.04；F47.13 実測値：C31.44；H3.09；N1.97；F47.01
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノール＝５
：１）。 収量：30.71g (78％の理論率)。 元素分析： 計算値：C31.55；H2.94；N2.04；F47.13 実測値：C31.44；H3.09；N1.97；F47.01
【０１２７】 ｂ）N−（２,３,４,５,６−ペンタヒドロキシヘキシル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H , 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン ： 例８aの標記化合物30g（43.77mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）50mlを添加する。
それを48時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール500mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール500ml/10％
塩酸水溶液100mlの混合物に取り、そしてそれを60℃で15時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）50mlを添加する。
それを48時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール500mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール500ml/10％
塩酸水溶液100mlの混合物に取り、そしてそれを60℃で15時間、撹拌する。
【０１２８】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液400
mlに取り、そしてそれを、クロロホルム400mlにより５度抽出する。有機相を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノー
ル＝３：１）。 収量：19.69g (67％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C32.20；H3.30；N2.09；F48.11 実測値：C32.05；H3.43；N1.97；F47.93
mlに取り、そしてそれを、クロロホルム400mlにより５度抽出する。有機相を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノー
ル＝３：１）。 収量：19.69g (67％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C32.20；H3.30；N2.09；F48.11 実測値：C32.05；H3.43；N1.97；F47.93
【０１２９】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［（N−２,３,５,６−ペンタヒドロキ シ）−ヘキシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフ
ルオロトリデシル）］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカ ン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例８bの標記化合物15.88g（15.8
8mモル）を添加する。
ルオロトリデシル）］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカ ン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例８bの標記化合物15.88g（15.8
8mモル）を添加する。
【０１３０】 それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12時
間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中
に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、そ
れを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロ
マトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水か
らなるグラジエント）。 収量：16.10g（79％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.3％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C36.64；H3.93；N6.55；F25.17 ;Gd12.26 実測値：C34.49；H4.13；N6.48；F25.03 ;Gd12.11
−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12時
間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中
に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、そ
れを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロ
マトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水か
らなるグラジエント）。 収量：16.10g（79％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.3％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C36.64；H3.93；N6.55；F25.17 ;Gd12.26 実測値：C34.49；H4.13；N6.48；F25.03 ;Gd12.11
【０１３１】例９ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２,２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１,３−ジオキセパン−６−イル）−アミド ： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された５−アミノ−２,２−ジメチル−１,３−ジオキセパン−６−オール9.67g
（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
２,２−ジメチル−５−ヒドロキシ−１,３−ジオキセパン−６−イル）−アミド ： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された５−アミノ−２,２−ジメチル−１,３−ジオキセパン−６−オール9.67g
（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１３２】 それを、0℃で３時間、次に室温で５時間、撹拌する。水300mlを添加し、そし
てそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝15：１）。 収量：27.62g (85％の理論率)。 元素分析： 計算値：C34.30；H3.03；N2.11；F48.54 実測値：C34.15；H3.19；N2.04；F48.37
てそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル上でクロマト
グラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝15：１）。 収量：27.62g (85％の理論率)。 元素分析： 計算値：C34.30；H3.03；N2.11；F48.54 実測値：C34.15；H3.19；N2.04；F48.37
【０１３３】 ｂ）N−（１−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロキシプロピル）−N−（1H, 1 H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサペルフルオロトリデシル）−アミン ： 例９aの標記化合物27g（40.58mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）26mlを添加する。
それを20時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール300mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液100mlの混合物に取り、そしてそれを60℃で６時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）26mlを添加する。
それを20時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール300mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液100mlの混合物に取り、そしてそれを60℃で６時間、撹拌する。
【０１３４】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液400
mlに取り、そしてそれを、クロロホルム250mlにより５度抽出する。有機相を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノー
ル＝６：１）。 収量：20.09g (81％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C31.44；H2.97；N2.29；F52.83 実測値：C31.26；H3.11；N2.18；F52.67
mlに取り、そしてそれを、クロロホルム250mlにより５度抽出する。有機相を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/メタノー
ル＝６：１）。 収量：20.09g (81％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C31.44；H2.97；N2.29；F52.83 実測値：C31.26；H3.11；N2.18；F52.67
【０１３５】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［（N−１−ヒドロキシメチル−２,３ −ジヒドロキシプロピル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキ
サ−ペルフルオロトリデシル）］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシ クロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
サ−ペルフルオロトリデシル）］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシ クロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０１３６】 それを15℃に冷却し、そして例９bの標記化合物9.71g（15.88mモル）を添加す
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０１３７】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：13.40g（69％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.37；H3.79；N6.87；F24.41 ;Gd12.86 実測値：C34.18；H3.95；N6.71；F24.25 ;Gd12.70
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：13.40g（69％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C34.37；H3.79；N6.87；F24.41 ;Gd12.86 実測値：C34.18；H3.95；N6.71；F24.25 ;Gd12.70
【０１３８】例１０ ： ａ）ペルフルオロオクチルスルホン酸−N−［（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−エチル］−アミド： １−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノエタン塩酸塩40g（173.4m
モル）、ペルフルオロオクチルスルホフルオリド87.1g (173.4mモル)及びトリエ
チルアミン35.42g（350mモル）を、10時間、80℃に加熱する。それを室温に冷却
し、そしてクロマトグラフィー精製のためにシリカゲルカラムに直接的に添加す
る（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：１）。 収量：42.22g（36％の理論率）の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.97；H1.94；N4.14；F47.75 ;S4.74 実測値：C31.83；H2.11；N4.03；F47.63 ;S4.63
アミノ）−エチル］−アミド： １−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アミノエタン塩酸塩40g（173.4m
モル）、ペルフルオロオクチルスルホフルオリド87.1g (173.4mモル)及びトリエ
チルアミン35.42g（350mモル）を、10時間、80℃に加熱する。それを室温に冷却
し、そしてクロマトグラフィー精製のためにシリカゲルカラムに直接的に添加す
る（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：１）。 収量：42.22g（36％の理論率）の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C31.97；H1.94；N4.14；F47.75 ;S4.74 実測値：C31.83；H2.11；N4.03；F47.63 ;S4.63
【０１３９】 ｂ）ペルフルオロオクチルスルホン酸−N−［（２−アミノ）−エチル］−アミ
ド： 例10aの標記化合物30g（44.36mモル）を、メタノール300mlに溶解し、そして
パラジウム触媒（10％Pd/C）５gを添加し、そしてそれを室温で一晩、水素化す
る。触媒を濾過し、そして濾液を、真空下で乾燥状態に蒸発する。 収量：24.05g（定量的）の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C22.15；H1.30；N5.17；F59.57 実測値：C22.04；H1.41；N5.05；F59.62
ド： 例10aの標記化合物30g（44.36mモル）を、メタノール300mlに溶解し、そして
パラジウム触媒（10％Pd/C）５gを添加し、そしてそれを室温で一晩、水素化す
る。触媒を濾過し、そして濾液を、真空下で乾燥状態に蒸発する。 収量：24.05g（定量的）の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C22.15；H1.30；N5.17；F59.57 実測値：C22.04；H1.41；N5.05；F59.62
【０１４０】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−［（ペルフルオロオクチルスルホ
ニルアミノ）−エチル］−アミド｝−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカ ン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
ニルアミノ）−エチル］−アミド｝−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカ ン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
【０１４１】 それを15℃に冷却し、そしてN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.51g
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例10ｂの標記化合物8.61g (15.88mモル)及びトリエチル
アミン2.02g (20mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間、
撹拌する。その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/アセトン100ml中に注ぎ、そし
てそれを30分間、撹拌する。
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例10ｂの標記化合物8.61g (15.88mモル)及びトリエチル
アミン2.02g (20mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間、
撹拌する。その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/アセトン100ml中に注ぎ、そし
てそれを30分間、撹拌する。
【０１４２】 沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー
処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエ
ント）。 収量：15.76g（86％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.5％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C30.19；H3.06；N8.50；F27.99 ;Gd13.63 ;S2.78 実測値：C30.03；H3.18；N8.41；F27.81 ;Gd13.50 ;S2.61
処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエ
ント）。 収量：15.76g（86％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.5％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C30.19；H3.06；N8.50；F27.99 ;Gd13.63 ;S2.78 実測値：C30.03；H3.18；N8.41；F27.81 ;Gd13.50 ;S2.61
【０１４３】例１１ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２−ベンジルオキシ−カルボキシルアミノ−エチル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された１−ベンジルオキシカルボニルアミン−２−アミノ−エタン13.84g（60m
モル）及びトリエチルアミン12.14g (120mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
２−ベンジルオキシ−カルボキシルアミノ−エチル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された１−ベンジルオキシカルボニルアミン−２−アミノ−エタン13.84g（60m
モル）及びトリエチルアミン12.14g (120mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１４４】 それを、0℃で３時間、次に室温で５時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：33.30g (83％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C37.84；H2.74；N4.01；F46.25 実測値：C37.67；H2.89；N3.88；F46.11
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：33.30g (83％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C37.84；H2.74；N4.01；F46.25 実測値：C37.67；H2.89；N3.88；F46.11
【０１４５】 b）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−[ （ ２−アミノ）−エチル]−アミド ： 例11 aの標記化合物30g（42.96 mモル）を、メタノール5 00mlに溶解し、そし
てパラジウム触媒（10％Pd/C）５gを添加し、そしてそれを室温で一晩、水素化
する。触媒を濾過し、そして濾液を、真空下で乾燥状態に蒸発する。 収量：24.24 g（定量的）の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C29.80；H2.32；N4.96；F57.24 実測値：C29.67；H2.41；N4.88；F57.15
てパラジウム触媒（10％Pd/C）５gを添加し、そしてそれを室温で一晩、水素化
する。触媒を濾過し、そして濾液を、真空下で乾燥状態に蒸発する。 収量：24.24 g（定量的）の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C29.80；H2.32；N4.96；F57.24 実測値：C29.67；H2.41；N4.88；F57.15
【０１４６】 c）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−{（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−[３−アザ−６−オキサ−４−オキ ソ−（C9−C16−ヘプタデカフルオロ)−ヘキサデシル]−アミド}−１，４，７， 10−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）、塩化リチウム1.35g（31.76mモル）及びN−ヒドロキシスクシンイミド3
.66g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド100mlに溶解する。
【０１４７】 それを15℃に冷却し、そしてN, N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド3.51g
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例11ｂの標記化合物8.96g (15.88mモル)及びトリエチル
アミン2.02g (20mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間、
撹拌する。その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/アセトン100ml中に注ぎ、そし
てそれを30分間、撹拌する。
(17mモル)を添加し、そして15℃で５時間、撹拌する。ウレアを分離するために
、前記溶液を濾過する。例11ｂの標記化合物8.96g (15.88mモル)及びトリエチル
アミン2.02g (20mモル)を、前記濾液に添加し、そしてそれを、室温で12時間、
撹拌する。その溶液を、ジエチルエーテル1500ml/アセトン100ml中に注ぎ、そし
てそれを30分間、撹拌する。
【０１４８】 沈殿された固形物を濾過し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー
処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエ
ント）。 収量：15.31g（82％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.3％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C33.71；H3.51；N8.34；F27.46 ;Gd13.37 実測値：C33.61；H3.63；N8.17；F27.31 ;Gd13.20
処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエ
ント）。 収量：15.31g（82％の理論率）の無色の非晶性粉末。 水含有率：6.3％。 元素分析（非晶性物質に関して）： 計算値：C33.71；H3.51；N8.34；F27.46 ;Gd13.37 実測値：C33.61；H3.63；N8.17；F27.31 ;Gd13.20
【０１４９】例１２ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−［
（２−ヒドロキシ）−エチル］−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸24.25g（57.45mモル）に添加
し、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発す
る。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶
解されたエタノールアミン3.66g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモ
ル)の溶液に、0℃で滴下する。
（２−ヒドロキシ）−エチル］−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸24.25g（57.45mモル）に添加
し、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発す
る。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶
解されたエタノールアミン3.66g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモ
ル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１５０】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：24.86g (93％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C30.98；H2.60；N3.01；F53.09 実測値：C30.71；H2.81；N2.87；F52.82
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：24.86g (93％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C30.98；H2.60；N3.01；F53.09 実測値：C30.71；H2.81；N2.87；F52.82
【０１５１】 ｂ）N−（２−ヒドロキシエチル）−N−1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３− オキサ−ペルフルオロウンデシル−アミン ： 例12aの標記化合物24g（51.79mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを12時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを12時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１５２】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：20.95g (90％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C31.94；H3.13；N3.10；F54.73 実測値：C31.71；H3.31；N3.01；F54.58
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：20.95g (90％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C31.94；H3.13；N3.10；F54.73 実測値：C31.71；H3.31；N3.01；F54.58
【０１５３】 ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４ −オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−［（２−ヒドロキシ）−エチル
−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオロウンデ
シル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウ ム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオロウンデ
シル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウ ム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０１５４】 それを15℃に冷却し、そして例12bの標記化合物8.98g（15.88mモル）を添加す
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０１５５】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：14.01g（83％の理論率）の無色の非晶性粉末。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C35.03；H3.98；N7.91；F23.24 ;Gd14.79 実測値：C34.85；H4.91；N7.75；F23.05 ;Gd14.58
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：14.01g（83％の理論率）の無色の非晶性粉末。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C35.03；H3.98；N7.91；F23.24 ;Gd14.79 実測値：C34.85；H4.91；N7.75；F23.05 ;Gd14.58
【０１５６】例１３ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロウンデカン酸−N−（
３,６,９,１２−テトラオキサ−トリデシル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸24.25g（57.45mモル）に添加
し、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発す
る。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶
解された３,６,９,１２−テトラオキサ−トリデシルアミン12.44g（60mモル）及
びトリエチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
３,６,９,１２−テトラオキサ−トリデシル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸24.25g（57.45mモル）に添加
し、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発す
る。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶
解された３,６,９,１２−テトラオキサ−トリデシルアミン12.44g（60mモル）及
びトリエチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１５７】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝：１
）。 収量：31.61g (90％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C37.33；H4.29；N2.29；F40.40 実測値：C37.15；H4.41；N2.12；F40.18
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝：１
）。 収量：31.61g (90％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C37.33；H4.29；N2.29；F40.40 実測値：C37.15；H4.41；N2.12；F40.18
【０１５８】 ｂ）N−（３,６,９,１２−テトラオキサトリデシル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4 H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロウンデシル）−アミン ： 例13aの標記化合物31g（50.7mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し、
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）32mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％塩
酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）32mlを添加する。そ
れを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し、
次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％塩
酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１５９】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：28.17g (9％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C38.20；H4.72；N2.34；F41.34 実測値：C38.05；H4.83；N2.40；F41.50
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：28.17g (9％の理論率)の無色の固形物。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C38.20；H4.72；N2.34；F41.34 実測値：C38.05；H4.83；N2.40；F41.50
【０１６０】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−［（３,６,９,１２−テトラオキサ ）−トリデシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペル
フルオロウンデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカ ン−ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
フルオロウンデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカ ン−ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０１６１】 それを15℃に冷却し、そして例13bの標記化合物9.49g（15.88mモル）を添加す
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
る。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で12
時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物
中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０１６２】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.13g（84％の理論率）。 水含有率：5.7％。 元素分析： 計算値：C37.75；H4.67；N6.95；F20.43 ;Gd13.01 実測値：C37.91；H4.81；N6.83；F20.60 ;Gd13.15
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.13g（84％の理論率）。 水含有率：5.7％。 元素分析： 計算値：C37.75；H4.67；N6.95；F20.43 ;Gd13.01 実測値：C37.91；H4.81；N6.83；F20.60 ;Gd13.15
【０１６３】例１４ ： ａ）２−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロト
リデシル）−アミノ−酢酸−t−ブチルエステル： ブロモ酢酸−t−ブチルエステル6.523g (40mモル)を、アセトニトリル300ml
中、例5bの標記化合物32.0g（58.65mモル）及び炭酸カリウム24.89g（180mモル
）に、50℃で滴下し、そしてそれをこの温度で３時間、撹拌する。ジクロロメタ
ン300mlを添加し、沈殿された塩を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸
発する。
リデシル）−アミノ−酢酸−t−ブチルエステル： ブロモ酢酸−t−ブチルエステル6.523g (40mモル)を、アセトニトリル300ml
中、例5bの標記化合物32.0g（58.65mモル）及び炭酸カリウム24.89g（180mモル
）に、50℃で滴下し、そしてそれをこの温度で３時間、撹拌する。ジクロロメタ
ン300mlを添加し、沈殿された塩を濾過し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸
発する。
【０１６４】 残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロ
メタン/２−プロパノール＝20：１）。 収量：28.11g（57％の理論率）。 元素分析： 計算値：C34.80；H3.24；N2.25；F51.98 実測値：C34.98；H3.31；N2.20；F52.16
メタン/２−プロパノール＝20：１）。 収量：28.11g（57％の理論率）。 元素分析： 計算値：C34.80；H3.24；N2.25；F51.98 実測値：C34.98；H3.31；N2.20；F52.16
【０１６５】 ｂ）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４ −オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−［（t−ブチルオキシカルボニル メチル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオ
ロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガ ドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
ロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガ ドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０１６６】 それを15℃に冷却し、そして例14ａの標記化合物9.87g（15.88mモル）を添加
する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で
12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合
物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で
12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合
物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０１６７】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.64g（85％の理論率）。 元素分析： 計算値：C36.04；H3.92；N6.82；F26.19 ;Gd12.72 実測値：C35.92；H3.83；N6.91；F26.29 ;Gd12.84
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.64g（85％の理論率）。 元素分析： 計算値：C36.04；H3.92；N6.82；F26.19 ;Gd12.72 実測値：C35.92；H3.83；N6.91；F26.29 ;Gd12.84
【０１６８】 ｃ）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４ −オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−［（カルボキシメチル）−N−（ 1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル］− アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウム錯体 ： 例14bの標記化合物10g（8.11mモル）を、トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、そ
してそれを、室温で５時間、撹拌する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そ
して残留物を、シリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：
テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエント）。
してそれを、室温で５時間、撹拌する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そ
して残留物を、シリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：
テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエント）。
【０１６９】 生成物含有画分を蒸発により濃縮した後、残留物を水に溶解し、そして５％水
酸化ナトリウム水溶液によりpH7.2で設定する。その溶液を濾過し、そして濾液
を凍結乾燥する。 収量：10.48g（91％の理論率）。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C33.06；H3.28；N7.01；F26.94 ;Gd13.12 ;Na1.92 実測値：C33.19；H3.40；N7.20；F27.14 ;Gd13.25 ;Na2.00
酸化ナトリウム水溶液によりpH7.2で設定する。その溶液を濾過し、そして濾液
を凍結乾燥する。 収量：10.48g（91％の理論率）。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C33.06；H3.28；N7.01；F26.94 ;Gd13.12 ;Na1.92 実測値：C33.19；H3.40；N7.20；F27.14 ;Gd13.25 ;Na2.00
【０１７０】例１５ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
２−ヒドロキシエチル）−アミド： テトラヒドロフラン300ml中、水素化ナトリウム（パラフィン油中、60％の水
素化ナトリウムから成る）2.96g (74mモル)を、例4aの標記化合物32g（56.61ml
）に添加し、そしてそれを室温で３時間、窒素下で撹拌する。テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解されたブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル7.67g（74mモル）を滴下し
、そしてそれを50℃で５時間、撹拌する。メタノール50mlを添加し、そしてそれ
を、真空下で乾燥状態に蒸発する。
２−ヒドロキシエチル）−アミド： テトラヒドロフラン300ml中、水素化ナトリウム（パラフィン油中、60％の水
素化ナトリウムから成る）2.96g (74mモル)を、例4aの標記化合物32g（56.61ml
）に添加し、そしてそれを室温で３時間、窒素下で撹拌する。テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解されたブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル7.67g（74mモル）を滴下し
、そしてそれを50℃で５時間、撹拌する。メタノール50mlを添加し、そしてそれ
を、真空下で乾燥状態に蒸発する。
【０１７１】 残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメ
タン/２−プロパノール＝20：１）。 収量：23.46g（61％の理論率）。 元素分析： 計算値：C35.36；H3.26；N2.06；F47.54 実測値：C35.52；H3.40；N2.17；F47.40
タン/２−プロパノール＝20：１）。 収量：23.46g（61％の理論率）。 元素分析： 計算値：C35.36；H3.26；N2.06；F47.54 実測値：C35.52；H3.40；N2.17；F47.40
【０１７２】 ｂ）N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデ
シル）−N−［４−t−ブチルオキシカルボニル−３−オキサ］−ブチル］−アミ ン ： 例15aの標記化合物35.0g（51.52mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解
し、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する
。それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下
し、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10
％塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
シル）−N−［４−t−ブチルオキシカルボニル−３−オキサ］−ブチル］−アミ ン ： 例15aの標記化合物35.0g（51.52mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解
し、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する
。それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下
し、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10
％塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１７３】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：31.88g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C36.10；H3.64；N2.11；F48.54 実測値：C35.90；H3.75；N2.20；F48.71
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：31.88g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C36.10；H3.64；N2.11；F48.54 実測値：C35.90；H3.75；N2.20；F48.71
【０１７４】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−［（４−t−ブチルオキシカルボニ ル−３−オキサ）−ブチル］−N−［（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−
オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラア ザシクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例15bの標記化合物10.57g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
オキサ）−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラア ザシクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例15bの標記化合物10.57g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
【０１７５】 それを、室温で12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエー
テル1300mlの混合物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿され
た沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、そしてシリ
カゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン
/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.63g（82％の理論率）。 元素分析： 計算値：C36.68；H4.10；N6.58；F25.29 ;Gd12.31 実測値：C36.81；H4.20；N6.41；F25.40 ;Gd12.19
テル1300mlの混合物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿され
た沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、そしてシリ
カゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン
/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：16.63g（82％の理論率）。 元素分析： 計算値：C36.68；H4.10；N6.58；F25.29 ;Gd12.31 実測値：C36.81；H4.20；N6.41；F25.40 ;Gd12.19
【０１７６】 ｄ）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４ −オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［N−（４−カルボキシ−３−オキ
サ）−ブチル］−N−［（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ぺ
ルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデ カン−ガドリニウム錯体 ： 例15ｃの標記化合物12g（9.40mモル）を、トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、そ
してそれを、室温で５時間、撹拌する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そ
して残留物を、シリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：
テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエント）。
サ）−ブチル］−N−［（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ぺ
ルフルオロトリデシル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデ カン−ガドリニウム錯体 ： 例15ｃの標記化合物12g（9.40mモル）を、トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、そ
してそれを、室温で５時間、撹拌する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そ
して残留物を、シリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：
テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエント）。
【０１７７】 生成物含有画分を蒸発により濃縮した後、残留物を水に溶解し、そして５％水
酸化ナトリウム水溶液によりpH7.2で設定する。その溶液を濾過し、そして濾液
を凍結乾燥する。 収量：11.41g（92％の理論率）。 水含有率：5.8％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C33.82；H3.49；N6.76；F25.98 ;Gd12.65 ;Na1.85 実測値：C33.95；H3.60；N6.88；F26.15 ;Gd12.49 ;Na1.93
酸化ナトリウム水溶液によりpH7.2で設定する。その溶液を濾過し、そして濾液
を凍結乾燥する。 収量：11.41g（92％の理論率）。 水含有率：5.8％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C33.82；H3.49；N6.76；F25.98 ;Gd12.65 ;Na1.85 実測値：C33.95；H3.60；N6.88；F26.15 ;Gd12.49 ;Na1.93
【０１７８】例１６ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（2 H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミド ： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された例５ｂの標記化合物32.62g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60m
モル)の溶液に、0℃で滴下する。
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された例５ｂの標記化合物32.62g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60m
モル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１７９】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝15：
１）。 収量：52.87g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C28.50；H1.49；N1.38；F63.87 実測値：C28.65；H1.61；N1.50；F64.01
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝15：
１）。 収量：52.87g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C28.50；H1.49；N1.38；F63.87 実測値：C28.65；H1.61；N1.50；F64.01
【０１８０】 ｂ）N−ビス−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオ
ロトリデシル）−アミン： 例16aの標記化合物52g（51.42mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール400ml/10％
塩酸水溶液70mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。それを
真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液400mlに取り
、そしてそれを、ジクロロメタン400mlにより３度抽出する。
ロトリデシル）−アミン： 例16aの標記化合物52g（51.42mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール400ml/10％
塩酸水溶液70mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。それを
真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液400mlに取り
、そしてそれを、ジクロロメタン400mlにより３度抽出する。
【０１８１】 有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタ
ン/２−プロパノール＝20：１）。 収量：47.18g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C28.90；H1.72；N1.40；F64.77 実測値：C30.03；H1.81；N1.55；F65.00
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタ
ン/２−プロパノール＝20：１）。 収量：47.18g (92％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C28.90；H1.72；N1.40；F64.77 実測値：C30.03；H1.81；N1.55；F65.00
【０１８２】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−ビス−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ぺルフルオロトリデシル）−アミド］−１，４，７,１０ −テトラアザシクロドデカン、ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例16bの標記化合物15.84g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例16bの標記化合物15.84g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
【０１８３】 その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中に注ぎ、そし
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：20.95g（82％の理論率）。 元素分析： 計算値：C32.10；H2.82；N5.22；F40.14 ;Gd9.77 実測値：C29.87；H2.91；N5.09；F40.28 ;Gd9.98
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：20.95g（82％の理論率）。 元素分析： 計算値：C32.10；H2.82；N5.22；F40.14 ;Gd9.77 実測値：C29.87；H2.91；N5.09；F40.28 ;Gd9.98
【０１８４】例１７ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−アミド： テトラヒドロフラン300ml中、水素化ナトリウム（パラフィン油中、60％の水
素化ナトリウムから成る）2.80g (70mモル)を、例3aの標記化合物32g（52.52ml
）に添加し、そしてそれを室温で３時間、窒素下で撹拌する。テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解されたブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル9.68g（70mモル）を滴下し
、そしてそれを50℃で５時間、撹拌する。
５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）−アミド： テトラヒドロフラン300ml中、水素化ナトリウム（パラフィン油中、60％の水
素化ナトリウムから成る）2.80g (70mモル)を、例3aの標記化合物32g（52.52ml
）に添加し、そしてそれを室温で３時間、窒素下で撹拌する。テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解されたブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル9.68g（70mモル）を滴下し
、そしてそれを50℃で５時間、撹拌する。
【０１８５】 メタノール50mlを添加し、そしてそれを、真空下で乾燥状態に蒸発する。残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/
２−プロパノール＝20：１）。 収量：19.31g（59％の理論率）。 元素分析： 計算値：C32.76；H2.91；N2.25；F51.82 実測値：C32.98；H2.99；N2.36；F51.98
物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/
２−プロパノール＝20：１）。 収量：19.31g（59％の理論率）。 元素分析： 計算値：C32.76；H2.91；N2.25；F51.82 実測値：C32.98；H2.99；N2.36；F51.98
【０１８６】 ｂ）N−(3, 6−ジオキサ−ヘプチル)−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H− ３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン ： 例17aの標記化合物32.0g（51.34mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解
し、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する
。それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下
し、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10
％塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
し、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する
。それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下
し、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10
％塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１８７】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：28.47g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C33.51；H3.31；N2.30；F53.01 実測値：C33.63；H3.41；N2.21；F52.87
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：28.47g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C33.51；H3.31；N2.30；F53.01 実測値：C33.63；H3.41；N2.21；F52.87
【０１８８】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−［（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−N−（３,６−ジオキサ）−ヘプチル− N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル
）−アミド］−１，４，７,１０−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム錯
体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例17bの標記化合物9.68g（15.88
mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
）−アミド］−１，４，７,１０−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム錯
体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例17bの標記化合物9.68g（15.88
mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
【０１８９】 その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中に注ぎ、そし
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：16.09g（8％の理論率）。 元素分析： 計算値：C35.41；H3.96；N6.88；F26.45 ;Gd12.88 実測値：C35.57；H4.11；N6.72；F26.58 ;Gd12.97
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：16.09g（8％の理論率）。 元素分析： 計算値：C35.41；H3.96；N6.88；F26.45 ;Gd12.88 実測値：C35.57；H4.11；N6.72；F26.58 ;Gd12.97
【０１９０】例１８ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−（
ヘキシル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
されたｎ−ヘキシルアミン6.07g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモ
ル)の溶液に、0℃で滴下する。
ヘキシル）−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
されたｎ−ヘキシルアミン6.07g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモ
ル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１９１】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：30.95g (89％の理論率)。 元素分析： 計算値：C35.72；H3.33；N2.31；F53.35 実測値：C35.60；H3.45；N2.43；F53.63
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：30.95g (89％の理論率)。 元素分析： 計算値：C35.72；H3.33；N2.31；F53.35 実測値：C35.60；H3.45；N2.43；F53.63
【０１９２】 ｂ）N−（２−ヘキシル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ −ペルフルオロトリデシル）−アミン ： 例18aの標記化合物31g（51.21mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール300ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１９３】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液300
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：28.16g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C36.56；H3.75；N2.37；F54.62 実測値：C36.40；H3.82；N2.27；F54.81
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン300mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：28.16g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C36.56；H3.75；N2.37；F54.62 実測値：C36.40；H3.82；N2.27；F54.81
【０１９４】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［N−（ヘキシル）−N−（1H, 1H, 2H , 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル］−アミド｝−１ ，４，７,１０−テトラアザシクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例18bの標記化合物10.98g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例18bの標記化合物10.98g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
【０１９５】 その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中に注ぎ、そし
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：16.29g（84％の理論率）。 元素分析： 計算値：C36.94；H4.19；N6.99；F26.85 ;Gd13.07 実測値：C37.18；H4.31；N7.18；F26.67 ;Gd13.19
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：16.29g（84％の理論率）。 元素分析： 計算値：C36.94；H4.19；N6.99；F26.85 ;Gd13.07 実測値：C37.18；H4.31；N7.18；F26.67 ;Gd13.19
【０１９６】例１９ ： ａ）2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸−N−［
（10−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−デシル］−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された11−アミノ−ウンデカン酸−ｔ−ブチルエステル15.45g（60mモル）及び
トリエチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
（10−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−デシル］−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン300ml中、2H, 2H, 4H, 4H
, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸30g（57.45mモル）に添加し
、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発する
。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶解
された11−アミノ−ウンデカン酸−ｔ−ブチルエステル15.45g（60mモル）及び
トリエチルアミン6.07g (60mモル)の溶液に、0℃で滴下する。
【０１９７】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：42.04g (92％の理論率)。 元素分析： 計算値：C42.58；H4.76；N1.84；F42.41 実測値：C42.74；H4.90；N1.73；F42.61
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：42.04g (92％の理論率)。 元素分析： 計算値：C42.58；H4.76；N1.84；F42.41 実測値：C42.74；H4.90；N1.73；F42.61
【０１９８】 ｂ）N−（10−ｔ−ブチルオキシカルボニル−デシル）−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−アミン ： 例19aの標記化合物39g（51.21mモル）を、テトラヒドロフラン300mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール400ml/10％
塩酸水溶液70mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール400ml/10％
塩酸水溶液70mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０１９９】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液350
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン400mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：34.84g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C43.38；H5.12；N1.87；F43.20 実測値：C43.22；H5.23；N1.96；F43.33
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン400mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：34.84g (91％の理論率)。 元素分析： 計算値：C43.38；H5.12；N1.87；F43.20 実測値：C43.22；H5.23；N1.96；F43.33
【０２００】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４− オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［N−（10−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−デシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ぺルフ
ルオロトリデシル）］−アミド｝−１，４，７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例19bの標記化合物11.87g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
ニル）−デシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ぺルフ
ルオロトリデシル）］−アミド｝−１，４，７,１０−テトラアザシクロドデカ
ン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。それを15℃に冷却し、そして例19bの標記化合物11.87g（15.8
8mモル）を添加する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。
それを、室温で12時間、撹拌する。
【０２０１】 その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合物中に注ぎ、そし
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：17.92g（83％の理論率）。 元素分析： 計算値：C40.65；H4.89；N6.18；F23.76 ;Gd11.57 実測値：C40.81；H4.99；N6.32；F23.94 ;Gd11.73
てそれを室温で２時間、撹拌する。沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエ
タノール/水の混合物に溶解し、そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィ
ー処理する（移動溶媒：テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジ
エント）。 収量：17.92g（83％の理論率）。 元素分析： 計算値：C40.65；H4.89；N6.18；F23.76 ;Gd11.57 実測値：C40.81；H4.99；N6.32；F23.94 ;Gd11.73
【０２０２】 ｄ）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−｛（３−アザ−４ −オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−［N−（４−カルボキシ）−デシル
−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ぺルフルオロトリデ
シル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウ ム錯体、ナトリウム塩 ： 例19ｃの標記化合物12g（8.83mモル）を、トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、そ
してそれを、室温で５時間、撹拌する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そ
して残留物を、シリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：
テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエント）。
−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ぺルフルオロトリデ
シル］−アミド｝−１，４，７−１０−テトラアザシクロドデカン−ガドリニウ ム錯体、ナトリウム塩 ： 例19ｃの標記化合物12g（8.83mモル）を、トリフルオロ酢酸50mlに溶解し、そ
してそれを、室温で５時間、撹拌する。それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そ
して残留物を、シリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：
テトラヒドロフラン/アセトニトリル/水から成るグラジエント）。
【０２０３】 生成物含有画分を蒸発により濃縮した後、残留物を水に溶解し、そして５％水
酸化ナトリウム水溶液によりpH7.2で設定する。その溶液を濾過し、そして濾液
を凍結乾燥する。 収量：12.48g（92％の理論率）。 水含有率：6.2％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C38.07；H4.34；N6.34；F24.37 ;Gd11.87 ;Na1.73 実測値：C37.89；H4.44；N6.22；F24.51 ;Gd12.01 ;Na1.80
酸化ナトリウム水溶液によりpH7.2で設定する。その溶液を濾過し、そして濾液
を凍結乾燥する。 収量：12.48g（92％の理論率）。 水含有率：6.2％。 元素分析（無水物質に関して）： 計算値：C38.07；H4.34；N6.34；F24.37 ;Gd11.87 ;Na1.73 実測値：C37.89；H4.44；N6.22；F24.51 ;Gd12.01 ;Na1.80
【０２０４】例２０ ： ａ）15−ベンジル−３,６,９,１２,１５−ペンタオキサ−ヘキサデカン酸―N−
（１H,１H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）
−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン250ml中、15−ベンジル−
３,６,９,１２,１５−ペンタオキサヘキサデカン酸19.67g（57.45mモル）に添加
し、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発す
る。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶
解された１H,１H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロ−トリ
デシルアミン、塩酸塩32.62g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモル)
の溶液に、0℃で滴下する。
（１H,１H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）
−アミド： 塩化オキサリル8.90g (70mモル)を、ジクロロメタン250ml中、15−ベンジル−
３,６,９,１２,１５−ペンタオキサヘキサデカン酸19.67g（57.45mモル）に添加
し、そしてそれを室温で12時間、撹拌する。それを真空下で、乾燥状態に蒸発す
る。残留物を、ジクロロメタン100mlに溶解し、そしてジクロロメタン200mlに溶
解された１H,１H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ−ペルフルオロ−トリ
デシルアミン、塩酸塩32.62g（60mモル）及びトリエチルアミン6.07g (60mモル)
の溶液に、0℃で滴下する。
【０２０５】 それを、0℃で３時間、次に室温で６時間、撹拌する。５％塩酸水溶液300mlを
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：44.91g (94％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C41.89；H4.12；N1.68；F38.84 実測値：C42.02；H4.25；N1.83；F39.07
添加し、そしてそれを、15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/アセトン＝20：
１）。 収量：44.91g (94％の理論率)の無色の固形物。 元素分析： 計算値：C41.89；H4.12；N1.68；F38.84 実測値：C42.02；H4.25；N1.83；F39.07
【０２０６】 ｂ）N−15−ベンジル−３,６,９,１２,１５−ペンタオキサ−ヘキサデシル−N− （1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３−オキサ）−ペルフルオロトリデシル） −アミン ： 例20aの標記化合物43g（51.72mモル）を、テトラヒドロフラン400mlに溶解し
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール400ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
、そして10Mの硫化ボランジメチル（テトラヒドロフラン中）31mlを添加する。
それを16時間、還流する。それを0℃に冷却し、そしてメタノール200mlを滴下し
、次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発する。残留物を、エタノール400ml/10％
塩酸水溶液50mlの混合物に取り、そしてそれを40℃で８時間、撹拌する。
【０２０７】 それを真空下で乾燥状態に蒸発し、残留物を、5％水酸化ナトリウム水溶液350
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン400mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：39.32g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C42.60；H4.12；N1.68；F38.34 実測値：C42.45；H4.23；N1.57；F38.99
mlに取り、そしてそれを、ジクロロメタン400mlにより３度抽出する。有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：ジクロロメタン/２−プ
ロパノール＝20：１）。 収量：39.32g (93％の理論率)。 元素分析： 計算値：C42.60；H4.12；N1.68；F38.34 実測値：C42.45；H4.23；N1.57；F38.99
【０２０８】 ｃ）１，４，７−トリス（カルボキシラトメチル）−１０−{（３−アザ−４−
オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−[N−(15−ベンジル−３,６,９,１２,
１５−ペンタオキサ)−ヘキサデシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H− ３−オキサ）−トリデシル]−アミド}−１，４，７,１０−テトラアザシクロド
デカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−[N−(15−ベンジル−３,６,９,１２,
１５−ペンタオキサ)−ヘキサデシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H− ３−オキサ）−トリデシル]−アミド}−１，４，７,１０−テトラアザシクロド
デカン，ガドリニウム錯体 ： 10−［１−（カルボキシメチルカルバモイル）−エチル］−１，４，７，10−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体10g（15.88
mモル）及び塩化リチウム1.35g（31.76mモル）を、60℃でジメチルスルホキシド
100mlに溶解する。
【０２０９】 それを15℃に冷却し、そして例20bの標記化合物12.98g（15.88mモル）を添加
する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で
12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合
物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
する。それを10分間、撹拌し、そして次に、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン7.42g（30mモル）を添加する。それを、室温で
12時間、撹拌する。その溶液を、アセトン200ml/ジエチルエーテル1300mlの混合
物中に注ぎ、そしてそれを室温で２時間、撹拌する。
【０２１０】 沈殿された沈殿物を濾過し、それを少々のエタノール/水の混合物に溶解し、
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：18.84g（83％の理論率）。 元素分析： 計算値：C40.34；H4.51；N5.88；F22.60 ;Gd11.00 実測値：C40.50；H4.62；N5.76；F22.73 ;Gd11.16
そしてシリカゲルRP−18上でクロマトグラフィー処理する（移動溶媒：テトラヒ
ドロフラン/アセトニトリル/水からなるグラジエント）。 収量：18.84g（83％の理論率）。 元素分析： 計算値：C40.34；H4.51；N5.88；F22.60 ;Gd11.00 実測値：C40.50；H4.62；N5.76；F22.73 ;Gd11.16
【０２１１】 ｄ）１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−{（３−アザ−４
−オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−[N−(14−ヒドロキシ−３,６,９,１ ２−テトラオキサ)−テトラデシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３ −オキサ）−ペルフルオロトリデシル]−アミド}−１，４，７,１０−テトラア
ザシクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 例20ｃの標記化合物12g（8.40mモル）を、メタノール150mlに溶解し、そして
パラジウム触媒（10％Pd/C）1.0gを添加し、そしてそれを室温で一晩、水素化す
る。触媒を濾過し、そして濾液を、真空下で乾燥状態に蒸発する。 収量：10.13g（95％の理論率）。 元素分析： 計算値：C38.80；H4.61；N1.10；F25.45 ;Gd12.39 実測値：C38.87；H4.73；N1.20；F25.58 ;Gd12.50
−オキソ−ヘキサン−５−イリック）−酸−[N−(14−ヒドロキシ−３,６,９,１ ２−テトラオキサ)−テトラデシル−N−（1H, 1H, 2H, 2H, 4H, 4H, 5H, 5H−３ −オキサ）−ペルフルオロトリデシル]−アミド}−１，４，７,１０−テトラア
ザシクロドデカン，ガドリニウム錯体 ： 例20ｃの標記化合物12g（8.40mモル）を、メタノール150mlに溶解し、そして
パラジウム触媒（10％Pd/C）1.0gを添加し、そしてそれを室温で一晩、水素化す
る。触媒を濾過し、そして濾液を、真空下で乾燥状態に蒸発する。 収量：10.13g（95％の理論率）。 元素分析： 計算値：C38.80；H4.61；N1.10；F25.45 ;Gd12.39 実測値：C38.87；H4.73；N1.20；F25.58 ;Gd12.50
【０２１２】例21 ：例4c及び4eの化合物とDy−DTPAとのインビボ比較 ： ３匹の350gの雄のラット（Schering-SPF）を、試験動物として使用する。0.33
-0.37ml（個々の場合、100mモル/L）の次のコントラスト媒体溶液を、個々の動
物に静脈内投与する：それぞれ１部のペルフルオロアルキル含有化合物及びジス
プロシウム−錯体（Dy−DTPA）の混合物。投与される用量は、個々の場合、100
μモルのGd又はDy/kg体重である。通常の頸動脈経のカテーテルを通して、血液
サンプルを次の時間で採血する：１，３，５，10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 12
0分（p.i.）。
-0.37ml（個々の場合、100mモル/L）の次のコントラスト媒体溶液を、個々の動
物に静脈内投与する：それぞれ１部のペルフルオロアルキル含有化合物及びジス
プロシウム−錯体（Dy−DTPA）の混合物。投与される用量は、個々の場合、100
μモルのGd又はDy/kg体重である。通常の頸動脈経のカテーテルを通して、血液
サンプルを次の時間で採血する：１，３，５，10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 12
0分（p.i.）。
【０２１３】 得られる血液サンプルにおいては、個々の場合、ガドリニウム（Gd）及びジス
プロシウム（Dy）の濃度を、原子放出分光計（ICP−AES）を用いて、同時に測定
する。血液空間に残る注入された化合物（Gd−含有ペルフルオロアルキル−含有
化合物及びDy−含有比較物質）の割合を、異なってラベリングにより、同じ動物
において比較することができる。α−及びβ−半減期、分布体積及び全体のクリ
アランスを、特定のソフトウェア（Topfitプログラム）を用いて、血液濃度から
計算することができる。従って、それらのデータは、血管内空間に残存する化合
物、生物における分布状態及び排除についての情報をもたらす。
プロシウム（Dy）の濃度を、原子放出分光計（ICP−AES）を用いて、同時に測定
する。血液空間に残る注入された化合物（Gd−含有ペルフルオロアルキル−含有
化合物及びDy−含有比較物質）の割合を、異なってラベリングにより、同じ動物
において比較することができる。α−及びβ−半減期、分布体積及び全体のクリ
アランスを、特定のソフトウェア（Topfitプログラム）を用いて、血液濃度から
計算することができる。従って、それらのデータは、血管内空間に残存する化合
物、生物における分布状態及び排除についての情報をもたらす。
【０２１４】 結果：すべての試験時間で、細胞外コントラスト媒体（Dy−DTPA）に比較して
、ペルフルオロアルキル−含有化合物（例4c又は5eからの物質）の有意に高い血
液濃度を得る。これに関しては、図１及び２を参照のこと。 図１は、個々の場合（ｎ＝３）のラットにおける100μモル/kg体重の静脈内投
与の後のGd（例5eのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA）の
血液レベル（用量の％）を示す。 第１表においては、ラットにおける100μモル/kg体重の静脈内投与後の例5eの
化合物及びDy−DTAPAの薬動力学パラメーター（血漿）が、個々の場合に示され
る。
、ペルフルオロアルキル−含有化合物（例4c又は5eからの物質）の有意に高い血
液濃度を得る。これに関しては、図１及び２を参照のこと。 図１は、個々の場合（ｎ＝３）のラットにおける100μモル/kg体重の静脈内投
与の後のGd（例5eのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA）の
血液レベル（用量の％）を示す。 第１表においては、ラットにおける100μモル/kg体重の静脈内投与後の例5eの
化合物及びDy−DTAPAの薬動力学パラメーター（血漿）が、個々の場合に示され
る。
【０２１５】
【表２】
【０２１６】 図２は、個々の場合（ｎ＝３）のラットにおける100μモル/kg体重の静脈内投
与の後のGd（例４cのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA）
の血液レベル（用量の％）を示す。
与の後のGd（例４cのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA）
の血液レベル（用量の％）を示す。
【０２１７】
【表３】 第２表においては、ラットにおける100μモル/kg体重の静脈内投与後の例4cの
化合物及びDy−DTAPAの薬動力学パラメーター（血漿）が、個々の場合に示され
る。
化合物及びDy−DTAPAの薬動力学パラメーター（血漿）が、個々の場合に示され
る。
【０２１８】 ペルフルオロアルキル−含有化合物（例4c又は5eからの物質）の相当に高い血
液濃度は、Dy−DTPAに比較して、有意に低い分布体積を示し（また、表１及び２
におけるVd ssも参照のこと）、すなわちそれらのペルフルオロアルキル−含有
化合物は、血管内空間（血管）及び細胞外空間において、Dy−DTPAのように分散
されないが、しかしむしろ、血管内空間においてのみ（特に初期で）、大部分、
分散される。後で、ペルフルオロアルキル−含有化合物の血液レベルは低下する
が、しかし排除時間又はβ−半減期が、他の血液プール剤においてよりも相当に
短い。ペルフルオロアルキル−含有化合物の全血液クリアランスは、Dy−DTPAに
比較して、単にわずかに低く、このことは、比較的良好な腎排出を示す。
液濃度は、Dy−DTPAに比較して、有意に低い分布体積を示し（また、表１及び２
におけるVd ssも参照のこと）、すなわちそれらのペルフルオロアルキル−含有
化合物は、血管内空間（血管）及び細胞外空間において、Dy−DTPAのように分散
されないが、しかしむしろ、血管内空間においてのみ（特に初期で）、大部分、
分散される。後で、ペルフルオロアルキル−含有化合物の血液レベルは低下する
が、しかし排除時間又はβ−半減期が、他の血液プール剤においてよりも相当に
短い。ペルフルオロアルキル−含有化合物の全血液クリアランスは、Dy−DTPAに
比較して、単にわずかに低く、このことは、比較的良好な腎排出を示す。
【０２１９】 例21に記載されるペルフルオロアルキル−含有化合物は、血液からの効果的な
排除（腎臓を通して）を示すが、しかし細胞外コントラスト媒体、例えばDy−DT
PAは、相当に低い分布体積を示す。
排除（腎臓を通して）を示すが、しかし細胞外コントラスト媒体、例えばDy−DT
PAは、相当に低い分布体積を示す。
【０２２０】例22 ：テンジクネズミにおけるリンパ節濃度 ： 異なったペルフルオロアルキル−含有ガドリニウム錯体を、３種の連続的なリ
ンパ節位置（膝窩、鼡径、腸骨）におけるそれらのリンパ節濃度に関して、刺激
されたテンジクネズミ（完全フロイントアジュバント；個々の場合、右及び左の
上部及び下部腕において0.1mlのi.m. ; 試験物質の投与の２週間前）への皮下投
与（10μmの合計ガドリニウム/kg体重、後脚）の後、30及び90分で研究した。こ
れに関しては、下記に列挙される結果（ICP−AESを用いてのガドリニウム濃度の
決定）を得た：
ンパ節位置（膝窩、鼡径、腸骨）におけるそれらのリンパ節濃度に関して、刺激
されたテンジクネズミ（完全フロイントアジュバント；個々の場合、右及び左の
上部及び下部腕において0.1mlのi.m. ; 試験物質の投与の２週間前）への皮下投
与（10μmの合計ガドリニウム/kg体重、後脚）の後、30及び90分で研究した。こ
れに関しては、下記に列挙される結果（ICP−AESを用いてのガドリニウム濃度の
決定）を得た：
【０２２１】
【表４】
【０２２２】例23 ：コントラスト媒体の間隙投与の後のリンパ節可視化（MRT） ： 図３及び４は、例5e（図３：図３及び図４）又は例3c（図４：図５及び図６）
の物質（個々の場合、10μモルのGd/kg体重）の皮下投与（テンジクネズミ、後
脚、間隙空間）の前（図３、予備比較）、及び15又は30分後（図４）での膝窩、
鼡径及び腸骨リンパ節のMR像を示す。
の物質（個々の場合、10μモルのGd/kg体重）の皮下投与（テンジクネズミ、後
脚、間隙空間）の前（図３、予備比較）、及び15又は30分後（図４）での膝窩、
鼡径及び腸骨リンパ節のMR像を示す。
【０２２３】例24 ：注入部位での不透明化金属の保持 ： テンジクネズミの脚における合計10μモルのガドリニウム/kg体重のs.c.投与
後、注入部位での金属の保持を、異なった時間で研究した。
後、注入部位での金属の保持を、異なった時間で研究した。
【０２２４】
【表５】
【０２２５】例25 ：s.c.投与後のコントラスト媒体の器官分布 ： 刺激されたテンジクネズミ（完全フロイントアジュバント；個々の場合、右及
び左の上部及び下部脚における0.1mlのi.m. ; 試験物質が投与される２週間前）
の後脚における合計10μモルのガドリニウム/kg体重の皮下投与の後、肝臓及び
腎臓並びに脾臓における金属の保持を、投与の７日後に試験した。
び左の上部及び下部脚における0.1mlのi.m. ; 試験物質が投与される２週間前）
の後脚における合計10μモルのガドリニウム/kg体重の皮下投与の後、肝臓及び
腎臓並びに脾臓における金属の保持を、投与の７日後に試験した。
【０２２６】
【表６】
【０２２７】例２６ ：本発明の化合物の緩和性 ：
【０２２８】
【表７】
【０２２９】例２７ ：本発明の化合物の適合性 ：
【表８】
【図１】 図１は、個々の場合（ｎ＝３）のラットにおける 100μモル／kg体重の静脈内
投与の後のGd（例５ｅのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA
）の血液レベル（用量の％）を示す。
投与の後のGd（例５ｅのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA
）の血液レベル（用量の％）を示す。
【図２】 図２は、個々の場合（ｎ＝３）のラットにおける 100μモル／kg体重の静脈内
投与の後のGd（例４ｃのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA
）の血液レベル（用量の％）を示す。
投与の後のGd（例４ｃのペルフルオロアルキル−含有化合物）及びDy（Dy−DTPA
）の血液レベル（用量の％）を示す。
【図３】 図３は、例５ｅの物質（個々の場合、10μモルのGd／kg体重）の皮下投与（テ
ンジクネズミ、後脚、間隙空間）の前（予備比較）での膝窩、鼡径及び腸骨リン
パ節のMR像を示す。
ンジクネズミ、後脚、間隙空間）の前（予備比較）での膝窩、鼡径及び腸骨リン
パ節のMR像を示す。
【図４】 図４は、例５ｅの物質（個々の場合、10μモルのGd／kg体重）の皮下投与（テ
ンジクネズミ、後脚、間隙空間）の15分後での膝窩、鼡径及び腸骨リンパ節のMR
像を示す。
ンジクネズミ、後脚、間隙空間）の15分後での膝窩、鼡径及び腸骨リンパ節のMR
像を示す。
【図５】 図５は、例３ｃの物質の皮下投与（テンジクネズミ、後脚、間隙空間）の前（
予備比較）での膝窩、鼡径及び腸骨リンパ節のMR像を示す。
予備比較）での膝窩、鼡径及び腸骨リンパ節のMR像を示す。
【図６】 図６は、例３ｃの物質（個々の場合、10μモルのGd／kg体重）の皮下投与（テ
ンジクネズミ、後脚、間隙空間）の30分後での膝窩、鼡径及び腸骨リンパ節のMR
像を示す。
ンジクネズミ、後脚、間隙空間）の30分後での膝窩、鼡径及び腸骨リンパ節のMR
像を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シュレッカー，ボルフガンク ドイツ連邦共和国，デー−84032 アルト ドルフ，モントシュトラーセ ５ (72)発明者 ラデュヒェル，ベルント ドイツ連邦共和国，デー−13465 ベルリ ン，ゴランクツシュトラーセ 132 (72)発明者 バインマン，ハンス−ヨアヒム ドイツ連邦共和国，デー−14129 ベルリ ン，ベストホフェネルベーク 23 (72)発明者 フレンツェル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー−12247 ベルリ ン，パウル−シュナイダー−シュトラーセ 41 (72)発明者 ミゼルビッツ，ベルント ドイツ連邦共和国，デー−16548 グリー ニッケ，メッツァー シュトラーセ ４ (72)発明者 エベルト，ボルフガンク ドイツ連邦共和国，デー−15831 マーロ ブ，エルンスト−タルマン−プラッツ ２ Ｆターム(参考） 4C085 HH01 HH03 HH05 HH07 KA09 KB12 KB56 LL03
Claims (16)
- 【請求項１】 下記一般式I： 【化１】 [式中、Kは、下記一般式II： 【化２】 （式中、R1は、水素原子、又は原子番号21-29、31, 32, 37-39, 42-44, 49もし
くは57-83に相当する金属イオンを表し； R2及びR3は、水素原子、C1-C7アルキル基、ベンジル基、フェニル基、-CH2OH
又は-CH2-OCH3を表し； Uは、基Lを表し、ここで、L及びUは、お互い独立して、同じであっても又は異
なっていても良い）で表される錯生成剤又は金属錯体を意味し； Aは、水素原子、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-C30アルキル基（これは、任意
には、1-15個の酸素原子により中断され、そして/又は任意には、１〜10個のヒ
ドロキシ基、１〜２個のCOOH基、フェニル基、ベンジル基及び/又は１〜５個の-
OR4基（R4は水素原子又はC1-C7アルキル基である）により置換される）、又は-L
-RFを意味し； Lは、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C30アルキレン基を意味し、この基は、任意に
は、１〜10個の酸素原子、１〜５個の-NH-CO基、１〜５個の-CO-NH基、フェニレ
ン基（任意には、COOH基、１〜３個の硫黄原子、１〜２個の-N(B1)-SO2基及び/
又は１〜２個の-SO2-N(B1)基（B1はAである）により置換される）により中断さ
れ、そして/又は任意には、基RFにより置換され；そして RFは、式CnF2nX（式中、４≦ｎ≦20であり、そしてXは、末端弗素原子、塩素
原子、ヨウ素原子又は水素原子を表す）で表される直鎖又は枝分かれ鎖のペルフ
ルオロ化されたアルキル基を意味し、そして任意に存在する酸根は、任意には、
有機及び/又は無機塩基又はアミノ酸の塩、又はアミノ酸アミドとして存在する
ことができる]で表される金属錯体。 - 【請求項２】 R1に相当する金属イオンが、原子番号21−29, 39, 42, 44
又は57-83の元素である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 R1に相当する金属イオンが、原子番号27, 29, 31, 32, 37-3
9, 43, 49, 62, 64, 70, 75及び77の元素である請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 R2, R3及びR4が、お互い独立して、水素又はC1-C4アルキル
基を意味する請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Aが、水素、C1-C15アルキル基、C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C 2 H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OCH3, C2H4OH, C3H6OH, C4H 8 OH, C5H10OH, C6H12OH, C7H14OH, CH(OH)CH2OH, CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(O
H)]UCH2OH, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, C2H4CH(OH) CH2OH, (CH2)5COOH, C2H4-O-
(C2H4-O)t- CH2COOH, 又はC2H4-O-(C2H4-O)t- C2H4-CnF2nXを意味し、ここで sは、１〜15の整数を表し； tは、０〜13の整数を表し； uは、１〜10の整数を表し； nは、４〜20の整数を表し； Xは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表わし、及び可能なら、それらの枝
分かれ鎖の異性体を表す請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Aが、水素、C1-C15アルキル基、C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C 2 H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3, C2H4OH, C3H6OH, CH2 [CH(OH)]yCH2OH, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH, C2H4-O-(C2H4-O)x- CH 2 COOH, 又はC2H4-O-(C2H4-O)x- C2H4-CpF2pXを意味し、ここで xは、0〜5の整数を表し； yは、1〜6の整数を表し； wは、１〜10の整数を表し； pは、4〜15の整数を表し；そして Xは、弗素原子を表わし、及び可能なら、それらの枝分かれ鎖の異性体を表す
請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Lが、 【化３】 【化４】 を意味し、ここで kは、整数１〜15を表し；そして rは、整数１〜６を表す、請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 Lが、 【化５】 を意味し、ここで yは、整数１〜６を表す、請求項１記載の化合物。
- 【請求項９】 RFが、式CpF2PX（式中、４≦p≦15であり、そしてXは末端弗
素原子を表す）で表される直鎖又は枝分かれ鎖のペルフルオロ化されたアルキル
基を意味する請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 NMR及びX−線診断への使用のためのコントラスト媒体の生
成のためへの請求項２記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】 放射線診断及び放射線療法への使用のためのコントラスト
媒体の生成のためへの請求項３記載の化合物の使用。 - 【請求項１２】 間接的リンパ造影法への使用のためのコントラスト媒体の
生成のためへの請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１３】 リンパ系の変化の診断のためのリンパ−特異的コントラス
ト媒体調製物の生成のためへの請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１４】 静脈内リンパ造影法への使用のためのコントラスト媒体の
生成のためへの請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項１５】 請求項１記載の少なくとも１つの生理学的に適合性の化合
物、及び任意には、ガレン製薬に通常使用される添加剤を含む医薬剤。 - 【請求項１６】 下記一般式I： 【化６】 [式中、kは、下記一般式II： 【化７】 （式中、R2, R3及びUは、請求項１に記載される意味を有し、そしてR1は、水素
、又は原子番号21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49もしくは57-83に相当する金属
イオンを表す）で表される金属錯体を意味し；そして L, RF及びAは、請求項１に記載される意味を有する］で表される化合物の製造
方法であって、 下記一般式IIIｂ： 【化８】 ［式中、R5は、原子番号21-29, 31, 37-39, 42-44, 49もしくは57-83に相当する
金属イオン、又はカルボキシル保護基を意味する］で表される化合物を、 下記一般式IV: 【化９】 ［式中、A, L及びRFは上記に示される意味を有する］で表されるアミンと、任意
には、活性化された形で、カップリング反応において、当業界において知られて
いる手段で反応せしめられ、そして続いて、任意には、存在する保護基を分解し
、下記一般式Ia： 【化１０】 ［式中、基R2, R3, U, L, RF及びAは上記に示される意味を有し、そしてR1は原
子番号21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49又は57-83に相当する金属イオンを表す
］で表される化合物を形成し、又は R5が保護基である場合、それを、続く段階でそれらの保護基の分解の後、少な
くとも１つの金属酸化物、又は原子番号21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 49又は5
7-83の元素の金属塩と、当業界において知られている手段において、反応せしめ
、そして次に、所望には、任意に存在する酸水素原子を無機及び/又は有機塩基
、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより置換することを包含する方法。
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